Revista Pediatría Electrónica
Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte
Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños
Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río
ACTUALIZACIÓN
Lipofuscinosis Ceroidea Neuronal
Felipe Méndez1 y Paulina Mabe 2
1
Programa de Formación de Especialistas en Neurología Pediátrica, Departamento Pediatría y
Cirugía Infantil, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
2
Instituto de Nutrición y Tecnología en Alimentos (INTA), Universidad de Chile.
Resumen demencia que lleva a la muerte (4). Desde el punto
Las lipofuscinosis ceroideas neuronales de vista neuropatológico se caracterizan por la
son un grupo de enfermedades neurodegenerativas acumulación progresiva de lipofuscina, un
con herencia autosómica recesiva, que se lipopigmento autofluorescente, en neuronas y otros
presentan principalmente en la infancia y tejidos.
adolescencia, caracterizadas por síntomatología Producidas por mutaciones en distintos
variable que incluye convulsiones, deterioro genes, estas enfermedades presentan en conjunto
cognitivo, pérdida visual y/o atrofia cerebral. En los una prevalencia de 0,1 a 7 por cada 100.000 recién
últimos años se han realizado extraordinarios nacidos vivos (3). En la población finlandesa se ha
progresos en la tipificación y el conocimiento de los observado una prevalencia de 1 por cada 12.500
mecanismos patogénicos involucrados en estas recién nacidos vivos (5).
enfermedades.
Historia
Palabras clave: Lipofuscinosis ceroideas, deterioro
del desarrollo. La descripción original fue realizada en
1826 por Stengel en Noruega, y la primera
sistematización y correlación anatomoclínica la hizo
La niñez es, por definición, una etapa de el médico francés Frederick Batten en 1903, por lo
crecimiento y desarrollo. Muchas consultas en que el cuadro llevó inicialmente su nombre. Se
pediatría y neurología pediátrica se relacionan con consideró en un principio como una variante de la
el retraso en la adquisición de nuevas habilidades, enfermedad reportada por Sachs en 1887. Sin
estimándose que los trastornos del desarrollo embargo, fue el mismo Batten quien en 1914
afectan a alrededor del 10% de la población infantil. concluyó que este cuadro no tenía relación con la
Mucho menos frecuentes, pero más dramáticos, enfermedad de Tay-Sachs, sino que correspondía a
son los casos en que existe pérdida progresiva de una entidad clínica nueva (6).
habilidades. Frente a esta situación, habiéndose Las lipofuscinosis fueron agrupadas
descartado tumor o hidrocefalia, deben investigarse inicialmente bajo el nombre de “idiocia familiar
causas genéticas, alteraciones metabólicas, amaurótica”, intentando destacar así sus dos
infecciones y acción de tóxicos. En ese contexto, principales características: compromiso intelectual y
las lipofuscinosis ceroides neuronales se visual. En el año 1969, Zeman y Dyken acuñaron el
consideran el trastorno neurodegenerativo de término “lipofuscinosis ceroidea neuronal” y luego
depósito más frecuente de la infancia (1, 2). de múltiples descripciones de otras patologías que
Las lipofuscinosis ceroideas neuronales compartían características similares, se propuso la
(LCN, y en inglés NCL) son un grupo de primera clasificación realizada por Norman y Wood.
enfermedades neurodegenerativas con herencia Con posterioridad se han planteado otras, a medida
autosómica recesiva (3), que se presentan que se han identificado los materiales de depósito
principalmente en la infancia y adolescencia, intracelular.
caracterizadas por síntomatología variable que En 1998, Wisniewski (7) propuso una
incluye convulsiones, deterioro cognitivo, pérdida clasificación en la que distingue cinco grupos
visual y/o atrofia cerebral. El curso es principales, separados de acuerdo a las
habitualmente progresivo, con desarrollo de características clínicas y a la edad de inicio de los
81
Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 1. ISSN 0718-0918
Revista Pediatría Electrónica
Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte
Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños
Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río
síntomas de cada patología. Esta clasificación se expresión clínica, hipótesis que en la actualidad es
ha ido actualizando con el aporte de la genética y objeto de estudio, dado que tiene la potencialidad
de la morfología microscópica (4). de convertirse en una ventana terapéutica (9).
El término lipofuscinosis ceroidea neuronal
se ha mantenido, enfatizando la presencia de Genética
acumulación de lipofuscina, pese a que no es la
causa del daño celular. Las lipofuscinosis son cuadros de herencia
autosómica recesiva, a excepción del tipo 4 (LCN4),
Patogenia que podría heredarse de forma autosómica
dominante (10). En los años 90 fueron identificados
La lipofuscina es un polímero intralisosomal cinco genes asociados a estas patologías, como
compuesto de lipoproteínas residuales de procesos también la secuencia y función de los productos
oxidativos. Frecuentemente llamada el “pigmento proteicos de los genes para LCN1 y LCN2.
de la edad”, es considerada el marcador del Posteriormente se completó la identificación de seis
envejecimiento, ya que aumenta con la edad de un genes (LCN1, LCN2, LCN3, LCN5, LCN6 y LCN8)
modo casi lineal, observándose frecuentemente en (11), se identificaron los productos de LCN3, LCN5
células parenquimatosas de órganos o tejidos con y LCN8, y se avanzó en la identificación de al
atrofia normal o patológica, neuronas del sistema menos 150 mutaciones diferentes en los genes
nervioso central y de ganglios simpáticos, en la descritos, asociadas a diversos fenotipos (12).
zona fascicular de la corteza suprarrenal y en el Estas mutaciones se encuentran actualizadas en la
epitelio de las vesículas seminales (8). Su nombre base de datos MRC Laboratory for Molecular Cell
viene del griego lipo (grasa) y del latín fuscus Biology, University College London
(oscuro). Los productos de desecho celular se ([Link]/ncl/).
acumulan en autofagosomas. A éstos se unen A pesar de que la investigación ha aportado
lisosomas constituyéndose los autofagolisosomas, nuevos conocimientos en torno a las LCN, queda
en los que se realiza la degradación a productos aún mucho por dilucidar tanto en relación a otros
que vuelven a ser utilizados por la célula. Este es genes y mutaciones implicados, como a sus
un proceso fisiológico donde teóricamente no productos proteicos.
debería sobrar nada, sin embargo se produce una
desviación hacia la peroxidación de lípidos con
formación de ácidos grasos insaturados, que se Cuadro clínico
acumulan como residuos visibles al microscopio de
luz bajo la forma de gránulos de lipofuscina. La En función de la edad de comienzo, el
sudanofilia se va perdiendo en estos gránulos a curso clínico y la morfología ultraestructural, las
medida que los ácidos grasos no saturados se van LCN se han clasificado en cuatro tipos principales:
transformando, dando origen a este pigmento 1. LCN infantil (enfermedad de Haltia-Santavuori,
autofluorescente amarillo-café (8). LCN1), hallada predominantemente en
En las lipofuscinosis el depósito de material Finlandia.
proteico en lisosomas de distintos grupos celulares 2. LCN infantil tardía (enfermedad de Jansky-
toma una forma característica según el tipo de LCN Bielschowsky, LCN2).
estudiada. Pese a que estos cúmulos se producen 3. LCN juvenil (enfermedad de Batten, enfermedad
en distintas células, la muerte celular aparece de Spielmeyer-Vogt-Sjorgen, LCN3).
específicamente en neuronas del sistema nervioso 4. LCN del adulto (enfermedad de Kufs)
central y de la retina, aparentemente por la
inexistencia de actividad mitótica de éstas. Se han Se han descrito además variantes o formas
obtenido distintos modelos animales (en especial atípicas que representan alrededor de un 20% de
ratas) que presentan las mutaciones descritas para las LCN en diferentes poblaciones, generalmente
las variantes de LCN. Al estudiar estos modelos se distribuidas entre los grupos infantil tardío y juvenil.
aprecia que la aparición del cuadro clínico es Para la forma infantil tardía se han descrito la
similar entre los distintos modelos y se correlaciona variante finlandesa (LCN5) (13,14) y la variante
estrechamente con el humano, lo que hace plantear LCN6 (15). Existe otra variante conocida como
que existe un momento crítico en que se activan los LCN8, epilepsia del norte o epilepsia progresiva con
mecanismos de destrucción celular que llevan a la retardo mental (EPRM). Los casos de la forma turca
82
Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 1. ISSN 0718-0918
Revista Pediatría Electrónica
Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte
Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños
Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río
infantil tardía pueden representar variantes de la electrónica - y se confirma midiendo la actividad de
EPRM. Resumen en Tabla 1. esta enzima en leucocitos y cultivos de fibroblastos.
También puede realizarse mediante genética
1.LCN1 o lipofuscinosis aguda infantil molecular (10).
(Santavuori-Haltia).
Su primera descripción fue realizada por 2.LCN2 o lipofuscinosis infantil tardía.
Muldegrer en 1903. Sin embargo, fue Santavuori en (Bielschowsky-Jansky).
1973 quien sistematizó y dio su nombre al cuadro Conocida como enfermedad de
(15). Bielschowsky, su primera descripción fue realizada
Se inicia habitualmente entre los 6 meses en 1908 por Jansky.
y los 2 años de vida con aparición relativamente Se caracteriza por iniciarse entre los 2 y 4
aguda de déficit motor, hipotonía e irritabilidad, a años con crisis tónico-clónicas generalizadas,
los que siguen crisis convulsivas, generalmente ausencias o crisis parciales secundariamente
mioclonías, ataxia y finalmente ceguera y grave generalizadas, aunque su característica típica es la
compromiso cognitivo. Se acompaña de mioclonía, que aparece posteriormente junto a
microcefalia adquirida y atrofia cerebral severa con pérdida cognitiva, ataxia, mioclonías, signos
pérdida neuronal en la corteza cerebral y extrapiramidales y piramidales, y deterioro
cerebelosa, en la médula espinal y tronco cerebral rápidamente progresivo de la visión por atrofia
(4). La mayoría de los pacientes fallece entre los 5 óptica. Las crisis convulsivas se asocian a pérdida
y 10 años. o falta de adquisición de habilidades del desarrollo
La enfermedad de Santavuori-Haltia se psicomotor. El paciente puede fallecer en este
relaciona con diversas mutaciones en el gen LCN1, primer episodio o derivar a estado vegetativo
en el cromosoma 1p32, de las cuales hay al menos permanente por años.
41 descritas hasta ahora (11) y que determinan el Las neuroimágenes muestran atrofia
déficit de una enzima lisosomal denominada cerebral y cerebelosa progresiva con indemnidad
tioesterasa proteinopalmitoil 1 (o PPT1). El de tálamos y ganglios basales (12).
diagnóstico se establece midiendo la actividad de La tomografía por emisión de positrones
esta enzima en leucocitos y cultivos de fibroblastos, (PET) muestra hipometabolismo generalizado de la
aunque también se puede realizar mediante la glucosa (10) y en el análisis histológico se observan
genética molecular, identificando las mutaciones depósitos de citosomas curvilíneos, aunque puede
del caso índice. haber inclusiones lisosomales mixtas (12).
En la resonancia magnética de encéfalo lo La lipofuscinosis infantil tardía se debe a
más característico es la pérdida de intensidad de diversas mutaciones en el gen LCN2 ubicado en el
señal talámica en secuencias T2, adelgazamiento cromosoma 11p15, que determinan la deficiencia
del cuerpo calloso y aumento de señal de una enzima lisosomal, la tripeptidil-peptidasa o
periventricular, seguidos de atrofia cerebelar y TPP1. Hasta ahora hay al menos 52 mutaciones
atrofia cerebral difusa que se estabiliza alrededor descritas (11).
de los 4 años. Posteriormente se describe un Los estudios neurofisiológicos son
aumento difuso de señal de sustancia blanca y en importantes para el diagnóstico. El
la espectroscopía se aprecia pérdida de N-acetil- electroencefalograma (EEG) se altera precozmente,
aspartato y reducción de creatina con aumento de presentando una disfunción lenta difusa asociada a
mioinositol y lactato en sustancia gris y blanca. En actividad epileptiforme multifocal y descargas de
el SPECT (Single Photon Emission Computed punta-onda y poliespiga-onda interictales e ictales.
Tomography) se describe hipoperfusión cerebelar y Con la estimulación fótica de baja frecuencia (1 a 2
cerebral progresiva con conservación de la Hz) se obtiene una respuesta característica de
perfusión de ganglios basales (10). puntas de alto voltaje (mayor a 200 mV) en
El estudio enzimático se recomienda como regiones posteriores, seguidas de una onda lenta
primer análisis frente a la sospecha clínica. Si hay que corresponde a un potencial evocado visual
deficiencia de actividad enzimática, se hace estudio gigante El electrorretinograma es usualmente
molecular. El diagnóstico de aproximación se anormal desde el inicio del cuadro con extinción
establece con el análisis histológico de muestra de precoz de la respuesta por alteración de conos y
piel - donde se observan predominantemente bastones (16, 17, 18).
depósitos osmofílicos granulares en la microscopía
83
Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 1. ISSN 0718-0918
Revista Pediatría Electrónica
Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte
Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños
Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río
El diagnóstico de LCN2 se puede confirmar microscopía electrónica se observan inclusiones
a través de la medición de la actividad de la TPP1 mixtas lisosomales.
en linfocitos o fibroblastos. El diagnóstico prenatal Su genotipo es desconocido ya que el gen
se realiza mediante el análisis de la actividad LCN4 aún no se ha tipificado.
enzimática en vellosidades coriales o líquido
amniótico, o mediante la búsqueda de mutaciones Formas atípicas o variantes
de los casos índice y los portadores (12).
1.LCN5, lipofuscinosis infantil tardía (variante
3.LCN3 o lipofuscinosis juvenil crónica finlandesa).
(Spielmayer-Vogt-Batten) Se manifiesta más tardíamente que la
Conocida como enfermedad de Batten, en forma infantil tardía (Jansky-Bielchowsky) clásica,
honor al responsable de la primera descripción entre los 4 y 7 años de edad, con características
realizada en 1903, es la más común de las clínicas muy similares a esta forma, pero a
lipofuscinosis en la población norteamericana, diferencia de ella el compromiso ocular es el
correspondiendo al 45 a 52% de los casos. Tiene síntoma más relevante. En el análisis por
característicamente dos formas fenotípicas, la microscopía electrónica se observa material de
clásica (OMIM 204200) y la retardada o tardía (12). inclusión del tipo cuerpos rectilíneos y en huella
En la forma clásica los primeros síntomas aparecen digital. El gen, cuyo defecto causa la enfermedad,
entre los 4 y 7 años de vida, con pérdida progresiva se encuentra en el cromosoma 13q22 y, aunque ya
de la capacidad visual, apreciándose degeneración se han descrito al menos cuatro mutaciones, aún se
pigmentaria de la retina y atrofia óptica. desconoce la función de su producto (11).
Posteriormente se hace evidente el deterioro
intelectual progresivo, con trastornos del habla, 2.LCN6, lipofuscinosis infantil tardía (variante
pérdida de las funciones cognitivas y crisis checa o gitana o india).
convulsivas tónico-clónicas generalizadas o Esta forma de lipofuscinosis es más
parciales complejas, raramente mioclónicas (10). frecuente en poblaciones gitanas europeas. El gen
En la segunda década de la vida se hacen más asociado, LCN6, está ubicado en el cromosoma
prominentes los trastornos de comportamiento, 15q21-23, existiendo 18 mutaciones conocidas
signos extrapiramidales y trastornos del sueño. hasta ahora. Su producto proteico está siendo
En el estudio histológico de tejido rectal, caracterizado (11).
piel y conjuntivas son característicos los linfocitos Respecto al cuadro clínico, predominan los
vacuolados y citosomas en forma de huella digital síntomas motores sobre los oculares. En la
(10). microscopía electrónica es posible observar
Las neuroimágenes pueden mostrar atrofia inclusiones celulares mixtas: citosomas curvilíneos,
cerebral y sólo tardíamente cerebelosa. No existe en huella digital y cuerpos rectilíneos.
aún una alteración enzimática identificada pero se
sabe que el gen LCN3 se encuentra en el 3.LCN7, lipofuscinosis infantil tardía (variante
cromosoma 16p12 y codifica para una proteína turca).
estructural del lisosoma (4), habiéndose descrito Descrita el año 1999, se inicia entre el
hasta ahora 31 mutaciones asociadas a distinta primer y sexto año de vida, con pérdida de las
presentación clínica (11). habilidades motrices, deterioro visual y deterioro
cognitivo. Se han registrado 14 pacientes, todos
4.LCN4, lipofuscinosis crónica del adulto turcos y la mayoría con relación de parentesco (19).
(Enfermedad de Kufs). El gen LCN7 no ha sido aún mapeado ni su
Descrita por Kufs en 1925, los síntomas producto proteico definido. En algunos de los
iniciales aparecen alrededor de los 30 años, siendo pacientes inicialmente descritos se ha observado
una de sus características relevantes la indemnidad una mutación alélica de LCN8 y deben, por lo tanto,
ocular. Clásicamente existen 2 fenotipos: un cuadro realizarse estudios para demostrar si esta patología
caracterizado por epilepsia mioclónica progresiva existe como una entidad clínica separada (10). En
con demencia, ataxia y signos piramidales y la histología se observan inclusiones celulares
extrapiramidales tardíos, y otro con trastornos del mixtas: citosomas curvilíneos, en huella digital y
comportamiento y demencia que se pueden asociar cuerpos rectilíneos.
a ataxia y signos extrapiramidales (9). En la
84
Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 1. ISSN 0718-0918
Revista Pediatría Electrónica
Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte
Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños
Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río
4.LCN8, LCN infantil tardía (epilepsia del norte). diagnóstica, deben realizarse dirigidamente los
Descrita en 1999, se presenta clínicamente estudios enzimáticos y de genética molecular
con epilepsia tónico-clónica o parcial compleja con disponibles.
retardo mental y disfunción motriz. Los síntomas se Dada la variabilidad de las presentaciones
presentan entre los 5 y 10 años de vida (20). clínicas en las distintas poblaciones, debe
El gen LCN8 se encuentra en el considerarse la etnia del paciente.
cromosoma 8p23 y codifica para una proteína
estructural del retículo endoplásmico (21). Se han Tratamiento
descrito 5 mutaciones con gran variabilidad
fenotípica (7). No existe un tratamiento específico. El
El diagnóstico se realiza por medio del manejo se orienta desde las fases iniciales a
análisis histológico, en que se detectan inclusiones mejorar la calidad de vida del paciente y su familia
celulares o depósitos granulares osmofílicos, y se con medidas generales y de sostén. Se ha
confirma por medio del análisis de las mutaciones recomendado el aporte de selenio y vitamina E,
del gen LCN8. aunque no existen aún estudios randomizados que
permitan demostrar su efectividad (4). El uso de
Diagnóstico lamotrigina y carbamazepina ha demostrado cierta
efectividad para el control de las crisis epilépticas
El primer pilar del diagnóstico de una (22).
lipofuscinosis es el cuadro clínico, que El trasplante de células madre o troncales
característicamente se presenta como un trastorno (stem cells) ha mostrado una desaceleración leve
rápido o más lentamente progresivo, con del deterioro cognitivo y visual en tres casos de la
alteraciones visuales, epilepsia, demencia y/o forma aguda infantil. La actividad de la enzima
alteraciones motrices, con inicio a distintas edades. PPT1 se normalizó en leucocitos periféricos, pero
Alrededor de un 20% de los casos no se enmarca se mantuvo en niveles bajos en el LCR. Todos los
claramente en esta descripción (10). pacientes que lo recibieron desarrollaron la
Existe consenso en la utilidad del estudio enfermedad a la edad de 2 o 3 años (23). No hay
por microscopía electrónica de leucocitos o piel, en evidencias sobre la utilidad del trasplante de
busca de las inclusiones características, aunque médula ósea (24).
existen falsos negativos. Según la sospecha
Tabla 1. Cuadro resumen
Característica
NCL Edad Nombre propio Gen Enzima Depósito
relevante
6 meses CLN1 Atrofia
Infantil Aguda Santavuori-Hatia PPT1 Granular
a 2 años (1p32) cerebral
2a4 Jansky- CLN2 Citosomas
Infantil Tardía TPP1 Atrofia óptica
años Bielchowsky (11p15) curvilíneos
4a7 Batten o CLN3 Deterioro
Juvenil Crónica ? Huella Digital
años Spielmeyer Vogt (16p12) intelectual
Inclusiones Indemnidad
Crónica Adulto 30 años Kufs CLN4 ? ?
mixtas ocular
Variante 4a7 CLN5 Cuerpos Compromiso
Finlandesa ?
Finlandesa años (13q22) Rectilíneos ocular
4a7 CLN6 Inclusiones Compromiso
Variante Gitana Gitana ?
años (15q21) mixtas motor
1a6 Inclusiones 14 Pacientes
Variante turca Turca CLN7 ? ?
años mixtas turcos
Epilepsia del 5 a 10 CLN8 Inclusiones
? ? Epilepsia
norte años (8p23) celulares
85
Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 1. ISSN 0718-0918
Revista Pediatría Electrónica
Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte
Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños
Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río
Otros tratamientos en etapa de 7. Wisniewski K.E. A new classification of neural
investigación, como reemplazo enzimático, terapia ceroid lipofuscinoses based on the
génica, administración de cisteamina no han clinicopathologic and genetic information.
mostrado aún efectos beneficiosos. La cisteamina, Academic Press San Diego 1998; 44: 577
aprobada para el uso en cistinosis, también una 8. Brunk U.T., Terman A. Lipofuscin: Mechanisms
enfermedad de depósito lisosomal, provoca in vitro of age-related accumulation and influence on
disrupción del enlace proteolipídico y reducción de cell function Free Radical Biology & Medicine,
los depósitos lisosomales, y previene la apoptosis Vol. 33, 2002 No. 5, pp. 611–619.
en células de pacientes con deficiencia de PPT1 9. Mitchison H., Lim M.J. Selectivity and types of
(24). cell death in the Neural Ceroid Lipofuscinoses. A
Durante la última década se han realizado group of lysosomal diseases come of age
extraordinarios progresos en la tipificación y el Current state of clinical and morphological
conocimiento de los mecanismos patogénicos features in Human NCL. Brain Pathol 2004; 14:
involucrados en estas enfermedades. La esperanza 86-96.
para el futuro es encontrar un tratamiento que evite [Link] H. Wisniewski K.E. Symposium: The
la progresión del deterioro neurológico, para lo cual Neural ceroid-lipofuscinoses (NCL) A group of
el desarrollo de modelos animales de la lysosomal diseases come of age. Current state
enfermedad ha sido crucial. Tan importante como lo of clinical and morphological features inf Human
anterior se considera el estudio de los pacientes NCL. Brain Pathol 2004; 14: 61-69.
afectados, en relación a la tipificación y curso de la 11. Mole S. Symposium: The Neural ceroid-
clínica en las diversas formas y al control del grado lipofuscinoses (NCL). A group of lysosomal
de progresión. En la medida que se desarrollen diseases come of age. The Genetic Spectrum of
terapias específicas para estas enfermedades será Human Neural Ceroid Lipofuscinosis. Brain
esencial realizar el diagnóstico correcto en forma Pathol 2004; 14: 70-76.
precoz, antes que el daño irreversible haya 12. Wisniewski K.E. Pheno/genotypic correlations of
ocurrido. neural ceroid lipofuscinosis. Neurology. 2001;
57(4): 576-81.
Agradecimientos A la Dra. María de los Ángeles 13. Haltia M. The neuronal ceroid-lipofuscinoses. J
Avaria por su contribución, sugerencias y Neuropathol Exp Neurol 2003; 62: 1-13.
corrección del texto. 14. Savukoski M., Klockars T., Holmberg V.,
Santavuori P., Lander E.S., Peltonen L. CLN5 A
Referencias. novel gene encoding a putative transmembrane
1. Aberg L. Juvenile Neural ceroid lipofuscinosis; protein mutated in Finnish variant late infantile
Brain-Related symptoms and their treatment. neuronal ceroid [Link] Genet 1998;
Academic Dissertation, Faculty of Medicine of 19: 286-8.
the University of Helsinki 2001. [Link] P., Haltia M. Infantile type of so-
2. Santavuori P. Neural ceroid lipofuscinoses in called neural ceroid-lipofuscinosis. 1. A clinical
Childhood. Brain Dev 1988; 10: 80-83. study of 15 patients. J Neurol Sci 1973; 18: 257-
3. Zeman W., Dyken P. Neural Ceroid 267.
Lipofuscinosis: Relationship to amaurotic family 16. Aicardi J., Plouin P., Goutières F. Ceroid-
idiocy? Pediatrics 1969, 44: 570-583. lipofuscinosis. Electroencephalogr Clin
4. Goebel H, Symposium: The Neural ceroid- Neurophysiol 1978; 8: 149-59.
lipofuscinoses (NCL). A group of lysosomal 17. Pampiglione G., Harden A. So-called neuronal
diseases come of age. Introduction. Brain Pathol ceroid lipofuscinosis. Neurophysiological studies
2004; 14: 59-60 in 60 children. J Neurol Neurosurg Psychiatry
5. Vesa J. Hellsten E. Mutations in the palmitoyl 1977; 40: 323-30.
protein thioesterase gene causing infantile [Link] E., Biancheri R., Buoni S., Fois A.
neural ceroid lipofuscinosis. Nature 1995; 376: Clinical and EEG findings in 18 cases of late
584-587. infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Brain
6. Celia H. Neural ceroid lipofuscinosis. eMedicine Dev 2001; 23: 306-11.
February 20, 2002. [Citada Internet 20 abril 19. Wheeler R., Sharp J., Mitchell W., Bate S.,
2005]. Williams, R., Lake, B., Gardiner R. A new locus
[Link]
86
Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 1. ISSN 0718-0918
Revista Pediatría Electrónica
Universidad de Chile Servicio Salud Metropolitano Norte
Facultad de Medicina Hospital Clínico de Niños
Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Roberto Del Río
for variant late neuronal ceroid lipofuscinosis- resident of the endoplasmic reticulum. Hum
CLN7. Molec Genet Metab 1999; 66: 337-338. Molec Genet 2000; 9: 1691-1697.
20. Ranta S., Zhang Y., Ross B., Lonka L., [Link] A., Juha R. A favorable response to
Takkunen E., Messer A., Sharp J., Wheeler R., antiparkinsonian treatment in juvenile neural
Kusumi K., Mole S., Liu W., Soares M., de ceroid lipofuscinosis. Neurology 2001 ; (9) : 56.
Fatima Bonaldo M., Hirvasniemi A., de la [Link] T., Vanhanen S., Vettenranta K., Autti
Chapelle A., Gilliam T., Lehesjoki A. The T., Rapola J., Santavuori P., Saarinen-Pihkala U.
neuronal ceroid lipofuscinoses in human EPMR Hematopoietic stem cell transplantation in
and mnd mutant mice are associated with infantile neuronal ceroid lipofuscinosis.
mutations in CLN8. Nature Genet 1999; 23: 233- Neurology 2001 Oct 23; 57 (8): 1411-6.
236. [Link] Z., Butler J., Levin S., Wisniewski K.,
[Link] L., Kyttala A., Ranta S., Jalanko A., Brooks S., Mukherjee A. Lysosomal ceroid
Lehesjoki A.-E. The neuronal ceroid depletion by drugs: therapeutic implications for a
lipofuscinosis CLN8 membrane protein is a hereditary neurodegenerative disease of
childhood. Nat Med 2001 (4): 478-84.
87
Rev. Ped. Elec. [en línea] 2005, Vol 2, N° 1. ISSN 0718-0918
