En esta sección se analizan las alteraciones metabólicas que se producen en el

curso de numerosas enfermedades(capítulos 75 y 78), así como las alteraciones que se

manifiestan a causa del disfuncionamientode las glándulas endocrinas, que repercu-
ten de manera notable sobre el funcionamientodel metabolismo celular (canítulo77).
Pero una sección sobre aspectos bioquímicm deia patología no estaría completa si no
se dedica un capítulo al estudio de aquellas enfermedadescuya causa primaria radica
precisamente en el «aparato metabólico» de la célula; aquéllas en las cuales todo el
mecanismo patogénico deriva de las alteraciones cualitativa,cuantitativa o ambas, de
una molécula específica.
En las ííümas décadas ha aumentado considerablementeel conocimiento sobre
estas enfermedades, tanto en el número de las que se han descrito, como en el de
aquéllas en las cnales se ha podido precisar el defecto molecular. La bioquímica y la
genética molecular han desarrollado procedimientostécnicos de alta especificidad y
sensibilidad, que permiten realizar el diagnóstico precoz, incluso -en muchos casos-
en estado urenatal. como medio imnortante nara el control de estas enfermedades.
Sobre la base de éstos, en muchos países -incluido el nuestro- se desarrollan progra-
mas nacionales de salud, con vistas a la eliminación de estas enfermedades o a la
reducción de su incidencia.
La exposición de todas las enfermedades de este tipo que hoy se conocen no
puede considerarsedentro de los objetivos de un texto deBioquímica; es por eso que
en este capítulo sólo se expondrá, en primer término, una discusión conceptual sobre
el problema, y, en segundo lugar, se desarrollará el análisis de algunas enfermedades
moleculares, en las cuales sea posible evidenciar los conceptos que se discutirán a
continuación.

Fundamentos generales
En 1949, LinusPanlingy otros introdujeron en la literatura científica el término
enfermedad molecular para referirse ala sicklemia (también conocida como sickfe m11
anemia, drepanocitosis, anemia a hematíes falciformes o enfermedad de Herrick). A
partir de entonces, el concepto fue extendido para designar aquellas enfermedades
hereditarias, en las cuales todas las manifestacionesclínicas derivan de las alteracio-
nes cuantitativa,cualitativa o ambas de una molécula específica, por antonomasia de
una proteína Esta nueva definiciónincluye -como o p a c u r - q u e enfer-
 medades que Archibal Garrod(1908) denominara errores congénitos del metabolis-
mo, para el caso en que la proteína alterada fuera unaenzima.
De ahíse deriva que la causa primaria de estas enfermedadesson alteraciones que
se producen sobre el ADN celular, es decir, mutaciones. En este caso, el gen mutado
debe considerarse un agente causal, lo mismo que un virus o una bacteria. Las conse-
cuencias de estas mutaciones pueden ser diferentes,según su extensióny localización.
Cuando la mutación se produce sobre un gen estructural, esto es, aquél que codifica
directamente la síntesis dela proteína, ocurren, por lo general, variaciones en la estruc-
tura de esa proteína, que originan una modificación dela actividad,mientras que si la
alteración afecta los genes reguladores, se producen variaciones en la cantidad de la
proteína sintebda. Un esquema de estas alternativasse muestra en la figura 76.1.

Zona reguladora Zona codificante

Figura 76.1. Tipos de mutaciones pradur- Producto alterado

taras de enfermedades molecu-
lares. En todos los genes pueden
distinguirse 2 grandes zonas: la b)
reguladara y la codificante. En

r
a) mutaciones en lazonarodificante ~~~.~
, - 7 . . .

I
~ ~~ ~~~

afeetan generalmente la estructura

del producto génieo, aun cuando
i
_

n
la cantidad que se produzca sea L ~ ~ .... ' . . . .. . ~ ~ - J

normal. Sin embargo, en b) las

mutaciones en la zona regula
dora provocan slteraeiones en la
cantidad del wodueto eéniro-
formado, que en la mayoría de
los casas es una producción defi- Producto escaso
ciente o inexistente. o ausente

Esto significa que las mutaciones pueden dar origen a proteínas en las cuales
exista un aumento o una disminución de su actividad; este último caso es el más
frecuente. En ocasiones se sintetizan proteínas con actividad y cantidad normales,
pero resultan moléculas muy inestables que se degradan rápidamente. También, como
consecuencia de mutaciones en los genes reguladores, puede existir un aumento o una
disminución enlacantidad de proteína formada; como en el caso anterior, la disminu-
ción es lo más común. Por supuesto, es muy frecuente la existencia de mutaciones que
no producen enfermedades y sólo son descubiertas en estudios de diagnóstico masivo
de alguna de estas alteraciones.
Recuérdese que en el genoma eucarionte -entre ellos el humano- existen 2 copias
de cada gen, que m p a n e l mismo locnsen cromosomashomólogos; por consiguiente,
el grado de afectación del individuo dependerá del número de genes de cada par que
tenga afectado. Así, cuando se habla en términos de enfermedades moleculares, el
sujeto homocigótico es aquél que posee los 2 alelos mutados y, por lo tanto, todas las
moléculas de proteínas sintetizadas a partir de esos geues estarán alteradas; el
heterocigóticoserá aquél que poseenn alelo mutado y el otro de tipo silvestre, por lo
cual sólo la mitad del producto génico presentará la alteracibn. Cuando una alteración
se manifiesta en el heterocigótico se dice que el carácter es dominantey si sólo lo hace
en el homocigótico, es recesivo. El gen mutado puede localizarse tanto en los
cromosomas autosómicos,como en los sexuales.
 Otra consideración importante a tener en cuenta es que existen proteínas, espe-
cialmente enzimas, que se presentan en varias formas moleculares, denominadas
isoformas (como las isoenzimas), cada una de las cuales está codificada por un gen
diferente.
Como regla general, estas isoformas tienen una expresión diferenciada en los
distintos tejidos, esto es, en cada tejido se expresa solamente una de ellas o, en ocasio-
nes, hasta 2. Es por eso que a veces existen mutaciones que afectan el funcionamiento
de una proteína solamenteen un órgano y noen todos, a pesar de que la función de esa
proteína se realiza en todos los órganos, lo que explica, por ejemplo, por qué mutacio-
nes en el gen de la glucógeno fosforilasa muscular no afectan el metabolismo del
glucógeno en las células hepáticas.
Es bueno recordar que debido a los mecanismos de diferenciacióny especializa-
ción de los organismos multicelulares,las células especializadas expresan un número
limitado de genes y no todos los contenidos en el genoma.
Las mutaciones que producen alteraciones en genes específicos se expresarán
como trastornos en el funcionamiento sólo en aquellas células que expresen normal-
mente ese gen y no en todas. De esta forma, mutaciones en el gen de la glucoquinasa
podrán alterar la reacción de fosforilación de la glucosa solamente en el hepatocito y
las células B de los islotes endocrinos del páncreas, que son las que expresan ese gen.
El conocimiento de estos aspectos por el médico no sólo es importante desde el punto
de vista teórico, en el sentido de que le proporciona el fundamentodelas hterpretacio-
nes necesarias para abordar el estudio de cada paciente, sino que tiene, además, un
valor práctico, porque permiteconocerel tipo celulara obtener, a la hora de realizar el
diagnósticobioqní&o de certeza.
Las proteínas alteradas pueden ser estructurales, de transporte (en la sangre, a
través de membranas), agentes defensivos,agentes reguladores, receptores celulares o
enzimas. Aun mando las mutaciones pueden ser de diversos tipos, las más frecuentes
suelen ser las puntuales, que producen el cambio de un aminoácido por otro. Para
representar estas mutaciones se ha establecidouna nomenclatura, en la cual se señala,
en primer lugar, el aminoácidooriginal; posteriormente, su localización en la cadena
poiipeptídici y, por último, el amiñoácido que aparece en esa posición en el mutante.
Los aminoácidosse representan mediante el código de una sola letra. Así, el símbolo
Q25W significa que la glutamina que ocupa la posición 25 en la proteína original ha
sido sustituida por el triptófano.
En las pá&nas siguiCntes se analizarán un grupo de enfermedadesmoleculares, en
las cuales se podrán ir ejemplificandoalgunos de los conceptos discutidos en este
acápite.

Alteraciones en protehas estructurales

Las principales protehas estructurales son aquéllas que forman parte del tejido
con.iimtivoy especialmente la colágena, que es con mucho la proteína más abundante
del organismo. Cuando existen alteraciones cualitativas o cuantitativas en proteínas
de este tipo, debidas a mutaciones génicas, las manifestaciones clínicas de éstas se
pondrán de manifiestotanto en el homocigótico como en el heterocigótico; de ahí que
aparezcan personas afectadas en todas las generaciones,por lo que se dice que estas
alteracionesse trasmiten como un rasgo mendeliano dominante. Si el gen cuya altera-
ción produce la enfermedad se encuentra en un cromosoma autosómico, entonces el
patrón hereditario es del tipo autosómico dominante. Una de estas enfermedadeses el
>mdrome de ~ a r f a n .

Síndromede M&

Esta enfermedadla describió inicialmente el médico francés AntoineMarfan, en

1896. Se presenta como un trastorno generalizado del tejido conjuntivo y sus
 manifestaciones clínicas principales afectan los sistemas esquelético, ocular y
cardiovascular. Los pacientes presentan extremidades largas y delgadas, de manera
que la brazada es mayor que la talla. Aparecen numerosas alteracionesesqueléticascomo
la dolicocefaüa,la aracnodacülia,e l p k s excavatum y carinahun,la escoliosis, etc.
Lo más característicoen el sistema ocular es la subluxación del cristalino,debido,
probablemente, a la debilidad del ligamento suspensorio del lente, lo que puede con-
ducir a la ceguera. La debilidad de las paredes arteriales provoca la aparición de
aneurismas, especialmente en la aorta, cuya rotura suele ser la causa de muerte en
muchos casos. Se observa un aumento en la excreción urinaria de hidroxiprolina.
Algunas de estas alteraciones se ilustran en la figura 76.2.

a) c)

Fieura 76.2. Fenotim Marfan. Las mutaciones en el een de la fibrilina dan orieen al fenotioo Marfan. caracterizado oor alteraciones esaueléticas.

de la aorta
 Este síndromesepresenta con una frecuencia de 1,spor cada 100000 habitantes
y lo más Uamativo es que aproximadamenteel 15 % de todos los casos es motivado por
mutaciones nuevas. Se trasmite como un rasgo autosómico dominante,pero con ex-
presividad variable, es decir, no todos los pacientes desarrollan el mismo grado de
gravedad.
Los estudios sobre la causa del síndrome de Marfan culminaron a inicios de la
década de los 90, cuando se pudo demostrar que se debía a mutaciones en el gen de la
fibrüina,loealizadoen la región cmmosómica 15q21.1. El gen abarca una zona de 110kb
y consta de 65 exones, de los cuales 60 comienzan y terminan en fase. Es curioso que
de los S7 motivos EGF hay 50 codificadosen el mismo exón.
Lafibriiina es uno de los componentesfibrilares menores del tejido conectivo y su
distribución en el organismo concuerda con las zonas alteradas en el síndrome. Es de
destacar que la comunidad científica demoró casi un siglo desde 1896 en que se
detectó por primera vez esta enfermedad, hasta 1991cuando se encontró el defecto
básico que la genera.
La demostración definitiva de que el gen de lafibrilina era el causante del síndro-
me de Marfan se obtuvo cuando Dietz y otros encontraron una mutación puntual
(R239P) en un paciente afectado, mientras que ninguno de sus familiares sanos la
presentaba. En estndios posteriores se comprobó que más de 150cromosomasobteni-
dos de la población general eran portadores deesa mutación. Este cambio de arginina
(R) por prolina (P)en la posición 239 provoca alteraciones en la estructura secundaria
de la proteína, pues se localiza en una zona que contiene una secuencia similar a la del
factor de crecimiento epidérmico (EGF)y ninguna de las proteínas que contienen esa
secuencia presenta la prolma en esa posición. Subsecuentemente,se han descrito otras
7 mutaciones. En total, 6 de las mutacionesocurren en el motivo similar al EGF y en
A , -
4 de ellas son sustituidas cistinas aue. al Darecer. contribuyen al mantenimiento de
estructnrassecundarias en formade hojas plegadas en esta zona. Otra mutación consis-
te en la duplicación del tetranucleótico TTCA en el codon 815, que produce la apari-
ción de un codon de terminación. Cuando el gen se transcribe y el ARNm se
traduce,se originauna fibriiina truncada.

En ocasiones, una misma enfermedad molecular puede presentarsede formasmuy

similares, pero los defectos génicos que la ocasionan pueden ser diferentes, debido a
que existen proteínas que para alcanzar su estado funcional definitivo tienen que
experimentarun Largo proceso de maduración, tanto intra como extracelularmente.En
todo ese largo procesamientointervienen numerosas proteínas codificadas por genes
especíñcos, cuyas mutaciones traerían como consecuencia alteraciones estmctnralesy
funcionalesde la proteína que se está procesando. Tal vez el ejemplo más notorio lo
sea el de La osteogénesisimperfecta,la cual se origina por alteracionesen el metabolis-
mo del colágeno. Como puede verse en la figura 76.3, la formación del colágeno
implica,primero, la síntesisproteínica ribosomal, seguida de un primer procesamiento
en el retículo endoplasmático liso y en el aparato de Golgi, que culmina con su secre-
ción hacia el espacio extracelular.
En este sitio las transformaciones continúan hasta el proceso fmal de ensamblaje
de las fíbras de colágeno. En cada una de esas etapas intervienen proteínas específi-
cas, especialmente enzimas, de cuyas acciones consecutivasdepende, en última ins-
tancia, La correcta formación de las fibras colágenas y el adecuado funcionamiento
del tejido conectivo. Por supuesto, que mutaciones en los genes que codifican las
cadenas del colágeno pueden alterar su estructura, pero también puede lograrse un
efecto similar con mutaciones que provoquen alteracionesen las proteínas que inter-
vienen en el procesamiento de estas moléculas.
Figura 76.3. Síntesis del colágeno. El es-
quema -me las pasas prineipa-
les del proceso de biosíntesis del
colágeno, en el cual se muestra que
existen, al menos, 11 etapas
distinguibles. Las alteraciones en
cualquiera de ellas pueden eondu-
cir a una alteración funcional de la
proteína, que puede manifestarse
con fenotipos similares. Esta situa-
ción explica el concepto de hete-
rogeneidad genética.
Como en todos los casos el resultado final será una alteración del colágeno, exis-
üránmanifestaciones clínicas comunes a todas ellas, que, por lo tanto, conformarán un
síndrome. Pero podrán existir manifestaciones clínicas particulares cuando se trate de
un defecto o de otro, y aun cuando un síntoma o un signo aparezca siempre,éste puede
manifestarse con mayor o menor gravedad, según la naturaleza del defecto básico. Se
emplea el término de heterogeneidad genética para caracterizar la causa genética de
algunas enfermedadesque -como la osteogénesis imperfecta- presentan un mismo
cuadro clínico, debido a mutaciones en diferentes genes.

Alteraaones en proteínas de transporte

En este casodeben considerarse diferentes tipos de transporte: el quese realiza a
través de la sangre y lleva sustancias de un lugar a otro del organismo, el que se
produce a través de capas celulares y el que se realiza a través de las membranas
celulares. Sobre el primer caso se estndiaránalgunas alteraciones de la hemoglobina y
posteriormente algunos ejemplos de los otros tipos.
Los trastomos debidos a Las alteraciones de la hemoglobinaconstitnyenun verda-
dero paradigmade las enfermedades moleculam. En esta proteína se hanidentificado
alteracionescualitativas, es decir, por alteracionesen su estructura, y cuantitativas,
esto es, por modificaciones en la velocidad de síntesis.
La estructura de la hemoglobina ya se eshidió en el capítulo 63. Como consecnen-
cia de las mutaciones se han producido más de 600 variantes de la hemoglobina, pero
no todas son patogénicas, es decir, productoras de enfermedades. Todos los tipos de
mutaciones qnese han descritos lo largo de este texto pueden encontrarseen algunas
de esas variantes, aunque los más frecuentesse deben al cambio de un aminoácido por
otro. En estos casos los efectos fisiológicospueden entenderse teniendo en cuenta la
localización del residuo alterado, como se resume a continuación:

1. Cambios en los residuos superficiales. Con la excepción de la hemoglobina S

(pE6V),los cambios en los aminoácidos localizadosen la superficie de la molécula
no suelen tener repercusión sobre la función de la proteína, ya que en general
carecen de función especifica.
2. Cambios en los residuos internos. Generalmentelos rainlii% en los aminoácidos
que se localizan en el interior de la molécula producen ;;&n grado de desestahili-
zación de la estructura molecular. Los portadores de estas hemoglobinas padecen
de una anemia bemolítica, con diferentes grados de gravedad. Un ejemplode este
tipo es la hemoglobina Bristol (BV67D).
3. Cambiosen residuos alrededor del hemo. Alteran el ambienteapolar que rodea al
grupo hemo y propician que el Fe(U) sea oxidadoa Fe(III), al ponerse en contacto
con el oxígeno. A la hemoglobina que contiene Fe(II1) se le conoce como
metahemoglobina; por eso se dice que los pacientes padecen de metahemo-
globinemia. Ejemplos de este tipo son la hemoglobina Boston (uH58Y) y la
Milwaukee (BV67E).
4. Cambios en los residuos que participan en los contactos u-B. Limitan los cambios
conformacionales
-~ uue se ooeran en la estructura cuaternaria de la proteína. Si el
cambio favorece la conformación R, como en la hemoglobina Yakima (BG99H),se
incrementa la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y, por lo tanto, disminuye
la liberación del gas en los tejidos. Sin embargo, si se favorece el estado T como en
la hemoglobina Kansas (í3G4T),la afinidad por el oxígeno disminuye.

La más sobresaliente de todas ellas es la hemoglobina S, que da origen en el estado

homocigótico a la drepanocitosiso sicklemia. Fue precisamente por ella que apareció
el ténnino de enfermedadmolecular.

La drepanocitosis constituye un modelo excelente de enfermedad molecular, des-

de los niveles de la estructura y función genéticas, hasta el síndrome clínico final del
paciente. En esta enfermedad la hemoglobina A, que es la normal de los adultos, se
sustituye por la hemoglobina S, la cual se diferencia de la A en que presenta en la
posición 6 de la cadena R el aminoácido valina, en tanto la A -en esa misma posición-
presenta ácido gluíámico.
Las cadenas u no presentan alteraciones. Esto significaque en una molécula de
hemoglobina que posee 574 aminoácidos,las hemoglobinas A y S son iguales en 572
y diferentes solamenteen 2 de ellos. Esta diferencia, mínima al parecer, es la causa de
los graves trastornos que padecen las personas que llevan en su sangre solamente
hemoglobina S.
 En condicionesen las que existe un adecuado suministro de oxígeno, la hemoglo-
bina S se comporta similar a la A, y actúa como un eficaz transportador sanguíneo de
oxígeno; pero cuando la atmósfera es pobre en este gas, por ejemplo, en las grandes
alturas, la hemoglobina S no se oxigena completamente, es decir, en su paso por los
pulmones muchas de las moléculas de la hemoglobina S no ligan oxígeno.
La hemoglobina S desoxigenada presenta una conformación que le permite aso-
ciarse con otras moléculas de hemoglobina S desoxigenada, dando lugar largos
polímeros que adoptan una estructura helicoidal, los cuales son insolubles en el cito-
plasma eritrocitario (Fig. 76.4). Estos largos polímeros precipitan en el interior de la
célula y hacen que ésta adopte la forma de una hoz, característica que sirvió para
denominarlos drepanocitos.
Los estudios por micmscopia electrónica han revelado que estas fibras forman una
especie de varilla de 22 nm de diámetro, la cual contiene 14 hebras de
desoxihemoglobinaS, empaquetadashexagonabnente y enrolladas en forma helicoidal,
como se muestra de manera simplificada en la figura 76.5.
En estas agrupaciones la cadena lateral de la valina ocupa un pequeño bolsón
hidrofóbicosuperficial,ubicado en la subunidad B de otra molécula adyacente. Resub
ta interesanteque esta asociación es específica para la valina, pues en la hemoglobina
Fiyra 76.4. Formación de polímeras de la C (BE6L) no se produce. El proceso de la formación de las fibras se favorece cuando:
hemoglobina S. La sustitución del existe una baja presión parcial de oxígeno, las concentracionesde desoxihemoglobina
glutámico par la valina en la pasi-
ción 6 de la cadena p permite la S son altas o por incrementos de la temperatura.
unión de las moléculas de hemo- La forma de los eritrocitos es algo así como un signo de su vitalidad. Los
globina cuando se encuentran drepanocitos,al no presentar su forma habitual, son atacados por las células del siste-
desoxigenadas. La Hb S desoxi- ma reticuloendotelial y retirados de la circulación; como consecuencia aparece la
genada presenta en su superficie
un pequeño bolsón hidrofóbieo, anemia, que es la manifestación constante de esta enfermedad.
capaz de alojar la valina mutante y Las manifestacionesclínicas no se presentan hasta el ñnal del primer año de vida,
formar polimeros, coma se mues- ya que el recién nacido posee una alta concentración de hemoglobina F, la cual va
tra en el esquema. disminuyendoen la medida en que aumenta la hemoglobina A.
La deformidad de los eritrocitos explica una buena parte de los síntomas de la
enfermedad. Ya se señaló que es la causa de la hemólisis que provoca la anemia, y
secundaria a ésta aparecela ictericia, por un aumento en la producción de büirnibina.
Los drepanocitos también carecen de la elasticidad propia de los eritrocitos y
cuando son llevados por la circulación hacia un vaso de pequeño calibre, especial-
mente los capilares, pueden producir la obstrucción de éste, dejando sin irrigación
sanguínea una zona del cuerpo, esto es, se produce un infarto.
La anemia crónica y las oclnsiones vasculares provocan una gran variedad de
síntomas clínicos. Se observa un deterioro de las funciones renal y hepática, lo cual

Figura 76.5. Estructuras de las fibras de

desoxihemoglobina S. En medias
pobres de oxígeno, la Hb S se
polimeriza y da lugar a la forma-
ción de una estructura fibdar. En
a) se muestra la disposición
hexagonal de las 14 hebras que
forman la fibra. En b) aparecen
solamente 2 hebras donde se mues-
tra la disposición helicoidal de és-
tas en la formación de las fibras.
contribuye al desarrollo de la ictericia. El bazo, que en un inicio está agrandado, a
causa de los infartos múltiples se vuelve pequeño y fibroso, y por esta razón es rara-
mente palpable después de los 6 años. Hay una gran susceptibilidad a determinadas
infecciones; aparecen nlceraciones, especialmente en las piernas; hay retraso del
crecimiento y del desarrollo sexual; los infartos en los Iiuesos dan al esqueleto una
forma característica de esta enfermedad (tibia en sable, turricefalia, etc.). En la figura
76.6 se presenta un resumen de estos mecanismos.
Si estos pacientes se dejan sin atención médica y cuidados especiales pueden
morir antes de alcanzar la edad reproductiva. El diagnóstico puede hacerse sellando Hemólisis Obstrucción
con parafina una extensión de sangre y posteriormenteObSe~arlos drepanocitos al vascular
microscopio óptico. La electroforesis de hemoglobina puede ser útil en el diagnóstico / \ I

del enfermo y del portador.

En Cuba se está realizando el diagnósticomasivo de bemoglobinopatíasen recién Anemia Ictero .c
Infarto
nacidos, por el método del enfoque isoeléctrico. La drepanocitosis tiene una inciden-
cia relativamente alta en nuestra población, de ahí que se estén llevando a cabo varios
programas parasu diagnóstico masivo y, sobre todo, para la detección de portadores i.
(heterocigóticos)y realizar con ellos el consejo genético. Desde hace algunos años se Dolor
cuenta, incluso, con la posibilidad del diagnóstico prenatal para esta enfermedad.
Figura 76.6. Mecanismos patagénieos de la
sicklemia. Al producirse la forma-
ción de las fibras de hemoglobina

Las talasemias conforman un grupo de anemias hipocrómicas hereditarias, de que éste adopte la forma de media
diverso grado de gravedad. Los defectos genéticos básicos están, en unos casos, en luna. La alteración de la forma es
deleciones del ADN y, en otros, en trastornos de lamaduración del ARNm, por lo cual reconocida por el sistcma retieulo-
existe una deficiencia en la síntesis de las cadenas de la hemoglobina. La manifesta- endotelial, que se encarga de la
hemólisis. Esta hemólisis es la eau-
ción clínica más notable es una anemia hemolítica progresiva, a partir de los 6 meses sente de la anemia de los pacien-
de vida. Los huesos se hacen delgados y pueden aparecer fracturas patológicas. El tes. Al destruirse grandes cantida-
bazo y el hígado están aumentados de tamaño (hepatoesplenomegalia).Hay retraso des de Hb, se incrementa la pro-
del crecimientoy rara vezse alcanza la pubertad. ducción de bilirrubina que -al su-
perar la capacidad hepática para
Las talasemias surgen como consecuencia de diferentes tipos de mutaciones que su eliminación -aumenta en laaan-
dan lugar a la aparición de estados morbosos de gravedad clínica característica.En las gre y provoca el íctero. Por otra
talasemias a' y pO la cadena identificada está ausente, mientras que en las cct y pf la parte, como los drepanocitos han
síntesis está disminuida. La mayoría de las talasemias de tipo a se producen por el perdido su elasticidad, pueden dar
lugar a obstrucciones vaseulares
borramiento de l o los 2 genes de la a-globina, localizados en el cromosonia 16. Al que producen zonas de infarto, las
faltar lacadena a,lasotras pueden formar homotetrámeros y dar origen a la hemoglo- cuales en muchas ocasiones pro-
bina de Bart (yl)y a la hemoglobina H (M),las cuales tienen una afinidad por el O,, vocan dolor en los pacientes.
superior a la hemoglobina A; por esta razón se produce una deficiente liberación de
oxígeno en los tejidos.
Las iakemias a' pueden presentarsecon diferentesgradas de gravedad, de acuerdo
con el número de genes de a-globina que estén borrados. Es bueno recordar que cada
cromosoma 16 contiene 2 genes para las cadenas de a-globina, pero en el cromosoma
11 sólo existe un gen para la P-globina. Así, en el estado de portador asintomático sólo
se encuentra borrado uno de los genes, y en el llamado rasgo a-talasémico se han
borrado 2.
El borramiento de 3 genes da lugar a la enfermedad de hemoglohina H, con una
anemiamoderada que no impide a los pacientes llevar una vida relativamente normal.
Sin embargo,la ausencia de los 4 genes origina el Uamado hidropsfetalis, con carácter
letal, que se manifiesta alrededor del momento del nacimiento.
Las P-talaseminas,sin embargo, pocas veces se deben a borramientos de los genes
de la b-globina, localizadosen el cromosoma 11.En la mayoría de los casos se deben
a mutaciones puntnales, de las cuales se han demostrado,al menos, 4 tipos:

1.Formación de un codonUAG, que provoca la terminación prematura de la cadena.

2. Alteraciones en los motivos TATAó CACCC del promotor, que lo transforman en
un promotor muy débil y, por lo tanto, con muy baja frecuencia de transcripción.
 3. Cambios en las secuencias alrededor de los sitios de corte y empalme, que en unas
ocasiones originan sitios nuevos, los cuales se usan con preferencia al normal, y en
otras borran sitios normales, que obligan al uso de sitios crípticos de los exones.
4. Modificaciones de lasecuencia AAUAAA, con lo cual se producen trastornos en el
procesamiento del extremo 3 4 H del ARN heterogéneo nuclear, en su transforma-
ción hacia el ARNm funcional.

En todos los casos se produce una disminución, más o menos marcada, de la

velocidad de síntesis de las cadenas de B-globina. Si la mutación afecta solamente a
uno de los genes (hetemigótico) se habla de talasemia menor, y cuando se alteran los
2 (homocigótico), de talasemia mayor.
En este acápite se ha mostrado cómo en una misma proteína pueden encontrarse
ejemplos de los 2 tipos de alteraciones mencionados: las alteraciones cualitativas,
como es el caso de la hemoglobina S, y las alteraciones cuantitativas, como en las
talasemias. Se han descrito defectos en otras proteínas plasmáticas que actúan como
transportadoras, entre ellas la albúmina,las lipoproteínai, la femtina, la cemloplasmina,
la transcohalamina, etc.

Alteraciones en transportadores celulares

Otro grnpo de proteínas actúa como transportador en diferentes órganos, a veces
mediandoel paso de sustancias a través de capas celulares, como en el riñón, y otías
veces el movimiento de sustancias a través de la membrana plasmática, permitiendo el
intercambio de sustancias entre la célula y su entorno.

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria que afecta principalmente los

aparatos respiratorio y digestivo.
Aun cuando existen reportes de niños con síntomas característicos de la fibrosis
quistka desde la Edad Media. la primera descripción completa de la enfermedad fue
realizada por Andenon, en 1936. quien la llanió fibrosis quística del páncreas. En
1953, Di.Sant'Agnese encontró que los niños afectados presentaban una excesiva
pérdida de sal en el sudor. hallazgu que Ile\óa la deterniinación de electrólitosen éste,
como prueba diagnóstica de la enfermedad. I<II 19x3se demostró la disminución del
transporte de cloruros en los condurtos sudoriparos ) cii el epitelio respiratorio en
pacientes con la enfermedad.
También era conocido que con frecuencia \arios mieiiihrus de tina familia eran
afectados. Análisis cuidadoso^ de árholrs geneal6girns de familias afectadas demos-
traron que laenfermedad se tiwniite como un carácter iiiendeliano aut~wimicorrecesivo.
lo que implica que la fibrosis quística es una enfermedad gen4tica causada por la
alteración de un locussiinple. F.1 gen fur idtmtificadi~cii 19x9.
El cuadro clínico está doniinado por la participación del aparato respiratorio,
donde la formación de un mucu\espew? peg+joso pro\oca la obstrucción de las vías
aéreas y propiciala posterior iiiferción,rsprcialmentc por Pwudonionriw También se
registran síntomas) signos dcl aparato gastr~tiritrstiiial.
La ohtrucción de 10s condiirtos r\rretores drl páiicrras conduce. tarde o tempra-
no, a la insuficiencia pancreática. wii p r ~ r wcicatri~ales
\ posteriores y, a la elimina-
ción de la hnción euocrina del ~~;iiirrew cii el85 c, de 10spacientes. Del 5 al 10 % de
los recién nacidos con fihro\ir quistica prewnta una fornia de obstrucción intestinal,
llamada íleo meconial. ! del 2 al 5 cí pprewnta enferinedüdes del hígado en algún
momento de la e\olucióii d i la enferniedad. lh los adultos la infertilidad es casi
universal entre los honihrw !niu! frecuente entre las niu,jeres.
 Como la enfermedad se trasmite de forma autosómica recesiva, los heterncigóticos
que conservan un alelo normal son asintomáticos y se conocen como portadores. Un
matrimonio de portadores tiene una probabilidad de 025 de tener un hijo afectado.La
frecuencia de la enfermedad varía en los diferentes grupos étnicos (la más alta se ha
encontrado en poblaciones descendientes del norte europeo, en las cuales se calcula
un valor de 1 por cada 2 500 recién nacidos). En Cuba su frecuencia se ha estimado en
1 por cada 3 862 recién nacidos. La expectativa promedio de vida es de 29 años,
aunque con cuidados especiales pueden vivir hasta alrededor de los 40.
La identificaciónde la proteína cuya alteración produce la fibrosis fue, durante
mucho tiempo, un problema científico sin solución. Una primera luzsurgió al descu-
brirse que el flujo de cloruros en el epitelio respitarorio, como respuesta al AMPc,
estaba abolido en células prncedentes de pacientes con fibrosis quística. La activacih
de la proteína quinasa A por el AlLlPc se producía normalmente, pero no se lograba
activar el transporte del anión.
Por otra parte, el uso dc niarcadi~resde ADN anónimos,que segregabanjunto con
el fenotipo de fibrosis quística. se localizahan en el brazo largo del cromosoma 7.
Reñnamientos técnicos postiriores Ilch arnii a encontrar un gen candidato en esa zona,
que seexpresaba en las glándulas sudoriparas. los pulmones y el páncreas. El gen era
bastantegrande,deunos 250 000 ph, ron 27 cuones que se transcribían en un ARNm,
el cual, después de procesado, iontenia 6 500 nuclebtidos y cuya traducción daba
origen a una proteína de 1 480 aminoácidos.
Sorpresivamente,la znna del promotor era seni+nte a la de los genes de manteni-
miento, es decir, que se expresan en todos 111stejidos. con alto contenido en G y C,
ausencia del motivo TATAy varios sitios de iniciación de la transcripción.
La prueba final de que el gen identificado era el de la fibrosis quística fue el
descubrimiento de unamutación que difcrencialia a los si!jetos afectadosde los nor-
males; ésta consistía en el borramiento de 3 pares de hases cn el exbn 10, queocasio-
naba la pérdida del aminoácido fenilalanina en la posiciiin 508, de ahí la denomina-
ción AF508. Esta mutación se encontró aproximadamente en el 70 Ir de los pacientes
confibrosis quistica y nunca en persnnas normales; en Cuba su frecuenciaes de134 %.
El producto proteínico del gen se denominb regulador de la conductancia
transmembranal de la fibrosis quística (CFTR, *tic Iíhri~sistr-arismembrane
conductance regulator) nombre algo ambiguo, dehido al desron~~cimiento de sus
funciones.
La expresión del gen se limita a las células epiteliales, donde se Incaliza en la zona
apical y se transcribe a muy baja velocidad. Sólo en el páncreas, las glándulas salivales,
las glándulas sudoríparas, el intestino y el tracto genital su expresih es relati\ amente
alta. En el epitelio respiratorio su expresión es baja, pero es alta en las glándulas
submucosas.
El hecho de que la mutación AF508 apareciera en el 70 % de los casos hizo
sospechar que habría pocas mutacionesen el gen,idea que tuvo que ser ahandonada al
detectar más de 170. algunasde ellas en un solo individuo. De las restantes mutaciones
solamente 5 tienen una frecuencia mayor que el 1 % ;ellas son (;542ter, K553ter, Figurü 76.7. Estructura del CFTR. El CFTR
W1282ter, G551D y N1303K. csunaprotcína inte~raldela mem-
La proteína CFTR tiene un peso molecular de 170000 y está glicosilada; pertene- brana, en la cual pueden distin-
ce estructuralmente a la gran familia de proteínas que actúan como transportadores guirse varios dominios: 2 domi-
nios esencialmente hidrofóbires
activos. Estas proteínas tienen en común la existencia de 1ó 2 dominios hidrofóbicos que atravirsan la membrana ( 6
transmembranales,cada uno de los cuales atraviesa la membrana 6 veces, y un dominio veces cada uno). Entre estos 2 do-
de unión a nucleótidos (NBF, nucleotide bindiugfo1d)que une e hidroliza el ATP, con minios y hacia el lada citaplas-
lo cual obtienelaenergíanecesaria para el transporte. El CFTR contiene 2 de cada uno mátieo se eneucntran el dominio
regulador (R) y los 2 dominios dc
de estos dominios. Además, posee un dominio central, rico en aminoácidos con carga unión a nucleátidos (NBF-I >
eléctrica, y 4 residuos de serina, que sirven de sitios de fosforilación para la proteína NRF-2). La proteína está glico\i-
quinasa A, y por ello se le llama dominio regulador. En la figura 76.7 se muestra un lada hacia el espacio extracelular.
esquemadel CiTR.
 La transfección con el gen del CFTR a células de pacientes con fibrosis quística
restablece el flujo normal de cloruros que responde al AMPc, de lo cual se puede
concluir que el CFTR es un canal de cloruro, regulado por la proteína quinasa A.
Las serinas de las posiciones 660,737,795 y 813 son fosforiladas in vivo por la
proteína quinasa A y se ha observado que mutaciones en 3 de ellas no afectan la
función del CFTR, pero cuando se mutan las 4, sí.
Según el modelo más aceptado del funcionamientodel CFTR, éste es inicialmen-
te fosforiladoen el dominio R por la proteína quinasa A, como respuesta a la elevación
de las concentraciones intracelulares de AMPc. Entonces se produce la unión a los
dominiosNBF-1y NBF-2del ATP, que al hidrolizarseprovoca una transconformación
de la proteína, la cual ocasiona la apertura del canal y los iones cloruro se mueven
pasivamente aikvor de sugradientedeconcentración.Por lo tanto, el CFTRno esuna
bomba de iones y no existe una relación estequiométrica entre el número de iones
cloruro que atraviesa la membrana y el número de ATP que es hidrolizado. El
borramiento parcial de R origina un CFTR constitutivamente activo,sin necesidad de
la proteína quinasa A; por consiguiente, Rüene una función inhibitoria en su estado
no fosforilado. En la figura 76.8 se muestra un resumen del mecanismo.

Figura 76.8. Mecanismo de acción del

CFTR. Activada por el AMPe, la
proteda quinasa A (PK-A) fosfo-
fila varios residuos de serina en el
dominio regulador (R)del CFTR.
Una vez fosforilado R, el ATPpue-
de unlrse a los 2 dominios NBF.
La hidrólisis del ATP produce la
energía necesaria para la transeon.
formación del canal que, al abrir-
se, permite el flujo pasivo de iones
eloruras.

El transporte celular de los electrólitos es un proceso extremadamente complejo;

en él intervienen numerosos canales y transportadores,cuyas acciones e interacciones
son necesarias para el normal funcionamientode las células. Entre los factoresnecesa-
riosse encuentran el grado de humectación de los tejidos y la concentración iónica del
espacioextracelular.
E1 movimiento de los electrólitos se acompaña siempre de un movimiento de
agua. Al existir un defecto en e1 transporte de cloruros,esto influye sobre el movimien-
to del resto de los iones, especialmente de sodio y del agua.
La poca humectación de las secrecionesde los epitelios que rodean los conductos
secretores de las glándulas exocrinasprovoca su obstruccióny crea un medio favora-
ble para el desarrollo de infecciones, con las consiguientes lesiones, que al cicatrizar
producen alteracionesestmcturales permanentes de los conductos, las cuales, -con el
paso del tiempo- llevan a la eliminación de la función exocrina de éstos, lo que
explica la situación de los pacientes con fibrosisquística y el origen de las manifesta-
ciones pulmonares, sudonparas y pancreáticcas.
Las alteraciones del tracto genital masculino obedecen al mismo fenómeno que.
en ocasiones, Ueva a la fibrosis de los conductos deferentes,esto explica la esterilidad
masculina. Las características del mucus espeso en el cuello uterino explicaría los
casos de esterilidad femenina.
El conocimiento del defecto básico de la fibrosis quística abre la perspectiva del
tratamiento de la enfermedad desde una nueva óptica. El empleo de inhibidores de la
fosfodiesterasa, para incrementar los niveles intracelularesde AMPc, se ha ensayado
con algún éxito. Las membranas epiteliales contienen otros canales de clornros, dife-
rentes del CFTR, la activación de éstos puede ser una solución para los pacientes.
La observación de que la aplicación del ATPo del UTPen el epitelio nasal pmvo-
ea la aparición de una corriente de cloruro, en pacientes con fibrosis quística, es un
dato afavor de estaidea.Por Uttimo,la donación del gen del CETR ha hecho pensar en
la posibilidad de reemplazar elgen dañadopor uno normal mediante los procedimien-
tos de la terapia génica. Se han realizado prnebas en animales y los resultadoshan sido
alentadores.
Hoy en día,los análisis del gen permiten realizar el diagnósticode certeza, incluso
de la mutación, antes y después del nacimiento, como se hace en Cuba, en el Centro
Nacional de Genética Médica.
Como el borramiento de 3 pares de bases consecutivas es un fenómeno poco
frecuente, esta mutación AF508 debe haberse producido hace mucho tiempo y repre-
sentar alguna ventaja selecüva para los portadores. En verdad, el hecho de que el flujo
de iones provoque un flujo simultáneo de agua y que la mutación impida ese flujo, ha
hecho pensar que los pacientes presentan ventajas ante la infección del cólera, que fue
durante mucho tiempo un azote para la humanidad, especialmente en el viejo conti-
nente. Si esto es así, las poblaciones de Europa septentrional, al adquirir la mutación,
eran más resistentes a los efectosdel cólera y por ello la mutación ha perdurado.

Alteraciones en pmteinas receptoras

Los receptores se han estudiado en varias ocasiones, a lo largo del texto. En este
momento sólo se tendrán en cuenta los receptores celulares que -como se ha señalado-
pueden estar localizados en la membrana plasmática o ser intracelulares. Como los
receptores hormonales fueron objeto de estudio en los capítulos 59 y 60, se han selec-
cionado 2 ejemplos para las enfermedades molecularespor alteraciones de receptores:
la rodopsina y el receptor de la vitamina D.

La retinosis pigmentaria es una enfermedad que afecta fundamentalmente el

sistema ocular. En ella se observa una degeneraciónprogresiva crónica, que consiste
en la atrofia de la retina, con depósitos característicosde pigmentos. El cuadro clínico
comienza con síntomasde ceguera noctnrna,con una creciente disminución concéntrica
del campo visual y la pérdida progresiva de la visión. El examen del fondo de ojo
revela manehas negras en la periferia del fondo ocular, especialmente a lo largo de los
vasos sanguíneos,cubriéndolos.
Como fue estndiado en el capítulo 65, la visión es un proceso complejo, en el cual
intervienen numerosas proteínas, cada una de ellas codificada por un gen diferente.
Por lo tanto, es posible llegar a un resultado fenotípico similar por la alteración en
cualquiera de esos genes. Esta situación se manifiesta en que, al menos desde el punto
de vista genético, existen 3 tipos de retinosis pigmentaria, los cuales exhiben patrones
de herencia del tipo autosómico dominante,autosómico recesivo, y recesivo ligado al
cromosoma X. Incluso, en el tipo dominante parece estar involucrado más de un gen,
pues en estudios de ligamento el gen se ha localizado unas veces en el cromosoma 1y
otras en el 3.

1333
 En este momento sólo se hará referencia a la retinosis pigmentaria producida por
mutaciones en el gen de la rodopsina, que está localizado en el cromosoma 3 y se
trasmite como un carácter mendeliano autwómico dominante.
La rodopsinaes una proteína de 348 aminoácidosy se encuentra en la membrana
que forma los discos del segmento externo de los bastones; su disposición la hace
atravesar la membrana 7 veces, de modo que el extremo N terminal queda hacia el
lumen del disco, y el C terminal hacia el citosol. La zona N terminal presenta
glicosilaciones en las asparaginas 2 y 15. Otras modificaciones consisten en la adición
de residuos de ácido palmítico en las cistinas 322 y 323, y fosforilaciones en varias
serinas y treoninas en el extremo C terminal. Existe un puente disulfuro que une la
-
cistina 110 con la 187. Está unida al 11 cis retina1 mediante una base de Schiff
protonada en la lisina 296, de la cual actúa como contracatión el glutámico de la
posición 113.
Laretinosis pigmentaria se presenta en la población con una frecuencia de 1por
4 000. E1 25 % de los pacientes con retinosis pigmentaria presenta mutaciones en el
gen de la rodopsina. Se han reportado no menos de 32 mutaciones en el gen. que
incluyen la deleción de los aminoácidos del 68 al 71, la deleción del aminoácido 255
y el cambio de una glutamina por un codon de terminación en la posición 344. El resto
de las mutaciones son del tipo puntuales, es decir, del cambio de un aminoácido por
otro, por ejemplo, K296E, 6106 W, T58R, P347.3, etc.
Como en la retina la zona perifhrica es rica en bastones y la central, en conos, la
pérdida de la visión por alteraciones de la rodopsina se va produciendo desde la
periferia hacia el centro, y casi nunca llega a perderse la visión totalmente.

Raquitismo hereditario resistente a la vitamina D

En 1978, Brooks y otros encontraron un paciente con signos de deficiencia de

vitamina D, pero con altos niveles plasmáticos de la 1,25 dihidroxi vitamina D
(1J5 (OH),D),por lo cualla denominócomo resistencia hereditaria a la vitamina D.
Desde entonces, pocomás de50sujetos afectados han sido reportados, lamayoría de
la zona del Mediterráneo. Seha establecidoun patrón de herencia autosómico recesivo
y se han identificado parientes consanguíneos en el 50 % de los casos. Los
heterocigóticosobligados son asintomáticos.
La enfermedad se caracteriza por una pobre absorción del calcio dietético, que
Ueva ala hipoealcemia; un hiperparatiroidismosecundario e hipofosfatemia. Los ba-
jos niveles de calcio y fosfato conducen a trastornos de la mineralización y aparece el
raquitismo. E150 % de los pacientes presenta hipotricosis o alopecia completa. Otros
signos son la oligodoncia y los quistes epidérmicos. Los signos de raquitismo pueden
detectarsea los 2 años. En la figura 76.9 se resumen las acciones principales de la forma
bioactiva de la vitamina D.
Las pmebas de laboratoriomuestran, además de la hipoealcemia,la hipofosfatemia
y el hiperparatiroidismo, una actividadincrementada de la fosfatasaalcalina del suero
y especialmente niveles de 1,25 (OH),D tan elevados, que pueden ser 10 veces el nivel
nonnal.
La naturaleza de la resistencia periférica a la forma hioactiva de la vitamina se ha
explorado en numerosos tipos celulares. En 1998, se identificó en 7 familias una
mutación en el gen del receptor de la 125(OH),D, que originaba un codon de termina-
ción en el exón 7, dentro del dominio de unión a los esteroides en el receptor. Posterior-
mente, se han descubierto otras mutaciones.
La forma hioactiva de la vitamina D, una vez unida al receptor, induce en el
intestino la síntesis de una proteína fijadora de calcio, que intervieneen el mecanismo
de su absorción. La ausencia de esa proteína determina los bajos niveles de absorción
de calcio,con laconsiguiente hipoealcemia. Ésta, a su vez, estimula la secreción de la
paratohormona y provoca el hiperparatiroidismosecundario.
 Figura 76.9. Efectos de la vitamina D sobre
el movimiento del calcio. La vita-
mina D,en su forma activa de 1,25-
dihidruxi-vitamina D, contribuye
a la regulaeibn de la concentra-
ción de los iones de Ca" en la san-
gre, b que se debe a que este eom-
puesto aumenta la absorción in-
testinal de calcio, así como la
reabsorción de este catión en el ri-
ñón. Por otra parte, la vitamina
contribuye al depórito de caleio
en el tejido óseo. Al faltar el re-
ceptor para la vitamina, estas ac-
ciones dejan de producirse y ron-
dueen a la Iiipocaleemia y a la
desmineralizaeión del tejido óseo,
rasgos característicos del raquitis-
mo hereditario, resistente a la vita-
mina D.

La paratohormona favorece la excreción renal de fosfato,por lo cual se produce la

hipofosfatemia. Estos 3 factores combinados (hipocalcemia, hipofosfatemia e
hiperparatimidismo) estimulan la actividad de la 1-mhidroxiiasarenal, que catalii la
conversión de la 25-OH-vitamina D en 12.5 (OH),D, lo que explica los niveles eleva-
dos de este compuesto.
Los pacientesmueren en la primera infancia, si no reciben tratamiento.La admi-
nistración de altas dosis de calcio y de calciferol para estimular la síntesis del 1,25
(OH),D ,especialmente por vía endovenosa, pueden corregir los defectos metabólicos,
sobre todo en los pacientes sin trastornos del pelo. Los foliculospilosos tienen una alta
expresión del receptor para la vitamina D, aunque la patogénesis de la alopecia se
desconoce.
Existe otra entidad nosológica con un cuadro clínico similar, llamada raquitismo
hereditario de tipo 1, por una deficiencia de la enzima 1-a-hidroxilasarenal. El diag-
nóstico diferencial puede hacerse por la determinación plasmática del 125 (OH),D
que -comose vio- en la deficiencia del receptor su concentraciónestá muy elevada, y
en la de la enzima, muy baja.

Errores congénitos del metabolismo

Los errores congénitos del metabolismo son aquellas enfermedadesmoleculares
en las cuales la proteína afectada es una enzima. En muchos casos se desconoce si el
defecto enzimáticose debe a que la enzima está alterada estnieturalmente, y por ello
carece de actividad, o si es que no se sintetiza en las cantidades suficientes.

Caracterlsocna generales

Las enzimas catalizan reacciones del metabolismo y su ausencia determina la

formación de un bloqueo en esa reacción. Este bloqueo puede dar lugar a la aparición
de manifestacionesclínicas por alguno de los mecanismos siguientes:

1.La ausencia del producto de la reacción o de algún otro que se produce con poste-
rioridad al punto de bloqueo.
 2. La acumulación del sustrato o de alguno de sus precursores, que, en concentracio-
nes elevadas. pueden tener carácter tóxico.
3. La actividad incrementada devías secundarias, que normalmente funcionan a muy
baja velocidad, pero se ven estimuladas al aumentar considerablemente la concen-
tración del sustrato.

Estas 3 situacionesse resumen en la figura 76.10.

Figura 76.10. Mecanismo patogénico de los

errores congénitos del metabolis-
mo. En rj se representa una reac-
ción enzhátiea normal, donde un
08 Q
sustrato se transforma en produc-
to (l),aunque existe una vía alter-
nativa que funciona a muy baja
velocidad (2). En bj se ha produ-
l
' 2
cido el bloqueo de la reacción (l), v
por la alteración funcional de la
enzima. Los síntomas de la enfer-
medad se deben a uno o más de
los factores siguiente: la an~encia
del producto, la acumulación del
sustrato o la aparición dealtas con-
centraciones del producto secun- a)
daria.
Deben distinguirse las enzimopaíias verdaderascon los retardos en la maduración
de algunos sistemas enzimáticos, cuyas manifestaciones desaparecen poco tiempo
después del nacimiento, como es el caso de la ictericia del recién nacido, provocada
por el retardo en la maduración de la glucuronil-transferasahepática.
Una de las manifestaciones clínicas más frecuente y grave de los errores congéni-
tos del metabolismo es el retardo mental, que puede ser extremadamente marcado, por
lo que debe tratarse, siempre que se pueda, de realizar el diagnóstico y comenzar el
tratamiento precozmente. En caso de no existir tratamiento puede intentarse el diag-
nóstico prenatal, con el objetivo de poner en conocimiento de la pareja toda la infor-
maciónnecesaria para que pueda tomar la decisión que entienda más adecuada,sin
que el médico interfiera en ésta. El respeto a la determinaciónde la pareja en cuanto a
qué debe hacer con su embarazo es una norma importante de la ética médica eontem-
poránm

Errores eonghitoa:del metaboüsmo de los glúeidos

Numerosos son los déficits enzimáticos descritos en el área del metabolismo de
los glúcidos, de los cualessólo se estudiarán algunos relacionados con el metabolismo
de la galactosa y del glucógeno.

En el capítulo 43 se mostró que el metabolismo de la galactosa consta, en esencia,

de 3 reacciones enzimáticamentecatalizadas: 1) la galactosa es fosforiladaa expensas
del ATP a galactosa-l-fosfato, por acción de la galactoquinasa; 2) la galactosa-l-
fosfatoreacciona con la UDP-glucosa y se forma UDP-galactosay glucosa-l-fosfato,
por acción de la galactosa-l-fosfatouridil transferasa y 3) la UDP- galactosa se con-
 -
vierte en UDP-glucosa, por la acción de la UDP-galactosa 4- ephnerasa, enzima que
. contiene NAD' firmementeunido. Se han descrito deficiencias de las 3 enzimas.
La deficiencia de galactoquinasa,descrita por primera vez por GitzeJmann(19651,
origina una forma moderada de galactosemia con galactosuria y cataratas, pero sin
retraso mental ni aminoaciduria. Lascataratas comienzan aformarse después del nad-
miento, por la ingestión de la lactosa de la leche. Generalmente, el diagnóstico causal
de la catarata se hace tardíamente,cuando ésta ya es irreversible.
La galactosuria, que aparece como una consecuencia de los elevados niveles de
galactosa en sangre, debe diagnosticarse por una determinación enzimática específica.
El diagnósticodefinitivodela enfermedadsehace dosificando la enzima en eritrocitos.
Esta enfermedad se hereda como un rasgo autosómicorecesivo y tiene una incidencia
de alrededor de 1por cada 40 000 nacimientos.
La galadosernia «clásica»fue descrita inicialmente por Rew(l908) y fue Kalckar
(1956) quien estableció que se trataba de una deficiencia de la galactosa-l-fosfato
uridil transferasa. Es una enfermedad grave, cuyos síntomas son precoces, e incluso,
pueden desarrollarseintraútero.
La enfermedad puede sospecharse en recién nacidos o niños mayores con cual-
quiera de los signos siguientes: ictericia, hepatomegalia,vómitos, hipoglicemia, con-
vulsiones, letargo, irritabilidad, dificultades para la alimentación, poco aumento de
peso, aminoadduria,cataratas,cinusishepática, asciüs, esplenomegaliay retrasomental.
Si se demora el diagnóstico, y por lo tanto el tratamiento, la cirrosis hepática y el
retraso mental se hacen irreversibles.
La ausenciade la enzima provoca un aumento en la concentración de la galactosa-
l-fosfato que resulta muy tóxico, especialmente para el hígado y el SNC. También se
produce un aumento en la reacción de reducción de la galactosa y se forma el polialcohol
galactitol, que provoca un incremento en la captación de agua por el cristalino, lo que
da origen a la formación de cataratas. También hay oxidación de galactosa a ácido
galacturónico, que se elimina por la orina. Las principales alteracionesmetabólicas se
resumen en la figura 76.11.

HOCH, HOCH, HOCH,

HOH
@oH -7 0 - 8-M
2
@
,H
:-o

H OH H OH H OH
a-D- galactosa a-D- galactosa-l- @ a-D- glucosa-l- @ Figura 76.11. Alteraciones metabólicas cn
la galactosemia. La ausencia de la
galactoquinasa (1) provaea sola-
mente un aumento en las cancen-
Ei-C-OH traciones plasmáticas de galactusa
H+OH y un incremento en la formación
del galactitol que, al acumularse
HO-7-H en el cristalino, produce las eata-
HO-7-H ratas. Al faltar la galactosa uridil
transferasa(2)se acumula,además,
H-C-OH la galaetosa-l-fasfato que a altas
H-c-OH
1 concentraciones es hepatotóxica y
al parecer es el compuesta respon-
H sable de la gravedad de esta enfer-
medad.
galactitol

La existencia de estos 2 errores confirma el carácter tóxico de la galactosa-l-

fosfato (o algún producto derivado),pues en la deficiencia de galactoquinasa, donde
nose forma la galactosa-l-fosfato,no aparecen la mayoría de los síntomas descritos.
El diagnóstico bioquímico de certeza puede hacerse por la dosificación de la
enzima en eritrocitos. Deben evitarse las pruebas de sobrecarga de galactosa, pues la
galactosa-1-fosfatoactúa como un inhibidor competitivo de la fosfoglucomutasay,
por ende, de la glucogenólisis, lo cual provoca la aparición de hipoglicemia, que,
aunque transitoria, puede llegar a ser grave. El diagnhtico prenatal es posible median-
te la dosificación de la enzima en células cultivadasde líquido amniótico. La enferme-
dad se trasmite como un rasgo autosómico recesivo y su incidencia aproximada es de
1por cada 50 000 nacimientos. La deficienciade UDP-galactosa -4 - epimerasa es un
hallazgo de laboratorio en estudios masivos para el diagnóstico de galactosemia y no
presenta manifestaciones clínicas.

Las glucogenosis constituyen un grupo de alteraciones del metabolismo del

glucógeno, las cuales se producen por una acumulación de este polisacárido en los
tejidos, especialmente el hepático y el muscular. La primera de estas entidades fue
descrita por Edgar von Gierke, en 1929,y el defecto enzimáticofue establecido por los
Cori. en 1952: éste fue el ~ r i m eerror
r -
congénito del metabolismo une tuvo un diac-
nóstico enzimáticode certeza. Desde entonces se han descrito más de una docena de
u

alteracionesdel metabolismo del glucógeno, las cuales se distinguen sobre la base de

sus características clínicas, en losdefectos enzimáticosidentificados, o en ambos. El
metabolismo del glucógeno ya fue estudiado en el capítulo 43.
La glucogenosis tipo 1 (enfermedad de von Gierke) se debe a la ausencia en híga-
do, riñón e intestino de la enzima glucosa-6-fosfatasa.La deficiencia de la enzima
entorpece la degradación del glucógeno y, por consiguiente, éste se acumula en la
célula y puede visualizarse en estudios hitológicos. A diferenciade otras glucogenosis,
la estructura del glucógeno no está alterada. La deficiencia de la enzima impide la
conversión de glucosa-6-fosfatoa glucosa y el paso de ésta a la sangre, con lo cual se
produce una hipoglicemia sostenida, que no responde a la administraciónde glucagón
o de adrenalina.
En el hígado, el exceso de glucosad-fosfatoproduce un aumento dela glucólisis,
con salida a la sangre decantidadesanormalmente elevadas de ácidos láctico y pi~vico,
que pueden conducir a la aparición de una acidosis Iáctica. Existe un aumento de la
utilización de los Iípidos con hiperlipemia, que puede dar lugar a la formación de
xantomas cutáneos.
El incremento en la utilización de los Iípidos y la deficiencia en el metabolismo
de los glúcidos provocan un aumento de la síntesis de cuerpos cetónicos y de su
concentración en sangre,lo que puede llevar -en algunos casos- a un cuadro de cetosis.
Los niños presentan una notable hepatomegalia, con distensión abdominal. Un
hallazgo interesante es el aumento de la producción de ácidoúricocon hiperuncemia,
pudiendo desarrollarse gota y cálculos renales.
El tratamiento de elección es la ingestión de glúcidos cada 3 ó 4 h para evitar la
hipoglicemia.En losniñosdebe administrarsepor sondanasog&tricadurantela noche.
La enfermedad de von Gierke se hereda como un rasgo autosómico recesivo y
presenta una incidencia de 1por cada 200 000 nacimientos. No existe la posibilidad
de diagnóstico prenatal.
Laglucogenosis tipo V (enfermedadde McArdle) fue descrita por este autor en
1951 y se debe a la deficiencia de actividad de la glucógeno fosforilasa muscular.
Generalmente, comienza a manifestarseen la adolescencia por dolor y rigidez muscu-
lares durante la realización de esfuerzos&icos, que de ser muy intensos pueden origi-
nar mioglobinuria. Los gmpos musculares ejercitados suelen ponerse tumefactos. Más
tarde se desarrolia una debilidad muscular crónica.
La ausencia de la fosforilasa impide la degradación del glucógeno muscular du-
rante el ejercicio fisico, que es cuando elmúsculorealmente lo utiliza, lo que provoca
un déficit en lapmduccióndeene~'am~~~ular,quees el causantede lasmanifestaciones
clínicas. El tratamiento consiste en evitar la actividad tlsica intensa. Es una enferme-
dad rara que se trasmite como carácter autosómico recesivo. Se han descrito 2
variedades: una donde falta la proteína enzimática y otra donde aparece una enzima
inactiva. El diagnóstico prenatal no es posible.
Estos 2 defectos son muy interesantes porque muestran cómo alteraciones
metahólicas similarespueden manifestarse de forma tan diferente: una comoenferme-
dad grave, y la otra, un defecto tolerable. Desde el punto de vista de los estudios
básicos, éstos demuestran, por una parte, que la función principal de la glucogenólisis
hepática es el mantenimiento de la glicemia y que la degradación del glucógeno
muscular no es imprescindible para la vida.

Errores eonghiioa del metabolismo de los iípidos

La variedad estructural y la diversidad funcional de los compuestos lipídicos

hacen que en esta área del metabolismo se describa un elevado número de defectos
enzimáticos; casi todos originan enfermedadespor almacenamiento excesivo y afec-
tan principalmenteal SNC.

Las esfingolipidosisson un gmpo de enfermedadescaracterizadasmolecularmente

por un déficit en alguna de la enzimas del catabolismo de los esfingolípidos. Todas
ellas son hidrolasas lisosomales, que tienen un complejo proceso de síntesis y
direccionamiento.Generalmente, el defectoprovoca que las enzimas no lleguen a los
Lisosomas, sino que queden atrapadas en el aparato de Golgi, donde son degradadas.
Los genes para estas enzimas no presentan secuencias típicas de localización
lisosomal, pues otras proteínas con funciones similares,pero con otra localización,
presentan estructuras génicas semejantes. Como los genes se expresan en todos los
tejidos son del tipo de mantenimiento y, por lo tanto, carecen del motivo TATA y
contienen una zona rica en G y C, con un posiblesitio para el factor de transcricpión
SP-1:sólo se exceptúa la glncocerebrosidasa, que, al tener expresión diferencialen los
tejidos, sí presenta el motivo TATA y carece de la zona rica en G y C. Por la heteroge-
neidad clínica de estos defectos, se sospecha que existan varios genes mutantes y que
los enfermos más que homocigóticos para un alelo mutado sean heterocigóticos com-
puestos, es decir, presentan 2 alelos mutados.
Clínicamente,todas estas enfermedades se caracterizanpor trastornos graves del
SNC y la muerte en la primera dhcada de la vida. Los estudios anatomopatológicos
revelan la acuniulación de esfingolípidosen las células, sobre todo en las neuronas.
Los ejemplos seleccionados para su estudio en este texto son la enfermedad Tay Sachs
y la Gaucher. En la figura 76.12 se presenta un resumen del metabolismo de los
esfingolípidosy se señalan los defectos enzimáticosmás sobresalientes.

E1 metabolismo de los gangliósidos ya se estudió en el capítulo 58. Estos com-

puestos se encuentran en altas concentracionesen el SNC, especialmenteen la materia
gris, donde constituyen el 6 % de todos los Iípidos. El catabolismo ocurre en los
Lisosomas, y las hidrolasas que participan en él son enzima de muy alta especificidad.
En esta enfermedad la enzima deficiente es la hexosaminidasa A, lacual bidroliza
el enlace glicosídico que une la N-acetil-galactosamina terminal del gangliósido GM2
y lo convierte en el GM,. El resultado del déficit enzimático es la acumulación del
gangliósido GM,, principalmente en el SNC.
 ' GM, gangliosidosis
'T

1 Tay Sachs

-! Sandnoff

Cer
Fabry
SO3
'..~$&+, .%&*J.. . p,Cer
11
Cer
1. Leucodistrofia
.i Gaucher 1 metacromática
Esfingomielina +
: ter ty-

Nieman-Pick 1 Krahbe

4
Esfingosina + Ácido graso

&z&ic.= ~l~~~~~ ,?,t.:.,'

a?-.I.S> = N-acetil galactosamina N= Enlace P-glicosídico
Cer = Ceramida
. = Galactosa = Ácido N-acetilneuramínico U = Enlace a-glicosídico

Figura 76.12. Esfingolipidosis. Se muestra un resumen del metabolismo de los esfingolípidos y se

señalan los puntos de bloqueo mebbólico par la deficiencia de algunas de la enzimas que
participan en el proceso. En cada caso se señala la enfermedad que se produce como
consecuencia del bloquea.

Los recién nacidos parecen normales, pero alrededor de los 6 meses comienzan a
presentar apatía, hipotonía muscular y retraso en el desarrollo psicomotor y, sobre
todo, una exagerada respuesta a los ruidos, que generalmente es lo que motiva la
intervención del médico. Al examen físico se observa una mancha rojo cereza en la
retina. La enfermedadprogresa rápidamente con retraso psbmotor, ceguera entre los
12 y 18 meses, y aparición de convulsiones. El desarrollo exagerado de las glías
produce macrocefalia. La muerte sobreviene a los 3 años o antes.
Aunque la enfermedad se hadescrito en todos los grupos éinicos, es más frecuente
en los judíos de Europa oriental (Ashkenazi),donde la frecuencia de portadores es,
aproximadamente, 1de cada 30, mientras que en el resto de las poblaciones es de
1cada 300.
 Varias son las mutaciones encontradas en el gen dela hexosaminidasa A, asociada
al fenotipo Tay Sachs. La deleción del exón 1y de las secuencias que lo flanquean es
frecuenteentre los canadiensesfranceses. La sustitución de una base en el sitio de corte
y empalme del intrón 12 que interfiere con el procesamiento del ARNhn y la inserción
de 4 nucleótidos en el exón 11auenroduce
* A
una terminación nrematura v un ARNm
inestableson hallazgos frecnentes en los judíos Ashkenazi. Otras mutaciones puntna-
les han sido reportadas igualmente.La gravedad de la enfermedad depende, en gran
medida, delas caracteristicas delos alelosmutados, queson menos graves en aquellos
casos que presentan una actividad enzimática residual.
La enfermedad de Tay Sachs puede diagnosticarse en el período prenatal, por
dosificación de la hexosaminidasa A en células cultivadas de líquido amniótico. El
conocimiento de los aspectos básicos de la bioquímica ha permitido el diseno de una
prueba para el diagnóstico de esta enfermedad. Para ello, se utiliza un sustrato arüfi-
cid, el 4-metilumbeliferil-B-D-N-acetilgliieos~a, que cuando se bidroliza por ac-
ción de la enzima genera un producto fluorescente. Pero este sustrato también es
reconocido por la hexosaminidasa B, cuya actividad es normal en los pacientes con la
enfermedad
La distinción entre las 2 ennmas se hace gracias a un conocimiento básico. Se
sabe que la hexosaminidasa A es más resistente al calor que la B; por eso, la prepara-
ción para la dosificación de la enzima se calienta previamente, con el propósito de
eliminar la forma B y que al añadir el sustratoarüficial sóloesté p m n t e la forma A. En
la figura 76.13 aparece un esquema de la reacción.

H NH
I
C =o
1
CH3
4-metilumbeliferil-P-I)-N-
Figura 76.13. Prueba diagnóstica de la en-
acetilglucosamina fermedad de Tay Sachs. El com-
puesto que se utiliza como sustrato
no es fluorescente, pero al sepa-
rarse de la N-aeetil glucosamina
par la acción de la hexosami-
nidasa A, uno de los productos
tiene carácter fluorescente. Esta
reacción permite determinar la
ausencia de la enzima y por lo
tanto a los pacientes que padecen
la enfermedad de Tay Sachs. Pue-
4-metilumbeliferona de hacerse en células cultivadas,
(fluorescente) obtenidas del líquido amniótico.

Éste es un ejemplo claro de las alteraciones debidas a la acumulación de un

sustrato.

Esta enfermedad se origina por un déficiten la enzima glucocerebrosidasa,con la

consiguiente acumulación intracelular de glucocerebrósidos;se describiópor primera
vez en 1882, pero no fue hasta 1934 que se identificó el material acumulado y sólo en
1965 se pudo conocer el defecto enzimático; es la más común de las enfermedades
lisosomales. Se manifiesta en 3 formas clínicas principales: el tipo 1adulto,crónico o
no neuropático;el tipo 11neuropático agudo infantil y el tipo 111neuropático subagudo
o juvenil.
El tipo adulto se caracteriza por el agrandamiento del hígado y del bazo, así como
por lesiones óseas que pueden ser dolorosas. En la forma infantil los trastornos del SNC
son muy marcados.
El diagnóstico de certeza se realiza por la aspiración de la médula ósea, donde
existen las llamadas células Gaucher, que son histiocitos fnsiformes de 15 a 85 pm, con
uno o más núcleos pequeños, situados de forma excéntrica. El citoplasma se tiñe de
azul dandoel aspectode seda arrugada, que lo distinguede otras lipidosis.
El gen de la glucocerebrosidasa se localiza en el cromosoma 1 y consta de 11
exona; el sitio activo de la enzima está codificadoen el exon 10. Este gen se transcribe
en un ARNhn de7 250 nucleóticos, que después de procesado y traducido da lugar a
una enzima de aproximadamente 60 kD. Las mutaciones encontradas en él son varias
y están asociadas al fenotipo Gancher.
Es interesante el hecho de que, al menos en algunos casos,esds mutacionesestán
correlacionadascon el tipo de enfermedad. Así, la L444P está regularmenteasociada a
la forma infantil aguda neuronopática,mientras que la N370S se asocia a los casos más
moderados.
Es muy probable queel conocimiento de la estructura del gen pueda contribuir
-en los próximos años- a diseñar medios terapéuticos más efkaces que los actuales para
el tratamientode la enfermedad, especialmenteen la infantil aguda, la cual provoca la
muerte antes de los 10 años de vida.

Errores congénitos del metabolismo de los compuestos nitrogeoados

de bajo peso molecular

Esta es el área metabólica donde se ha encontrado el mayor número de defectos

enzimáticos, debido a la gran diversidad estmctural de los compuestosy a lo complejo
de las vías anabólicas y catabólicas. Baste decir que sólo en lo que se refiere a los
aminoácidos, para cada uno de ellos se han descritos 3 ó 4 errores congénitos del
metabolismo.

Es un trastorno del metabolismo de la fenilalanina, que tiene una incidencia

aproximada de 1 por 14 000 nacimientos y se debe a la ausencia de actividad de la
enzima fenilalarha-hidroxilasahepática, cuya función es la conversión de fenilalanina
en tirosina.
El niño no tratado presenta (hacia los 4 meses) evidencia de retraso en el desarro-
llo cerebral, que puede conducir a la microcefalia. Posteriormente aparece el retraso
mental, de moderado a grave. Estos niños tienen la piel, los ojos y el pelo más claros
que sus familiares,cierto olor a almizcle y tendencia a lesiones cutáneas. Aproximada-
mente un tercio presenta crisis convulsivas. Muchos de ellos tienen hipertonicidad o
son hiperactivos.
El diagnóstico debe hacerse alrededor de los 7 días de nacido, pues antes los
niveles de fenilalanina en sangre pudieran ser normales. En Cuba se emplea para el
estudio masivo la prueba de Guthrie, de inhibición del crecimiento bacteriano y a los
casos positivos se les dosifica fenilalanina y tirosina en sangre, en un programa masivo
de detección y tratamiento de la fenilcetonuria que lleva adelante el Centro Nacional
de Genética Médica.
Le deticiencia de fenilalanina-hidroxilasaevita la conversión de fenilalaninaen
tirosina, reacción inicial de su catahulismo,y provoca un aumento de la concentración
 de fenilalanina en todos los líquidos corporales; esto estimula la fenilalanina
aminotransferasa que produce ácido fenilpirúvico y a partir de éste, feniláctico y
fenilacético (cuya excreción provoca el olor característico). También tiene lugar la
descarboxilauónde la fenilalanina a feniietüamina.La fenildanina inhibe la tirosinasa
y por eso disminuye la formación de melanina. El mecanismo por el cual se produce el
retraso mental es desconocido. En la figura 76.14 se muestra un resumen de las altera-
ciones metabólicas.

COOH COOH
1
H2N- C - H 4 H,N- - H 4Melanina
l l

Fenilalanina OH
Tirosina
l
i
COOH COOH

K; (7 H-EOH
1
c1 = o 1

Ácido Ácido Figura 76.14. Alteraciones metabólicas en

fenilpirúvico feniláctico la fenilcetonuria. La fenilalanina
es precursora de la síntesis de
l tirosina y ésta, as" vez,de la metio-
i nina. Al estar bloqueada la reac-
COOH ción falta la tirosina y por ende la
melanina lo que explica los signos
de despigmentación parcial de los
pacientes. El cúmulo de fenilala-
nina estimula vías metabólicas se-
cundarias con la formación de
ácidos fenílieos que se crcretan
Ácido por la orina. El mecanismo de pro-
fenilacético ducfión del retraso mental aún
permanece sin esclareeene.

La fenilcetonuria se trasmite como un rasgo autosómico recesivo y la frecuencia

de portadores es de 1por 60 habitantes. El diagnósticoprenatal noes posible.
El tratamiento está encaminado a evitar la aparición del retraso mental y para eUo
se utilizan dietas pobres en fenilalanina, las cuales deben Uevarse rigurosamentehasta
que se complete el desarrollo del sistema nervioso. En este caso las manifestaciones
clínicas se deben al cúmulo del sustrato, a la falta del producto y al incremento de las
1 vías secundarias.

La fosfo-ribosil-pirofosfatosintetasa es la enzima que cataliza la reacción de la

ribosa-5-fosfato y el ATPcon la formación de fosfo-ribosil-pirofosfatoy AME El fosfo-
ribosil-pirofosfatoasí formado es sushato de la amidotransferasaparala formación de
ribosil-amina que inicia la síntesisde nncleótidospurínieos. La fosfo-ribosil-pirofosfato
sintetasa es la enzima reguladora de esta vía. La síntesis de nncleóticos pirimidínicos
y las vías de recuperación de bases también utilizan el fosfo-ribosil-pirofosfato
(capítulo 57).
 La anormalidad en la actividad de la fosfo-ribosil-pirofosfatosintetasa se descu-
brió en pacientes con gota, por la superproducción de ácido úrico. Tanto los hemaiíes
como los fibroblastoscultivados de 2he&inos con esta enfermedad presentaban nna
actividad de esta enzima, que era 3 veces la de los controles sanos u otros pacientes con
gota, con producción elevada de ácido úrico. Otras enzimas dela síntesisde purinas
eran normales.
Los estudios moleculares demostraron que se trataba de la síntesis de una enzima
con alteraciones estructnrales que tenían una actividad específicaaumentada. La can-
tidad de enzima era similar a la norma1,pero la actividad era de 23a 3 veces la normal.
La enzima tiene una movilidad electroforéticadiferente de la normal.
Esta alteración se trasmite como un rasgo recesivo, ligado al cromosoma X.

Errores latentes
Bajo este título sedescribe un defecto, aunque existen otros, que no se manifies-
tan en el sujeto a menos que se produzcan determinada7 alteraciones en el ambiente,
generalmente la ingestión de alguna sustancia que hace que se ponga de manifiesto la
existencia del defecto enzimático. Se incluye porque constituyen ejemplos fascinan-
tes de la interacción genoma-ambienteen la producción de enfermedades.

Deficiencia de glucosa-ó-fasiatodesbidrugenasa del eritrocito

La función más importante de la vía de las pentosas en el eritrocito (por donde

-
uasa más del 10 % de la ducosa aue consume esta célula) consiste en la iiroducción de
NADPH que se u a l i en la reducción del glutatión. Esto es esencial para lainactivación
de compuestos oxidantes. Si algunode los componentesdel sistema falla, y disminuye
la concentracióndel glutatión reducido, la hemoglobina puede precipitar y provocar
alteraciones en la membrana del hematíe. Esta distorsión estimula la eliminación de
los eritrocitos por el bazo, lo que puededar lugar a un proceso hemolítico agudo.
El déficit de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (una de las productoras de
NADPH) se debe alaherencia denialquiera denn grannúmero dealelos anormales del
gen que codifica su síntesis. Se han encontrado más de 100 variantes de glucosa-
6-fosfato deshidrogenasa, asociadas con un amplio espectro de enfermedades
-
hemolíticas. La síntesis de la enzima del eritrocito está codificada uor un gen localiza-
do en el cromosoma X, y por esta razón la enfermedad es más común en los varones.
En el tipo de deficiencia más frecuente la hemólisis se hace evidente entre las 48
a 96 h posteriores a la ingestión de alguna sustancia con propiedades oxidantes,entre
ellas determinados fármacos(antipiréticos,antipalúdicos,sulfamidas, etc.). El grado
de hemólisis varía de acuerdo con el agente, la cantidad ingerida y el grado de defi-
ciencia enzimática. Puede producirse hemoglohinuria e ictericia y en casos muy gra-
ves, la muerte.
Como puede observarse el déficit enzimático permanece latente hasta que la
ingestión de las sustancias oxidantes lo ponen de manifiesto.

Alteraciones de otras proteínas

Una enfermedad molecular puede producirse por la deficiencia de cualquier tipo
de proteína. Hasta aquí se han visto los ejemplos más sobresalientes, pero es bueno
señalar la existencia de otros defectos en proteínas que desarrollan otras funciones.
Es harto conocida la deficiencia de numerosas proteínas que intervienen en el
mecanismo de la coagulación sanguínea (ver capítulo 63) lo que da lugar a la apari-
ción de los diferentes tipos de hemofilia. También se han descrito las deficiencias de
los diferentes tipos de inmunoglobnlinas, que originan síndromes de inmunode-
ficiencia congénita.
En el capítulo 53 se estudió cómo las alteraciones de los receptores de LDL
trastornan todo el mecanismo de regulación de la síntesis del cdesterd dando lugar a
la hipercolesterolemiafamiliar, una grave enfermedad que se caracteriza por la apari-
ción precoz de arteriosclerosis.
Una proteína plasmática, conocida como alfa-1-antitripsina, que actúa como
inhibidoradeun grupo de proteasas, también puede faltar o tener una actividad dismi-
nuida y esa deficiencia desempeña una función importante en la producción de la
enfemedadpulmonarobstructiva crónica.
Como puede verse, todos los tipos de proteínas pueden estar afectados por mnta-
ciones en los genes que codifican o que regulan su síntesis y producir trastornos
metabólicos o de otro tipo, que si comprometen el estado de salud del sujetooriginan
una enfermedad molecular.

Resumen
El número de enfermedades moleeulares conocidas crece constantemente, en
parte por la desuipci6u clínica de nuevos síndromes y en parte por la tipficación
bioquimica de las deüaeneias moleeulares. Muchas de estas enfermedadespueden
diagnosticame en etapas t e m p m de la vida e incluso, en algunas ES posible el
diagnóstico prenatal, lo cual posibiüta imponer p m z m e n t e el tratamiento que en
muchos casos evita la apariaón de las manifestaaones más graves, como el retraso
mental. En iodos los casos es conveniente el asesoramiento genético.
En los ejemplos seleccionados se ha evidenaado e6mo varía el tipo de herenaa
de acnerdo con el tipo de proteína afectada, estnicíwal o funaonal, e6mo altera-
dones en la misma vía metabólica pueden tener diferentes manifestaciones elúii-
m;cómo un metabolismo puede estar afeciado en órganos con disünio grado de
gravedad y wmo algunos defectosp e r m a n m latentes y se manifiestan solamente
por la interaaión con el ambiente.
En los últimos años, el desarrollo de la bioteaología ha abierto nuevas pers-
@vas para el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades.
En nuestro país se Uevan adelante n u m e m programas de salud encamina-
dos a la erradicaei6n deestas enfermedadeso,al menos, a reducir notablemente su
incidentia; incluso, se r e a i h n varios procedimientos de diagn6stico prenatal

1.¿Por qué la mutación en un gen puede alterar unas veces la función de la proteína
que él codifica y otras veces no?
2. ¿Por qué los defectos de proteínas estructuralesse heredan de forma dominante y
los de proteínas funcionales de forma recesiva?
3. ¿Por qué las enfermedadesdebidas a defectosrecesivos ligados al cromosoma X
son más frecuentes en los varones aue en Las hembras?
4. ¿Por qué la glucogenosis tipo 1 produce hipoglicemia y otros tipos no?
5. ¿Por qué en unas enfermedadeses posible realizar el diagnóstico prenatal y en otras
no?
6. ¿Puede una misma enfermedadmolecular deberse a varios defectos genéticos dife-
rentes?
7. ¿Cómo explicaría usted el hecho de que una misma enfermedad molecular se pueda
p m n t a r en varias formas dediferentesgradmdegravedad?