CAPÍTULO 1: MECANISMOS Y MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN,

ADAPTACIÓN Y MUERTE CELULAR

A) Componentes de las células normales

1. Membranas Celulares (Red citocavitaria)

Las membranas celulares son bicapas fosfolipídicas y fluídicas que encierran a las células y sus organelas.
Las dos funciones principales de estas membranas son (1) servir como una barrera selectiva y (2) formar
una base estructural para las proteínas asociadas a membrana (enzimas y receptores) que determinan la
función celular. El término fluídico indica que proteínas y lípidos en la membrana no son inmóviles pero
que pueden viajar como parte de la red citocavitaria a través de toda la célula. Por ejemplo, las
proteínas transmembrana utilizadas como receptores de superficie son sintetizadas y ensambladas en el
RER, insertadas en membrana en el A. de Golgi y movidas (fluídico) a la superficie de la célula en la
membrana plasmática vía la red citocavitaria.

La membrana plasmática encierra a toda la célula, siendo la primera en estar en contacto con sustancias
dañinas como toxinas o microorganismos. Microvellosidades y cilios son áreas especializadas de la
membrana plasmática que se alteran durante la enfermedad. Las membranas plasmáticas separan el
interior de la células del medio externo, células vecinas y matriz extracelular. Las proteínas de superficie
como la fibronectina juegan un rol importante en las interacciones entre células y células con su matriz.
Las proteínas transmembrana imbuidas dentro de la bicapa de fosfolípidos sirven en múltiples funciones
estructurales, de transporte y enzimáticas; las interacciones receptores-ligandos son esenciales para
estas funciones. Los ligandos son moléculas de señalización (primeros mensajeros) que se unen a
receptores en la membrana plasmática (receptores de superficie celular), citoplasma (receptores
citoplasmáticos) o núcleo (receptores nucleares). Ligandos pueden estar asociados a células, como los
que se encuentran en la superficie de algunos microorganismos, o extracelulares, como hormonas,
factores de crecimiento, citoquinas, moléculas de reconocimiento celular o neurotransmisores.

Los receptores citoplasmáticos y nucleares, controlando la expresión de genes, regulan el desarrollo

celular, homeostasis, metabolismo y su envejecimiento. Los ligandos se unen a estos receptores
incluyen sustancias lipofílicas (hormonas esteroideas, vitaminas y disruptores endocrinos xenobióticos)
que cruzan las membranas plasmática y nuclear por difusión pasiva.

Los receptores de superficie celular reciben e interpretan señales extracelulares (ligandos), estando
unidas a una proteína transmembrana. Cuando el ligando se une al receptor de superficie adecuado, se
producen cambios conformacionales en la proteína transmembrana y ocasionan un proceso conocido
como la transducción de señales y la activación (vía segundo mensajero) o inhibición del mecanismo
bioquímico del receptor. Esto se basa en que una molécula señalizadora se une a una proteína receptora
específica en la membrana plasmática para que un segundo mensajero transmita la señal al interior de
la célula y se desencadene una respuesta fisiológica. Existen cientos de receptores transmembrana de
glucoproteínas y lipoproteínas; cada tipo está relacionado a una vía bioquímica intracelular específica y
las células individuales contienen muchos receptores basados en su función determinada por su
genoma. Los receptores transmembrana son utilizados por microorganismos para invadir la célula,
iniciando un proceso que puede lastimar a la célula huésped.
Una proteína transmembrana específica está involucrada en la vía de señalización notch. La activación
de ligando de la señalización notch da lugar a la formación de un segundo mensajero citoplasmático que
penetra en el núcleo y modifica la expresión génica durante el desarrollo embrionario y la homeostasis.
Durante el desarrollo, la señalización notch permite a tipos específicos de células y tejidos a
desarrollarse, organizarse y crecer. Si un tipo específico de célula expresa una característica esencial
para el desarrollo de un tejido específico, los ligandos son liberados de la células esencial que unen a los
receptores notch en las células adyacentes. La transducción de señales y el sistema de segundos
mensajeros son activados, llevando a la inhibición de la división y desarrollo de las células espectadoras
afectadas. Este resultado permite que tipos específicos de células incrementen durante el desarrollo,
inhibiendo el desarrollo de otras células no esenciales. Las vías de señalización notch están involucradas
en el desarrollo de los tejidos nerviosos, sanguíneos, cardiovasculares, pancreáticos, mamarios, linfoides
tipo T, hematopoyético y otras; también cumplen un papel en animales adultos. Por ejemplo,
determinan si las células madre entéricas se diferencian en enterocitos de con funciones secretoras o de
absorción. Enfermedades que lesionan las células madre de la cripta (parvovirus) o directamente a los
enterocitos (coronavirus) afectan a la vía de señalización notch, llevando a una disminución en la
secreción y absorción de enterocitos.
Sistema de Segundo Mensajero: las células están en contacto directo con una gran cantidad de
moléculas extracelulares. Ejemplos de moléculas como primeros mensajeros incluyen ligandos
microbiales, hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y xenobióticos. Las interacciones de
primeros mensajeros involucran la unión de un ligando a su receptor proteico transmembrana, que
luego activa al sistema de segundos mensajeros. Ejemplos de moléculas como segundos mensajeros
incluyen Calcio, adenosín monofosfato cíclico (AMPc), guanosín monofosfato cíclico (GMPc), inositol
trifosfato, diacilglicerol, ácido araquidónico y óxido nítrico (ON). El segundo mensajero inicia una
cascada de transducción de señales intracelular que estimula o altera una vía metabólica. Por lo tanto, el
sistema de segundos mensajeros traduce el primer mensajero de la membrana plasmática en acciones
específicas dentro de la célula y organelas para mantener la homeostasis o defender contra lesiones.

Citosol vs Citoplasma: citoplasma hace referencia a la porción visible con microscopio de luz que se
encuentra dentro de la membrana plasmática y afuera de la envoltura nuclear (citosol y organelas). El
citosol corresponde a la matriz citoplasmática o la porción gelatinosa del citoplasma que rodea a las
organelas. Este contine agua, iones disueltos y macromoléculas como proteínas.

2. Núcleo

Se puede observar con microcopia de luz gracias a su contenido de cromatina (complejo de ADN con
histonas), que se tiñe con hematoxilina. La cromatina no condensada se conoce como eucromatina y
esta dispersa por el núcleo para la producción activa de ARNm. La cromatina condensada se conoce
como heterocromatina y se acumula alrededor de la membrana nuclear interna en un estado inactivo. El
núcleo está rodeado por una membrana nuclear externa e interna, uniéndose en los complejos de poros
nucleares que permiten el transporte bidireccional entre el núcleo y citosol. La membrana nuclear
interna es más nuclear en su bioquímica y sirve para separar y mantener la composición bioquímica
característica del núcleo. La membrana nuclear externa se asemeja al RER con el cual continua
directamente. Esta diferenciación y acomodamiento es esencial para la traducción del material genético
(ADN y ARN) en productos genéticos (proteínas).

Nucléolo: el nucléolo es una estructura no encapsulada por una membrana dentro del núcleo,
formándose alrededor de los loci cromosómico de los genes del ARN ribosómico (ARNr) conocidos como
regiones organizadoras nucleolares (NORs). El nucléolo es el lugar de transcripción y procesamiento del
ARNr y de ensamblaje de las subunidades preribosomales. Consiste en ADN ribosomal, ARN y proteínas
ribosomales, incluyendo ARN polimerasas importadas del citosol.

3. Organelas

Retículo Endoplasmático Rugoso: corresponde a una red cisternas con forma de saco unidas a
membranas que se continúan con la membrana nuclear externa, permitiendo la comunicación de los
componente luminales del RER y la envoltura nuclear. Recibe su nombre a partir de la gran cantidad de
ribosomas que le dan un aspecto rugoso (ultraestructural) a la membrana, en contraste con el REL que
no presenta. Su función principal es la síntesis proteica. La traducción del ARNm (ensamblaje de
aminoácidos en péptidos) empieza en los ribosomas libres en el citosol. Cuando el péptido en desarrollo
es detectado por una partícula de reconocimiento de señales, la traducción es pausada hasta que el
complejo péptido-ARNm ribosómico se une a la superficie externa del RER. La formación de proteínas
continúa en la membrana o lumen del RER hasta que una peptidasa señal elimina el péptido señal,
momento en el que la proteína recién formada puede ser transportada al sitio intracelular o
extracelular, o al complejo de Golgi para su posterior procesamiento. Generalmente se requiere
microscopía electrónica de transmisión para visualizar el RER; sin embargo, las células que producen
abundante proteína y por lo tanto tienen abundante RER tienden a tener un citoplasma más basófilo
debido al abundante ácido nucleico (ARN) en los ribosomas.

Ribosomas: facilitan la síntesis proteica al traducir la información codificada en el ARNm y formando

cadenas polipeptídicas de aminoácidos para crear las proteínas. Existen dos tipos de ribosomas, el libre
o fijos (unidos a membranas). Son idénticos en estructura, pero difieren en ubicación. Los libres se
encuentran por todos el citosol y son utilizados dentro de la célula, mientras que los fijos están unidos al
RER. Los libres sintetizan proteínas que son liberadas al citosol y utilizadas dentro de la célula. Los fijos
sintetizan proteínas que (1) se insertan en la membrana celular (proteínas transmembrana) en el RER y
posteriormente se desplazan (modelo de membrana en mosaico fluido) a sus destinos finales,
normalmente dentro de la membrana plasmática, o (2) se colocan en vesículas unidas a la membrana y
se desplazan a través del complejo de Golgi hasta la membrana plasmática y se liberan mediante
exocitosis al medio extracelular.

Aparato de Golgi: corresponde a una serie de sacos membranosos aplanados con su cara interna (cis)
cerca al RER en una posición paranuclear. Las proteínas hechas en el RER son entregadas a la cara
interna o de entrada del aparato de Golgi por vesículas de transporte. A medida que las proteínas
atraviesan el aparto de Golgi, son procesadas (ejemplo glucosilación al añadir fracciones de CHO) y
empaquetadas en vesículas de secreción para ser liberadas a la cara externa (trans) del A. de Golgi hacia
el citosol, ya sea para ser utilizada por la célula (enzimas lisosomales) o para ser entregadas a la
membrana plasmática para su exportación. La microcopia electrónica de transmisión es necesaria para
ver al A. de Golgi, pero cuando está activo (por ejemplo, en el procesamiento de Ig) es lo
suficientemente grande para observarse una zona levemente acidófila o pálida de manera perinuclear,
como el que se describe en plasmocitos.

Retículo Endoplasmático Liso: es una red de túbulos membranosos sin ribosomas en su superficie. No
participa en la síntesis proteica, sino que sintetiza lípidos, esteroides y CHOs, así como metabolizar
sustancia exógenas (toxinas o drogas). Células con síntesis lipídica y metabolismo de drogas o toxinas
tienen un RER abundante, así como las células productoras de hormonas esteroideas (células
adrenocorticales, testiculares, ováricas). Dichas células exhiben un citoplasma vacuolado de color
levemente acidófilo.

Mitocondria: son organelas dinámicas que cambian forma a través de la fisión y fusión, movilizando
dentro de la célula. Pueden ser tan grandes como para verse con microscopia de luz, como en caballos
de carrera sumamente atléticos. La principal función de las mitocondrias es la formación de energía
(ATP) a través de la fosforilación oxidativa. Las mitocondrias están relacionadas con la apoptosis,
señalización, diferenciación y crecimiento celular. Contienen su propio genoma, que consiste en un ADN
circula que codifica ARNm y proteínas mitocondriales. Sin embargo, el núcleo posee la mayor parte de
genes que codifican las proteínas mitocondriales. Tienen una membrana interna y externa de
composición distintas. La membrana interna presenta pliegues que emiten crestas hacia la matriz
central de la mitocondria. Algunas proteínas estructurales y enzimas mitocondriales están hechas en los
ribosomas libres, siendo importados del citosol hacia el compartimiento mitocondrial adecuado
(membrana externa, espacio intermembranoso, membrana interna o matriz).

Las mitocondrias producen energía en su matriz al convertir el piruvato (producto proveniente de la

glucosa o carbohidratos vía glucolisis en el citosol) y aminoácidos o ácidos grasos en acetil coenzima A. A
medida que el acetil coenzima A es oxidada a CO2 en el ciclo del ácido cítrico (Ciclo de Krebs), las
coenzimas oxidadas dinucleótido adenina nicotinamida (NAD+) y dinucleótido adenina flavina (FAD) son
reducidas a NADH y FADH2. Estas coenzimas reducidas proveen electrones para la transferencia
escalonada (en la membrana interna) a oxigeno molecular. La energía liberada del transporte de
electrones genera un gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial que lleva a la
fosforilación oxidativa con la producción de ATP a partir de adenosín difosfato (ADP) y fosfato
inorgánico.

Bóvedas: son organelas en forma de barril (octagonales) que transportan moléculas de mayor tamaño
(ARNm o proteínas) entre el núcleo y otras localizaciones intracelulares.

Lisosomas y Peroxidasas: los lisosomas son vesículas membranosas que contiene enzimas (hidrolasas
acidas) que digieren la mayor parte de componentes químicos (ácidos nucleicos, CHO, proteínas y
lípidos) endógenos o exógenos. Las enzimas lisosomales se producen en ribosomas fijos en el RER, son
procesadas y empaquetadas en el A. de Golgi y luego son liberadas haca la superficie externa del mismo
para salir al citosol.

Las peroxidasas son vesículas membranosas que se especializan en la Beta oxidación de ácidos grasos,
así como la degradación vía catalasa del peróxido de hidrógeno producido. Los peroxisomas pueden
importar grandes complejos proteicos; su función depende de la comunicación con el A. de Golgi, las
mitocondrias y el citosol. Los peroxisomas se generan de novo por gemación a partir del RE, pero
también son capaces de replicarse por fisión. Las enzimas contenidas en los peroxisomas se sintetizan en
ribosomas libres en el citosol y luego se transportan a los peroxisomas.

Citoesqueleto: es una red estructural que regula la forma y movimiento intracelular, división y vías
bioquímicas. Consiste en tres componentes integrados unos con otros: microfilamentos de actina ( 6
nm) filamentos intermedios (10 nm) de diferentes tipos dependiendo de la célula y los microtúbulos
(25nm). Los microfilamentos facilitan la motilidad celular (movimiento ameboide para la quimiotaxis,
cilios, seudópodos); los filamentos intermedios le dan a la célula su fuerza física y forma, ayudándose
con complejos de unión; los microtúbulos mueves organelas y vesículas dentro del citosol, así como
cromosomas durante la división celular.

Inclusiones celulares: son acúmulos de moléculas dentro del citosol desprovistas de

membrana, como por ejemplo glucógeno, proteínas, ácidos nucleicos, lípidos,
hemosiderina y calcio que se acumulan como productos del metabolismo, destrucción
de macromoléculas o a partir de una lesión celular. Algunos microorganismo como los
virus producen inclusiones celulares.

Uniones intercelulares y la matriz extracelular: las células conectan y se comunican

con células vecinas vía uniones intercelulares. Algunos tipos de células se unen con
membranas basales vía hemidesmosomas. Estas células interactúan con la matriz
extracelular vía adhesiones mediadas por integrinas entre los ligandos de la matriz
(fibronectina o colágenos) y el citoesqueleto de actina celular. La matriz es producto
de fibroblastos y otras células mesenquimales de soporte, incluyendo componentes
como colágeno, proteoglicanos y otros más. Las conexiones con células vecinas y con
la matriz extracelular son necesarias para la estructura y función celular, así como su proliferación,
migración y señalización. Zónula ocludens y adherentes dependen del citoesqueleto de actina.
Desmosomas y hemidesmosomas dependen de los filamentos intermedios.
 B) Mecanismos de Muerte Celular

Injurias a tejidos y órganos empiezan en un nivel celular. Rudolf Virchow, conocido como el padre de la
patología celular, basó su estudio de células enfermas en la observación de alteraciones estructurales
(lesiones). Sin embargo, se dio cuenta que los cambios bioquímicos en la célula, que preceden la
aparición de lesiones, explican mejor las perturbaciones funcionales en células enfermas y que, en
algunos casos, eran los únicos cambios detectables. Por lo tanto, la patología siempre debe
correlacionar lesiones con bases bioquímicas y recordar que la célula puede ser dañada funcionalmente
(bioquímicamente) sin exhibir alteraciones morfológicas aparentes.

Simplistamente, las injurias celulares perturban la homeostasis celular. Las células son lesionadas por
numerosas y diversas causas (agente etiológico), desde extrínsecos o intrínsecos; sin embargo, todas
estas causas dañan a las células a través de uno o más de los cuatro mecanismos básicos.

1. Depleción de ATP
2. Permeabilización de membranas celulares
3. Disrupción de vías bioquímicas (especialmente la síntesis proteica)
4. Daño al ADN

Si bien hay agentes que pueden desencadenar un solo mecanismo, suele haber una interacción de los
cuatro mecanismos. Por ejemplo, cualquier causa de disminución en O2 y nutrientes, o que dañe a la
mitocondria directamente, va a disminuir la fosforilación oxidativa y causará una depleción de ATP,
inclusive en células con glucolisis anaeróbica. La depleción de ATP resulta en daño celular al causar un
fallo en enzimas dependientes de ATP, en especial las de la membrana celular (bombas de iones) que
controlan el volumen celular y balance electrolítico. Las mitocondrias producen ATP, pero son organelas
muy vulnerables. La lesión mitocondrial produce depleción de ATP e incrementa la permeabilidad de
membranas mitocondriales, llevando a una perdida de la homeostasis del calcio con activación de
enzimas (fosfolipasas, proteasas y endonucleasas), infligiendo daño en la mitocondria, membranas
celulares, (proteínas estructurales y enzimáticas) y ácidos nucleicos.

Las células tienen un repertorio limitado de respuestas a injurias, dependiendo de la células y la

naturaleza de la injuria. Estas respuestas se categorizan en:

1. Adaptación
2. Degeneración
3. Muerte

Una célula puede adaptarse al estímulo o injuria subletal de manera positiva, incrementando la
eficiencia o productividad, o degenerarse con una disminución en su capacidad funcional. La respuesta a
injurias puede ser reversible, con eventual restauración del tejido, o una restauración normal de la
estructura y función celular; o puede ser irreversible con progresión de degeneración a muerte celular.
Daño irreparable al ADN puede resultar en una pausa permanente al crecimiento (senescencia), muerte
celular o transformación maligna. Las mitocondrias también desempeñan papeles importantes en la
adaptación, degeneración o muerte celular.

Lesión Celular Lesión Celular Muerte

Reversible Irreversible Celular

Daño Mitocondrial Daño Irreparable a la Fallo Total

infraestructura Celular
 Disminución en Fosforilación celular
Oxidativa  Red
 Disminuye ATP/Aumenta  Disfunción citocavitaria
glucolisis mitocondrial  Citoesqueleto
 Disfunción de bombas de  Producción de  Cromatina
iones en membrana especies reactiva
(Na+/K+/Ca2+/CL-) de oxígeno
 Disminución en síntesis  Liberación de  Necrosis
proteica enzimas oncótica
 Disfunción en procesos lisosomales  Apoptosis
basados en cromatina

 Picnosis
 Cariorexis
 Hinchazón celular y del RE  Daño a la  Cariolisis
 Abultamientos de membrana membrana celular
 Ausencia del
 Cromatina aglomerada y organelas. núcleo
 Acúmulo de lípidos  Citoplasma
 Figuras de mielina acidófilo
Las causas más comunes (agentes etiológicos) de lesión celular son las siguientes:

1. Deficiencia de O2: la hipoxia es una reducción en la cantidad de oxígeno, siendo la causa más
común e importante causa de lesión celular. Puede resultar por una mala oxigenación de la
sangre por falla cardiorrespiratoria, reducción de la perfusión vascular (isquemia), una reducción
del transporte de O2 por eritrocitos (anemia o toxicosis por monóxido de carbono) o inhibición
de enzimas respiratorias de la célula (toxicosis por cianuro).
2. Agentes Físicos: incluyen trauma mecánico, temperaturas extremas, radiación o choque
eléctrico. El trauma puede dañar directamente (ruptura o aplastamiento) o indirectamente por
disrupción de la irrigación sanguínea. Temperaturas altas pueden dañar vasos sanguíneos,
acelerar reacciones celulares o parar enzimas sensitivas a la temperatura, mientras que
temperaturas extremas desnaturalizan moléculas como las proteínas. Temperaturas bajas
causan vasoconstricción y limitan la irrigación, mientras que temperaturas extremas congelan
células con formación de cristales. Radiación ionizante ioniza átomos y moléculas, causando
daño directo a la membrana celular u organelas; también produce radicales libres que
reaccionan con componentes celulares como el ADN. La radiación ultravioleta rompe las
conexiones celulares al formar especies reactivas del oxígeno (ROS) o dañar al ADN por la
formación de dímeros de pirimidina. Las corrientes eléctricas producen calor y pueden producir
quemaduras. Dentro del organismo puede producir disrupciones del sistema nerviosos, cardio
respiratorio o neuromuscular.
3. Microorganismos Infecciosos: los agentes infecciosos pueden replicarse una vez que acceden al
organismo. Puede ser desde moléculas proteicas sin ácidos nucleicos (priones), virus, bacterias o
inclusive parásitos. El daño causado se ve exacerbado por las respuestas infecciosas e inmunes
contra el microorganismo.
4. Desbalance Nutricional: deficiencias, excesos o cualquier desbalance producen daño celular. Los
animales se pueden adaptar a deficiencias dietéticas en proteínas y calorías a través del
glucolisis, lipidosis y el catabolismo de la proteína muscular; pero la inanición lleva a la atrofia
celular. En contrate, un exceso puede sobrecargar a las células con glucógeno o lípidos, llevando
a la obesidad con disturbios metabólicos. Algunas deficiencias o desbalances en amino ácidos
esenciales, ácidos grasos, vitaminas o minerales pueden llevar a la degeneración muscular,
perdida de tamaño, aumentar la susceptibilidad a la enfermedad, cambios metabólicos y abrir la
entrada para muchas enfermedades.
5. Trastornos Genéticos: la cría de animales a llevado en una disminución de la diversidad genética
y ha incrementado la prevalencia de enfermedades hereditarias, así como la predisposición a
complejos metabólicos, neoplasias, enfermedades autoinmunes y un incremento en la
susceptibilidad contra infecciones. Por ejemplo, un solo haplotipo del factor de crecimiento
similar a la insulina-1 (IGF-1) es común en perros miniatura, pero ausente en razas gigantes; un
retrogen para el factor de crecimiento fibroblástico 4 (FGF4) está asociada a la conformación
condrodisplásica. Algunos fenotipos conformacionales se relacionan fuertemente a condiciones
 patológicas (mutación la proteína morfogenética del hueso 3 (BMP3) esta relacionada al
fenotipo severo de braquicefalia en el Cavalier King Charles spaniels y grifones de Bruselas). Los
genes para las proteínas morfogenéticas del hueso también determinan el patrón de desarrollo
del cerebro y médula espinal, así que la conformación braquicefalia de estas razas se asocia a la
malformación de tipo Chiari del cerebelo y siringomielia de la médula espinal cervical.
6. Desequilibrio en la Carga de Trabajo: las células pueden compensar por un aumento en su
función al aumentar su tamaño (hipertrofia muscular) o el número de células (hiperplasia de la
corteza adrenal). Las células que no pueden hacer ninguna, se degeneran o mueren. Las células
que ya no sean necesarias o que no reciben estímulos del ejercicio físico, inervación, hormonas
o factores de crecimiento tienden a reducirse como ocurre en la atrofia muscular por desuso o
denervación.
7. Químicos, Drogas y Toxinas: alteran la homeostasis celular, como lo que ocurre con los agentes
farmacéuticos que la modifican dentro de límites tolerables. Los químicos son considerados
toxinas si alteran la homeostasis por encima de sus límites y no aportan beneficios
farmacéuticos. Muchos químicos son beneficiosos o terapéuticos en ciertas dosis y dañinos en
dosis más altas. Los químicos afectan células al unirse a receptores, inhibir o inducir enzimas,
producir radicales libres, incrementan la permeabilidad de membranas o dañan los
cromosomas. La susceptibilidad de las células a daño químico depende de muchos factores
como su capacidad mitótica y habilidad para metabolizar químicos.
8. Disfunción Inmune: la disfunción inmunológica puede provocar lesiones celulares, bien por una
falta de respuesta eficaz (inmunodeficiencia) a los agentes infecciosos u otros antígenos
extraños, bien por una respuesta excesiva (reacción alérgica o de hipersensibilidad) a un
antígeno extraño o una reacción inapropiada a los antígenos propios (enfermedad
autoinmunitaria).
9. Envejecimiento: las células envejecen por un daño acumulado a sus proteínas, lípidos o ácidos
nucleicos. Mucho del daño por envejecimiento se debe a especies reactivas del oxígeno (ROS),
alteraciones del ADN y senescencia celular. El daño acumulativo al ADN predispone a animales
viejos a desarrollar neoplasias. En células que se pueden replicar, los telómeros en los finales del
cromosoma se acortan con cada división, eventualmente causando que la célula deje de
dividirse. Muchas células cancerígenas tienen telomerasas activas que mantienen la longitud de
sus telómeros. En células con una baja capacidad regenerativa, como las neuronas, el acúmulo
de lipofuscina y otros productos metabólicos contribuye a su degeneración y muerte, llevando a
la atrofia cerebro cortical en cerebros envejecidos. Sin embargo, muchas de las lesiones
comunes de envejecimiento en animales geriátricos (hiperplasia nodular hepática, pancreática y
esplénica; granulomas de colesterol en plexos coroides del equino; placas hemosideróticas
esplénicas, adenomas de células C tiroideas en caballos) son descritas como hallazgos
incidentales.

C) Daño Celular Reversible

La respuesta inicial de la célula a una lesión es una hinchazón o inflamación celular aguda. Si la
lesión no es demasiado grave ni demasiado prolongada, la célula puede recuperarse y volver a
su estructura y función normales. Por lo tanto, la hinchazón o inflamación celular aguda es,
hasta cierto punto, un cambio reversible.
El daño celular es clasificado como reversible cuando la célula dañada puede recuperar su
homeostasis y volver a su estado morfológicamente y funcionalmente normal. El edema o
hinchazón celular aguda es un cambio morfológico clásico en daño reversible; sin embargo,
también es un cambio temprano de daño celular irreversible. Sin importar la naturaleza de la
lesión inicial, la hipoxia en la causa final del edema celular agudo porque resulta en la depleción
del ATP. La célula hipóxica se hincha porque pierde el control del volumen al dañarse las
bombas dependientes de ATP en membranas. El edema celular agudo también puede ser una
respuesta directa al daño de la membrana celular por peroxidación de lípidos (especies reactivas
del oxígeno), ciertas toxinas, daño a los canales de iones o inserción de complejos
transmembrana formadores de poros. Debido a que el edema celular agudo es una respuesta
temprana común a daños reversibles e irreversibles, esta bien pensar en este cambio
morfológico como un marcador de daño celular potencialmente reversible. Las células,
dependiendo de sus capacidades reparativas o regenerativas, pueden recuperarse de lesiones
celulares potencialmente irreversibles; sin embargo, si el daño es severo o sostenido, el edema
celular agudo se vuelve el paso inicial en el proceso de muerte celular. Si la lesión no es tan
severa como para ser letal, la célula puede no morir, pero no recuperarse completamente.

Edema Celular Agudo

La hinchazón celular, una expresión fundamental y común de daño celular, también conocida
como degeneración hidrópica debido al flujo de agua y iones de sodio que entran a la célula
cuando las bombas de iones Na/K fallan. Si no es parado, el edema celular agudo puede causar
lisis y muerte celular. El termino degeneración hidrópica es utilizado cuando ocurren cambios
en ciertos tipos de células (hepatocitos, células epiteliales de los túbulos renales). En otras
células (queratinocitos) el edema celular causado por la afluencia de agua se conoce como la
degeneración balonosa. En el sistema nervioso central, el edema celular de las células gliales,
especialmente astrocitos, se conoce como edema citotóxico. En cualquier tejido, el edema
celular agudo es un cambio degenerativo en el cual el agrandamiento celular es producto de un
incremento en la afluencia de agua y iones con aumento del volumen intracelular. Este termino
es muy diferente a la hipertrofia, en el cual el agrandamiento de células es causado por un
incremento adaptativo en el número o tamaño de organelas.
Mecanismos de Edema Celular Agudo
En células normales, las adenosín trifosfatasas sodio-potasio (Na/K ATPasas) funcionan como
bombas de iones, específicamente como transportadores activos de cationes a través de la
membrana celular. Por cada ATP hidrolizado, las bombas de iones exportan hacia el exterior de
la célula 3 iones de Na e importan al interior de la célula 2 iones de K. El gradiente
electroquímico que resulta genera energía que es importante para establecer y mantener el
potencial de membrana de células como por ejemplo neuronas, miocardiocitos y rabdomiocitos,
así como mantener la homeostasis del pH dentro del citosol de la célula. Debido a que el agua
difunde de manera pasiva a través del gradiente osmótico, la bomba ATPasa también controla el
volumen celular. Entonces las bombas ATPasa regulan el potencial de membrana en células
nerviosas y musculares, mantiene la homeostasis del pH y controla el volumen celular.
Los mejores modelos de edema celular agudo son 1) falla de la síntesis de ATP inducida por
hipoxia 2) fallo en las bombas de ATPasa 3) daño en la membrana inducido por tetracloruro de
carbón (CCl4). Los glucósidos cardiacos, digitalis y oubaina, inhiben directamente a las bombas
ATPasas de Na/K

Edema Celular Agudo por Daño Hipóxico

La hipoxia es el resultado del descenso en la concentración de oxigeno en cualquier punto del
transporte del aire desde el sistema respiratorio hacia la hemoglobina y su transporte vía
sanguínea hasta las células, permitiendo la fosforilación oxidativa mitocondrial. La isquemia es
un descenso local de la irrigación sanguínea al tejido, resultando en un descenso en la entrega
de oxígeno (hipoxia), glucosa y otros nutrientes, así como una reducción en la remoción de
desechos metabólicos. Debido a que cualquier lesión al sistema cardiorrespiratorio puede llevar
a hipoxia, es considerada la ultima causa de edema celular agudo. Cuando el oxígeno celular es
gastado, la fosforilación oxidativa para, y la célula pasa a metabolismo anaeróbico (glucólisis) o
muere. La producción inadecuada de ATP estimula las hexoquinasas, fosforofructoquinasa 1
(PFK1) y otras enzimas de la glucólisis. La fosforofructoquinasa 1 cataliza la fosforilación de la
fructosa-6-fosfato a fructuosa-1,6-bifosfato, otro paso integral en la glucólisis. Los productos
finales de la glucólisis son ATP, piruvato y calor. La generación anaeróbica de ATP (menos
eficiente que la fosforilación oxidativa) contribuye a la sobrevivencia de la célula. Además, el
piruvato producido por glucólisis puede entrar en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Sin
embargo, ciertas células especializadas como las neuronas no pueden generar ATP
anaeróbicamente y deben tener un suplemento continuo de oxígeno y glucosa, haciéndolas
células sumamente susceptibles a la hipoxia.
Los eventos tempranos de edema celular agudo causados por hipoxia o isquemia son
potencialmente reversibles si el daño es leve o muy corto. Con la pérdida de oxígeno, la
fosforilación oxidativa se detiene. El resultado es una deficiencia en ATP que causa un fallo en
las bombas de Na/K ATPasas, causando un aflujo de Na, Ca y agua al citosol, perdiéndose K y
Mg. El desbalance electrolítico y el aflujo de agua expanden el citosol y producen edema de las
mitocondrias y de la red citocavitaria. Ultraestructuralmente, la cromatina se condensa, el
citosol es electro lúcido, los ribosomas se separan del RER y el RE se vuelve vesiculado. Las
membranas dañadas se enrollan en remolinos conocidos como figuras mielínicas. El daño del
citoesqueleto causa que la membrana plasmática pierda microvellosidades y otras estructuras
especializadas, conllevando a la formación de múltiples abultamientos irregulares (blebbing).
Con microscopía de luz, la célula edematizada tiene un perfil expandido y redondeado con un
citoplasma pálido y eosinofílico o vacuolado. La palidez citoplasmática y vacuolización es el
resultado de la dispersión de organelas y la dilución de las proteínas citosólicas por el aflujo de
agua. La deficiencia de ATP promueve el cambio hacia metabolismo anaeróbico para producirlo
(y piruvato) a través de la glucólisis. La glucólisis gasta el glucógeno celular, lleva al acúmulo de
lactato (descenso en el pH intracelular) y produce calor, que, si es excesivo, daña a la célula.

Edema Celular Agudo por Daño de Membranas Específicas

Las membranas celulares pueden ser selectivamente dañadas por modificaciones en sus
fosfolípidos gracias a los radicales libres (peroxidación lipídica), por la unión covalente de toxinas
a macromoléculas, por interferencia con los canales de iones y por inserción de complejos
transmembrana. La toxicosis con tetracloruro de carbono CCl4 es un ejemplo de daño a una
membrana celular causada por modificaciones químicas. Las membranas celulares pueden ser
dañadas directamente por moléculas de defensa del sistema inmune o por citotoxinas de
bacterias.

Tetracloruro de Carbono y Lesiones de la Membrana Celular

El CCl4 daña hepatocitos en diversas y complicadas maneras. Este activado por las oxidasas de
función mixta del citocromo P450 (CYP; principalmente CYP2) en el retículo rugoso liso
hepatocelular para formar el radical triclorometil CCl3, que se una a las macromoléculas
celulares e interrumpe los procesos bioquímicos, particularmente el metabolismo lipídico. CCl3
también interactúa con el oxígeno para formar el altamente reactivo triclorometilperoxil CCl3OO
que inicia la peroxidación lipídica en la bicapa fosfolipídica, retículos endoplasmáticos,
mitocondrias y el aparato de Golgi (red citocavitaria). Los metabolitos reactivos de CCl4 causan
hipometilación del ARNm, liberación de factores de crecimiento y citoquinas como el Factor de
Necrosis Tumoral Alfa TNF-a, óxido nítrico (NO), factor de crecimiento transformante alfa (TGF-
a), factor de crecimiento transformante beta (TGF-b), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e
interleucina-10 (IL-10) a partir de las células de Kupffer en las sinusoides hepáticas. Las células
estrelladas hepáticas también responden a los factores de crecimiento y citoquinas al disminuir
su almacenamiento de lípidos, asumiendo un fenotipo miofibroblástico y produciendo colágeno
tipo 1, respondiendo a la lesión hepática como fibrosis.
La toxicosis con CCl4 se desarrolla a través de dos vías principales; ambas empiezan con
formación de radicales libres, y ambas dañan al hepatocito de manera reversible inicialmente. El
primer proceso, la halo alquilación (unión covalente de CCl3 a macromoléculas), interrumpe los
procesos bioquímicos, especialmente la secreción de triglicéridos hacia el plasma, la
fosforilación oxidativa y el transporte de calcio, antes de que el daño estructural se haga
evidente. La otra vía, la peroxidación de lípidos inducida por CCl3OO es una reacción en cadena
indirecta y secundaria que toma tiempo en desarrollarse. Es responsable del daño sobre la
membrana celular en la toxicosis por CCl4, pero los efectos de ambas vías producen la muerte
celular. Dependiendo de la dosis y duración de la exposición, la toxicosis con CCl4 causa lesiones
por daño en la membrana, incluyendo esteatosis (hígado grado), apoptosis y regeneración de
hepatocitos, así como necrosis con fibrosis hepática. El daño sobre la membrana hepatocelular
inicia en los más centrolobulillares, en donde la actividad de oxidasas de función mixta en el REL
es más alta. Sin embargo, con dosis altas de CCl4 esto ocurre en todo el lóbulo y lleva a una
necrosis hepática masiva.

Moléculas del Sistema Inmune y Daño a la Membrana Celular

Las membranas celulares pueden ser dañadas directamente por el complejo de ataque
membranal (MAC) de la vía del complemento, por citolisinas bacterianas y por moléculas de las
células Natural Killer (NK); estos forman un poro o canal que interrumpe las bicapas lipídicas de
la membrana plasmática. El MAC se ensambla de los componentes terminales de los
componentes de la vía del complemento, que son abundantes en sangre. El ensamblaje del MAC
empieza con la ruptura enzimática del fragmento del complemento 5b (C5b) del componente
del complemento 5 (C5). El componente del complejo 6 (C6) se una al sitio lábil en C5b para
producir un intermediario estable. La unión subsecuente del componente del complemento 7
(C7) convierte al precursor del MAC en lipofílico. Con la unión de las subunidades alfa, beta y
gamma del componente del complemento 8 (C8), el precursor del MAC penetra la célula a
través de su bicapa lipídica. La unión y oligomeración del componente del complemento 9 (C9)
se completa la formación del MAC, creando un poro lítico que es parte de la respuesta del
sistema inmune innato contra bacterias. El grupo de diferenciación 59 (CD59), un receptor
glucoproteíco en la superficie de leucocitos, células epiteliales y células endoteliales (sobre
expresado en algunas células cancerígenas) bloquea la penetración de membranas celulares por
el precursor C5b-8 y bloquea la incorporación de C9 al MAC, protegiendo a la célula huésped del
daño de membrana.

Morfología del Edema Celular Agudo

a) Apariencia Macroscópica: el edema celular incrementa el volumen y peso de los órganos

parenquimatosos, impartiéndoles palidez. Es importante distinguir la degeneración
hidrópica de adaptaciones más positivas, como la hipertrofia e hiperplasia, que también
pueden aumentar el tamaño de un órgano. El riñón e hígado son órganos en los cuales las
lesiones del edema celular agudo son muy evidentes. Un hígado afectado pesa más, tiene un
aspecto pálido y bordes redondeados, así como un patrón lobulillar marcado. En el SNC, el
edema citotóxico tiene poco efecto en el color del parénquima, pero sí incrementa su peso y
volumen, causando serios problemas debido a la dificultad para acomodar el aumento
dentro de la cavidad craneana.
b) Apariencia Microscópica: el aflujo de agua en la degeneración hidrópica diluye el citosol,
separa las organelas y distiende a la célula, dándoles un aspecto hinchado, pálido y
vacuolado. En los túbulos renales proximales, las células epiteliales hinchadas alteran el
lumen tubular. En el hígado, los hepatocitos hinchados y células endoteliales comprimen a
los sinusoides hepáticos.
 La degeneración hidrópica y la tumefacción celular son términos para la apariencia
microscópica del edema celular agudo. Las vacuolas citoplasmáticas claras en células
afectadas son mitocondrias distendidas o cisternas del A. de Golgi o RE; por lo tanto, estas
vacuolas no tiñen con tinciones histoquímicas para detectar grasa o glucógeno (causas
comunes de vacuolización citoplasmática). La degeneración balonosa es una variante
extrema de la degeneración hidrópica típica en queratinocitos. Los Poxvirus causan
degeneración balonosa en queratinocitos.

Degeneración Balonosa, Estomatitis Papular en la mucosa oral de un buey. Las

células afectadas por ciertos Poxvirus (virus de la estomatitis Papular) no
regulan su volumen y produce degeneración hidrópica en ciertas etapas de la
infección. Estas células se pueden distender tanto (degeneración balonosa)
que se rompen eventualmente. Notasen los cuerpos de inclusión acidófilos
virales en el citoplasma.

c) Apariencia Ultraestructural: las células edematizadas pierden estructuras de la membrana

plasmática, como cilios o microvellosidades, así como desarrollan vesículas en sus
superficies apicales. El citosol se vuelve electrolúcido, las mitocondrias se hinchan y las
cisternas del A. de Golgi y RE se dilatan. La red citocavitaria se fragmenta en vesículas. Las
proteínas y Ca precipitan en el citosol y organelas, especialmente la mitocondria.
 Edema Celular Agudo, hígado de ratón. A. El edema hepático en un ratón expuesto a
cloroformo 24 horas previas. El patrón lobulillar marcado y la palidez del hígado en la
izquierda son
Significado resultado
y destino de la Celular
del Edema degeneración
Agudo hidrópica y necrosis centrolobulillar de
hepatocitos. El hígado de la derecha esta normal. B. Hígado de ratón con toxicosis por
cloroformo. Muchos hepatocitos están necróticos (derecha) pero múltiples células en la
interfase entre normal y necrótico (flechas) todavía presentan degeneración hidrópica.
 Si el daño fue breve y leve, muchas células se pueden recuperar y retomar su estructura y
función normal. Las células recuperadas pueden fagocitar sus propias organelas (autofagia);
estos autofagosomas pueden aparecer como lipofuscina. Sin embargo, incluso con lesiones
reversibles, la alteración de la regulación del equilibrio de agua y electrolitos a través de las
membranas celulares suele ir acompañada de la alteración de otros procesos celulares. El
efecto final en el animal depende del número de células afectadas, las habilidades de
reparación y regeneración de la celular y la importancia del proceso bioquímico alterado,
como por ejemplo la síntesis de ATP. Con daño prolongado, severo o repetitivo, el edema
celular agudo puede progresar al punto de no retorno y convertirse en las primeras etapas
de la muerte celular. En resumen, el edema celular agudo de la degeneración hidrópica
refleja una lesión potencialmente reversible y subletal en la célula. Sin embargo, al menos
que la lesión a células esenciales en órganos vitales sea detenida rápidamente, puede
progresar a la muerte celular, perdida de funciones fisiológicas y muerte del animal.

D) Daño Celular Irreversible y Muerte Celular

Los mayores mecanismos de edema celular agudo son hipoxia (incluyendo isquemia) y el daño a la
membrana por peroxidación lipídica o por formación de poros líticos por la inserción de MAC de la vía
del complemento, o por citolisinas bacterianas. La respuesta celular depende del 1) tipo de célula
afectada y su susceptibilidad o resistencia a la hipoxia y daño membranal directo, así como a la 2)
naturaleza, severidad y duración del daño. Por ejemplo, las neuronas, cardiomiocitos, células
endoteliales y las células del túbulo proximal renal son susceptibles a la hipoxia, mientras que los
fibroblastos, adipocitos y otras células mesenquimales no tanto.

La respuesta al daño puede ser degenerativa, adaptativa o reversible, pero con lesiones persistentes y
severas, el edema celular agudo puede volverse irreversible y progresar a muerte celular.

Muerte Celular

La muerte de las células es un "valor añadido" esencial del desarrollo embrionario, la maduración fetal y
la homeostasis en poblaciones de células somáticas adultas. En estos ejemplos de muerte celular,
llamados muerte celular programada, las células no son necesarias y se remueven durante el desarrollo
y remodelamiento de tejido. Sin embargo, la muerte celular también es un punto de no retorno como
respuesta a un daño severo, siendo una forma patológica de muerte celular.

Histológicamente, la muerte celular se categoriza en dos formas morfológicas: necrótica o apoptótica. El

termino necrosis implica muerte con edema celular (oncosis) y ruptura de las membranas celulares. La
muerte de la célula necrótica involucra grupos o zonas de células acompañadas de una reacción
inflamatoria debido a la liberación de contenidos celulares hacia el intersticio. La apoptosis afecta
células individuales y en un proceso de condensación y encogimiento de las células y sus organelas con
eventual destrucción de la célula en fragmentos de membrana. La autofagia es el tercer mecanismo de
muerte celular, pero suele ser un método de sobrevivencia celular.

Muchos métodos de muerte celular regulada se han descubierto, existiendo interconectividad entre las
diferentes vías para la RCD y cada tipo imparte una apariencia necrótica o apoptótica a la célula muerta.
Los mayores tipos de RCD, categorizados por su mecanismo molecular son los siguientes:
1. Apoptosis Extrínseca o Intrínseca
2. Necroptosis
3. Necrosis mediada por la transición de permeabilidad mitocondrial (MPT)
4. Ferroptosis: desencadenada por peroxidación lipídica (inhibida por la glutatión peroxidasa 4),
dependiente del hierro, que cataliza la formación de ROS a través de la reacción de Fenton y le
da un aspecto necrótico a la célula.
5. Piroptosis: asociada a la pirexia e iniciada por la activación inflamatoria de la caspasa 1
6. Partanatos: iniciada por la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1) en respuesta a daños graves
en el ADN, estrés oxidativo, hipoxia o hipoglucemia.
7. Muerte celular dependiente de lisosomas: RCD con permeabilización de la membrana y
liberación de catepsinas.
8. Autofagia dependiente de muerte celular
9. Entosis: visto en células epiteliales descamadas que son engullidas y sujetas a la autofagia por
células epiteliales vecinas u otras células no fagocíticas
10. Muerte celular inmunogénica: una forma de RCD que puede estimular una respuesta inmune
adaptativa.