2.
RESPUESTA INMUNE INNATA (2)
Los microorganismos que logran atravesar las barreras naturales del cuerpo son
detectados por el Sistema immune innato
Patógenos Células necróticas
Detección de los
microorganismos:
RRP Mastocito
Macrófago Célula Dendrítica Complemento
Mediadores pro-inflamatorios
Reclutamiento
leucocitario
Vasodilatación,
Aumento de la
permeabilidad
vascular
Componentes
humorales de la Edema
respuesta inmune
Cuales son las consecuencias del reconocimiento de los microorganismos por el
Sistema immune?
INFLAMACIÓN
INFECCIONES
TUMOR
RUBOR
DAÑO CALOR
DOLOR
? IL-1
IL-6
TNFalfa
* Vasodilatación
* Aumento de la permeabilidad vascular
Macrófago
Reconocimiento de microorganismos por el Sistema immune innato
Receptores capaces de reconocer microorganismos
Jules Hoffman – Función Bruce Beutler – TLR en mamíferos
Propuesta por C. Janeway antimicrobiana del receptor
Toll en drosófila
1998
1989
1996
¿Qué reconocen los RRP?
PAMP: patrones moleculares
asociados a patógenos
DAMPs: damage associated
molecular patterns
Estrategia de reconocimiento
de los microorganismos de la
inmunidad innata
Estrategia de reconocimiento de los microorganismos de la inmunidad
innata
Cantidad acotada de RRP
Enorme cantidad y
diversidad de
microorganismos y
moléculas microbianas
Características de los PAMP
● son patrimonio de los microorganismos pero NO de
sus hospedadores
● son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del
microorganismo, por lo cual están conservados
evolutivamente
● son estructuras invariantes compartidas por clases
enteras de patógenos
Algunos ejemplos de PMAP
● LPS
● Peptidoglicano
● Ácido lipoteicoico
● manosa de oligosacáridos microbianos
● ADN conteniendo motivos CpG no
metilados
● ARN doble cadena
● Flagelina
● otros
Características de los DAMPs
• Moléculas que usualmente se encuentran ocultas en el
interior de la célula y son liberadas por mecanismos de
muerte que ocasionan la ruptura celular como la necrosis
• Moléculas usualmente presentes en mitocondria, que son
liberadas al citoplasma a consecuencia de las disrupción
mitocondrial (ADNm)
• Moléculas generadas por la fragmentación de componentes
de la matriz extracelular como consecuencia de daño tisular
Algunos ejemplos de DAMPs:
• ATP
• cristales de urato monosódico formados a partir de ácido úrico
• HMGB1
Familias de RRP
Receptores de reconocimiento de patrones
TLR Receptores tipo Toll TLR1-10
NLR Receptores tipo NOD NOD1, NOD2, NLRP3, NLRC4, AIM2, etc
RLR Receptores tipo RIG RIG-I, MDA5
CLR Receptores lectina tipo C Receptor de manosa, Dectina-1, MINCLE
ALR Receptores Tipo AIM2 AIM2, IFI16
1- RECEPTORES TIPO TOLL (TLRs)
10 receptores diferentes
en humanos
¿Dónde se ubican? Algunos en membrana plasmática. Otros en
endosomas
¿Qué reconocen? PAMPs (LPS, lipoproteínas, flagelina, ADN CpG,
ARNsc y dc)
DAMPs (HMGB1, Heat shock proteins, productos
fragmentación de ác. Hialurónico, ácidos nucleicos,
etc)
Receptores TLR1, TLR2/TLR1, TLR2/TLR6, TLR3, TLR5, TLR7,
TLR8, TLR9, TLR10
¿Qué respuestas No son endocíticos.
median? Al reconocer a sus ligandos promueven la activación
de vías transduccionales que conducen a la
producción de citoquinas, quimiocinas, interferones de
tipo I o productos de actividad anti-microbiana.
Receptores tipo Toll (Toll Like Receptors TLRs)
4- RECEPTORES de
LECTINA
tipo C
Comprende en el humano
más de 10 entidades
diferentes (receptor de
manosa, DC-SIGN, etc.)
¿Dónde se ubican? Pueden presentarse como proteínas de
transmembrana o ser secretadas como proteínas
solubles (colectinas)
¿Qué reconocen? Reconocen motivos de carbohidratos que no suelen
estar presentes en los hidratos de carbono
expresados por las células del huésped.
Particularmente, motivos ricos en manosa, fucosa y
β-glucano.
¿Qué respuestas Muchos median la endocitosis de los
median? microorganismos y sus componentes y activan
diferentes respuestas celulares.
2- RECEPTORES TIPO NOD (NLRs)
23 receptores diferentes
que se agrupan dentro
de cinco grandes
sub-familias.
¿Dónde se ubican? Citosol
¿Qué reconocen? PAMPs (Peptidoglicano, Flagelina, Muramildipéptido,
ADN dc)
DAMPs (ATP, Cristales de ácido úrico,
contaminantes ambientales como asbesto o sílica,
sales de aluminio)
Algunos ejemplos NOD1, NOD2, NLRP3, NLRC4, AIM2
¿Qué respuestas No son endocíticos
median? Al reconocer a sus ligandos promueven la activación
de vías transduccionales o bien participan en la
formación de inflamasomas. Esto permite la
producción de citoquinas, quimiocinas o productos
de actividad anti-microbiana.
3- RECEPTORES
TIPO RIG-1
(helicasas)
RIG-I (retinoic
acid inducible gen 1)
MDA5 (melanoma
differentiation-
associated gene 5)
¿Dónde se ubican? Citosol
¿Qué reconocen? ARN viral
¿Qué respuestas Producción de interferones de tipo I y,
median? complementariamente, citoquinas inflamatorias
6- RECEPTORES
TIPO AIM2
AIM2
(Absent in Melanoma 2)
IFI16
(IFN-Inducible Protein 16)
IFN-I
¿Dónde se ubican? Citosol
¿Qué reconocen? ADN
¿Qué respuestas Producción de interferones de tipo I. Participan en la
median? formación de inflamasomas. Secreción de IL-1 e IL-18
RRP involucrados en el reconocimiento de C. albicans
Patógenos Células necróticas
Detección de los
microorganismos:
RRP Mastocito
Macrófago Célula Dendrítica Complemento
Mediadores pro-inflamatorios
Reclutamiento
leucocitario
Vasodilatación,
Aumento de la
permeabilidad
vascular
Componentes
humorales de la Edema
respuesta inmune
Sistema Complemento
Vía clásica Vía de las lectinas Vía alterna
Unión de C3b generado por
Unión de MBP a oligosacáridos de
Complejos inmunes hidrólisis espontánea a la
microorganismos
superficie de microorganismos
Convertasa de C3
Convertasa de C5
C3b C3a y C5a C5b – Polimerización con componentes
terminales C6, C7, C8 y C9
Opsonización Inflamación Generación del Complejo de ataque lítico
Reclutamiento de
fagocitos
Fagocitosis
La activación de C3 dispara la activación del complemento
Vía Alterna
Activación del
Vía Clásica
Complemento
Acs
Vía de las
Lectinas MBL
Consecuencias de la activación del complemento
COMPLEMENTO
INFLAMACION OPSONIZACION CITOTOXICIDAD
C3a C3b C5-C9
C5a
INFLAMACION
C3a C5a
C3aR C5aR
Macrófago Mastocito Neutrófilo
Activación: Activación y degranulación: Activación y
• Secreción de citoquinas • Secreción de Histamina quimiotaxis
• Estallido respiratorio • Secreción de citoquinas
• Aumento de MHC • Producción de PGs y LTs
• Producción de PGs y LTs
OPSONIZACION
C3b
Formación del complejo de ataque a la membrana (MAC).
Relevancia del sistema complemento en la
defensa antiinfecciosa
• Deficiencia absoluta de C3:
– infecciones severas recurrentes con riesgo de vida por bacterias capsuladas ;
– Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus mecanismos de
depuración (manifestaciones autoinmunes)
• Deficiencias de C1-C4:
– infecciones severas recurrentes por bacterias capsuladas;
– Depósito tisular de complejos inmunes por compromiso en sus mecanismos de
depuración (manifestaciones autoinmunes)
• Deficiencias de C5-C9: Susceptibilidad marcadamente incrementada a infecciones
por N. meningitidis.
• Deficiencia en MBP (lectina unión a manosa): susceptibilidad incrementada a
infecciones por hongos y bacterias capsuladas
Orígenes de los macrófagos
Macrófagos diferenciados durante respuestas inflamatorias
Monocitos infiltrantes
que se diferencian “in
situ” en macrófagos, en
diferentes tejidos.
Macrófagos residentes en tejidos
Macrófagos
residentes:
Células de Kupffer,
Hígado fetal macrófagos
alveolares, microglía,
Progenitores en hígado fetal
etc.
Mediadores que puede producir el macrófago
IL-23
Promueve el
desarrollo de
células T
CD4+ TH17
Remoción de células apoptóticas por el macrófago
Conduce al macrófago a activarse
Siguiendo un perfil no inflamatorio
Las células apoptóticas pueden también ser removidas por fagocitos no profesionales
Perfiles de activación del macrófago
PAMPs, IL-1, IL-6,
citoquinas TNF-α
inflamatorias
IL-10, TGF-beta, IL-10
Colágeno TGF-beta
IL4, IL-13, IL-10,
células apoptóticas,
glucocorticoides
Redondeando…
Bacteria
Complemento
Quimiotaxis
RRP
Macrófago
Célula Dendrítica
Mastocito
TNF-α, IL-6, IL-1
Prostaglandinas
Histamina
