Resumen de artículo
Farmacología
Introducción
Los antiinflamatorios no esteroideos (conocidos como AINES) son un grupo
químicamente heterogéneo de fármacos diversos, principalmente
antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos que reducen los síntomas de la
inflamación, el dolor y la fiebre, respectivamente.
Se ha analizado el excesivo comsumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINES)
en pacientes debido a su dominios analgésicos y antiinflamatorios, sin embargo,
las consecuencias han sido a nivel gastrointestinal. Gracias a ésto, la Asociación
Mexicana de Gastroenterología reunió a un grupo de expertos para el abordaje de
un diagnóstico, tratamiento y prevención de tal gastropatía.
Además de los problemas gastrointestinales, también se ha demostrado que el
consumo excesivo de AINES genera problemas a nivel cardiovascular, renal y
hepático.
Cada tipo de AINE (fármaco) tendrá una distinta reacción tóxica en el organismo
debido a su farmacocinética, lo cual es de suma importancia al momento de
considerar la prescripción.
Los factores de riesgo importantes a evaluar para la complicación gastroduodenal
por AINE, los cuales tienden a ser unos más de alto riesgo que otros.
Debido a la venta libre de éste tipo de medicamentos no se ha llevado un buen
control del consumo de éstos mismos, es por eso que ha afectado tanto a la salud.
Generalidades y factores de riesgo
1. Venta libre de AINES
Los AINES tienen como función el reducir el dolor, la fiebre y la inflamación, los
cuales son los síntomas más generales en pacientes.
Clasificación:
No selectivos (AINE-NS): naproxeno, la indometacina, el ibuprofeno, el
sulindac, el diclofenaco y el piroxicam.
Inhibidores selectivos de la isoforma 2 de la ciclooxigenasa (inhibidores
COX-2 selectivos):
o COXIB: como rofecoxib, eterocoxib, celecoxib.
o Selectivos: como la nimesulida y el meloxicam.
Además el uso de ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis bajas se utiliza para reducir
el riesgo de eventos isquémicos cardiacos y cerebrovasculares, factor que
también ha tenido impacto en el abuso a su consumo.
2. Gastroduodenopatía
El efecto nocivo de los AINES consiste en 2 mecanismos:
Efecto sistemico: por la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa (COX) =
menor flujo sanguíneo, menor síntesis de bicarbonato y prostaglandinas y
disminución de la proliferación epitelial.
Tambien se causa daño tópico sobre la mucosa = provocando disrupción de la
barrera mucosa gástrica, por acción de ácidos débiles no ionizados, al interior de
las células.
Esto causa alteraciones intracelulares en las mitocondrias por un desacoplamiento
de la fosforilación oxidativa mitocondrial, así como el daño a la capa lipídica. Esta
citotoxidad directa es independiente de la inhibición de la COX.
3. Enteropatía
Patogénesis de las lesiones intestinales: no existe diferencia en cuanto a las
lesiones intestinales inducidas por el uso a largo plazo de AINE-NS o de
inhibidores COX-2 selectivos. Existen 3 golpes:
- Se afecta los fosfolípidos de la membrana celular, provocando lesión
mitocondrial
- Disminución de la síntesis de energía, provocando liberación de calcio y
generación de radicales libres.
- Contenido intraluminal, como los ácidos biliares, enzimas proteolíticas y las
bacterias intestinales y sus toxinas, entran a las células.
Y después de éstos 3 golpes se entra a la inflamación.
4. La combinación de AINES con anticoagulantes y antiagregantes
Ya es sabido que los agentes antiplaquetarios y anticoagulantes per se conllevan
riesgo de complicaciones gastrointestinales como ulceración o sangrado, y al
haber una combinación con AINES incrementa mucho más está posibilidad.
5. Toxicidad gastrointestinal dependiendo de cada fármaco
El riesgo relativo para aceclofenaco, celecoxib e ibuprofeno es bajo.
El diclofenaco, meloxicam y ketoprofeno tienen un riesgo intermedio.
El naproxeno, indometacina y diflunisal el riesgo es mayor.
El piroxicam y el ketorolaco son los fármacos con mayor riesgo de toxicidad
gastrointestinal.
Para prevención de lesiones de la mucosa gastrointestinal en necesidad de hacer
uso de éstos AINES se considera dosis efectiva más baja, por el menor tiempo
posible y, de preferencia, utilizar un solo AINE. Además de considerar el
preferente uso de los inhibidores COX-2 selectivos, si no existe mayor riesgo
cardiovascular o un AINE-NS más seguro como ibuprofeno, diclofenaco o
aceclofenaco.
6. Daño inducido en intestino por AINE-NS y los inhibidores COX-2
selectivos.
En comparación con los AINE-NS, los inhibidores COX-2 selectivos se asocian a
un riesgo significativamente más bajo de daño gastroduodenal, no así en el tubo
digestivo distal (intestino medio y colon), donde el riesgo parece ser similar. Existe
cada vez más evidencia que demuestra un incremento notable en lesiones de
intestino delgado.
7. Factores de riesgo
Existen factores que aumentan el riesgo complicación gastroduodenal por AINE,
los cuales se clasifican por orden de mayor a menor riesgo en la siguiente lista:
Antecedente de úlcera péptica Terapia concomitante
AINE a dosis altas Anticoagulantes
Edad ≥ 65 años Inhibidores de la recaptura de
Uso de dos o más AINE serotonina
Corticosteroides
Antiagregantes plaquetarios
Enfermedades comórbidas graves Tipo de AINE
Infección por Helicobacter pylori + Piroxicam, azapropazona, ketorolaco
AINE Tenoxicam, naproxeno,
Infección por Helicobacter pylori indometacina, diflunisal
Enfermedad cardiovascular Rofecoxib, meloxicam, nimesulide,
Enfermedad renal sulindaco, diclofenaco, ketoprofeno
Aceclofenaco, ibuprofeno, celecoxib
Factores de riesgo para enteropatía
AINE + IBP
Edad ≥ 65 años
AINE + antagonista de los receptores H2
COXIB+ IBP
8. Consumo concomitante de AINE-NS e inhibidores COX-2
Puede pensarse que el consumo de 2 o más AINES aumentara su eficacia, sin
embargo, esto no es cierto. Éste uso solo aumentará el riesgo de toxicidad
gastrointestinal y sus complicaciones.
Los prostanoides derivados de la COX-1 participan como mecanismo de defensa
que actúa en condiciones fisiológicas. La prostaglandina endógena E2 derivada de
la COX-2 juega un papel importante en la cicatrización de úlceras y reparación de
la mucosa gastroduodenal.
La inhibición de cualquiera de las isoenzimas COX predispone al desarrollo de
lesiones en el tracto gastrointestinal.
9. Uso concomitante de AAS con AINE-NS o de inhibidores COX-2
selectivos.
La aspirina sola, a dosis bajas, aumenta el riesgo de hemorragia de tubo digestivo
proximal en aprox. 2 veces; cuando se combina con AINE-NS, este riesgo
aumenta de 2 a 4 veces en comparación con dosis bajas de AAS32.
Cuando un inhibidor COX-2 selectivo se coadministra con aspirina, la conversión
del ácido araquidónico a 15 (r) ácido hidroxiepitetraenoico es bloqueada,
resultando un daño gástrico más grave que el que se ve con aspirina sola o con el
inhibidor COX-2 selectivo.
El uso de inhibidores COX-2 selectivos representa un menor riesgo de HTDP que
los AINE-NS; sin embargo, cuando se combinan con dosis bajas de AAS, las
diferencias entre los AINE-NS y los inhibidores COX-2 selectivos tienden a
desaparecer.
El uso de AINE aumenta el riesgo de HTDP, el tratamiento con rofecoxib también
aumenta el riesgo de HTDP, pero el uso de celecoxib, paracetamol o el uso
concomitante de un IBP con un AINE no presentaron un mayor riesgo.
El tratamiento antiplaquetario con clopidogrel o ticlopidina tienen un riesgo similar
de HTDP al del AAS a una dosis cardioprotectora (100mg/día) o de los
anticoagulantes.
10. Prescripción de clopidogrel con AAS y con AAS solo.
El riesgo de hemorragia gastrointestinal con el uso de AAS se incrementa aún más
con la prescripción concomitante de clopidogrel.
Estudios demostraron que en la combinación de clopidogrel y AAS en
comparación con AAS solo, el primero aumentó mayor de hemorragias en un
periodo de 12 meses, mientras que el segundo estudio CHARISMA reporta un
mayor riesgo de sangrado moderado y un aumento, pero no significativo, del
riesgo de sangrado intenso en un lapso de más de 28 meses con la combinación
en comparación con AAS solo. COMMIT37 no mostró un aumento del riesgo de
sangrado mayor con la combinación en comparación con AAS solo; sin embargo,
la duración media del tratamiento fue solo 15 días.
Por lo tanto, para los pacientes con alto riesgo gastrointestinal, se recomienda
evitar la combinación de clopidogrel y AAS.
11. Erradicación de H. pylori
La erradicación de esta bacteria reduce significativamente el riesgo de úlceras. Sin
embargo, varios ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento concomitante
de AINE con IBP puede ser superior en la prevención (primaria y secundaria) de
úlcera péptica que la erradicación preventiva de este microorganismo.
Al prescribir un tratamiento de erradicación dependerá de la prevalencia local de la
infección, así como de otros factores de riesgo que pueda presentar cada
individuo en particular.
12. Uso concomitante de AINE y antidepresivos del tipo inhibidores
selectivos de la recaptura de serotonina.
Estudios manifestaron que hubo un mayor riesgo de HTDP con medicamentos
ISRS. El número necesario para dañar (HTDP) con el uso de ISRS en una
población de bajo riesgo fue 3.177 y en la población de alto riesgo fue 8.81. El
riesgo de hemorragia digestiva superior aumentó aún más con el uso
concomitante de ISRS y AINE.
Y se concluyó que los ISRS se asocian con un modesto aumento del riesgo de
HTDP, que es menor de lo que se ha estimado anteriormente.
Por lo tanto se debe tener precaución cuando se prescriban estos 2 tipos de
medicamentos juntos.
13. Manifestaciones clínicas y diagnóstico
Síntomas de daño: dispepsia, pirosis, náuseas hasta la presencia de úlceras
pépticas, complicadas o no. Es importante destacar que la presencia e intensidad
de estos los síntomas no predicen la presencia de lesión mucosa.
Es importante tener presente que el desarrollo de estos síntomas no es exclusivo
de los AINE-NS, ya que también han sido demostrados durante el consumo de
inhibidores COX-2 selectivos, aunque en menor proporción.
El periodo de mayor riesgo para desarrollar síntomas o complicaciones es el
primer mes de uso.
14. Enteropatía por AINE frecuentemente cursa asintomática
Efectos deletéreos de los AINE sobre el tubo digestivo distal conllevan a una
morbimortalidad significativa. Estos eventos adversos van desde el incremento en
la permeabilidad mucosa, inflamación de la mucosa, pérdida de proteínas,
malabsorción, hemorragia o sangre oculta, diarrea, úlceras, hasta estenosis y
perforación.
El daño provocado por los AINE no es transitorio y no disminuye con el tiempo.
Con la utilización de cápsula endoscópica, demostraron que, incluso con el
empleo de dosis bajas de aspirina, es posible provocar inflamación de la mucosa
intestinal. En consumidores crónicos de AINE también se demostró mediante
cápsula endoscópica y enteroscopia la presencia de erosiones, úlceras y
estenosis.
15. Consumo de AINE y AAS y la enfermedad diverticular del cólon.
Se demostró mediante estudios con diferentes diseños metodológicos un
incremento significativo del riesgo de complicación de la enfermedad diverticular
en consumidores crónicos de AINE. Demostraron que la enfermedad diverticular
bilateral el uso de AINE no selectivos, aspirina en dosis bajas y de anticoagulantes
son factores de riesgo independientes para hemorragia diverticular.
16. El consumo de AINE sobre la enfermedad inflamatoria intestinal aún
es incierto.
En un estudió por demostrar que el consumo de AINE no selectivos y de
inhibidores COX-2 selectivos puede ser un factor de riesgo para la exacerbación
de la enfermedad inflamatoria intestinal (específicamente en la enfermedad de
Crohn y en la colitis ulcerativa crónica inespecífica), no se demostró asociación
consistente entre el uso de acetaminofén, AINE no selectivo o inhibidores COX-2
selectivos, y la exacerbación de la enfermedad.
PREVENCION Y TRATAMIENTO
1. La prescripción de AINE
Antes de iniciar la terapia con un AINE, se debe evaluar cuidadosamente la
necesidad real y calcular los riesgos cardiovasculares y gastrointestinales de cada
individuo.
Con la presencia o ausencia de los factores anteriormente ya mencionados se
establecen 3 grupos distintos de riesgo y de la inclusión de cada paciente en uno
de ellos dependerá la estrategia de prevención gastrointestinal que se debe
adoptar.
2. Factores de riesgo y la prescripción de AINE
En caso de que no sea posible evitar el uso de AINE, existe evidencia que
recomienda la prescripción concomitante con IBP con fines profilácticos.
Control con placebo: estudios demuestran la efectividad de un IBP en la
prevención del daño gastrointestinal en consumidores a largo plazo de AINE no
selectivos y COX-2 selectivos en una población de alto riesgo.
3. Prescripción de la dosis mínima necesaria
La decisión acerca de prescribir un AINE-NS o un inhibidor COX-2 selectivo debe
ser balanceada e influida por los posibles eventos gastrointestinales y
cardiovasculares.
Un ECA demostró que el etoricoxib tiene una eficacia similar a la del diclofenaco
en pacientes con osteoartritis. Otro ECA mostró que el celecoxib tenía una eficacia
similar al naproxeno. En un metaanálisis de inhibidores COX-2 selectivos y de
AINE-NS también se encontró una tendencia hacia un menor riesgo con dosis más
bajas de celecoxib.
4. Los IBP: fármacos seguros y eficaces
Los fármacos IBP como el omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol,
dexlansoprazol, etc., son fármacos efectivos y bien tolerados que actúan
inhibiendo a la H/K-adenosintrifosfatasa gástrica por unión covalente a las
cisteínas de la bomba de protones, y reducen así la secreción de ácido gástrico.
Ensayos demostraron que los IBP fueron significativamente más efectivos que el
placebo en la reducción de las complicaciones ulcerosas y de las úlceras pépticas
endoscópicas.
5. Los IBP a dosis estándar
Se comparó un IBP contra misoprostol (400-800μg) al día y demostraron que los
IBP son superiores a misoprostol para la prevención de úlceras duodenales, pero
no de las úlceras gástricas o del total de las úlceras.
Misoprostol mostró ser superior a ranitidina a dosis estándar para la prevención de
úlceras gástricas inducidas por AINE tradicionales, pero no para las úlceras
duodenales.
En un metaanálisis de pacientes que recibieron misoprostol junto con un AINE
versus placebo, la incidencia de las úlceras gástricas disminuyó en un 74% y las
úlceras duodenales un 58%.
El principal factor limitante de misoprostol es la elevada frecuencia de efectos
secundarios como diarrea, calambres abdominales y náuseas.
6. En pacientes bajo terapia con AINE sin antiagregantes plaquetarios
La prescripción concomitante de un inhibidor COX-2 selectivo + IBP se asoció con
la menor probabilidad absoluta de evento adverso y el rango de seguridad más
alto, seguido por los inhibidores COX-2 selectivos solos y, en tercer lugar, por los
AINE-NS más IBP.
Se recomienda la prescripción de IBP solo cuando existe riesgo de complicaciones
gastrointestinales.
7. Combinación de inhibidores COX-2 selectivos con inhibidores de la
bomba de protones.
Celecoxib presenta una mayor seguridad en todo el tracto gastrointestinal
comparado contra diclofenaco más omeprazol.
En comparación con los AINE-NS, celecoxib se asocia a un riesgo
significativamente más bajo de todos los eventos gastrointestinales clínicamente
significativos a lo largo de todo el tracto digestivo.
8. En los pacientes con alto riesgo cardiovascular y gastroduodenal, se
recomienda la combinación de naproxeno e inhibidores de la bomba
de protones.
Inhibidores COX-2 selectivos como AINE-NS presentan incremento del riesgo
cardiovascular frente a placebo, sin diferencias significativas entre ellos. De entre
los AINE no selectivos, el de mayor riesgo cardiovascular fue el diclofenaco, que
presentó un riesgo similar al de los inhibidores COX-2 selectivos.
Naproxeno a dosis de 500mg cada 12h, no asocia incremento del riesgo
cardiovascular, a diferencia de ibuprofeno y diclofenaco.
9. Los IBP para prevención de enteropatía por AINE.
No existe evidencia de que el ácido gástrico juegue un papel en la patogénesis de
daño gastrointestinal inducido por AINE distal al ligamento de Treitz. La supresión
crónica de la secreción de ácido gástrico (con IBP o ARH2) provoca un
crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado, lo cual podría aumentar
la gravedad de la enteropatía por AINE.
10. Trato de la infección por Helicobacter pylori para inicio de tratamiento
con AINES
Se recomienda investigar y erradicar H. pylori en pacientes con antecedentes de
enfermedad ulcerosa péptica antes de iniciar tratamiento con dosis baja de
aspirina o un AINE, ya que la infección por H. pylori, como se vió antes, es un
factor de riesgo independiente de desarrollar úlceras y hemorragia por úlcera en
consumidores de AINE.
En lo que respecta a consumidores crónicos de AINE, la evidencia señala que la
erradicación de H. pyloriper se no reduce la incidencia de úlceras pépticas y que la
terapia con un IBP es una estrategia que proporciona un efecto más eficaz de
reducción de riesgo de úlcera que el erradicar H. pylori.
11. Otras alternativas de profilaxis y tratamiento para la
gastroduodenopatía y enteropatía por AINE
Se ha propuesto que el misoprostol, el metronidazol y la sulfasalazina pueden ser
benéficos en el tratamiento o la prevención de la enteropatía por AINE en
humanos.
Se demostraró que el tratamiento con una mezcla de probióticos que contiene L.
casei redujo significativamente las concentraciones de calprotectina fecal en
voluntarios sanos que recibían indometacina. La rebamipida estimula la
producción de prostaglandinas endógenas y ha sido utilizado para el tratamiento
de úlceras gástricas y lesiones gástricas, como erosiones y edema asociados con
gastritis aguda. Existe buena evidencia de que la rebamipida aumenta los niveles
endógenos de prostaglandinas, aumenta el flujo sanguíneo, suprime los aumentos
de la permeabilidad, elimina los radicales libres y suprime la inflamación en la
mucosa gástrica. La rebamipida también ha demostrado ser útil en la prevención
de lesiones gastrointestinales inducidas por aspirina, incluso ha demostrado tener
un efecto preventivo contra las erosiones de la mucosa del intestino delgado
inducidas por la aspirina en el íleon en comparación con el placebo.
Para pacientes con dosis bajas de aspirina o un AINE durante más de 3 meses, la
rebamipida demostró ser eficaz en la curación de las erosiones y las úlceras del
intestino delgado.
12. No existe un tratamiento útil para la enteropatía por AINE
A la fecha no existen terapias eficaces comprobadas para la enteropatía por AINE.
Los fármacos comúnmente usados para proteger el tracto gastrointestinal superior
(es decir, IBP) pueden empeorar significativamente el daño inducido por AINE en
el intestino delgado. En un análisis se demostró que los niveles basales de
proteína C reactiva, el antecedente de gastritis y de intolerancia gastrointestinal, la
infección por H. pylori, la edad avanzada y el índice de masa corporal se asociaron
con pérdida de sangre clínicamente significativa en pacientes con osteoartritis
tratados con AINE.
Citas:
Bielsa MV, Tamayo JL, Lizárraga J et al. Consenso mexicano sobre diagnóstico,
prevención y tratamiento de la gastropatía y enteropatía por antiinflamatorios no
esteroideos. REVISTA DE GASTROENTEROLOGIA DE MEXICO. 2020;190–206.
