2.

MARCO TEORICO

2.1 ESCLEROSIS MULTIPLE. CONCEPTO

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad inflamatoria, progresiva, crónica y

neurodegenerativa más habitual del sistema nervioso central y representa la primera
causa de discapacidad en adultos jóvenes.5 6

El sello distintivo de la EM es la presencia de lesiones inflamatorias desmielinizadas en

el sistema nervioso central, y reciben el nombre de placas. Estas son las responsables
de las dolencias características de la enfermedad.6 7

Se desconoce la causa principal de la EM. 6 Sin embargo, es considerada como una

patología multifactorial en donde participan factores de riesgo genéticos y ambientales
6 8
que contribuyen a la susceptibilidad de la enfermedad. En este sentido, la EM se
define como una enfermedad autoinmune,8 debido a que las células T reconocen
específicamente trozos de mielina del propio organismo como autoantígenos, los
cuales son capaces de inducir una respuesta inmunológica e inflamatoria. La respuesta
inflamatoria genera la desmielinización y daño axonal subsecuente.

Las lesiones de la EM típicamente se encuentran diseminadas en diferentes lugares del

sistema nervioso central.8 Su cuadro clínico puede variar desde un trastorno benigno
hasta una enfermedad severa, prolongada y altamente incapacitante. Dependiendo de
la ubicación de las lesiones desmielinizantes, los pacientes con EM pueden desarrollar
casi cualquier signo o síntoma neurológico, incluido el deterioro motor, sensorial y
cognitivo.9 Por tanto, los síntomas y la presentación de la EM se caracterizan por una
gran variabilidad y diversidad sintomatológica. Por tanto, prácticamente no hay queja
neurológica que no se haya atribuido a la EM. 10 De los diversos síntomas, hay algunos
que se presentan con más frecuencia; entre ellos están el entumecimiento, espasmos
musculares, ataxia, dificultades para caminar, problemas de vejiga o visuales, fatiga,
dolor, depresión y demencia relacionada con la EM.9
La EM es más predominante en el sexo femenino y puede ser hasta tres veces más
frecuente en mujeres que en varones. La enfermedad puede presentarse a cualquier
edad, pero su aparición comúnmente ocurre entre 20 y 40 años de edad (un poco más
tardía en varones que en mujeres). De los sujetos con EM un mínimo de 10%
experimenta síntomas antes de los 18 años y aun en un porcentaje menor la EM
comienza antes de los 10 años de edad.7

2.2. FISIOPATOLOGÍA

Los trastornos desmielinizantes en general se caracterizan por inflamación y

destrucción selectiva de la mielina en el sistema nervioso central. Específicamente, la
EM esta constituida por la tríada de desmielinización, además de inflamación y gliosis
(tejido cicatricial) y pérdida neuronal. 7

En el estudio anatomopatológico se observan lesiones focales de la sustancia blanca y

gris, denominadas placas, en las se observa la pérdida de mielina (desmielinización)
con distintos grados de destrucción axonal.11 12

La característica más importante es la naturaleza selectiva de la desmielinización con

la destrucción y pérdida de oligodendrocitos (encargadas de la síntesis de mielina en el
sistema nervioso central). Aunque la mielina se pierde por completo, los axones a los
que rodea tienden a conservarse, por cuanto la cantidad de destrucción axonal es
variable entre diferentes pacientes.13 Cabe destacar que una peculiaridad de las placas
desmielinizantes es que las células precursoras de oligodendrocitos también
sobreviven. Conforme evolucionan las lesiones el proceso de desmielinización está
asociado con la activación de astrocitos durante el estado de lesión tisular activa y la
formación de cicatrices glióticas en lesiones inactivas. 7 13

La patogénesis de la EM no ha sido completamente dilucidada, pero la hipótesis

patogénica más aceptada es que la EM es fruto de la combinación de una determinada
predisposición genética y un factor ambiental, probablemente viral, que originaría una
alteración en la respuesta inmune, de tipo autoinmune, que a su vez sería la causante
de la inflamación y desmielinización propias de la enfermedad. 14 15 16

Entre los factores ambientales se encuentra la deficiencia de vitamina D. Otros factores

7 17
son tabaquismo y exposición al virus de Epstein-Barr (EBV), a los virus sarampión,
herpes, varicela o influenza. Es más prevalente en sujetos caucásicos que viven en
países con clima templado, incluidos países de Europa, el sur de Canadá, el norte de
Estados Unidos y el sureste de Australia. 18 De hecho, los caucásicos tienen un mayor
riesgo de EM que los africanos o asiáticos, incluso cuando residen en entornos
ambientales similares. 7

1. -
2. -
3. -
4. -
5. [Link]
6. [Link]
7. Harrison Principios de Medicina Interna 19 edicion volumen 2, pag 2661
8. [Link]
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13. [Link]
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17. [Link]
18. Linda S. Constanzo, 5 edición “Fisiologia” pag 25
19. [Link]
20. 20. [Link]
 21. 21. [Link]
22. [Link]

2.3 ASPECTOS INMUNOLÓGICOS

2.3.1 LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE SE ENCUENTRA CON EL SISTEMA INMUNE

Antedicho, la característica central de la patología de la EM son las placas

desmielinizantes en el interior de la materia blanca y gris del SNC; en donde las
reacciones inflamatorias son las causantes de tales placas.

Las reacciones inflamatorias autoinmunes están mediadas por células inflamatorias del
sistema inmunitario adaptativo, las células T; en este sentido tanto las células T
CD4 + como las T CD8 + infiltran el sistema nervioso central. 9 11 Sin embargo, últimas
investigaciones indican acción del sistema inmunitario humoral; debido a que una
mínima cantidad de linfocitos B también infiltran el sistema nervioso contribuyendo así
a la inflamación inmunitaria adaptativa. Además, el complemento es activado, por tanto,
la respuesta inmunitaria innata contribuye a la patogenia de la EM.7

A diferencia de muchas otras enfermedades cerebrales inflamatorias agudas o

crónicas, las células del linaje de células B son un componente de la inflamación
inmune adaptativa en el cerebro y la médula espinal de los sujetos con EM. 19 están
presentes en la etapa temprana y son principalmente células B CD20+.19

La respuesta inmunitaria inicial de la EM está dirigida por MHC clase II células T CD4 +,
no obstante, no ejecutan un papel sustancial en la etapa donde la inflamación del SNC,
la desmielinización y la neurodegeneración toman efecto. 19 Por otro lado, la inflamación
en la EM y similarmente en otras enfermedades inflamatorias crónicas del sistema
+ 20 21
nervioso humano, está dirigida principalmente por MHC clase I células T CD8.
La presentación de MHC clase I es obligatoria para que las células T CD8 + lleven a
cabo su función citotóxica. Las células T CD8 + pueden secretar las citoquinas IFN γ e
IL-17. 9

Específicamente, en la patogenia se describen células T reactivas con mielina. Así

pues, la respuesta autoinmune de la EM esta mediada por subgrupos funcionales de
células T, las cuales son células auxiliares T autorreactivas Th1 y Th17.22

Como arriba fue mencionado, la respuesta inmunitaria inicial está gobernada por los
linfocitos T CD4+ de tipo Th1 específicos frente a antígenos de la mielina. Estos
linfocitos, cuando se activan, atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE). Una vez
han atravesado hacia el sistema nervioso central, la interacción entre receptor de los
linfocitos T (TCR) y los antígenos presentados por las células presentadoras de
antígenos ocurre (las células presentadoras de antígenos involucradas son los
9 22
macrófagos, astrocitos y microglía) y causa la producción de citocinas.

Por consiguiente, es el contacto inicial con un antígeno que aún se desconoce el que
encamina la producción de citocinas proinflamatorias, interleucina (IL)-1 e interferón
(IFN)-γ por las células Th1; además de IL-17 por las células Th17. De hecho se piensa
que el interferón gamma (IFN γ) y la interleucina-17- (IL-17-) que secretan células T
CD4 + son los iniciadores patogénicos de la EM. Los sujetos con EM además indican
una concentración elevada de IL-22 en el sistema nerviosos central. Donde la
secreción de IL-22 promueve la infiltración del sistema nervioso central de linfocitos
adicionales, amplificando así la cascada inflamatoria.9

Algunos elementos antiinflamatorios que participan en la EM esta mediada por

poblaciones de células Th2 que secretan citocinas de naturaleza antiinflamatorias IL-10
e IL-4. En la tabla 1 y Tabla 2 se enlistan más células y citocinas involucradas en la
EM.22

TABLA 1
 CÉLULA EFECTO ROLE
Células B proinflamatorio Producción de anticuerpos, presentación de antígenos a las células T,
producción de citocinas. Participa en la respuesta inmunitaria
adaptative.
Células T CD4 + proinflamatorio Reconocer y proliferar en respuesta a autoantígenos, producción de
citoquinas, impulsar el proceso inflamatorio.
Células T CD8 + proinflamatorio Reconocer y proliferar en respuesta a antígenos extraños/propios,
citotoxicidad de células diana, principal tipo de linfocitos T presente en
lesiones de EM.
Células dendríticas del proinflamatorio Involucrado en la (re)presentación de autoantígenos de la EM a las
SNC células T activas.
Macrófago (M1) proinflamatorio Activado en respuesta a la infiltración de células T, la fagocitosis, la
presentación de antígenos a las células T, la producción de citoquinas
proinflamatorias, quimioquinas y óxido nítrico, aumentan la
neuropatía, representan la mayoría de los macrófagos en la EM activa
Microglía Proinflamatorio/ Vigilancia del SNC y defensa del huésped, activado en lesiones de
Antiinflamatorio EM, producción de citocinas, funciones en el daño y reparación de
tejidos, pero las funciones diferenciales de los macrófagos infiltrantes
no se comprenden bien
Células auxiliares T proinflamatorio Iniciador significativo de la inflamación en el SNC.
(Th17)
Tregs Microglía Proinflamatorio Suprimir la autoinmunidad, baja expresión en el tejido cerebral de la
EM.
TABLA 2
PROTEINA TIPO EFECTO ROLE
IFNγ citocina Proinflamatoria/ La citocina antiinflamatoria, producida por macrófagos,
inflamación células Th2 y células T reguladoras, promueve la
asociada expresión de Treg inmunomoduladoras
IL-10 citocina Antiinflamatorio Producida por células T, neutrófilos y otras células
inmunitarias, asociada con la patogénesis

IL-17 citocina proinflamatorio Citocina proinflamatoria producida por

macrófagos/microglía activados
IL-1 β citocina proinflamatorio Producido durante la inflamación, funciones
proinflamatorias y protectoras de los tejidos,
mantenimiento de la barrera
IL-22 citocina proinflamatorio Producida por células inmunitarias, incluidas las células T
y la microglía tipo M2 y los macrófagos
Papel fundamental en la configuración de las respuestas
inmunitarias
IL-4 citocina Antiinflamatorio Producido por macrófagos proinflamatorios, los niveles
altos en el LCR se asocian con una mayor gravedad de la
EM