LINFOCITOS T

TCR: rc del linfocito T; este rc se genera durante la ontogenia antes del ingreso del Ag mediante RECOMBINACIÓN
SOMÁTICA.
Durante la ontogenia linfocitaria lo primero que se rearregla es la porción variable de la cadena Beta del TCR
GENERACIÓN DE LA DIVERSIDAD DEL TCR
1. Existencia de varios segmentos V-D-J para la cadena Beta y V-J para la cadena Alfa
CONFIGURACIÓN GERMINAL: cuando estos fragmentos V-D-J se encuentran separados entre sí
Gracias a la acción de las RECOMBINASAS VDJ se pierde el material genético que las separaba y se vuelven a
unir mediante las RAG-1 y RAG-2 formando el fragmento VDJ; este se transcribe, se traduce y nos da la
cadena Beta de la porción variable (lo mismo ocurre con la Alfa, pero luego de que haya ocurrido con la
Beta) *
2. Asociación de ambas cadenas: durante ese tiempo que tarda en generar la cadena Alfa, el pre-TCR sale de la
membrana en un mecanismo de chequeo/control, y consta de cadena Beta y una cadena Alfa sustituta. La
asociación de una cadena Beta con diferentes cadenas Alfas también genera diversidad
3. Unión imprecisa de los segmentos: las recombinasas reconocen a los fragmentos y cortan, y las RAG-1 y
RAG-2 generan errores, adicionan y quitan nucleótidos.
*La diversidad de los rc antigénicos se puede explicar porque en configuración germinal existen distintos segmentos
VDJ para la cadena Beta y VJ para la cadena Alfa, y las recombinasas VDJ en un TIMOCITO eligen un fragmento V, D y
J, mientras que en el timocito vecino se eligen otro V, otro D y otro J, y así sucesivamente.

ONTOGENIA T
Los timocitos (precursores T) ingresan al Timo primero como CELULAS DOBLE NEGATIVAS (CDN), después comienzan
a expresar ambos correceptores, se transforman en CELULAS DOBLE POSITIVAS (CDP), para emigrar luego como
Linfocitos T Maduros Simples Positivos.
DOBLE NEGATIVO En zona Timocitos que tienen Define LINAJE (generación de TCR)
CORTICAL del alta tasa de  AlfaBeta (más en circulación)
timo proliferación celular  GammaDelta
Comienza rearreglo de la cadena Beta con los
fragmentos VDJ, este, una vez finalizado, se
asocia con la porción constante de la cadena
Beta, se transcribe, traduce y el último chequeo
se hace acompañado por una cadena Alfa
sustituta (primera vez que los timocitos expresan
pre-TCR en la membrana).
Además, se transducen señales que inducen la
Up-Regulation de CD4 y CD8 (pasa a DP)
DOBLE POSITIVO En zona Timocitos muestran Cada una de las células hijas comienza con un
CORTICAL tanto CD4 como CD8 rearreglo independiente de cadena Alfa, la cual
se transcribe, traduce y sale como ultimo
chequeo acompañado de una cadena Beta.
Se conforma el TCR
Cuando la célula muestra por primera vez la cadena Alfa y Beta rearreglada, muestra por primera vez el TCR, el cual
pasa por procesos que se centran en la especificidad del TCR, estos se conocen como SELECCIÓN TÍMICA o
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL T (consta de 3 pasos)
SELECCIÓN Célula del Define el linaje del Las CETc muestran complejos péptido CMH tipo I
POSITIVA epitelio tímico linfocito: CD4+ o CD8+ y II.
CORTICAL También regula la El que no pueda recibir señales a través de su
(CETc) expresión de CCR7 TCR muere por “muerte por abandono”
para que busquen sus
ligandos en las CETm
SELECCIÓN Célula del Las CETm muestran Aquellos linfocitos que reciban señales muy
NEGATIVA epitelio tímico numerosas proteínas intensas a través de sus TCR son considerados
MEDULAR tejido-específicas, peligrosos, autorreactivos, y van a morir por
(CETm) poseen factores de “selección negativa”.
 transcripción (AIRE Luego pasan a ser CELULAS T MADURAS SIMPLES
ppal) POSITIVAS y AUTORRESTRICTAS
Todo individuo sano tiene circulando células T autorreactivas que son controlados por mecanismos de inducción de
tolerancia periférica
Al finalizar este proceso el linfocito T emigra del Timo portando un rc antigénico para un Ag que aún no conocen, por
eso se los denomina Linfocitos T vírgenes o naive; las únicas células capaces de activar a estos linfocitos con las
CELULAS DENDRÍTICAS en el OLS

INTERACCIÓN CD/LINF T V
La interacción esta mediada por LFA-1 expresada por los LINF T y las moléculas ICAM-1 e ICAM-2 expresadas por las
CD, esta interacción no tiene nada que ver con la especificidad del TCR por el complejo péptido CMH, sino que las
señales a través del TCR permiten un aumento de la afinidad de LFA-1 por sus ligandos, estabiliza mucho más la
unión, y permite un buen reconocimiento del complejo péptido CMH.

SEÑALES DE ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO T

1. Reconocimiento del complejo CMH: está a cargo de CD3
2. Se la denomina señal co-estimulatoria, es la interacción entre la CD28 (constitutiva) con las moléculas
CD80/CD86 expresadas por las CD
Una vez recibidas estas señales, se estabiliza el mensajero para IL-2 (que en un principio está en BAJA afinidad [RIL-2
-> que tiene cadenas Alfa y Beta]) y ese linfocito ahora puede producir y secretar IL-2, y, además, empezar a expresar
el rc de alta afinidad [RIL-2 -> cadenas Alfa, Beta y Gamma] para esa citoquina (unión RIL-2/IL-2 favorece la
expansión clonal).
Esta citoquina producida por el mismo linf puede actuar de forma AUTOCRINA favoreciendo la proliferación de las
células, es decir, se produce EXPANSIÓN CLONAL a consecuencia de la IL-2 que ellos mismos producen.
En esta activación de los linfocitos también hay una activación de las CD (activación reciproca), ya que, a
consecuencia de la activación, el linfocito empieza a expresar CD40L, la cual puede interaccionar con la CD40 que se
expresa constitutivamente sobre la CD; la transducción de señales a través de CD40 hace que la CD incremente aún
más su capacidad co-estimulatoria, expresando de esa forma mayores niveles de las moléculas CD80 o CD86.

Los linfocitos T CD8+ naive requieren un tenor más alto de moléculas co-estimulatorias para poder activarse
correctamente, acá es donde actúa esa ACTIVACIÓN RECÍPROCA al actuar las CD con los linf T CD4+, ya que al haber
interaccionado y con la capacidad co-estimulatoria aumentada tiene todo lo necesario para poder activar
correctamente a un linf T CD8+ naive [no queremos que estos se activen con menor tenor porque son citotóxicas].
ANERGIA: los linf T naive que no logran recibir la señal co-estimulatoria se van a anergizar, es decir, ya no pueden
volver a activarse y mueren tempranamente por apoptosis.
El patrón de moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas cambia al activarse la célula T, ello determina su
particular patrón de migración.
Cuando las T efectoras acceden a los tejidos periféricos infectados, irán en busca de las células infectadas con el
mismo patógeno que le mostró la dendrítica en el ganglio al momento de activarlos

LINFOCITOS T CD8+: necesitan solo una señal de activación para cumplir su función. La función principal es producir
citoquinas proinflamatorias, ppalmente, IFNgamma e inducir la muerte por apoptosis de la célula infectada.
Expresan granzimas y perforinas (como las NK) que cuando contactan con el tejido de las células blanco se liberan
dentro de ellas mediante la interacción por LFA-1 del linf T y las ICAM-1 de las células blanco.
A diferencia de las NK, el mecanismo de los linfocitos T se pone en marcha cuando el CD8+, que ya es citotóxico,
reconoce la señal 1 sobre la célula blanco; en las NK, este mecanismo se pone en marcha luego del balance de
señales, y solo si en este balance ganan las de activación.

LINFOCITOS T CD4+: Los CD4+ tienen diferentes perfiles efectores, por lo que tienen gran plasticidad en la respuesta.
Se va a diferencias dependiendo lo que ocurra al momento en que el CD4 naive contacta con la CD, más que nada
depende del entorno de citoquinas que haya en el medio
 PERFILES T CD4+ EN PRESENCIA DE GENERAN RTA INMUNE
TH1 IL-12 IFNgamma (media activación Inmunidad frente a
IFNgamma M1 de los macrófagos) microorganismos intracelulares
IL-18 IL-2 (promueve expansión Inmunidad antiviral
clonal) Autoinmunidad
Ambas también median [Mediar rta inflamatoria en tejidos
activación de NK y desarrollo periféricos]
de memoria CD8+
TH17 IL-1 IL-17A Estimulación de producción Inmunidad frente a infecciones
IL-6 IL-17F de citoquinas bacterianas y fúngicas
TGF-beta proinflamatorias,
quimiocinas, mucinas,
IL-21 CONTRIBUYEN A péptidos antimicrobianos,
IL-23 SU EXPANSIÓN
etc.
Induce rápida y masiva
infiltración de neutrófilos
en los tejidos afectados
IL-22 (lo mismo, pero sobre
queratinocitos, células
epiteliales, endoteliales y
fibroblastos nomás [no células
de origen hematopoyético)
TH2 IL-4 (glucanos, IL-4 (promoción del switch de Inmunidad frente a parásitos
lipoproteinas, isotipo a IgE, estimulación de helmintos
proteasas y la producción de moco, Enfermedades alérgicas y asma
ribonucleasas de los macrófagos M2 -> contracción
parásitos estimulan a musculo liso, potencia GANGLIO LINF
los mastocitos, reparación de tejido)  Estimulan linf B activadas
basófilos y NK a IL-5 (eosinofilia) por el parásito sufran
producir IL-4) IL-9 (mastocitosis, cambio a isotipo E (IgE
TSLP estimulación de la producción permite mediar la
IL-25 FAVORECEN
PERFIL
EL
de moco) degranulación de mastocitos
IL-33 IL-13 (estimulación de la y también media CCDA)
producción de moco, TEJIDO PERIFERICO
hiperactividad bronquial,  Promueven degranulación
macrófagos M2 -> contracción de mastocitos

ELIMINACIÓN DE PARÁSITOS
musculo liso, potencia  Estimulan secreciones
reparación de tejido) mucosas
 Estimulan peristaltismo
TH3 TGF-beta TGF-beta jk Regulación de la rta inmune
T REG IL-10 NATURALES: emigran del tipo Regulación de la rta inmune
TGF-beta INDUCIBLES con capacidad regulatoria HOMEOSTASIS Y TOLERANCIA
INDUCIBLES: emigran del timo  Regulan la actividad de
como CD4 naive y adquieren clones T autorreactivos en
capacidad regulatoria en los periferia
OLS por IL-10 o TGF-beta y/o  Limitan el daño colateral de
acción de Cel Dend tejidos asociado a rtas
tolerogénicas inflamatorias intensas
TFH IL-21 IL-21 kk Colaboración T-B (da la segunda
Alta afinidad del TCR señal de activación)
por su ligando Respuesta humoral

Las citoquinas producidas por un tipo de linf T efector pueden inhibir la diferenciación de los CD4+ hacia otros
perfiles, por ejemplo:
 IL-4: inhibe diferenciación a TH1 o TH17
 IFNgamma: inhibe diferenciación a TH17 o TH2
 TGF-beta: inhibe diferenciación a TH1 o TH2
GENERACIÓN DE MEMORIA INMUNOLOGICA T
Nos asegura que frente a un segundo encuentro
con el mismo patógeno, la rta sea más rápida y
más eficiente; para un determinado epitope
comienzan a aumentar el número de células T
específicas, los linf T efectores llegan a un pico y
posteriormente se produce lo que se conoce con
el nombre de “contracción del pool efector”
(muerte por apoptosis) y las células remanentes
se diferencian en linf T de memoria

LAS CELULAS T DE MEMORIA PUEDEN ACTIVARSE Y PROLIFERAR

1. En rta a la ESTIMULACIÓN POR EL AG presentado por CPA profesionales (para CD4+) y CPA no profesionales
(para CD8+)
2. En rta a la ESTIMULACIÓN POR CITOQUINAS como IL-8, IL-12 e IFN tipo 1 producidas en rta a infecciones por
otros mecanismos
3. En rta a CITOQUINAS HOMEOSTATICAS (IL-7 e IL-15) provistas por células estromales. Es decir, aun en
ausencia de Ag pueden persistir por proliferación homeostática
La memoria T puede persistir por esta activación que llamamos BYSTANDER, aún en ausencia de Ag específico
SE SUSTENTA EN DOS POBLACIONES
 CELULAS T DE MEMORIA CENTRALES (cTMC): son CCR7+ y L-selectina+; recirculan ya que expresan CCR7,
ingresan y salen de los ganglios para volver a sangre
 CELULAS T DE MEMORIA EFECTORAS (cTME): son CCR7- y L-selectina-; expresan moléculas de adhesión que
determinan su persistencia en el tejido. Tienen un patrón de migración parecido a las células efectoras y
pueden formar poblaciones estables en tejidos
Frente a una reinfección las primeras en responder serán las cTME alojadas en el tejido.
Simultáneamente, las CDM inmaduras se activarán al detectar los PAMPs y migrarán hacia los OLS, luego serán
reclutadas al sitio de las cTME desde la circulación.
Por último, van a poder ser reclutadas al sitio periférico re-infectado los Linf T EFECTORES que se diferenciaron a
partir de las cTMC.