Opiáceos → fármacos derivados del opio.

Opioides → agonistas + antagonistas.

Péptidos opioides endógenos

Existen 3 familias que tienen distribución específica:

-Proencefalina (proencefalina A):

• Áreas de percepción del dolor: láminas I y II de la médula espinal, núcleo trigeminal espinal,
sustancia gris periacueductal.
• Regulación del comportamiento afectivo: amígdala, hipocampo, locus coeruleus, corteza.
• Regulación del control motor: núcleo caudado, globo pálido.
• Regulación del sistema nervioso autónomo: médula oblongada.
• Funciones neuroendocrinas: eminencia media.

-Proopiomelanocortina (POMC)

• Núcleo arqueado, núcleo del fascículo solitario, hipófisis: pars distalis y pars intermedia.

-Prodinorfina (proencefalina B)

*Proorfanina: nuevo opiáceo del S XXI.

Receptores
En el SNC existen 3 tipos de receptores:
Otros receptores propuestos:

• Nociceptina / Orfanina FQ (N/OFQ) [NOP]

• Sigma (σ)
• Epsilon (ε)
• Iota (i)
• Lambda (λ)
• Zeta (ζ)

Estructura general de un receptor opioide

➢ MOP, Mu o µ: por medio de la Proteína Gi, determina inhibición de la adenilato ciclasa con
apertura de canales de K+ voltaje sensibles y la consecuente hiperpolarización de la célula.
Esto produce un aumento en el umbral de despolarización neuronal y la necesidad de un
estímulo más importante para que se produzca el potencial de acción.

Son principalmente responsables de la depresión respiratoria y el estreñimiento.

Subtipos:

• µ1 → depresión respiratoria.
• µ2 → sin depresión respiratoria.
• µ3, µ4, µ5

Son activados por la mayor parte de los opioides utilizados:

• Dosis normal: selectivos

• Dosis altas: interactúan con otros receptores
• Algunos interactúan con más de un receptor
Agonistas endógenos:

• Β-endorfina: gran afinidad

• Dinorfina: gran afinidad (pero menor que para K1)

Antagonista: Naloxonazina (Mu1)

➢ KOP, Kappa o κ: por medio de la Proteína Gi, determina inhibición de la adenilato ciclasa
con cierre de canales de Ca2+. Esto hace que disminuya la capacidad de contracción de
la célula y la liberación de neurotransmisores excitatorios.

Son responsables de la miosis y depresión respiratoria (< intensa que Mu).

Subtipos:

• Κ1 → Analgesia a nivel raquídeo. Ligando endógeno: dinorfina.

• Κ2 → No se reconocen propiedades farmacológicas
• Κ3 → Analgesia suprarraquídea. Ligando: nalorfina.

➢ DOP, Delta o δ: Por medio de la Proteína Gi, determina inhibición de la adenilato ciclasa
con apertura de canales de K+ voltaje sensibles, ejerciendo así un mecanismo similar al de
los receptores Mu.

Los efectos no están muy claros para este receptor.

 *Flechas con líneas punteadas = actúa poco

Sistema de desensibilización del receptor

Todos los efectos de los opiáceos generan TOLERANCIA*→ tienen duración LIMITADA →
producen ADICCIÓN

*El único efecto en el cual NO hay tolerancia es la miosis puntiforme → signo de consumo crónico.

La tolerancia se produce por la desensibilización, el cual es un fenómeno de fosforilación. Cuando

se produce la inhibición de la adenilato ciclasa, con la consiguiente ↓ de AMPc, se produce la
activación de la β-arrestina que fosforila los sitios P del receptor, generando la internalización y
desensibilización del receptor.

- Aparece con la primer dosis

- Se ve clínicamente luego de 2-3 semanas de exposición frecuente
- Mas rápida con grandes dosis a intervalos cortos
- Distinta para cada efecto.

En conclusión:

-Frente a una activación transitoria (de minutos a horas):

• Desensibilización aguda específica para ese receptor.

• Desaparece con un curso temporal paralelo al aclaramiento del agonista.

Involucra la fosforilación de los receptores que resulta en un desacoplamiento del receptor de su

proteína G o la internalización del receptor.

- Frente a administración agonista continua o repetida (durante días a semanas):

• Tolerancia: reducción en el efecto máximo alcanzable o un cambio en la curva de dosis-

respuesta.
• Disminución en la efectividad aparente del agonista opioide que desaparece después de
la eliminación del agonista durante varias semanas.
Involucra a nivel de la cascada intracelular (p. ej., inhibición reducida de la AC) y a nivel del
sistema orgánico (p. ej., pérdida de efectos sedantes y analgésicos.

Definiciones importantes:

Dependencia
• Estado de adaptación manifestado por un síndrome de abstinencia que se produce al
interrumpir la exposición al fármaco (p. ej., debido a la abstinencia del fármaco) o la
administración de un antagonista (p. ej., naloxona).
• Es específica de la clase del fármaco y el receptor implicados.
• Se manifiesta a nivel del sistema orgánico, por síndrome somatomotor y autonómico (que
se refleja en agitación, hiperalgesia, hipertermia, hipertensión, diarrea, dilatación pupilar y
liberación de prácticamente todas las hormonas hipofisarias y de la médula suprarrenal) y
por síntomas afectivos (disforia, ansiedad y depresión).
• Es muy aversiva y motiva al receptor del fármaco a consumir más de este.
• Los fármacos que interactúan con el mismo receptor de opioides suprimen la abstinencia
observada en organismos tolerantes a otro fármaco que actúa sobre el mismo receptor (p.
ej., morfina y metadona).

-Dependencia física

- Síndrome de abstinencia
• Rinorrea, lagrimeo, escalofríos, piloerección, hiperventilación, hipertermia, midriasis,
mialgias, vómitos, diarrea, ansiedad y hostilidad.
- Morfina o Heroína:
• Inicio 6-10 hs después de la última dosis
• Efecto máximo en 36-48 hs
- Metadona: inicio lento y sostenido 2 semanas. Síndrome menos intenso.
- Meperidina: desaparece la supresión antes de 24 hs.
- Puede precipitarse por antagonistas.

-Dependencia psíquica

Adicción
• Patrón de comportamiento caracterizado por el uso compulsivo de un fármaco.
• Ocasiona conductas de búsqueda de la sustancia que ocurren a pesar del daño físico,
emocional o social.

Tratamiento:

- Muy complejo
- NO ADMINISTRAR ANTAGONISTAS (salvo intoxicación aguda); PUEDE DESENCADENAR
ABSTINENCIA
- Se puede reemplazar con metadona, se emplean otros fármacos.
- Apoyo psicoterápico
Intoxicación aguda por opioides
-Puede darse por sobredosificación clínica

• Accidental (adictos)
• Intento de suicidio
• A veces, por inyección en superficies cutáneas frías o TA baja

-Es difícil determinar la dosis letal

-Metadona: puede dar intoxicación grave con 40-60 mg

-Morfina:

• En pacientes sin dolor no hay peligro con < 120 mg v.o.

• Intoxicación grave con menos de 30 mg parenteral

Síntomas:

• Estupor o coma.
• Frecuencia respiratoria muy baja. A veces, cianosis.
• Presión arterial primero normal, luego desciende.
• Pupilas simétricas y puntiformes.
• Disminución del volumen urinario.
• Hipotermia.
• Flaccidez.
• Convulsiones (raras, más frecuentes en niños).
• La muerte es por depresión respiratoria.
• Tríada:
o Coma
o Pupilas puntiformes
o Depresión respiratoria

Mecanismo de nocicepción provocados por lesión de tejido y evocada por lesión

nerviosa
Importante diferencia para saber qué dolor puede funcionar mejor con un fármaco u otro.

Clasificación
Según el efecto sobre su receptor

1- Agonistas
• Plenos (morfina)
• Parciales (codeína). Tener en cuenta: si a un paciente se lo medica con un agonista
pleno y luego se le aplica un agonista parcial, este último podría actuar como un
antagonista → genera abstinencia (PREGUNTA DE EXAMEN).

2- Agonistas y antagonistas
• Nalorfina
• Pentazocina

3- Antagonistas
• Naloxona
Según su estructura química

Farmacocinética de la morfina y agonistas opioides

Absorción:

-Absorción moderada a buena por tubo digestivo (oral-rectal). Biodisponibilidad: 25%

• Codeína y Oxicodona: alta potencia oral (tienen un metilo en el hidroxilo aromático

C3 que las protege de su conjugación).

-Pueden absorberse por mucosa nasal y bucal (lipofílicos).

-Transdérmico (Los más solubles en lípidos; ej. fentanilo).

-Subcutánea e intramuscular: buenas; morfina por vía subcutánea.

-Efecto menor vía oral que parenteral (primer paso hepático).

Distribución:

-33% unido a proteínas.

-Concentraciones tisulares bajas en 24 Hs.

• Músculo: concentraciones bajas, pero sirve de reservorio.

-Sólo pequeñas cantidades pasan BHE

• Sustitución del hidroxil aromático en C3 (heroína, codeína):

• Mayor pasaje de BHE.

• Fácil pasaje de placenta y BHE en neonatos.

• Morfina pasa menos que codeína, heroína y metadona.

-Con fentanilo e hidromorfona, absorción rápida por tejidos neurales.

-Vía epidural o raquídea, analgesia profunda 12-24 Hs (difunde a LCR y dar depresión respiratoria).

Biotransformación:

-Morfina

• Conjugación con glucurónico: forma metabolitos activos e inactivos → Morfina-6-

glucurónico (activo): acciones indistinguibles a la de la morfina; mayor dificultad para pasar
BHE; parte importante de la acción analgésica crónica; se excreta por riñón
• Vida media de la morfina: 2-3 hs; 6-glucurónido: más larga.

-Codeína

• Vida media: 2-4 hs.

• Se desmetila por el CYP2D6 (citocromo de los psicofármacos).

-Oxicodona e hidrocodona

• Se desmetilan por el CYP3A

-Heroína (diacetilmorfina)

• Se hidroliza a 6 MAM y a morfina

• DAM y MAM son más liposolubles y pasan la BHE con más facilidad

-Fenilpiperidinas (fentanilo, alfentanil, sulfentanil)

 • Metabolismo oxidativo

-Meperidina

• Genera normeperidina
• Aumenta con la dosis e insuficiencia renal
• Genera convulsiones

Fármacos en particular
MORFINA
Es el principal alcaloide derivado del opio (natural). A dosis bajas, la morfina actúa selectivamente
sobre los receptores Mu, sin embargo, a dosis mayores puede activar otros receptores.

Sistema nervioso central

• Analgesia

El antagonismo sobre la sensación dolorosa producida por la morfina y demás derivados se

caracteriza porque se conserva el resto de la sensibilidad (presión, tacto, visión, audición, etc). Las
dosis analgésicas más bajas (5 mg) no producen una marcada obnubilación mental. El dolor
continuo y sordo es mejorado más eficazmente que el fuerte e intermitente, pero con dosis más
altas es posible bloquear aún el dolor cólico.

El dolor nociceptivo responde bien a los analgésicos opioides, pero el dolor neuropático responde
pobremente, siendo necesario agregar adyuvantes.

La administración sistemática de opioides bloquea la respuesta a los estímulos dolorosos en

numerosos lugares del SNC, y no sólo se altera la sensación del dolor, sino también la respuesta
afectiva al mismo. Si se consigue disminuir el cortejo sintomatológico asociado a la nocicepción
(ansiedad, miedo, pánico, sufrimiento), la capacidad de la persona para tolerar el dolor se
incrementa.

Entonces, la morfina actúa sobre el fenómeno doloroso de dos maneras diferentes:

- Aumentando el umbral doloroso (efecto antinociceptivo).

- Modificando el componente reactivo a la sensación dolorosa.

Mecanismos de acción: receptores de opioides de nervios aferentes primarios inhiben la descarga

de neurotransmisores (incluso sustancia P). La morfina antagoniza sustancia P.

Naloxona antagoniza los efectos de la morfina.

• Cambios de ánimo

-Euforia: activación de neuronas dopaminérgicas por opioides Mu.

-Disforia: Kappa inhiben el disparo de las células que contienen dopamina.

• Inhibe la sensación de alarma, pánico y ansiedad

-Locus coeruleus: tiene neuronas adrenérgicas y concentraciones altas de receptores opioides.

-Somnolencia → es dosis-dependiente. Mientras mayor sea la dosis, mayor la somnolencia, hasta

llegar al sueño profundo y el coma.

• Disminución leve de la temperatura corporal

• Efectos neuroendócrinos

-Hipotálamo: inhibe GnRH y CRF; entonces, disminuye: LH, FSH, ACTH, beta-endorfina testosterona
y cortisol.

-Agonistas Mu aumenta prolactinemia.

• Miosis

-Excitación parasimpática (bloqueo de la inhibición GABAérgica del núcleo de Eddinger-

Westphal)

-Dosis altas: pupilas puntiformes.

-Bloquean la dilatación inducida por anestesia.

• Convulsiones

-Ocurren con dosis muy altas. Suele ser por metabolitos.

-No responde a anticonvulsivantes, sí a naloxona.

• Náuseas y vómitos

-Por estimulación de zona quimiorreceptora gatillo en área postrema.

-Raros en pacientes en decúbito.

Sistema respiratorio

-Efecto depresivo directo en la generación de ritmo.

-↓ la capacidad de reacción del centro respiratorio al aumento de CO2 → consecuente acidosis

respiratoria.

-Efecto sobre los quimiosensores del cuerpo carotídeo y aórtico que reduce las respuestas
ventilatorias que normalmente son conducidas por la hipoxia.

-Se ve en intoxicaciones. Raro a dosis bajas.

-Se potencia con anestésicos, tranquilizantes, alcohol, hipnosedantes.

-Agonistas parciales y agonistas/antagonistas: menor depresión.

Aparato cardiovascular

-En posición supina: poco efecto en TA, FC y ritmo cardíaco.

-A dosis normales:

• Vasodilatación periférica.
• Reducción de resistencia periférica.
• Inhibición de reflejos barorreceptores (hipotensión ortostática, desmayo).

-Induce descarga de histamina mastocitaria.

-Pacientes con arteriopatía coronaria: 8-15 mg morfina:

 Consumo de oxígeno (ino y cronotropismo)

 Presión diastólica terminal del ventrículo izquierdo

 Trabajo cardíaco (disminuye la precarga)

Sistema digestivo

• Estómago

-Disminuye secreción de ClH y motilidad.

- Tono (porción antral gátrica y primera porción de duodeno).

• Intestino delgado

-Disminuye secreciones biliares, pancreáticas e intestinales.

-Retrasa digestión.

-Incrementa tono en reposo → espasmos.

-Mayor absorción de agua.

-Aumenta amplitud de contracciones segmentarias rítmicas y disminución de propulsoras.

• Intestino grueso

-Disminución o abolición de ondas peristálticas propulsoras.

-Aumenta el tono hasta el espasmo.

-Retrasan tránsito. Desecación de heces.

-Aumento del tono del esfínter anal.

-RETARDO HIPERTÓNICO DEL PERISTALTISMO.

-Mediado por receptores Mu y Delta.

-Los pacientes continúan crónicamente estreñidos, aunque haya cierta tolerancia.

 • Vías biliares

-Constricción del esfínter de Oddi (Aumenta x10 la presión del colédoco).

-Atropina sólo previene parcialmente el espasmo biliar.

-Alivio con antagonistas de opioides y Nitroglicerina sublingual.

-Meperidina, fentanilo y algunos agonistas y antagonistas producen aumentos menos

pronunciados de la presión.

Piel

-Vasodilatación cutánea.

-Enrojecimiento de cara, cuello y tórax.

-Puede ser por descarga de histamina.

Otros

-Uréter y vejiga: aumentan tono y amplitud de contracciones del uréter. Inhiben reflejo de micción.
Hay tolerancia a estos efectos

-Útero: pueden prolongar el trabajo de parto. Si está estimulado por ocitócicos, restaura el tono.
Puede alterar la colaboración de la paciente por acción central. Puede aumentar mortalidad
neonatal

Efectos adversos

• Depresión respiratoria.
• Náuseas, vómitos.
• Mareos.
• Confusión mental, disforia y, rara vez, delirio.
• Prurito.
• Estreñimiento.
• Aumento de la presión en el tracto biliar.
• Retención urinaria.
• Hipotensión.
• Aumento de la sensibilidad al dolor.
• Estado de abstinencia altamente aversivo.

Precauciones

-Función respiratoria comprometida: enfisema, cifoescoliosis, obesidad grave o cor pulmonar.

-Lesión craneal ya que: elevan la presión intracraneal, depresión exagerada de la respiración,

enmascaramiento de síntomas.
-Asma; respuestas alérgicas: liberación de histaminas, broncoconstricción y vasodilatación.
Considerar otros agonistas con una menor incidencia de liberación de histamina, como los
derivados del fentanilo

-Hipovolemia/Hipotensión, por efectos vasodilatadores de la morfina.

CODEÍNA
• 60% más eficaz por vía oral.
• Potencia oral/parenteral similar a: levorfanol, oxicodona, metadona
• Menor metabolismo de primer paso. Se metaboliza en hígado y se excreta inactiva por
orina.
• Cerca del 10% se desmetila para formar morfina. Su efecto analgésico se debe a conversión
a morfina.
• Acciones antitusivas por receptores que fijan codeína. A dosis bajas (15-20 mg) suprime la
tos patológica, en dosis más altas (60 mg) suprime la tos en forma total. También se lo puede
utilizar como agente constipante. Como efectos adversos, puede producir sedación y
náuseas.
• Vida media: 2-4 hs.

HEROÍNA
• Se hidroliza hasta 6-monoacetil morfina (6-MAM). Esta se hidroliza a morfina.
• La morfina y el 6-MAM son responsables de sus acciones.
• Se excreta principalmente por orina como morfina.

METADONA
Es un agonista Mu con acciones similares a la morfina. Esta droga se caracteriza por una muy
buena acción analgésica, su alta eficacia por vía oral y su vida media prolongada.

Su dosis como analgésico es de 2.5 a 15 mg por vía oral.

Su vida media prolongada (15 a 40 horas) hace que sea la droga de elección para el tratamiento
de adictos, ya que sus efectos permanecen por un largo tiempo, sin la necesidad de consumir
nuevamente por el cuadro de abstinencia. Esta larga duración de acción también hace que se
acumule con mayor facilidad aumentando los efectos adversos, similares a una intoxicación. Estos
son similares a los de la morfina.

MEPERIDINA
• Opioide sintético, con acción específica sobre los receptores Mu.
• Efectos antimuscarínicos importantes (produce taquicardia, xerostomía). Esto puede ser útil
en pacientes con muchas secreciones bronquiales.
• Efecto inotrópico negativo → OJO con pacientes con IC.
• T ½ 3 hs (depresión respiratoria máxima a la hora por vía IM).
 • Riesgo de convulsiones por normeperidina (se elimina por vía renal) acumulada en
insuficiencia renal.

FENTANILO
Es un opioide sintético, agonista Mu selectivo y unas 80 veces más potente que la morfina. La
depresión respiratoria también es más importante, pudiendo producir el llamado tórax leñoso, que
se caracteriza por el aumento del tono de los músculos del tórax haciendo muy dificultosa la
ventilación.

Dada su alta potencia y eficacia analgésica, es uno de los opioides de elección en anestesia. Las
dosis que se utilizan para producir analgesia durante las cirugías convencionales son de 1-2,5
µg/kg.

Es altamente liposoluble y atraviesa rápidamente la BHE.

Fentanilo y sufentanilo:

• Duración del efecto y t ½ de 3-4 h.

• Metabolismo hepático y excreción renal.
• Disminuyen la FC y moderadamente la presión arterial (por activación vagal).
• No liberan histamina.
• Efecto depresor miocárdico mínimo (ideal como anestésico en cirugía cardiovascular o en
pacientes con función cardiaca deficiente.
• Usos: anestésico → administración IV y epidural.

Remifentanilo:

• Inicio más rápido de la acción analgésica (al 1-1.5 minutos por IV).
• Depresión respiratoria máxima a los 5” después del bolo.
• Se metaboliza por esterasas plasmáticas, con una t ½ de 8-20 min; por lo tanto, eliminación
es independiente del metabolismo hepático o la excreción renal.
• Usos terapéuticos: Útil en procedimientos cortos y dolorosos mediante infusión intravenosa
continúa debido a su corta duración de acción.

DIFENOXILATO
• Congénere de meperidina.
• Único uso aprobado es en el tratamiento de la diarrea.

LOPERAMIDA
• Es un derivado de piperidina con efecto antidiarreico. Disminuye la motilidad GI y reduce
los procesos de secreción gastrointestinal.
• Efectiva como el difenoxilato en el control de la diarrea crónica (no desarrolla tolerancia a
su efecto estreñidor).
 • Tmax a las 4 hs y t1/2 es 7-14 h.
• No pasa BHE.
• El efecto secundario más común son los calambres abdominales.

TRAMADOL y TAPENTANOL
• Análogos sintéticos de codeína y oxicodona.

El tramadol es un agonista puro Mu y un opioide débil, útil para dolores de moderada intensidad.
En la médula espinal inhibe la recaptación de noradrenalina, y produce además la liberación de
serotonina.

• T ½ de 6 h para tramadol y 7.5 h para su metabolito activo.

• Efectos adversos: náuseas, vómitos, mareos, boca seca, sedación y dolor de cabeza.
El tramadol puede causar convulsiones.
• La naloxona revierte la depresión respiratoria inducida por tramadol.

Fármacos con acciones mixtas

A dosis clínicas habituales interactúan con más de un tipo de receptor. “Efecto de techo” que
limita la cantidad de analgesia alcanzable con estos fármacos.

Algunos fármacos agonistas-antagonistas mixtos, como la pentazocina y la nalorfina, pueden

precipitar la abstinencia en pacientes tolerantes a opioides.

A excepción del uso de la buprenorfina para tratar la adicción a los opioides, el uso clínico de
fármacos agonistas-antagonistas mixtos es generalmente limitado.

NALBUFINA
• Agonista de receptores Kappa y antagonista Mu.
• Uso parenteral.
• A altas dosis puede existir un límite para la depresión respiratoria.
• Cuando se presenta depresión respiratoria es de difícil reversión con naloxona.

BUPRENORFINA
• Acción prolongada.
• Lenta disociación de receptores Mu.
• Agonista parcial Mu.
• Resistente a la reversión por naloxona.

BUTORFANOL
• Agonista kappa
• Agonista parcial/antagonista mu
PENTAZOCINA
• Agonista kappa
• Agonista parcial/antagonista mu

DEZOCINA
• Agonista parcial/antagonista mu
• Menor agonismo kappa

Antagonistas
NALAXONA, NALTREXONA, NALMEFENO
• Son derivados de la morfina con sustitutos voluminosos en N17.
• Mayor afinidad por receptores Mu.
• Duración de Acción:
- Breve (naloxona 1-2 hs)
- Prolongada (Naltrexona y nalmefeno hasta 48 hs)
• Reversión en 1-3 min de los efectos opioides.
• Solos no ejercen acción.
• Pueden precipitar síndrome de supresión.

Indicaciones

• Analgesia.
- Dolor intenso constante.
- Poco efectiva en dolores punzantes o intermitentes.
• Edema agudo de pulmón
- Disminución de la percepción de la disnea.
- Reducción de precarga y poscarga.
• Tos
• Diarrea (loperamida, difenoxilato; disentería, a veces morfina)
• Anestesia
- Sedante – ansiolítico, analgésico.

Efectos adversos

• Inquietud conductual, temblores, hiperactividad (disforia)

• Depresión respiratoria
• Náuseas y vómitos
• Aumento de presión intracraneana
• Hipotensión ortostática acentuada por hipovolemia
• Estreñimiento
• Retención urinaria
• Prurito alrededor de nariz

Precauciones
• Uso de agonistas puros con agonistas parciales
• Lesiones encefálicas (Hipercapnia – Vasodilatación cerebral – PIC)
• Embarazo: dependencia física del neonato
• Función pulmonar alterada
• Función renal y hepática alterada
• Enfermedades endócrinas: (efectos prolongados)
- Hipotiroidismo
- Insuficiencia suprarrenal