21/02/24

Inmunología básica

TIPOS DE
MUERTE CELULAR
Ibarra Bautista María José
Ledesma Mejía Mayra Cecilia
Gonzales Arenas Jesús Alberto
Tecuautzi Jiménez José Sebastian
 CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS,
MOLECULARES Y FUNCIONALES

Una de las primeras clasificaciones de muerte celular se realizó con base en los cambios
morfológicos distinguiendo tres tipos principales:
Apoptosis (tipo I)
Autofagia (tipo II)
Necrosis (tipo III)

Posteriormente, se modificó y extendió tomando en cuenta factores adicionales como:

El estímulo que induce el proceso de muerte
La maquinaria de señalización involucrada.
NECROSIS
Es un tipo de muerte accidental que ocurre
cuando factores externos superan las
condiciones fisiológicas del tejido y someten a
la célula a un estrés excesivo e incontrolable.

Algunos de estos factores son el calor, el frío, los

estímulos mecánicos, varias sustancias
químicas, la hipoxia, la radiación ionizante y la
irradiación ultravioleta.
En algunos casos, la necrosis puede disolver
el tejido muerto, pero en otras ocasiones el
tejido mantiene su arquitectura normal y los
cambios celulares pueden observarse
únicamente a nivel microscópico.
En diversos escenarios clínicos la necrosis se
reporta como resultado de trauma, isquemia ,
daño tisular, o en padecimientos
neurodegenerativos.
 APOPTOSIS
Es el tipo de muerte celular
programada y a diferencia de la
necrosis, la apoptosis no causa
inflamación.
 En este tipo de muerte, la
La detección de ligandos integridad de la membrana
inductores de muerte, ácidos plasmática se mantiene
nucleicos, ROS, mediadores intacta hasta que comienza la
inflamatorios, toxinas y formación de cuerpos
fármacos, entre otras apoptóticos, cuya función es
sustancias, activa mecanismos contener el material celular y
que llevan a la célula a su evitar que éste actúe como
propia destrucción desencadenante de la muerte
de otras células.
Se han identificado tres vías que pueden conducir a la apoptosis:

La 1ra vía se activa de manera extrínseca mediante la detección de

ligandos endógenos como el factor de necrosis tumoral (TNF).

La 2da vía se activa de manera intrínseca por estímulos no

dependientes de un receptor.

La 3ra se produce por señales provenientes de linfocitos T citotóxicos.

 NECROPTOSIS
La necroptosis es un tipo de muerte cuyos cambios
morfológicos son similares a la necrosis, pero la
necroptosis puede activarse por ligandos diferentes y está
regulada por proteínas específicas.
Las principales funciones de este tipo
de muerte celular son:
Asegurar la eliminación de
células infectadas por
patógenos.
Promover un estado inflamatorio
mediante la liberación de
patrones moleculares asociados
La fascitis necrosante de la piel
a daño se caracteriza por la destruccion rápida del tejido y la
Inducir el reclutamiento de toxicidad sistemática

células fagocíticas al sitio de

daño.
La muerte celular necroptótica se produce por la activación
de receptores de membrana como los tipo toll 3/4 (TLR3/4),
o los de muerte (death receptors o DRs).
La activación de estos receptores induce la activación de
cinasas que fosforilan residuos de serina o treonina y
interactúan con otros receptores.
Las proteínas RIPK1 y RIPK3 se oligomerizan para formar un
complejo intracelular denominado necroptosoma, el cual
induce la activación de la proteína MLKL (mixed lineage
kinase domain like pseudokinase).
Esta proteína se transporta a la membrana celular para
inducir su ruptura y, en consecuencia, la liberación del
contenido citoplasmático.
 PIROPTOSIS
La piroptosis es un tipo de muerte celular
inflamatoria que generalmente ocurre
después de la detección intracelular de
señales de daño o de patógenos.
Las células piroptóticas presentan hinchamiento, fragmentación del
material genético, formación de poros membranales, ruptura de la
membrana plasmática y liberación de mediadores inflamatorios y del
contenido citoplasmático al espacio extracelular.

El lipopolisacárido (LPS), un componente de la cara externa de la pared

celular de las bacterias Gram negativas, es uno de los principales
activadores de la piroptosis en células del sistema inmunitario.
El proceso de piroptosis requiere de dos estímulos.
El primero es la activación de receptores de la inmunidad innata
(como el receptor Toll- like-4, TLR4) que induce la activación del factor
nuclear-κB (NF-κB).
Este factor de transcripción se transporta al núcleo e induce el
aumento en la transcripción de los genes para pro-IL-1β, pro-IL-18, y
procaspasas, que son precursores inactivos de las respectivas
citocinas inflamatorias (interlucina 1b y 18) y de las caspasas.
Como resultado de esta activación, también hay un aumento de
receptores intracelulares tipo Nod (NLRs).
Una segunda señal induce la oligomerización de complejos
intracelulares denominados inflamasomas.
Los inflamasomas promueven la maduración de pro-IL-1β y pro-
caspasa-1 a sus formas activas.
Mientras la IL- 1β se libera e induce un estado proinflamatorio, la
caspasa-1 rompe la proteína citoplasmática gasdermina D (GSDMD).
La porción amino terminal de la GSDMD se transporta a la membrana
y forma poros que provocan la muerte celular mediante la salida de
componentes citoplasmáticos.
 NETosis
La NETosis o «muerte suicida de neutrófilos» es un
mecanismo inducido por bacterias, hongos, virus,
parásitos, citocinas, quimiocinas y algunos
fármacos. Los neutrofilos se suicidan para combatir
la infección
Los principales cambios morfológicos que se
observan en este tipo de muerte celular son:

Descondensación de la cromatina
Ruptura de la membrana nuclear
Mezcla del contenido nuclear y
citoplasmático
Ruptura de la membrana plasmática y
liberación de trampas extracelulares de
neutrófilos (NETs).
La muerte celular por NETosis inicia cuando diversos
ligandos endógenos o exógenos se unen a receptores
TLR, receptores del complemento o receptores de
citocinas.
Dicha activación induce el incremento en el calcio
intracelular y la activación de la proteína cinasa C (PKC) y
de la enzima NADPH oxidasa.
Estas proteínas promueven la producción de ROS, lo que
contribuye a la ruptura de la envoltura nuclear.
Estas señales activan a la enzima PAD4 que se transporta
al núcleo y produce la citrulinación (conversión de
arginina a citrulina, lo que conlleva a una alteración de la
conformación espacial) de histonas y la descondensación
de la cromatina.
 AUTOFAGIA
Participa en la degradación de:

Sustancias intracelulares y extra

celulares en los lisosomas de la
célula.
Proteínas viejas, dañadas o
anormales
Orgánulos dañados
Los productos de esta descomposición son reservados y reciclados
para funciones celulares importantes, sobre todo en periodos de
estrés o ayuno.

Degradación de componentes:

Exógenos: Se lleva a cabo por exocitosis y fagocitosis; a este

proceso se le llama macroautofagia.

Endógenos: Se lleva a cabo por Microautofagia y autofagia

mediada por proteínas chaperonas.
 ENTOSIS
Es una muerte celular por canibalismo que se ha observado en
distintos tipos de cáncer.

Consiste en el engullimiento completo de células viables por

células circundantes con capacidad fagocítica.
Las células entóticas
(dentro de otras)
participan activamente
en su propio
engullimiento,
permitiendo la invasión
por parte de sus
anfitrionas para
después morir de forma
no autónoma.
 ANOIKIS
Es un tipo de apoptosis que inicia cuando la célula se desprende de la
matriz extracelular circundante.

Elimina células en ubicaciones inapropiadas

Se modula por señales dependientes de integridad membranales.

En el cáncer, las células que escapan de la anoikis por activación de la

proteína PI3K pueden inducir metástasis.
 PARTANATOS
Depende de la acumulación de la enzima poli polímerasa-1.

Contribuye a la iniciación de las señales de reparación del daño al ADN.

La acumulación de esta proteína produce la activación mitocondrial del factor
inductor de apoptosis.
Es independiente de
caspasas.
Induce la despolarización
de la membrana
mitocondrial.
 TERAPÉUTICA DIRIGIDA A LA MODULACIÓN DE
LA MUERTE CELULAR

La modulación de las vías que conducen a la muerte celular

representa un campo de estudio potencialmente innovador en la
terapéutica dirigida hacia el tratamiento del cáncer, enfermedades
inmunológicas, y trastornos neurodegenerativos, entre otros
padecimientos.
 CÁNCER

La mayoría de compuestos y proteínas, aprobadados por la FDA

(Food and Drug Administration) para regular la muerte celular están
dirigidos al tratamiento del cáncer.
Por ejemplo, se sabe que la expresión de la proteína antiapoptótica
Bcl-2 (B cell Lymphoma) se encuentra en niveles altos en el cáncer
pulmonar de células pequeñas. Los inhibidores de Bcl-2, venetoclax y
navitoclax han sido eficaces para combatir este tipo de cáncer.
 TRASTORNOS INMUNOLÓGICOS

Las enfermedades autoinmunes y el cáncer se asocian

frecuentemente con alteraciones en la muerte de neutrófilos. Los
tratamientos empleados hasta el momento buscan inhibir o activar
la muerte de neutrófilos dependiendo de la enfermedad de que se
trate.
 TRASTORNOS DIGESTIVOS

En el caso de la enfermedad intestinal inflamatoria crónica o

enfermedad de Crohn se ha sugerido que está mediada por la
respuesta incrementada de los linfocitos T y el aumento en los
niveles de TNF.
El uso de la inmunoglobulina anti-TNF infliximab ha sido
efectivo para tratar este trastorno digestivo.
 NEURODEGENERACIÓN

Con respecto a las enfermedades neurodegenerativas, se han

desarrollado fármacos con propiedades neuroprotectoras. La
rasagilina es un medicamento que se utiliza para evitar el daño
producido por la enfermedad de Alzheimer mediante la regulación
de la supervivencia y la muerte celular. En específico, la rasagilina
activa a Bcl-2 y a la proteína cinasa c (PKC) para rescatar neuronas
que entran en apoptosis.
 TRASTORNOS RENALES
La inhibición de caspasas es una opción terapéutica para el
tratamiento de diversas enfermedades. La cirrosis y la insuficiencia
renal aguda se asocian con la muerte de hepatocitos mediada por
caspasas. El inhibidor de caspasas emricasan se ha probado en
pacientes con enfermedad hepática y ha sido bien aceptado y
tolerado. Sin embargo, los mecanismos por los que actúa no están
bien esclarecidos, pero se piensa que podría actuar al inhibir la
muerte celular de hepatocitos
 LIMITACIONES Y PERSPECTIVAS DE LA
FARMACOTERAPIA ASOCIADA A LA REGULACIÓN
DE LA MUERTE CELULAR
La modulación de la muerte celular representa una herramienta
prometedora en el tratamiento de diversas patologías. Sin embargo,
la mayoría de los fármacos que intervienen en este proceso se
encuentran actualmente en desarrollo o en fase preclínica. Esto se
debe a que los intentos de tratar síntomas o enfermedades
mediante la manipulación de la muerte celular no han tenido tanto
éxito como lo sugerirían algunos estudios preclínicos.
Referencias
Carranza-Aguilar CJ, Ruiz-Quiñonez AK, González-Espinosa C, Cruz-Martín-
del-Campo SL. Tipos de muerte celular y sus implicaciones clínicas. El
Residente. 2020; 15 (3): 97-112. https://dx.doi.org/10.35366/95960