TRATAMIENTO ACTUALIZADO DE LA

DISFUNCIÓN DE CÉLULAS DE
MUCINA
Sección de Cornea:
Dra. Blanca García Sandoval
Dra. Mayte Ariño
Dr. Nicolás Alejandre
Dr. Javier San Román
Dra. Alicia Garde
Dr. Iñigo Jiménez-Alfaro 15-Dic-2017 Reunión anual
 MUCINAS

• Glucoproteinas de alto peso molecular producidas por células de epitelios.

• Existen al menos 20 genes humanos responsables de la codificación de mucinas
– MUC1, MUC2, MUC3A, MUC3B, MUC4, MUC5AC, MUC5B, MUC6, MUC7, MUC8, MUC12,
MUC13, MUC15, MUC16, MUC17, MUC19, MUC20…..
• Tipos de mucinas:
• Secretadas (en la superficie de las mucosas formando parte de fluidos biológicos)
– Mucinas secretadas grandes, formadoras de geles:
– MUC2, MUC5AC, MUC5B, MUC6 and MUC19
– Mucinas secretadas pequeñas, solubles o no formadoras de geles
– MUC7, MUC8 and MUC9,
• Mucinas Transmembrana o mucinas asociadas a membranas Unidas a la membrana
plasmá,ca Glicocalix
– MUC1, MUC4, MUC16 …. (10)
TIPOS DE MUCINAS MUCINAS ASOCIADAS A MEMBRANAS

EPITELIOS SUPERFICIE OCULAR CAPAS PELICULA LAGRIMAL

 Funciones de las mucinas en la
superficie ocular
• Funciones de las mucinas formadoras de geles:
– Barreras _sicas (facilita cobertura de la superficie ocular)
– Estabilización de la película lagrimal
– Lubricación e hidratación (capacidad de retener agua)
– Protección, atrapando organismos patógenos, alergenos y residuos para que
no se unan a las células dañándolas y facilitando el lavado de la mucosa.
 CELULAS CALICIFORMES
• La fuente de mucinas formadoras de geles son las
células caliciformes de la conjunbva
• Células glandulares ó glándulas exocrinas unicelulares
• La abundancia de MUC5AC presente en la superficie
ocular está determinada por el número de células
caliciformes y la es,mulación de la secreción de estas
células.

Goblet Cell Density in Ocular Surface Disease. A BeTer Indicator Than Tear Mucin Shigeru
Kinoshita, MD; Timothy C. Kiorpes, PhD; Judith Friend, MA; et al Richard A. Thof, MD Arch
Ophthalmol. 1983;101(8):1284-1287
 Secreción de mucina y Capa de mucina

• Bajo eshmulo, la proteína MARCKS (myristylated

alanine-rich C kinasa substrate) coordina la
secreción de mucina a parbr de las vesículas.

• Resultado: Moco, viscoelásbco de moléculas de

mucina combinadas con otras secreciones

• Capa de mucina; gel rico en hidratos de carbono,

en contacto con el epitelio y con disolución
progresiva en la parte acuosa.
 Ojo seco por déficit de mucina
• Ojo seco Hiposecretor: Deficiencia acuosa o mucinosa
• Hiposecreción de mucina por déficit de células caliciformes; Enfermedades que conllevan
deficiencia de la capa acuosa de la lágrima y/o enfermedades inflamatorias de la superficie
ocular
• Niveles de MUC5AC disminuidos
• Disminución del numero total de células Caliciformes así como c. Caliciformes vacías en la
citología de impresión
Enfermedades oculares asociadas a déficit de c. Caliciformes

Penfigoide

Conj. Adenovirica

Quemadura quimica S. Down

El diagnosbco condiciona de manera importante el manejo y el
tratamiento.
Entre el 30-70% de los pacientes con DED combinan ojo seco evaporabvo
y ojo seco hiposecretor según criterios clínicos.

TRATAMIENTO
DISFUNCIÓN DE CÉLULAS DE MUCINA
 DEWS II Manejo y tratamiento Nov 2017
2. TRATAMIENTO DE INSUFICIENCIA LAGRIMAL
2.1 Susbtutos Lagrimales
• 2.1.1 Lágrimas arZciciales
– [Link] Agua
» [Link].1 Agentes Viscosantes – [Link] Lípidoss
• Carboximebl celulosa (CMC) • Fosfolipidos
• Hydroxypropil meblcelulosa (HPMC) • Acdos grasos saturaso e
• Acido Hialurónico (HA) insaturados
• Combinacion de CMC+HA • Trigliceridos y otro
• Hydroxypropyl-guar (HP-guar) • 2.1.2 SusZtutos Biológicos
• Combinación de HA+HP-guar – Suero Autólogo
• Hydroxypropyl celulosa – Suero Alogénico adulto
» [Link].2 Agentes OsmóZcos – Suero de Cordón umbilical
» [Link].3 Osmoprotectores • 2.1.3 Otros agentes
• L-carnibna – Mucolíbcos
• Betaina » Ambroxol
• Erythritol » Bromexina
• Trehalosa » Acetylcisteina
» [Link].4 AnZoxidantes – Antagonistas de receptores TRPV1. SYL 1001
• Acetylcisteina
2.2. Procedimientos para conservar lágrimas
• Vitamina A
• 2.2.1 Oclusión Puntos lagrimales
• Quercebn
• 2.2.2 Cámaras húmedas y humidificadores
• Epigallocatechin..
• Visomibn 2.3 Esbmulación de lágrimas
• Selenoprotein P • 2.3.1. Secretagosos tópicos
» [Link].5 Conservantes – Secretagogos de Agua
• Cloruro de Benzalconio » Diquafosol tetrasodiium
• Conservantes oxidabvos: » Lacribn
• Clorito sodico (Purite) – Secretagogos de Mucina
• Perborto se sodio (Gen Agua) » Diquafosol
• Polyquarternium (Polyquad) » Rebamipide
» [Link].6 Agentes inacZvos » Galecbn-3çMycofenolato mofebl
(MMF)
• Buffers
» Eupablin
• Citrato
» Factores Trefoil
• Fostato
» NGF
• Borato
• 2.3.2. Esbmulacionn de Lipidos
• Excipientes
» IGF-1 , androgenos, testosterona
• Ionico y no ionicos
• 2.3.3. Secretagos orales
• Macrogolglycerol …
– Pilocarpina
• Electrolitos
– Cavimelina
• Na, k, Cl , Mg y Ca
• 2.3.4, Esbmuladores nasales
• Sales . Pe Bicarbonato sódico
 DEWS II Manejo y tratamiento Nov 2017

3. TRATAMIENTO DE LAS ANOMALIAS PALPEBRALES 4. TERAPIA ANTIINFLAMATORIA

3.1 Blefaribs anterior 4.1. CorZcoides tópicos
3.1.1 Higiene palpebral Esteroides pretratamiento
Sobrecolonizacion de Bacterias Loteprednol
Infeccion por Demodex Esteroides sin conservantes
Aceite del arbol de Te Esteroides sexuales (andrógenos, estrógenos..)
Ivermecbna 4.2 Inmunomoduladores no GlucocorZcoideos
3.2. Disfunción de Glandulas de Meibomio 4.2.1 Ciclosporina A
3.2.1. Lubricantes oculares 4.2.2. Tacrolimus
3.2.2 Compresas calientes 4.2.3. AINES
Blephasteam 4.2.4. Biológicos
MGDRx Eye Bag Lubricin (Proteoglicano-4)
EyeGiene mask RH-NGF y Tavilermida (MIM-D3)
Disposibvo de compresion infrarroja TSG-6
3.2.3 Tratamientos _sicos IL-Ra
Expresión forzada TNF-alfa
Lipiflow IL-17
Luiz Intensa Pulasada (IPL) 4.2.5 Neuropépbdos
Sondaje intraductal 4.3. Antagonista LFA-1
Desbridamiento Lifitegrast
3.3 Anomalias del pápadeo y exposición ocular 4.4 Modulación inflamatoria con anbbióbcos sistémicos y tópicos
3.3.1. Tto exposicion corneal Tetraciclina
3.3.2 Entropion y ectropion 4.5 Terapia con Macrólidos
3.3.3. Lentes de contacto Azytromicina
LC Terapéubcas
LC rigidas gas-permeables esclerales 5. ABORDAJE QUIRURGICO
 LAGRIMAS ARTIFICIALES
(AGUA)
AGENTES VISCOSANTES
• Aumento de la densidad de las c. Caliciformes
• Las lagrimas que conbenen Carboximebl celulosa + Acido Hialurónico
(CMC + HA) aumentan mas la densidad de células caliciformes que las
lágrimas de CMC o HA por separado (43)

AGENTES OSMÓTICOS
• Las lagrimas hiposomolares pueden reverbr la pérdida de c. caliciformes
(58-60)

OSMOPROTECTORES
• Carnibna, Eritritol, Threalosa
• Aumentan el nº de c. Caliciformes
 LAGRIMAS ARTIFICIALES

CONSERVANTES
• El sistema BAK (Cloruro de benzalconio) causa pérdida de células
caliciformes

ELECTROLITOS
• Una lágrima formulada en base a los electrolitos (Na, K, Cl, Mg, Ca)
ha demostrado aumentar la densidad de c. Caliciformes en conejos
(58,59)
• La adición de bicarbonato produce recuperación de la función de
barrera del epitelio y manbene la capa de mucina después de la
exposición BAK (137)
 LAGRIMAS ARTIFICIALES
(LIPIDOS)
• Cuando se insbla una gota de lagrimas de una nanoemulsión cabónica,
interaccionan la nanoparhcula posibva y la carga negabva de la superficie
de mucina, y esto se traduce en un mayor bempo de retención. 145
• Esta interacción puede verse alterada por proteínas cabónicas de la
lagrima con Lysocyma
 SUSTITUTOS BIOLÓGICOS

SUERO AUTÓLOGO
Funciones:
- Cicatrización Epitelial: Fibronecbna, Albumina, EGF, NGF
- Inflamación: Inhibición liberación de citoquinas
- Neurotrófica
- Aumento C. Caliciformes y mucina

Mejoría: 60% en 10 d 79% en 2 m

- BUT
- Tinción con fluoresceina
- Citología.
- NO mejora Schrimer

Recurrencias al interrumpir el yo:

- Mas frecuentes ej ojo seco crónico
 SUSTITUTOS BIOLÓGICOS
• SUERO ALOGÉNICO
– Alternabva en niños, enf sistémicas inflamatorias, anemia
crónica, enf injerto vs huésped

• SUERO DE CORDÓN UMBILICAL

– Mayor concentración en factores: EGF, NGF, TGF-B
(transforming factor)
– Mejor que el suero autólogo en aumentar la densidad
de cels caliciformes

• PREPARADOS PLAQUETAS
– Mayor contenido en factores de crecimiento y por tanto
mayor proliferación, pero el suero proporciona mejor
migración y diferenciación por tener mas fibronecbna y
vitaminas
 SECRETAGOGOS TÓPICOS
SECRETAGOGOS DE AGUA

– DIQUAFOSOL TETRASODIUM 3% (Diquas ®)

• Solución agonista del receptor purinérgico P2Y2 que esbmula la secreción de agua y
mucina de las células epiteliales conjunbvales y de las c. Caliciformes, produciendo
mejoría en la estabilidad de la película lagrimal (14, 318, 319). Mejora fluo, BUT y
Schirmer
• Al 2% en USA no resultados concluyentes. No aprobado por FDA, si en Japón

Diquafosol (Japón)
 SECRETAGOGOS TOPICOS
SECRETAGOGOS DE MUCINA
– DIQUAFOSOL
– REBAMIPIDE. Rebamipide (Japón)
• Promueve la producción de glicoproteínas parecidas a la mucina en las células epiteliales corneales aumentando MUC1,
MUC4 y MUC16 a través de señales involucradas en la acbvación del receptor de EGF (Epidermal Growth Factor).
Aprobado en Japón, no por la FDA.
– GALECTIN-3
• Familia de las Lecibnas
• Los pacientes con DED benen aumento de galecbn-3-protein y se asocia con daño epitelial
• El dipépbdo JBP485 esbmula la producción de Galecbna 3 y esto promueve la expresión y secreción de la mucina
formadora de gel MUC5AC en el epitelio conjunbval del conejo
• JBP485 (dipépbdo también ha demostrado elevación de la expresión de mucina de unión de membrana MUC1/4/16 en
conejos
• Aumenta la secreción igual de mucina y lagrima acuosa en modelos animales
– MYCOFENOLATO MOFETIL (MMF)
• Inhibidor de Linfocitos
• A baja concentración promueve la proliferación de c. Caliciforme y aumenta la producción de MUC5AC in vitro. Faltan
estudios.
– EUPATILIN
• Efecto potente en inducir secreción de mucina por las c. Caliciformes in vivo e in vitro
– FACTORES TREFOIL
• Son productos de secreción de las cels secretoras de mucina
– NGF
• Regula el crecimiento, proliferación y mantenimiento de algunas neuronas. Se ha demostrado que esbmula la
diferenciación del epitelial conjunbval y la producción de mucina
 NEUROESTIMULACION NASAL
• True Tear ®Intranasal Tear Neurosbmulator.
• Aprobado FDA . Allergan
• Parece que también afecta posibvamente a las c. caliciformes
 Higiene párpados
LAVADO PARPADOS
• El champú de bebé se ha asociado a una reducción de los niveles de MUC5AC
de la superficie ocular sugiriendo que tenga un efecto adverso sobre c.
caliciformes (388)

COLIRIO AZYTROMICINA en higiene palpebral

• Parece que es beneficioso mas por su efecto anbinflamatorio que anbbióbco
• La inflamación no solo produce DED sino que bene un efecto en cascada y
propagador

Inflamación

Ojo seco- Daño superficie ocular

• La inflamación produce una alteración neurobiológica produciendo dolor y

molesbas.
• Los corbcoides son neuromoduladores del dolor pero este efecto no se ha
estudiado en el ojo
 CORTICOIDES

• Los corbcoides interrumpen el circulo vicioso

• Meblprednisolona
– Suprime MMP-9
– Suprime la expresión de citoquinas y la acbvación de la kinasa por mitogénesis en epitelio corneal

• ESTEROIDES PRETRATAMIENTO
• 2 semanas de corbcoides p.e Loteprednol o 3 semamas de meblprednisolona antes del yo con
Ciclosporina A produjeron un mas rapido alivio de los sintoma y signos de ojo seco

• ESTEROIDES SIN CONSERVANTES

• Mejores resultados
 CARACTERÍSTICAS DE LOS CORTICOIDES
TÓPICOS OCULARES

Compuesto Nombre * Potencia **Penetrancia con Efecto

anZinflamator epitelio integro sobre PIO
comercial ia

Fluorometolona 0.1% FML, 21 1 Poco

Isopto-Flucon
Dexametasona fosfato 0.1% Maxidex 30 6 Mucho
Dexafree
Prednisolona acetato 1% Pred Forte 40 130 Mucho
Rimexolona Vexol 40 130 Poco
Loteprednol etabonato 0.5% Lotemax 30-40 1,5 Poco
(no comercializado en España) Alrex
Fluocinolona ?
(no comercializado en España)

* Comparada con Hidrocorbsoa

** Comparada con Fluometolona
 CORTICOIDES TÓPICOS (España)
DEXAMETASONA FLUOMETOLONA
• FML Susp. ofálmica 0,1%
• Colirios: • FML-FORTE Sol. ofálmica 0,25%
• COLIRCUSI DE ICOL Colirio en solución 1 mg/ml + 7,3 • ISOPTO FLUCON Colirio en suspensión 1
mg/ml mg/ml
• COLIRCUSI DEXAMETASONA Colirio en solución 1 mg/ml
• DEXAFREE Colirio en solución 1 mg/ml
• MAXIDEX Colirio en suspensión 1 mg/ml PREDNISOLONA
• MAXITROL Colirio en suspensión 1 mg/ml+3500 UI/ml
+6000UI/ml • POLY-PRED Susp. ofálmica 5 mg/5 mg/
• VASODEXA LLORENS Colirio 1/1 mg/1 ml 10000 U
• Pomadas: • PRED FORTE Colirio 10 mg/ml
• OFTALMOLOSA CUSI DE ICOL Pom. of. 0,5/10 mg/g
• OFTALMOLOSA CUSI DEXAMETASONA [Link]. 0,5 mg/g
RIMELOXONA
• Combinaciones: • VEXOL 10 mg/ml Colirio en suspensión
• NEODEXA LLORENS Colirio 1/5 mg/ml
• COLIRCUSI GENTADEXA Colirio en solución 1/3/0,5 mg
• TOBRADEX Colirio en suspensión 1 mg/ml + 3 mg/ml
• TOBRAMICINA/DEXAMETASONA BAUSCH & LOMB
Colirio en suspensión 3 mg/ml + 1 mg/ml
INMUNOMODULADORES NO ESTEROIDEOS

• CICLOSPORINA A
• TACROLIMUS
• AINEs
• BIOLOGICOS:
– LUBRICIN (PROTEOGLICANO 4)
– TIVIVERMIDE (MIN-D3)
– RH-NGF
– TSG-6
– IL-1Ra
– TNF-alfa
– Th17
 CICLOSPORINA A

• Inmunomodulador con propiedades anbinflamatorias

• Fue el primer fármaco aprobado por la FDA para esta indicación
• Anbmetabolito que inhibe la acbvación de IL-2 de linfocitos
• Acciones:
– Aumenta la densidad de c. Caliciformes
– Mejora la producción de lagrimas (mejora T Schirmer)
– Disminuye los marcadores de inflamación
– Disminuye la osmolaridad
– Efecto anbapoptóbco relevante para reverbr la relación c. Epitelial-leucocito
• No es uZl en DED secundario a:
– Cirugía
– Lentes de contacto
– Orbitopaka Zroidea
• Efecto adibvo al usarlo con tapones de punto lagrimal
• Se debe usar por periodos largos
• Mala solubilidad al agua
• No es eficaz en todos los pacientes
• TACROLIMUS
– Bloquea la acbvidad de los Linfocitos T
– Potencial inmunosupresor mayor que la Ciclosporina
– Indicación; Tacrolimus 0.03% /24 h 3 m en intolerancia a Ciclosporina

• AINES No muy úbles

– Pranoprofeno
– Diclofenaco Suprime la apoptosis debida a hiperosmolaridad y la detención
del crecimiento celular. Disminuye la sensibilidad corneal (ojo en S. Sjögren!)
– Ketorolaco
– Indometacina
– Mejoran las molesbas pero pueden producir MELTING corneal en DED. No se
deben usar mas de un mes
 BIOLÓGICOS
• LUBRICIN (Proteoglicano 4)
• Es un lubricante parecido a la glicoproteína de la mucina.
• No está comercializada (626)
• Mejora síntomas y signos mejor que el acido Hialurónico 0.18%, mejora el TBUT, la bnción con
fluoresceína y el enrojecimiento conjunbval y palpebral

• TAVIVERMIDE (MIN-D3)
• Molécula pequeña N66 pepbdomimébca En ratas aumenta la lagrima y es similar a la mucina y
disminuye la bnción con fluoresceína

• TSG-6 (Tumor Necrosis Factor alfa-sZmulated Gene/Protein 6)

• Aumenta la densidad de c. Caliciformes

• IL-1Ra (Interleukin-1 recepor antagonist)

• Reduce la acidificación patológica de las c. Caliciformes y la querabnización

• AnZ tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa)

• El TNF- alfa es una citoquina con efecto proinflamatorio y co-esbmulante sobre muchas células. Se
bloquea con Infliximab y Etanercept.
• Infliximab mejora la densidad de c. Caliciformes
ANTAGONISTA LFA-1 (Lymphocyte funcZon-associated anZgen 1 antagonist)
- Lifitegrast
- Pequeña molécula fabricada para imitar el dominio puente de ICAM-1.
- Parece que actúa bloqueando la unión entre LFA-1 e ICAM-1 resultando en
la inhibición de la migración de las células T a los tejidos diana, reducción de
suelta de citoquinas y disminución del reclutamiento de celulas T
- Aprobado por la FDA
 ABORDAJE QUIRÚRGICO
• Exéresis del tejido inflamado y fibroblastos acZvados y Reconstrucción conjunZval. en
alteraciones conjunZvales (pterigion), inflamación y/o cicatrización conjunbval (Steven-
Johnson, penfigoides…
– Demorar cualquier acbtud quirúrgica en pacientes con penfigoide hasta que haya un
adecuado control sistémico de la enfermedad, a fin de evitar una exacerbación

• Injertos de membrana amnióZca: conbenen gran canbdad de neuropépbdos y

neurotransmisores como aceblcolina y catecolaminas.
– PROKERA® y PROKERA SLIM ®, anillo termoplásbco que permite insertar el injerto de MA
como una lente

• Trasplante de glandula lagrimal submandibular

– Total o parcial, con anastomosis vascular
– Conjunbvibs cicatriciales (penfigoide mucoso, quemaduras), daños postquirúrgicos o
radioablaciones
– Mejoría del Schirmer, TBUT, necesidad de suplementos de lágrimas y síntomas, pero no de
la inflamación conjunbval o metaplasia escamosa
GRACIAS