PLAN MAESTRO DE VALIDACION ORGANIZACION CODIGO: XXX-XXX-2005 REVISION B.‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 2 de 47 ELABORADO POR, Diera004 GERENCIA DE VALIDAGION NOMBRE FECHA FIRMA DEPARTAMENTO REVISADO POR: Dier2007 GERENGIA DE VALIDACION NOMBRE FECHA FIRMA DEPARTAMENTO APROBADO POR: Dier2001 DIRECTOR DE ASEGURAMIENTO DE CALIDAD NOMBRE FECHA FIRMA DEPARTAMENTO REVISADO POR: FI Dierzo07 Gerente de Valdacion NOMBRE FECHA FIRMA DEPARTAMENTO APROBADO POR: Dier200T Director Aseguramiento de la Calidad NOMBRE FECHA FIRMA DEPARTAMENTO 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACIONORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION ‘CODIGO: Revision A Pagina 3 de 47 PLAN DE VALIDACION CONTENIDO Introduceién 1.1 Objetivo 1.2 Alcance 1.3. Términos y definiciones Descripcién de ia planta 2.1 Deseripcién general de la planta y lecalizacion 2.2 Deseripcién general de sistemas y servicios dentro de la planta Descripcién del proceso 3.1 Operaciones unitarias 3.2 Flujo de materiales 3.3. Flujo de personal 3.4 Flujo de uniformes 3.5 Flujo de proceso 3.6 Flujo de desechos 3.7 Arregio de equipo en planta Descripci6n de sistemas criticos 4.1 Arregio de equipo en planta 4.2 Sistema de agua desmineralizada (agua de pretratamiento) 43. Sistema de vapor puro 44 Sistema de Aire acondicionado (HVAC) 45. Sistema de Aire comprimido estéril 46 Sistema de Agua grado inyectable Metodologia de validacion 5.1 Estrategia de validacién 5.2 Actividades de validacion 52.1 Plan de validacién del proyecto 5.2.2 Especificaciones y requerimientos de usuarios (ERU) 52.3 Andlisis de riesgos 5.2.4 Auditoria de proveedores 5.2.5 Calificacién de disefio (CD) 528 Calificacién de instalaciones (Cl) 5.27 Calificacién de operacién (CO) 5.2.8 Calificacién de funcionamiento (CF) 5.2.9 Validacién de procesos (VP) 5.2.10 Validacién de limpieza (VL) 5.2.11. Validacién de métodos anallticos (VMA) 52414 Alcance 5.2.11.2 — Metodos analiticos 5.2.11.3 Pruebas microbiolégicas 8.3. Revalidacién y control de cambios 5.4 Definicion de responsabilidades por etapa 5.5. Listados de equipos y sistemas validables 5.6 Programa de validacion Documentacion de validacion 6.1 Lista de protocolos de validacién 6.1.1 instalaciones 61.2 Proceso 6.1.3. Servicios 6.14 Sistemas 6.2 Procedimientos generales 63. Sistema de control de documentos 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 4 de 47 10. 6.3.1 Identificacion y numeracion de documentos 632 Aprobacién y emisién de documentos 63.3 Archivo y control de registros 6.3.4 Lista de procedimientos normalizados de operacién Criterios generales de aceptacion 7.1 Definicion de eriterios generales de aceptacién 7.1.4 Califcacién de instalacién 7.1.2 Calificacién de operacién 7.1.3. Calificacién de funcionamiento 7.2. Documentacicn e investigacién de desviaciones (control de cambios) Programas de soporte 8.1. Introduccién 8.2 Programa de capacitacién 8.3. Programa de calibracién de instrumentos 8.4 programa de mantenimiento preventivo 8.5 Programa de monitoreo ambiental 86 Programa elaboracién de PNO 8.7 Programa de auditorias de calidad 8.8 Programa de evaluacién de proveedores 8.9 Programa Anual de Revisiones 8.10 Programa de investigacion y documentacion de desviaciones Organigrama para la validacién 9.1 Comité de validacién del proyecto 9.2. Responsabilidades del area de validacion 9.3. Responsabilidades del area de aseguramiento de calidad 94 Responsabilidades del rea de ingenieria 9.5. Responsabilidades del area de mantenimiento 96 Responsabilidades del area de produccién 8.7. Responsabilidades del area de proveedores 9.8 Responsabilidades de control de calidad 9.9 Responsabilidades de la direccién de Ia institucién, Anexos | Clasificacion de Areas ll. Flujo de materiales Ill, Flujo de personal IV. Flujo de uniformes V. Flujo de proceso Vi. Flujo de desechos Vil. Programa de validacién Vl. Lista de Procedimientos Normalizados de Operacién 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 5 de 47 4. Introduccién Para el laboratorio de toxoide teténico por recomendacién de la organizacién mundial de la salud y para actualizar las instalaciones y obtener la cerificacién nacional e internacional como productor de la vacuna TRIPLE VAC, se efectuaron las evaluaciones y analisis concluyendose que era necesario construir un nuevo laboratorio, ya que el existente con una vida de 35 afios, no era conveniente su remodelacién, Para dar cabida a las instalaciones, se actualiza en 1996, el plan maestro para el reordenamiento del xxh, ‘seleccionandose el proyecto denominado escenario 3, que fue desarrollado en julio a septiembre de 1906, para la construccion de las nuevas instalaciones se requeria de la demolicion de algunas instalaciones existentes, y la reubicacion del herpetario. EI Xxh es uno de los complejos productivos de la empresa de participacién estatal mayoritaria de la Secretaria de Salud, esta es Labs de mex (TRIPLE VAC). Se decidié construir las instalaciones cumpliendo las Normas Nacionales e Internacionales de Suenas Practicas de Fabricacion, Seguridad y Ecolégicas. Las Instalaciones y los procesos serdn validados para garantizar Optimamente la Calidad por lo cual se realiza esta Guia de Validacién del Proyecto que esta apegado a los lineamientos establecidos en las Buenas Practicas de Fabricacién 14. Obj vo Establecer los lineamientos generales que ofrescan una guia de validacién para verificar que las instalaciones, ‘equipos servicios, procesos y sistemas del laboratorio para fabricacion del Toxoide Tetanico (TOX TET) a granel, se encuentran en cumplimiento de las Buenas Practicas de Fabricacion (BPF) Nacionales e Internacionales, con las normas de Seguridad y Ecolégicas con la finalidad de ofrecer un producto de calidad 1.2, Alcance Esta guia contempla las actividades a desarrollar para realizar las Calificaciones de las Areas, Servicios Criticos y Equipes de proceso para la fabricacién de la vacuna a granel TOX TET. La Validacién del Proceso y de limpieza se realizar involucrando a todas las areas interrelacionadas en la Fabricacién como son Logistica, Adquisiciones, Almacenes, Mantenimiento, y Control de Calidad, todos coordinados por el area de Validacién, Se requiere de una disciplina y comunicacién intensa entre el personal involucrado en la Fabricacién, para el logro de los objetivos 1.3, Términos y definiciones DEFINICIONES FABRICACION: Operaciones involucradas en la produccién de un medicamento o producto biolégico desde la recepcién de materiales hasta su liberacién como producto terminado. VALIDACION: Es la evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso especifico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones y los atributos de Calidad establecidos. CALIFICACION DE INSTALACION: Verificacién de equipos y sistemas contra especificaciones y dibujos de ingenieria CALIFICACION DE OPERACION: Verificacion de equipos o sistemas conforme a la funcién para la que fueron disefiadas, y realizando retos de operacién, CALIFICACION DE FUNCIONAMIENTO: Verificacién de equipos y sistemas con monitoreos prolongados a lo largo del proceso, con la expectativa de lograr el producto en especificaciones. SIGLAS 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACIONORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION ‘CODIGO: Revision A Pagina 6 de 47 TRIPLE VAC. : LABS DE MEX BL-3: BIOSAFETY LEVEL 3 (NIVEL DE BIOSEGURIDAD 3) BPF.: BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION. Cl: Calificacion de instalacion CO : Calificacion de operacién CF : Calificacién de Funcionamiento CFR : Code of Federal Regulations FDA : Food And Drug Administration FEUM: Farmacopea de Los Estados Unidos Mexicanos FS: Federal Standard Hib. : HAEMOPHILUS INFLUENZAE b Hib-TOX TET: Vacuna Combinada Haemophilus influenzae b ~ Toxoide Tetanico HVAC : Heat Ventilation Air Conditioning (Aire Acondicionado Filtrado) NOM : Norma Oficial Mexicana PNO : Procedimiento Normalizado de operacion PLG : Programable Logie Controller PG : Personal Computer TOX TET. : TOXOIDE TETANICO U.M.A.: UNIDAD MANEJADORA DE AIRE, USP XXIV : United States Pharmacopeia 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 7 de 47 2. Descripeién de la planta 2.4 Descripcién general de la planta y localizacién La_planta para producir la vacuna Toxoide Tetanico (TOX TET) a granel se localiza dentro del complejo de! Xxh. Ubieado en avenida Mariano Escobedo no. 20 col Popotia, en México, D.F. su colindancia es al norte con la calle mar negro, al sur con mar rojo y al oriente con la calle instituto de higiene. CALLE INSTITUTO OE HIGENE g 2 5 3 < = = = VENDA MARLNO CROQUIS DE LOCALIZACION INSTITUTO NACIONAL DE HIGIENE Figura 1. Localizacién de Laboratorio Toxoide Tetanico en complejo del Xxh El edificio esta distribuido en dos niveles con una superficie total de 2,203.17 m2 superficie planta baja nivel “O" (cero) 1,168.34 m* superficie primer nivel “1” (uno) 976.87 m= Planta ampliacién 57.96 m? (Cuarto para ventilador de biomasa ubicado en la azotes) En el nivel, 0 (cero) se realizan las operaciones de produccion y el nivel 1 (uno) se localizan los equipos de servicios. Entre estos niveles se localiza un entrepiso por donde se conducen los conductos del sistema de aire acondicionado filtrado (HVAC) y las tuberias eléctricas. Por este entrepiso sé dara mantenimiento al sistema de alumbrado y filtros del sistema HVAC de las areas de proceso sin ingresar a estas. 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACIONORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION ‘CODIGO: Revision A Pagina 8 de 47 En el nivel 0 (cero) se zonifica en las siguientes areas. CODIGO DE “AREA NOMBRE DE AREA tox TET.001 PASILLO ACCESO MATERIA PRINALAS TOXINA fitox Ter0.02 VESTIDOR HOMBRES TOXINA * {OX TET.0.03 10 HOMBRES TOXINA tox Ter 004 \teSTIDOR 2 HOMBRES TOXINA tox TeT0.05 EScLUSA AGCESO PERSONAL fitox Tero05 "PASILLO RECEPCION ROPA LIMPIA 70x TET0088 PasiLLo RECEPCION ROPA LIMPUA fitox Tero07 VESTIDOR MUJERES TOXINA* }itox Tero08 aio MUJERES TOXINA ftoxTer009 \feSTIDOR 2 MUJERES TOXINA fitox Tero70 ecePCION fitox tero1s asitto SALIDA VESTIOOR HOMBRES: fitox Ter-0.12 ESCLUSA ACCESO PERSONAL TOXINA fitox Tero13 [ESCLUSA AGCESO MATERIA PRINA * ftoxTero14 pricina’ }170x TET.0.15 [UARDA DE CARROS * }TOx TET.0.16 _[ALMACEN DE MATERIA PRINA }tox TeT0.17_PesApo (OX TET.0.18 |ACCESO A PESADO ¥ PREP. SOL. }:TOxTET.0.10 PREPARAGION DE SOLUCIONES [10x TET-020 _PASILLO GENERAL TOXINA fetox TeT-021 [Lavab0 Y ESTERILIZADO }70xTET.022_[PAWARAFRIA. fitox Ter023 Pasi DE SALIDA DE EMERGENCIA fitox Tero24 ESCLUSA1AAREAASEP SENMILLAS ‘ox TeT.025 bes fitox Tero26 SSVESTIDO, \estino fitox tero27 Esciusa? AAREAASEP.SEMILLAS fitox Ter.028 AREA ASEPTICA DE SEMILLAS fitox Ter020 [READE CARGA SEMILLAS fitox Ter-0.30 JARTO ESTUFA DE SEMILLAS tox Tero: REA DE FERMENTADORES 0 BIOMASA fitox TeT032 [SCLUSA SALIDA EXTERIOR DE BIOMASA frtox Ter033 JARTO DE COMPUTO BIOMASA * (TOX TET.O34 {EA DE TANQUE DE PRESURIZACION = tox Ter035 {EA ASEPTICA DE FILTRADO * tox Ter0.35 SSOLUISA A CUARTO DE MUESTREO tox Tero37 JARTO DE MUESTREO. tox Ter038 \iesTIDO Y DESVESTIDO A AREA ASEP fitox Ter0.39 SSOLUSA A AREA ASEPTICA * fitox Ter040 {EA DE CARGA TOXINA tox TET040a {EA DE CARGA TOXINA fitox Tero: REA DE DESCARGA TOXINA fitox Tero42 PASWLO_AAREA DE CARGA fitox Ter.0.43 [AsoRATORIO DE CONTROL DE PROCESOS: fitox reros SUARDA DE MATERIAL 1 NOMBRE DE AREA 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 9 de 47 CODIGO DE AREA, /-TOX TET-045 _[SUARDA DE MATERIAL 2 70x TeT-048_UARTO ESTUFA DESTOXIFICAGION frtox Tero47 [CAMARA FRIA CUARENTENA” TOXOIDE fitox Tero48 PASILLO TOXOIDE * }7oxTET.049 _[bAWARAFRIA 1 TOXOIDE. [70x TET-0.50 PURIFIGAGION TOXOIDE }iTox TeT.051 [AREA DE CARGAA ASEP FILTRADO frtoxTET.059 [AREA ASEPTICA DE FILTRADO™ fitox Teross ESCLUSA 1AAREA ASE FILTRADO = tox Tero54 [esTino AREA ASE? FILTRADO fitox TEr.0.55 JESVESTIDO AREA ASE. FILTRADO fitox eros ESCLUSA2 AAREAASEP FILTRADO tox Teros7 (REA DESCARGA A. ASEP. FILTRADO fitox Ter.058 SUARDA CARROS TOXOIDE, Tox TET.0.59 [FICINATETANICO. }1 70x TET-0.60 FSCLUSA DE AGGESO A TOXOIDE (OX TET.0.61 |VESTIDOR 1 HOMBRES TOXOIDE }:TOxTET.062 BANO HOMBRES TOXOIDE tox Ter 063 VESTIDOR 2 HOMBRES TOXOIDE fitox Tero ESCLUSA DE ACCESO A VEST. TOXOIDE ftoxTer005 \teSTIDOR 1 MUJERES TOXOIDE frtox Ter066 JARO MUJERES TOXOIDE tox Teroe7 \VESTIDOR 2 MLUJERES TOXOIDE frtoxTer008 SSCLUSA AGCESO ALMACEN TOXOIDE. fitox Tero6o JLMACEN TOXOIDE « tox Tero70 LAvaDO v ESTERILIZADO TOXOIDE frtox Tenor: >REPARACION TOXOIDE, fitox tenor [canna FRIA 2 TOXOIDE tox Tero73 GUARDA TOXOIDE frtox Teror4 LABORATORIO DE CONT. DE PROC. TETANICO ftox eros ESCLUSA SALIDA APROG FINALES En el nivel 1 (uno) se tiene: cODIGo DE AREA NOMBRE DE AREA }1 Tox TET-10; ESCLUSA ACCESO PISO EQUIPOS TOXINA }i7ox TeT-1.02 [AREA EQUIPOS TOXINA™ }17ox TeT-1.03 [bUARTO DE CONTROL AIRE AGOND. FILTRADO. }1 70x TET-1.04 [AREA EQUIPOS TETANICO ~ [70x TET-1.05 [AREA COMPRESOR DE AIRE }170x TET-1.05 [AREA DE EQUIPOS HIORAULICOS. }iTOx TET-1.07 PASILLO ACCESO A OFICINAS }tox TET 108 [AREA DE COMPUTO 70x TET-1 09 [FSCLUSA AGCESO A OFIGINAS fitox Ter-1.10_RECEPCION OFICINAS ‘CODIGO DE ‘AREA NOMBRE DE AREA 'PROFIBIDA SU REPRODUCCION TOTAL O PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACIONORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION ‘CODIGO: Revision A Pagina 10 de 47 ftox tert [SALA DE JUNTAS fitox Ter-1.12 FICINA DIRECCION. fitox teria bsaivo DIRECCION. fitox ters bafio oFiciNas: fitox Ter-1.15 SOCINETA ftox tert36 fsusesTAciON. botox Ter117 \SGESO AZOTEA En la planta azotea se tiene: CODIGO DE ‘AREA NOMBRE DE AREA tox Ter.201 _[ESCLUSA ACCESO A AREA EQUIPOS frtox Ter.202 [AREA EQUIPOS ~ 2.2 Deseripeién general de servicios dentro de la planta La planta. para produccion de vacuna contra el TOX TET ha sido disefiada con ambientes controlados en sus 4reas de proceso para dar cumplimiento a las Buenas Practicas de Fabricacién determinadas en la NOM-059- ‘SSA1-1993 y en el CFR 21, seccién 211 de FDA Las actividades que se realizan para la produccion, requieren de Areas Asépticas y Sistemas Criticos para asegurar ia esterlidad del producto. Y dentro de la planta se cuenta la generacién de agua grado inyectable, vapor puro y aire acondicionade fitrado. La planta cuenta ademas con un sistema de drenajes separados para evitar situaciones de contaminacién al interior de la planta, Todos los drenajes se conducen a la planta de tratamiento de aguas residuales del complejo. Se cuenta entonces con drenaje de aguas negras para las areas de acceso de personal, regaderas y sanitarios; drenaje pluvial de las areas exteriores (azotea) y drenaje de proceso de las areas de produccién. Adicionalmente se cuenta con una linea de descarga de drenajes de inactivacién, producto del lavado de los fermentadores. Este drenaje se dirige a una fosa donde se neutraliza y se conduce a Ia planta de tratamiento de aguas del complejo. Ala planta llegan también otros servicios requeridos para el buen funcionamiento, estos se generan en la casa de maquinas del complejo. Los servicios son: Agua caliente, Agua fria, Vapor industrial, Retorno de condensados, Agua Purificada y Agua de Enfriamiento, Las areas del laboratorio se encuentran clasificadas de acuerdo al grado de limpieza en base al Federal Standr EO9E. (Ver Anexo 1) 3. Descripcién de! proceso 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 17 de 47 Para la produccién de la vacuna toxoide tetanico, se hace uso de la biotecnologia. Para la fabricacion del toxoide tetdnico se produce a partir de una toxina, la cual se purifica y de esta se obtiene el toxoide. Es probable que se de la contaminacién en el proceso de produccién de la toxina con el toxoide, para evitar esto se deben separar las reas de produccién de la toxina y la purificacién del toxoide tetanico. Esta planta requiere para obtener el producto dentro de especificaciones cumplir con las siguientes etapas para el proceso: ETAPA DE PROCESO a) OBTENCION DE LA MATERIA PRIMA b) CONDICIONES ADECUADAS PARA EL ALMACENAMIENTO DE LA MATERIA PRIMA. ©) ESTERILIZACION PARA MATERIA PRIMA Y MATERIALES DE APOYO. d) CONDICIONES ADECUADAS PARA REALIZAR EL SEMBRADO DEL SISTEMA BIOLOGICO, (INOCULACION Y TRASFERENCIA) ) MONITOREO DE LOS PARAMETROS DE CONTROL DEL CULTIVO EN CRECIMIENTO. f) CONTROL DE CONTAMINACION. 9) EXTRACCION, AISLAMIENTO Y PURIFICACION Y DESTOXIFICACION h) CONTROL DE CALIDAD. i) ALMACENAMIENTO DE PRODUCTO. )). PROCESOS DE LIMPIEZA Y ESTERILIZACION. k) SEPARACION DE PRODUCCION DE LA TOXINA Y DEL TOXOIDE Las etapas anteriores conforman los requerimientos minimos para la produccién de la vacuna. 3.1 Operaciones u rias Para la realizacién de la vacuna se realizan las siguientes operaciones unttarias: 1 Preparacién y almacenamiento de materia prima seccién Toxina Recepeién y almacenamiento de materias primas. Pesado de materias primas. Preparacién de materiales, materia prima y medics de cultvo. Limpieza Esterilizacion Digestion 2. Desferratacién 3. Preparacion de medios de cuttivo e inoculacion ester 4. Fermentacién en Bioreactores. Muestreo y analisis para control de calidad 5. Inactivacion del cuttvo. 6 Clarificacién, 7. Concentracién. 8. —_Puriffcacién cromatografica. 9. Filtracién aseptica, 10. Muestreo y analisis para control de calidad 11. Destoxificacion 12. Cuarentena 13, Paso de producto destoxificado a seccién de Toxdide 14. Preparacion y almacenamiento de materia prima seccién Toxbide 15. Purificacion Toxéide 16. Filtracion estéril Toxdide 17. Almacenamiento de Producto terminado 18 Muestreo y analisis para Control de Calidad 19. _Liberacién de producto 32 Flujo de Materiales 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 12 de 47 Es relevante visualizar el flujo que tendran los diferentes materiales que se consideran para la etapa de proceso ya que los contenedores en los que llegan es una de las fuentes de Contaminacién que se deben restringir, por lo tanto este flujo se tendra que respetar para que la Calidad del producto no se vea afectada ANEXO Ii 3.3 Flujo de Personal Definir los recorridos que el personal debe realizar es una disciplina que se lleva a la practica para limitar la Contaminacién cruzada dentro de las areas y disminuir los cambios de presiones diferenciales de los cuartos. ANEXO Il Dentro de la planta el personal asignado a un area en particular no podré circular libremente a las otras 4reas a menos que cumpia con los requerimientos establecidos en las BPR y de Vestido. 3.4 Flujo de Uniformes Los uniformes que utlice el personal en las etapas del proceso nos proveeran la seguridad de que no existe el riesgo de contaminacién del exterior con las etapas del proceso, por eso es importante visualizar cual sera e| flujo de los uniformes limpios y de los ya utiizados (contaminados) los cuales no deberan estar en contacto con los limpios. ANEXO IV 3.5 Flujo de Proceso Las Normas Nacionales ¢ Internacionales nos enmarcan que el disefio de las areas debe ser de acuerdo a un patron establecido de linea recta de tal forma que garantice que len as etapas del proceso no haya retomos y no se enfrenten a un riesgo de contaminacién con otras etapas anteriores por lo cual es importante que se muestre este diagrama. ANEXO V 3.6 Flujo de Desechos Los desechos son agentes contaminantes en las etapas del proceso y es un proceso critico ya que no solo se contamina el producto, sino que contamina el sistema de proceso y ademas el medio ambiente, con esto queremos ilustrar como esta disefiado el flujo de estos desechos y hacia donde se deben dirigir ya en forma inactiva. ANEXO Vi 3.7 Arreglo de equipo en planta El arreglo de equipo en planta esta dispuesto de tal manera que no se obstaculizan las actividades de! personal, las areas mantienen una secuencia ordenada de acuerdo a los flujos de personal, materiales y proceso, manteniendo una sola direccion. Los equipos cuentan con los espacios suficientes para la realizacién de las actividades que se requieren para la produceién de la vacuna. 4, DESCRIPCION DE LOS SISTEMAS CRITICOS 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 13 de 47 Los sistemas eriticos considerados, son aquellos que nos proveen las condiciones necesarias para la Fabricacién y van a estar en contacto con el producto en alguna etapa del proceso, de ahi la importancia que tienen ya que son Parte de la Calidad establecida, 4.1 Sistema de agua de pretratamiento En el complejo del INH, al oriente del laboratorio TOX TET se construira el cuarto de tratamiento de agua. En este ‘se instalara el sistema de pretratamiento el cual produciré agua desmineralizada con un equipo de osmosis inversa de doble paso y su distribucion se realizara almacenando esta en un tanque de 10,000 litros de capacidad, una bomba centrifuga y un circuito de tuberias. El circuito y las bombas de distribucién son de acero inoxidable tipo 316L y el sistema cuenta con la instrumentacién apropiada para realizar la medici6n registro de parémetros para el aseguramiento de la calidad del agua (Totalizacion de carbono disuelto, Conductividad y pH). EI agua de pretratamiento cumple con las especificaciones de calidad establecidas para el agua purificada a excepcién de conductividad (no mas de 5 a 5) el cual es una especificacién interna. Desde este cuarto parte un circuito de distribucién que deja dos puntos de uso de agua pretratada, en el generador de vapor puro y al destilader. 42 Sistema de vapor puro La planta cuenta con un sistema de generacion de vapor puro con capacidad de produccién de 750 kg/h. Asi mismo la distribucién de este se realiza hacia los equipos de proceso pata la esterilizacién de los equipos y a los humidificadores de las manejadoras de aire. El vapor puro cuenta con su sistema de distribucién y regulaciones de presién para entregar a los puntos de uso que el laboratorio requiere (20 puntos de uso, 10 de proceso, 1 para sanitizacion de sistema de agua destilada y 9 para humidificadores del sistema de alre acondicionado filtrado). La distribucién de vapor se realiza en tuberla de acero inoxidable tipo 316 L y se ha diseflado para cumplir con las Buenas Practicas de Fabricacién, 4.3 Acondicionamiento de aire (HVAC) El laboratorio para produccién de TOX TET cuenta con 8 sistemas de manejo de aire, para suministrar aire fitrado en las condiciones que las areas lo requieren. Las condiciones de humedad y temperatura son de 45% HR. # 5% HR y 20°C £2°C. Cada sistema de manejo de aire cuenta con dispositives de indicacién y control de temperatura, humedad y presion diferencial para mantener balanceadas las areas y se cumplan las cascadas de presion. Los sistemas han sido disefiados conforme a las Normas_NOM-059-SSA1-1993 de México y la CFR-21 parte 211 de los Estados Unidos de Norteamérica, asi como la FS 209 d de niveles de limpieza. Las areas se han clasificado conforme a las actividades que en estas se realizan, dando asi cumplimiento a las BPF's. (ver Anexo |), Por requerimientos de proceso el laboratorio cuenta con dos cémaras estufa en la seccién de Toxoide, en estas se realiza el almacenamiento del producto en incubacién y la destoxificacion del toxoide. Los sistemas operan con inyeccion de aire fitrado y calentado en una UMA. 44 Aire comprimido estéril 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 14 de 47 Se cuenta con un compresor duplex para aire con secadores y fitros para producir aire comprimido estéril (libre de agua, aceite y pirogenos). Este tiene una capacidad de produccién de 108.4ft%min por compresor. El sistema distribuye a 14 puntos de uso en la planta de proceso, Las lineas de distribucion de aire comprimido estéril seran fabricadas en acero inoxidable tipo 316L, soldada con equipo automatico, tendra las pendientes apropiadas para eliminar la posible acumulacion ce condensados, El fluido sera fitrado a una capacidad de retencién de particulas de 0.2 micras 4.5 Agua grado inyectable En el nivel “1” de la planta, en el cuarto H-TOX TET-1.06 se instalara un equipo de produccién de agua grado inyectable (destilada). El destilador es de miltiple efecto y tiene una capacidad de produccién de 1,000 l/h La produccion del destilador se envia a un tangue almacenamiento de 3,000 litros de volumen util (4,000 litros de volumen nominal). Este sistema a sido disefiado para cumplir con las especificaciones de producto, de las farmacopeas mexicana (FEUM) y norteamericana (USP XXIV.) EI anillo de distribucién sera fabricado en acero inoxidable tipo 316L, con sistema de bombeo, tuberias, instrumentacién, vaivulas, enfriadores y calentadores en linea. El agua destilada siempre circula caliente (80°C) y en los puntos de uso que lo requiere, sé enfria a la temperatura ambiente al retorno al tanque de almacenamiento, el agua es nuevamente lievado ala temperatura de 80°C. 5 Metodologia de validacién 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 15 de 47 5A Estrategia de validacién Debido a que la calidad de un producto no puede ser verificada en una muestra inspeccionada, la calidad debe ser construida en el interior del producto y soportada durante el proceso de manufactura, por eso es Necesario controlar todas las fases del proceso que puedan afectar la calidad final del producto. A través de Un programa de validacion Triple vac entendera el estado actual de aquelias fases y controlara todo aquello que afecte a dichas fases. Identificados los factores que requieren control como son: materiales, personal ‘equipo y medio ambiente, Si esos factores son controlados el resultado sera un incremento en la probabilidad de que el producto cumpia con las especificaciones predeterminada, La validacién requiere de la mas rigurosa informacion para prover evidencia documentada de que un proceso, equipo, sistema, método analitico, etc, se desempefia consistentemente y confiablemente, significando que las especificaciones de los procesos y del producto sean alcanzadas y sean cumplidas bajo condiciones de reto y de rutina, Existen tres tipos de validacién: prospectiva, concurrente y retrospectiva, La validacién prospectiva es llevada a cabo antes de la distribucién del producto elaborado durante las pruebas de validacién Durante una validacién concurrente, el producto elaborado durante las pruebas de validacién es distribuide antes de la actividad completa de validacién (tres pruebas) Y la validacion retrospectiva es hecha usando datos histéricos del proceso y Ia informacién del control de cambios para asi juzgar el estado actual del proceso. Debido a que la Validacién es una parte integral del sistema de Aseguramiento de Calidad (cumplimiento de BPF's) , esta debe ser implementada en todas las 4reas que puedan afectar la calidad del producto. Estas 4reas incluyen a todos los sistemas, servicios, equipos de proceso y laboratorio, métodos analiticos, procesos y procedimientos de limpieza identificados en este plan de validacion. Para la ejecucién del Plan de Validacion al laboratorio de Hib se adoptard el criterio de VALIDACION PROSPECTIVA. La clasificacién del laboratorio de Hib se llevara a cabo a través de Commissioning. Con el fin asegurar el éxito de las actividades de validacion, deben implementarse programas de soporte y se debe seguir una secuencia apropiada de actividades de calificacion/ validacién. Esto es: 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 16 de 47 Programas de Soporte Programa de Callracién Mantenimiento Preventivo Programa Ambiental Programa de Entrenamiento y PNO Programa de Control de Cambios Revision Anual de Producto Investigacion y Documentacién de Desviaciones Calficacion de Calficacion de Sistemas e Equipos de Laboratorio Instalaciones Calificacion de Validacion de Métodos Analiticos Equipes de Para Productos Proceso Y Provesos de Limpieza Los niveles de Calificacién’ Validacion deben depender de las areas que estén siendo estudiadas como se describe en la siguiente tabla (Tabla 1) La documentacién debe inclu la preparacién de los protocolos de Calificacién de la Instalacisn (Cl) y de Califcacion de Operacién (CO) en un documento y los protocolos de Calificacién de Funcionamiento (CF), Procesos, Limpieza, o Métados de Validacion (MV) en un documento separado, 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACIONCODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 17 de 47 Tabla 1 | de Calificacién por Tipo de Estudio rea cr co [or [vm [ve [vt Instalaci instalaciones, x Sistemas Criticos x x x Senvici Servicios x x Equipo de Laboratori :quipo de Laboratorio x x Equipo de Proceso x x x Métodios Analiticos x Procesos de x Manufactura Procedimientos de Limpieza x Nota: Cl = Calificacién de la Instalacién CO = Calificacion Operacional CF = Calificacién de Funcionamiento VP = Validacion del Proceso VM = Validacién de Métodos VL = Validacion de Limpieza 5.2 Actividades de validacién 5.24 Plan de Validacién del proyecto (PVP) Un plan con una deseriocion detallada sobre lo que debe ser validado, incluyendo que actividades de validacién deben ser ejecutadas, que esténdares deben ser aplicados, que criterios de generales de aceptacién seran seguidos. 5.2.2 Especificaciones de Requerimientos de Usuarios (ERU) Una especificacién detallada de todo el conjunto de requerimientos del objeto. Desde un punto de vista de validacién, los ERU incluiran requisites y criterios de aceptacién en temas de calidad. Requisitos del objeto a ser tomados en la operacion seran descritos en terminos mensurables y detallados. E| ERU en simismo no es un documento de validacién, pero es un requisite para protocols de calificacién, 5.2.3 Analisis de Riesgos que incluye 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 18 de 47 Un anélisis de riesgo debe ser incluidos normalmente para indicar funciones riticas y temas a considerar. La valoracién de riesgo identifica funciones eriticas y parametros y forman la base para los esfuerzos de validacién 5.2.4 Auditoria de Proveedores Una auditoria formal de todos los proveedores contratados para disefar, fabricar, instalar y probar cualquier sistema GMP critico deben llevarse a cabo normalmente, Esta practica debe incluir equipos y software y debe ser aplicado por el personal que lleve a cabo el proceso de validacién relacionado. cuca. 5.2.5 Calificacién del diseiio (CD) La calificacion del disefio debe verificar que las especificaciones funcionales y las especificaciones de disefio cumplen los requerimientos del producto, los requerimientos funcionales y de disefio tal como se establecieron en los ERU y/o sus documentos de referencia, Cualquier desviacion debe ser evaluada y se deben tomar las decisiones para actualizar los ERU o requerir un cambio en las especificaciones funcionales y/o de disefio del contratista/ proveedor. Cualquier cambio después del CF, que afecte las especificaciones funcionales y/o de disefio debe ser autorizado por las areas de validacién e ingenieria de, asi como por el gerente de produccién (0 un representante), y Aprobados por Aseguramiento de la Calidad. Los ERU deben ser actualizados cuando sea necesario. 5.2.6 Calificacién de la instalacién (Cl) La Cl determina que el equipo o sistema, como fue instalado, cumple los requerimientos de los diagramas de disefio, especificaciones, las recomendaciones del proveedor y/o los requerimientos del usuario. Esta seccion sera parte de un protocolo formal y incluye una descripcion detallada del sistema, fabricante, modelo y numeros de serie, capacidades, materiales de construccién, y otra informacion pertinente sobre cada unidad de equipo que integra el sistema. La instrumentacion debe ser enlistada similarmente. Los procedimientos estandar de operacion aplicables, asi como el mantenimiento preventivo y calibracién seran identificados como parte de la calificacién de la instalacién. Las hojas de revision de Cl seran disefiadas para documentar que los equipos son instalados como se describe en la documentacién de disefio. También, incluidos como parte del protocolo estan los documentos especificos de revision de la instalacion, tales como, hojas de revision de motores, verificacién de servicios, calibracién de instrumentos y hojas de revisién de circultos de instrumentos. Estos documentos comprueban y documentan la instalacion del equipo, Cada tipo de sistema puede ser sujeto a un conjunto diferente de hojas de revision Las Secciones tipicas de la calificacién de la instalacién, retos y documentacién (donde aplique) es mencionado abajo y/o recordado en las hojas de revision: + Objetivo + Aleance + Descripcién del Sistema + Identificacion de Componentes + Verificacion de Servicios + Instalacién de Equipos y Localizacién de Documentacién 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 19 de 47 + Verificacién de Condiciones Ambientales + Lista de Materiales en Contacto con productos + Lista de Verificacion de Partes de Repuesto + Doctumentacién de Procedimientos Estandar de Operacion + Verificacién de Finalizacién de la Construcci6n + Documentacién de Ordenes de Compra, Especificaciones y Manuales + Verificacién de Diagramas de Ingenieria + Programa Mantenimiento + Documentacién de Calibracién + Lista de Lubricantes 5.2.7 Calificacién de la operacién (CO) Las pruebas para CO son disefiadas para determinar que la unidad o sistema operan como se especificé y cumplen los requerimientos de disefio para el control de los parametros de operacién, Estas pruebas son llevadas a cabo antes de que el producto sea llevado al sistema. Los procedimientos estandar de operacién son revisados y desarrollados en orden para establecer la aplicabilidad hacia los equipos, procesos 0 sistemas, para cumplir requerimientos establecidos. La_CO es ideado para establecer un lineamiento para asegurar que el sistema puede hacer lo que se espera de él, y para ser usado en posibles problemas futuros. En el caso de servicios, las pruebas deben ser llevadas a cabo para determinar que el sistema da servicio a todos los usuarios aiin en el peor de los casos. ‘También debe incluirse la verificacion de la operacién del sistema computarizado, si aplica. Tipicos retos y documentacién de la calificacién operacional son plasmados en las hojas de revisién tales como, pero no limitado a Objetivos \Verificacién de Controles y Vaivulas Verificacién a Falla de Energia Especificacion de Pruebas Funcionales Verificacién de Capacitacién Pruebas Operacionales \Verificacién de Alarmas e interlocks Verificacion de Capacidad del Sistema Para sistemas de agua las siguientes pruebas deben ser establecidas y ejecutadas como parte de las actividades tipicas de verificacién de califcacién, Verificacién de Bombas Verificacién de Controles de Temperatura Presion Verifcacion del Circuito \Verificacién estandar de la calidad del agua de proceso 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 20 de 47 5.2.8 Calificacién del Funcionamiento (CF) Un protocolo separado de Calificacién del desempefio 6 funcionamiento, debe ser preparado para estos sistemas 0 equipos que requieran este nivel de calificacion. El programa de pruebas de CF debe ser disefiado para determinar que el equipo, unidad o sistema funciona como se especifico y cumple los requerimientos de disefio para controlar los parémetros de operacién en periodos prolongados de monitoreo dentro de los parametros especificos de los productos a ser manufacturados en estos equipos o sistemas. Las pruebas para la CF deben seguir los requerimientos de proceso para cada pieza del equipo a ser monitoreado. Para Sistemas de Agua todos los puntos de uso deberan ser probados por todos los atributos de calidad establecidos en el protocolo durante un periodo minimo de 2 a4 semanas. Alterminar las pruebas de CF, el sistema debe entonces ser liberado para pruebas mas largas sobre una base mas limitada. Esto debe seguir los programas establecidos para cada tipo de sistema como se indica en elplan maestro de Validacién Triple vac 5.2.9 Validacién del Proceso (VP) La validacién del proceso para las 4reas de manufactura consiste de tres lotes manufacturados usando una Formula de Proceso aprobada. Las muestras son tomadas en los diferentes pasos del proceso y analizadas para las caracteristicas de calidad de cada producto especifico. Este es un muestreo mas riguroso que el de los planes desarrallados para el monitoreo de calidad rutinario. Los Protocolos del Proceso de Validacién diré entre otras cosas lo siguiente: Flujo de Proceso El orden de adicién de ingredientes Todos los pasos de proceso a ser monitoreados Los parametros criticos de proceso a ser monitoreados y sus limites Calendario y plan de muestreo Las herramientas de evaluacién estadistica a ser usadas para analizar los datos, Las especificaciones de producto y sus limites (criterios de aceptacién) Comparacién entre las series de biodisponibilidad y las series de validacién Evaluacion de la estabilidad de productos (si se requiere). 5.2.40 Validacin de Limpieza (VL) La validacién de limpieza sera establecida basandose en equipos de proceso relacionado, procedimientos y/o mecanismos de limpieza. Los procedimientos estableceran la tecnologia utilizada para limpiar, y cualquier ‘equipo mecanico requerido por ejemplo: CIP. La inspeccion visual de equipo despues de que el procedimiento de limpieza es completado, debera ser requerida como parte de las revisiones a los PNO's. Cada equipo de proceso debe tener un PNO que considere todos los aspectos de limpieza para cada componente y cuando aplique para cada producto. Los protocolos de validacién de limpieza deben ser desarrollados para mostrar que el establecido PNO de limpiara efectiva y consistentemente la unidad para la cual fue disefiado. El protocolo de validacion de limpieza tendra como uno de sus objetivos que demostrar que el procedimiento puede remover los niveles remanentes predefinides y aceptados del ingrediente active de un producto que puede ser fuente de contaminacién del siguiente producto que vaya a ser procesado en la misma pieza de equipo. 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 21 de 47 El nivel maximo permisible de remanentes debe ser establecido de acuerdo a los criterios de aceptacién antes de que la validacién de limpieza sea ejecutada. Un segundo objetivo debe ser probar que los procedimientos de limpieza aceptados remueven cualquier residuo de detergente, donde aplique. Los criterios de aceptacién deben ser establecidos basandose en la actividad farmacoldgica, toxicidad, y/o cualquier otra caracteristica plicable del producto. Los PNO’s de limpieza deben explicar con suficiente detalle lo siguiente + Calendario de Limpieza, + Procedimiento a ser usado, + Detergentes limpiadores, sus caracteristicas y para que productos 0 familias de productos el detergente no deban ser aplicados. + Remover la identificacién de lotes previos. + Tipo y calidad del agua que debe ser usada durante la limpieza. + Qué partes del equipo deben ser removidas, remplazadas o limpiadas siguiendo un procedimiento separado. Los procedimientos adicionales deben ser identiicados. + Las areas del equipo que deben ser mas dificiles de limpiar. + Permiso para usar el procedimiento por equipo, incluyendo el area de almacenaje y condiciones, cuando aplique + Tiempo maximo entre uso y impieza y entre limpieza y uso. + Proteccién del equipo limpio antes de usario. + El procedimiento debe reflejar las practicas actuales, cuando aplique. + Se deberan asignar responsabilidades para las actividades de limpieza Los protocolos para la validacion de la limpieza deben ser preparados para retar los procedimientos de limpieza. Las pruebas de reto deben ser desarrolladas para probar las condiciones "peor caso" lo "peor caso” de familia de productos a limpiar. (Nota: El peor caso de los productos a limpiar es definido como el producto, que es mas dificil de limpiar basado en los componentes activos e inactivos). La familia de peor caso es definida como la familia de productos en el cual la potencia del ingrediente activo o la actividad’ estructura quimica, que se encuentra en una concentracién significativa afectard Ia efectividad del otro ingrediente activo). Los resultados de las pruebas de los métodos de lavado y/o enjuagado deben ser correlacionados cuando sea aplicable. La informacién sobre los resultados de los estudios de solubilidad y Tecuperacion de detergentes y productos estara disponible para desarrollar los criterios especificos de aceptacién de las pruebas. Para los productos y equipos de proceso, cada prueba seré realizada por un minimo de 3 veces por 3 diferentes operadores, para establecer la repetibiidad usando lotes de producto y siguiendo el programa de produccién establecidos, El programa de muestreo debera estar basado en los ‘equipos de proceso a validar, las areas mas dificiles de aquel equipo que tengan que ser limpiadas manual 6 automaticamente, y cuantas muestras serén necesitadas para la comparacién de resultados de pruebas de detergente / enjuague con los resultados de pruebas de remocién de producto Dos técnicas de muestreo deberan ser usadas para la calificacion; enjuagué con solventes y lavaco de areas superficiales especificas. La técnica de enjuague con solventes debe ser usada para hacer un muestreo ‘cuando el muestreo del lavado no es posible. Los resultados de ambas técnicas seran comparados (cuando aplique) para evaluar la efectividad de los procedimientos de limpieza. Las muestras tomadas del enjuague final deberan ser analizadas para determinar la presencia de activo, detergente ylo quimicos de limpieza, Una muestra final de lavado debera ser tomada después que la inspeccion visual es documentada para verificar los resultados. 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACIONORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION ‘CODIGO: Revision A Pagina 22 de 47 5.2.11 Validacién de Métodos Analiticos (VMA) Un método aceptable debera estar basado en principios cientificos comunes, validado para los propésitos deseados, y revalidado si las condiciones cambian significativamente. El trabajo debera ser llevado a cabo de acuerdo a los principios de las eGMP's, 5.2.11.1 Aleance La siguiente guia general es suministrada para determinar cuando Ia validacién o revalidacién de métodos es requerida: + Nuevos Métodos requieren validacién completa + Métodos Compendio requiere validacién parcial + Métedos de Indicacién de Estabilidad Requieren validacién completa. + Al menos la revalidacién parcial es requerida siempre que se haga un cambio significativo en un étodo o en el material analizado, que puede esperarse razonablemente que afecte los resultados obtenidos (es decir, cambio en equipos 0 proveedores de insumos criticos). 5.2.11.2 Métodos Anal icos La validacion de métodos de prueba debe ser conducida cuando dicho método vaya a ser ejecutado rutinariamente. Los protocolos de métodos de prueba deben contener los criterios de aceptacién para el estudio, Estos criterios deben estar basados en los datos desarrollados del método de prueba, si estan disponibles. El tipo de métedo y su uso especifico dictaminan que parametros necesitan ser investigados para una validacion completa Tabla Eyaluacion de Parametros Validacion de Métados Analiticos Parametros de Cuantificacion de los | Cuantificacion de mites de Prueba de Ejecucién Analitica. | componentes Mayores | Impurezas y Impurezas y ¢€ Ingredientes Activos. | Degradacion de Degradacion de Productos. Productos. Exactitud si si ) Precision si Si No Especificidad si si Si Limite de Deteccién No No Si Cuanteasin Ne A we Linearidad si si No Rango si si ) Robustez si si Si Fortaleza si si Si (1) Se requiere, dependiendo de la naturaleza de las pruebas especificas. Previamente a la validacién del método analitico, la calificacién de la instalacién (Cl) y de la operacién(CO) de los equipos correspondientes, debe ser completada satisfactoriamente. PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENT DOCUMENTAGION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 23 de 47 5.2.11.3 Pruebas Microbiolégicas y Biolégicos Los métodos microbiolégices y biolégices se validaran de acuerdo a las gulas de validacién, y a los requerimientos internos establecidos por TRIPLE VAC (Validacién) Por la complejidad de estos métodos, estos seran validados aplicando el protocolo elaborado de manera particular para cada uno de ellos. 5.3 Revalidacién y control de cambios. Puede haber una revalidacion cuando haya cambios en: materias primas, formulacién del lote de manufactura ‘© método analitico La seccién de revalidacién del presente plan indica las guias a ser establecidas para el trazo de los requerimientos para la revalidacién de cualquier sistema, equipo, proceso, procedimiento o método analitico calificado. Las guias deberan ser divididas en cinco areas principales: servicios, equipamiento (servicios, laboratorios y proceso), procedimientos de limpieza, métodos analiticos y procesos de manufactura. Las siguientes son las gulas de validacién: + No habré requerimientos de revalidacion en base rutinaria para los servicios, equipamiento de laboratorio y métodos analiticos, + Sera elaborado un programa de revaliciacion para los procesos e instalaciones asépticas y aquellos process de soporte tales como procesos de esterilizacion. + Los servicios de equipo de proceso o laboratorio seran sujetos de revalidacién sélo cuando se ejecuten ‘cambios en la operacién, que tengan directo impacto en la calidad del producto y un cambio mayor o una cantidad especifica de cambios menores que se hayan aplicado a esos sistemas 0 equipes. + Los procedimientos de limpieza deberan ser revalidados bajo un programa desarrollado para asegurar que esta operacién es ejecutada consistentemente y repetidamente a lo largo de la vida del equipo + Los procesos seran revalidados cuando haya cambios de formulacién, cambios de proveedor de materiales y /o cambios en los parémetros criticos de control del proceso. + El programa de revalidacién debe establecer que la ejecucién de los process sera de manera consistente € independiente del operador que desempefie el trabajo. Este incluiré © El formato de protecolo estandar La frecuencia de revalidacion © Los requerimientos de formatos y documentos para completar la revalidacién © Un procedimiento para las etapas a seguir cuando se encuentra en problemas, como la desviacién en un criterio de aceptacién del protocolo y cambios en los PNO. 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 24 de 47 + En adicién al programa de revalidaci6n después de que un proceso ha sido validado, cualquier modificacién © cambio al equipo, sistema, procedimiento o proceso debe ser documentado de acuerdo con el procedimiento aplicable de control de cambios de Triple vac. Una evaluacién debera ser hecha previo @ cualquier modificacién a los sistemas para determinar si la revalidacién es requerida y la profundidad del esfuerzo de revalidacion debe ser determinado de acuerdo a la naturaleza del cambio. Todos los formatos de solicitud de cambios para sistemas 0 procesos deberan ser completados y el archivo sera revisado anualmente para evaluar la necesidad de revalidacién. + La revalidacién usualmente requiere de evaluaciones menos rigurosas que la validacién original. En el caso de que los resultados de la revalidacién arrojen resultados no favorables se debe conducir una investigacién y documentarla para encontrar la causa de la falla y un esquema de validacion completa debe ‘ser ejecutada para confirmar la adherencia al criterio de validacién original 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACIONORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION ‘CODIGO: Revision A Pagina 25 de 47 5.4 Definicién de responsabilidades (PARA CADA ETAPA) ACTIVIDAD T)273)]4]s]e|7 DEPARTAMENTO 70 TT] 2] 3] 4 5 Direccion del INH Produccion de Hib x T Direccion de Aseguramiento x de la Calidad —|>{>< > hl —|x ‘Gerencia de Validacion xx Tx | xi ‘Gerencia de Ingenieria x x/x|-) ‘Gerencia de Mantenimiento — |x) xi Xt Departamento Capacitacion. Xt Proveedores /x|_ x|-[ Equipo de validacion x externa (si se requiere) >|] fox|x/> -x >|>|x}>] x23 Departamento de Logistioa ‘© Adquisiciones (INH) >| >| Direccion Control de x Calidad ‘Gerencias de Auditorias 1 ELABORACION DE PROTOCOLOS 2 DEFINICION DE PRUEBAS DE RETO 3 APROBACION DE PROTOCOLOS 4 CALIBRACION DE INSTRUMENTOS 5 EJECUCION DE CALIFICACIONES Cl, CO Y CF 6 — MUESTREOS: 7 ELABORAGION DE REPORTES Cl, CO Y CF 8 —_ANALISIS DE DESVIACIONES 9 ACCIONES CORRECTIVAS 10 CAPACITACION 11 PRIMER CONTACTO CON AUTORIDADES 12 INVENTARIOS 18 ELABORACION DE PNO'S 14 AUDITORIAS 15 REVISION ANUAL 16 _ANALISIS DE MUESTRAS x E MANTIENE INFORMADO DE LAS ACTIVIDADES PARTICIPA DIRECTAMENTE REALIZANDO LAS ACTIVIDADES 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION‘CODIGO: ORGANIZACION PLAN MAESTRO DE VALIDACION Revision A Pagina 26 de 47 5.5 Listados de equipos y sistemas EQUPO ‘AREA CUARTO co0iGo DESCRIPCION DIGO DESCRIPCION samen? FITOX TET” REGEPCIONROPA SUG “0 TORTETEATOT — AOTOCLAE 7 FTTOX TET: PREFARAGION DE SOLUGIONES = 9 TORTETETCOT FANGUE DIGESTORAT HeTOX TETETOX TET JRANQUE TRASPORTADOR FeTOX TET-EELOT STUFA INDUSTRIAL 3 QUEM EETOR TET TAVAOOV ESTERIIZADO TOR TET ERD AUTOCLAVE 7 FETOX TETELUO] PAVADORA ULTRASONICA i “TO TET. AMARA FRIA 22 FTOX TET CCFO [TANGUEND 50 Ono z FETOX TET-SCO-O1_PONDENSADORA 7 TOR TET. READE CARGA SEMILAS TOR TET EUROS AUTOCLAVE 7 FITOX TETEHEO? ORNO ESTERILIZADOR 7 “TOX TET-ETP-07 [TANGUE DE PRESURIZACION 7 "TOK TET: AREA DE FERMENTADORES © - 3 OMASA FTO TET-EFE-D1 G2 ERNENTADORES (iy 3 }TOXTETETROT _[FANGUE RETENGION (G00) 7 “TOX TET ETA? [TANGUE ALMAGENARIENTO 7 FETOX TETETNOT __[TANGUE NIVELADOR (000) 7 “FOX TET-EFPOT FILTRO PROSTAK 7 TOXTETETEOT TANQUE CONG. MOVIE (TOOL) 7 TOR TETEFP OD FICTRO PUF200 T FFTOX TETETEO? [TANQUE CON AGITADOR 500) 7 FeTOX TETRGIOT PPNOW. 7 TOR TETEFPOD FO. PURIFICACION MOVIL [GROMD 7 F-TOX TET: FREA DE TANGUE DE PRESURIZACION FETOX TETETPO |TANGUE PRESURIZACION 31 F-TOX TET- [CUARTO DE MUESTREO FTOX TET ENFOS {ODULO DE FLUO LAMINAR 40 F-TOX TET- BREA DE CARGA TOXINA FETOX TET ERC AUTOCLAVE DE DOS PUERTAS TOX TET-ERE-(2_ HORNOESTERILIZADOR 7 FrTOX TET- [CAMARA FRIA GUARENTENA 4 TOR TET-SCO2 SONDENSADORA 7 FrTOX TET CAMARA FRIA7 TOXOIDE 40 FTOX TET-SCO.03 _ PONDENSADORA 7 50 F-TOX TET- PURIFICACION TOXDIDE TOR TETECOOE TCORINA CROMATOGRAFICA TO TET-ENF-03 <0. FILTRACION 'PROFIBIOA SU REPRODUCCION TOTAL © PARCIAL POR CUALGUIER NEDIO, SIN PREVIA AUTORIZAGION DEL DEPARTAMENTO DE DOCUMENTACION