MONITOREO DE ESTUDIOS CLINICOS
Principios farmacológicos
generales aplicables a la
investigación fármaco-clínica
Rubén Fernando Iannantuono
Médico Especialista en Farmacología.
Director Ejecutivo de FEFyM
Desarrollo de Medicamentos:
Objetivos farmacocinéticos,
farmacodinámicos,
toxicológicos y
farmacoclínicos
de cada una de sus etapas
Droga
Fármaco ¿Son sinónimos?
Medicamento
DROGA:
Toda sustancia química de
cualquier origen (en general con
una estructura química definida)
capaz de modificar las funciones
de los seres vivos que, cuando
son usadas con fines diagnósticos
y terapéuticos las denominamos
FÁRMACO.
F o Cl
21
CH2OH S R
NoO
sitios de
C O esterificación R
HO
derivados
1 17 OH 17
11
2 1
16
CH3 D 16 O
N
3
A 2
9
N F Si el átomo
3
o es O los
5
compuestos
se llaman
O 4
6
acetonidas
CH3 o F
Principales modificaciones químicas
presentes en los derivados sintéticos
CH2OH CH2OH CH2OH
C O C O C O
HO O HO
OH OH OH
OH
O
Prednisolona
O
CH3
Metilprednisona
O
Triamcinolona Eritropoyetina
CH2OH CH2OH CH2OH
C O C O C O
HO HO HO
OH OH OH
CH3 CH3 CH3
F Cl F
O O O
Dexametasona (metilo 16 ) Beclometasona Diflorasona
F
Betametasona (metilo 16 )
CH2F
CH2Cl CH2Cl S
C O CH3 C O
O C O
HO HO HO
CH3 OH
OH
O
CH3 CH3
F F F
O O O
Halcinonida Clobetasol Fluticasona
O F
CH2O CH3 O
C O CH3
CH2OH CH2O
OH
OH C O CH3 C O CH3
O N
HO HO
CH3
O O
N
N
CH3
O O
Cortivazol Budesonida Deflazacort
Medicamento
[Fármaco]
DOSIS
[Excipientes]
FORMA FARMACEUTICA
EFICACIA
+ Información
+ Packaging
Eficacia
Investigación y desarrollo disminuida
Aprobación
Condición de expendio
Elaboración Toxicidad
Distribución Ineficacia
• La Farmacología incluye el estudio integral de:
Las propiedades físico-químicas y métodos de
obtención y preparación (farmacognosia,
farmacotecnia) de los fármacos.
Las acciones de los fármacos sobre los seres
vivos (farmacodinamia, farmacocinética,
toxicología).
Las acciones terapéuticas y diagnósticas y
relaciones riesgo/beneficio y costo/efectividad
de los medicamentos (farmacología clínica,
farmacoepidemiología, farmacoeconomía)
Farmacocinética, estudia los procesos a los que
un fármaco desde su administración a través de un
medicamento: absorción, distribución y eliminación (lo
que el organismo hace con el fármaco).
Farmacodinamia estudia los efectos bioquímicos
y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos
de acción y la relación entre la concentración del
fármaco y el efecto de éste sobre un organismo o,
más simplemente, lo que el fármaco le hace al
organismo.
Absorción: Movimiento de un fármaco desde el sitio
de administración hasta la circulación sanguínea.
Distribución: Transporte del fármaco desde el
compartimiento intravascular hasta y desde los
distintos compartimientos orgánicos.
Metabolismo: Transformación del fármaco en
compuestos más fáciles de eliminar (metabolitos).
Excreción: Transporte de un fármaco y/o de sus
metabolitos hacia el exterior a través del tubo
digestivo, de la bilis, del riñón, de los pulmones, de la
piel.
Vía de adm. local Vía de adm. sistémica
Dosis
FARMACODINAMIA FARMACOCINETICA
FARMACOCINETICA FARMACODINAMIA
Lugar de Acción
Reservorios tisulares
“receptores”
Libre Unido
Unido Libre
Circulación sistémica
Absorción
Fármaco unido Fármaco libre
Eliminación
Metabolitos
Sitios de
biotransformación
Distribución
Fármacos Fármacos
ácidos neutros
Albúmina
Fármacos
básicos
Otras proteínas
1-glicoproteína ácida
Eliminación
Clearance: Volumen plasmático (mL)
que es completamente depurado de
fármaco en una unidad de tiempo (min),
o cantidad de fármaco excretado en
orina por unidad de tiempo (min). Se
estandariza a la superficie corporal (m2).
t½ elim
Tiempo en el cual la
concentración de un fármaco
en un compartimiento se
reduce a la mitad
100
FASE ALFA Compartimiento Compartimiento
(predomina la distribución) central periférico
-k1:2
PLASMATICA (ng/mL)
10
CONCENTRACION
-ke k2:1
1 2
1
0,1
FASE BETA
(predomina la eliminación)
0,01
0 3 6 9 12 15 18 21 24
TIEMPO (hs)
Fa se I Fa se II
(Reacciones no sintética s) (Reacciones sintética s)
DROGA DROGA-OH DROGA CONJUGADA
OXIDORREDUCCION CONJUGACION
(Microsoma l (Microsoma l: Glucuronato y Gluta tion
y no microsoma l) No microsoma l: Gluta tion, Aceta to y Glicina)
HIDROLISIS
(No microsoma l)
MAS LIPOSOLUBLE
mayor distribución
menos excretable MAS HIDROSOLUBLE
menor distribución (limitado a la sangre)
más excretable
Biotransformación
NADPH
Pasos de las
citocromo P450
reductasa NADPH
reacciones
citocromo c e -
FMN
2e
-
FAD
2e
-
enzimáticas
y otros a ceptores
NADP+ catalizadas
Droga Fe 2+
por citocromo
estado O2
a ctiva do P-450
-
del hemo e O2
Droga Fe 2+
Droga Fe 3+
-
e
Centro a ctivo importa nte
del P450 rea rreglo
Droga a tómico
Fe
3+
O 2-
H2O Droga Fe 2+
NADPH cit P450
reductasa
NADPH
Droga-OH
2H
+
e- citocromos
O2
O2 Me mbra na del RE Droga
incorpora do
Luz
Consecuencias de
la biotransformación
de drogas
Vías de
eliminación
de fármacos
Filtración Secreción Reabsorción
Procesos glomerular tubular tubular
Sitios TUBULO TUBULO TODO EL
PROXIMAL PROXIMAL TUBULO
Excreción Mecanismos Ultrafiltración
Transporte
ligado
Difusión
#
simple
renal al sodio
-Flujo -Flujo san- -PH de la
glomerular guíneo renal orina
Condicionantes
-Unión a -Afinidad por -pKa del
proteínas el portador fármaco
-Interacciones -Solubilidad
entre drogas del fármaco
#
Puede ser un proceso activo
[F] (ng/mL) 10
[Tisular]
1
[Plasmática]
Distribución Eliminación
Predomina
0,1
0 24
t (hs)
ENFERMEDAD HEPATICA
DROGA
HEPATO- SI EVITAR SU USO
TOXICA
NO
AJUSTAR
> 20 % FUNCION < 20 % SEGUN
HEPATICA FUNCION
RENAL
FLUJO
HEPATICO DISMINUIDO
AJUSTAR DOSIS
ELIMINACION
NO FLUJO SI
DEPENDIENTE
NORMAL
DISMINUIDA
ALTERACION MODERADA
FUNCION
HEPATICA
O SEVERA USAR CON
PRECAUCION
FUNCION
RENAL
LEVE NORMAL
DROGA
C ADMINISTRADA
I
Capacidad de una forma R
C F
50 farmacéutica dada de liberar R
DROGA ABSORBIDA
CO NCENTRACION PLA SMA TICA (n g/ mL)
fármaco (principio activo) en el sitio U A
Cmax C
L
40 y a la velocidad adecuados para C
A I
obtener una concentración O
C ELIMINACION DE PRIMER
30 suficiente en la biofase (sitio de I
N D
E PASO O PRESISTEMICA
acción) en el momento oportuno. O B
20 I D
N O R DROGA ABSORBIDA
D O
10 ABC S
I G
S A
I P
O
0 S N
0 6 12
Tmax TIEMPO (hs)
T I
B
E L
FASE FARMACEUTICA M E
CONCENTRACION DE I
DROGA ABSORBIDA
DROGA EN SANGRE-BIOFASE C
A
FASE FARMACOCINETICA
ACCIONES FASE FARMACODINAMICA DROGA
NO ABSORBIDA
CONSECUENCIA DROGA BIODISPONIBLE
EFECTOS TERAPEUTICA EFICACIA = FRACCION BIODISPONIBLE
DROGA ADMINISTRADA
Toxicidad Eficacia
Ineficacia
disminuida
Area Bajo la Curva (ABC): Variable
farmacocinética que representa la
cantidad de de fármaco que pasa por
un compartimiento (el organismo) en
un tiempo determinado ([F] * t0 ).
CMAX y TMAX: Variables que representan
la concentración máxima que
alcanza el fármaco en el
compatimiento y el tiempo que tarda
en alcanzarla, respectivamente.
1ra barrera:
100 mg administrados
MUCOSA
POR VIA ORAL
INTESTINAL
100 %
50 mg = Cantidad de 2da barrera:
Fármaco en EXTRACCION
CIRCULACION HEPATICA DE
1er PASO
50 %
100 IV
[D] (ng/mL)
ABC vo 50 Oral
f= = 0,5
ABC iv
0
0 2 4 6 8
t (hs)
Fracción Biodisponible: Es la
fracción de la dosis administrada
del fármaco por una vía
extravascular que llega a la
circulación sistémica en forma
inalterada.
200 mg c/ 2 hs 400 mg c/ 4 hs 100 mg/h
CONCENTRACION PLASMATICA (ng/mL)
i.m. i.m. Infusión i.v.
30
20
10
0 4 8 12 16 20
TIEMPO (hs)
Administración de una misma dosis diaria de un
fármacovariando el intervalo entre dosis.
100
[D] (ng/mL) Concentración tóxica mínima CTM
50 Concentración eficaz mínima CEM
0
0 2 4 6 8
t (hs)
Biodisponibilidad: Factores condicionantes
- Propios del fármaco y de los excipientes.
Características (p. ej., tamaño de partículas)
Calidad
Polimorfismo
- Propios de la forma farmacéutica.
- Derivados de la farmacotecnia.
Procesos
Equipos
- Propios de la vía de administración.
- Derivados de interacciones farmacológicas
- Interacciones entre fármacos.
- Interacciones del fármaco con alimentos.
- Propios del individuo.
MOLECULAR
SUBCELULAR
Niveles
de acción TISULAR
de los CELULAR
fármacos
ORGANISMICO SOCIOLOGICO
99,9% de los individuos
n de individuos
Respuesta media
Individuos Individuos
tolerantes supersensibles
- +
Respuesta frente a una dosis determinada
Variabilidad interindividual
Efecto o Respuesta
Acción: modificación de las
funciones de un organismo
sano o enfermo en sentido
de aumento (estimulación)
Acción
o disminución (inhibición).
Efecto o Respuesta: Mecanismo
objetivación de la acción
mediante los sentidos o un Biofase
aparato de medida.
Mecanismo de acción:
proceso íntimo por el cual se
ejerce la acción
farmacológica en un
entorno molecular (biofase).
Receptor: Molécula celular capaz de unirse
a un fármaco y
desencadenar una respuesta o modificar
una preexistente; hecho que lo diferencia
de un aceptor o sitio de unión inespecífico.
Afinidad: Propiedad de un fármaco para
reconocer y ligarse a sus receptores.
Eficacia o actividad intrínseca (a):
propiedad del fármaco para activar un
sistema biológico.
Acciones farmacológicas
PRIMARIAS SECUNDARIAS
ESTIMULACION REEMPLAZO
INHIBICION ANTIINFECCIOSA
MAYOR POTENCIA MENOR
100 MAYOR
80
Respuesta (%) Emáx
60
EFICACIA
40
20
CE50
0 -8 -7 -6 -5 -4
MENOR
10 10 10 10 10
pD2 [Droga] (M)
8 7 6 5 4
pDx
Situaciones resultantes de la acción de dos o más
fármacos sobre un sistema biológico.
•Buscadas (persiguiendo un objetivo terapéutico) o
adversas.
•Fisiológicas
•Farmacológicas
•Farmacodinámicas (sinergismos y antagonismos)
•Farmacocinéticas (interacciones a nivel de la
absorción, distribución y/o eliminación)
Muchas gracias
por su atención
