FACULTAD DE FARMACIA

Grado en Farmacia

CONTROL DE CALIDAD DE
COMPRIMIDOS GENÉRICOS

Memoria de Trabajo Fin de Grado

Sant Joan d’Alacant
Diciembre 2019

Autor: Maria Lledó López

Modalidad: Experimental
Tutor/es: Marta González Álvarez
Maria Isabel González Álvarez
2
Indice
RESUMEN ..............................................................................................................................................5
INTRODUCCIÓN .....................................................................................................................................6
LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA .........................................................................................................6
GENÉRICOS ........................................................................................................................................8
CONTROL DE CALIDAD ......................................................................................................................9
OBJETIVOS ...........................................................................................................................................19
MATERIALES Y MÉTODOS ...................................................................................................................20
1. Ensayo de Disgregación ..........................................................................................................20
2. Ensayo de Friabilidad ..................................................................................................................22
2. Ensayo de resistencia de los comprimidos a la rotura ...........................................................22
3. Ensayo de uniformidad de contenido ....................................................................................23
5 Ensayo de uniformidad de masa ..................................................................................................25
RESULTADOS .......................................................................................................................................26
1 Ensayo de Disgregación ...............................................................................................................26
1.1 Paracetamol ...................................................................................................................26
1.2 Atenolol .................................................................................................................................27
1.2 Ketoconazol....................................................................................................................28
2. Ensayo de Friabilidad ..................................................................................................................28
2.1 Paracetamol ..........................................................................................................................28
2.2 Atenolol .................................................................................................................................29
2.3 Ketoconazol...........................................................................................................................29
3. Ensayo de resistencia de los comprimidos a la rotura: dureza ...................................................30
3.1 Paracetamol ..........................................................................................................................30
3.2 Atenolol .................................................................................................................................30
3.3 Ketoconazol...........................................................................................................................31
4. Ensayo de uniformidad de contenido .........................................................................................31
Validación del método analítico .................................................................................................31
4.1 Paracetamol ..........................................................................................................................32
4.2 Atenolol .................................................................................................................................33
4.3. Ketoconazol..........................................................................................................................33
5 Ensayo de uniformidad de masa ..................................................................................................34
5.1 Paracetamol ..........................................................................................................................34
3
 5.2 Atenolol .................................................................................................................................35
5.3 Ketoconazol...........................................................................................................................36
RESUMEN RESULTADOS. .....................................................................................................................37
¿Qué formulaciones han pasado los controles de calidad? ......................................................37
1 Ensayo de Disgregación ...............................................................................................................37
2. Ensayo de Friabilidad ..................................................................................................................37
3. Ensayo de resistencia de los comprimidos a la rotura ................................................................38
4. Ensayo de uniformidad de contenido .........................................................................................38
5 Ensayo de uniformidad de masa ..................................................................................................39
CONCLUSIONES ...................................................................................................................................40
BIBLIOGRAFIA......................................................................................................................................41

4
RESUMEN

La industria farmacéutica invierte en España grandes cantidades para desarrollar

nuevos fármacos. Para comercializarlo, una vez sintetizada la molécula, pasa a
estudios preclínicos y posteriormente a estudios clínicos. Una vez
comercializada, y cuando ha expirado la patente, se desarrollan medicamentos
genéricos que tienen la misma bioequivalencia que los de referencia. En el
momento de fabricación se siguen estrictos controles de calidad siguiendo las
normativas de BLP, BPC y NCF. Una vez terminado, según la Farmacopea, se
realizan los controles de calidad establecidos para cada forma farmacéutica.

En el caso de los comprimidos, y en este trabajo, se han realizado los controles

de calidad de tres formulaciones distintas (formulación 1, 2 y 3) y de tres
principios activos (Paracetamol, Atenolol y Ketoconazol). Los ensayos realizados
según las directrices establecidas en la Farmacopea son los de Disgregación,
Friabilidad, Resistencia a la rotura, Uniformidad de Contenido y Uniformidad de
Masa.

De las tres formulaciones estudiadas, solamente la formulación 3 ha logrado

superar todos los ensayos satisfactoriamente de todos los principios activos. La
formulación 1, el Paracetamol y Atenolol han pasado todos los controles y de la
formulación 2, solamente el Paracetamol ha pasado dichos controles.

Palabras Clave: “calidad”, “comprimidos”, “genéricos”

5
INTRODUCCIÓN

LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

La industria farmacéutica es el sector que más invierte en I+D en España. Los

datos de inversión en de los principales sectores industriales indican que cerca
del 20,3% de inversión en I+D proviene de las industrias farmacéuticas. Este
dato es especialmente relevante si se tiene en cuenta que la industria
farmacéutica solamente supone un 2,4% de las industrias españolas.

6
La industria farmacéutica destina inversiones muy grandes para la investigación
y el desarrollo de nuevos fármacos. En 1976 se destinaban alrededor de 54
millones de dólares y en el año 2000, se destinaron más de 500 millones de
dólares. Según farmaindustria, en 2016 se destinaron 966 millones de euros en
España para la investigación de nuevos fármacos.

Además de los elevados costes, también son necesarios años de investigación

para que una molécula pase a ser un medicamento, aproximadamente entre 6 y
10 años.

Para la comercialización de nuevos fármacos hay que seguir una serie de pasos.
Una vez se ha sintetizado una nueva molécula, esta pasa a estudios preclínicos
en animales.
La investigación preclínica comprende varias partes:
 Estudios farmacológicos (farmacodinámicos y farmacocinéticos)
 Estudios Toxicológicos (toxicidad aguda, subaguda, subcrónica y crónica)
 Mutagenicidad, carcinogénesis, fertilidad y teratogenicidad
 Biofarmacia

Cuando ha pasado satisfactoriamente estos estudios, entra en estudios clínicos,

que se dividen en 4 fases:
 Fase I: Farmacología humana
 Fase II: Terapéutico exploratorio
 Fase III: Terapéutico confirmatorio
 Fase IV: Uso terapéutico

Finalmente, cuando han concluido todas las fases de estudio, se realiza el

registro y comercialización del nuevo fármaco. La empresa que lo comercializa
tiene la exclusividad durante el periodo que dura la patente. Una vez concluido
este tiempo, se pueden desarrollar medicamentos genéricos.

7
GENÉRICOS

Un medicamento genérico es todo medicamento que tenga la misma

composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma
farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya
sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad.

o La biodisponibilidad es la cantidad y velocidad de fármaco o componente

activo que llega en forma activa a la circulación sistémica y se hace
disponible en su lugar de acción.
o La bioequivalencia se puede definir como la intercambiabilidad de dos
especialidades farmacéuticas que tienen el mismo principio activo y la
misma biodisponibilidad

Los genéricos tienen ventajas respecto a los medicamentos innovadores:

 La experiencia de uso en la práctica clínica ya que ese principio activo ya

ha estado por lo menos 10 años en el mercado (tiempo que dura la

patente)
 El coste. Tienen un menor coste respecto a los innovadores ya que en el

precio no se ven reflejados los gastos referidos a los estudios preclínicos

y clínicos del medicamento. Pero mantienen la calidad y eficacia de los
innovadores

En España la regulación de los medicamentos genéricos se contempla en la Ley

29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y
productos sanitarios y en el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el
que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de
dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

8
En el proceso de autorización de comercialización de un medicamento genérico,
la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) exige
los mismos requisitos que para un medicamento original excepto los estudios
preclínicos y clínicos del principio activo (que están ya realizados para el
medicamento original de marca) siendo sólo exigible la realización de estudios
de biodisponibilidad.

Además de la AEMPS, hay otras agencias sanitarias a nivel internacional:

 La EMA. Es la Agencia Europea de Medicamentos. Es una agencia de la

Unión Europea descentralizada que se encarga de la evaluación de las
solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos en la
Unión Europea y su supervisión. Su objetivo es contribuir a la protección
de la salud pública y animal asegurando que los medicamentos para uso
humano y veterinario sean seguros, eficaces y de alta calidad en beneficio
de la salud pública y animal, dentro de la Unión Europea.

 La FDA (Food and Drug Administration: Administración de Medicamentos

y Alimentos), es la agencia del gobierno de los Estados Unidos
responsable de la regulación de alimentos (tanto para personas como
para animales), medicamentos (humanos y veterinarios), cosméticos,
aparatos médicos (humanos y animales), productos biológicos y
derivados sanguíneos.

CONTROL DE CALIDAD

La calidad es el conjunto de atributos o cualidades que constituyen la manera de

ser de una cosa, es decir, la calidad adecua un producto a las características
especificadas. En los fármacos, es necesario garantizar la calidad para que los
medicamentos sean seguros y eficaces para los pacientes.

9
En el caso de productos farmacéuticos hay una serie de atributos básicos para
definir la calidad:
 Identidad: La forma farmacéutica contiene exactamente el principio activo

que se quiere utilizar.

 Pureza: Lo ideal es que el principio activo no contenga contaminantes

(impurezas)
 Potencia/ Riqueza.

 Eficacia: Significa que existe un principio activo con una acción

farmacológica que actúa produciendo un efecto con una intensidad dentro

de límites establecidos.
 Seguridad: Supone una dosificación correcta y la manifestación de un

mínimo de efectos secundarios.

 Estabilidad: Indica que el producto farmacéutico mantiene en el tiempo

las cualidades iniciales.

Otro concepto importante es el de la Garantía de Calidad, ya que los

medicamentos se fabrican dentro de este concepto.

La Garantía de Calidad se puede definir como el conjunto de actividades

organizadas con el objetivo de garantizar que los medicamentos posean la
calidad requerida para su uso previsto. El objetivo es conseguir que todo salga
bien desde el principio y afecta tanto a la parte industrial como al medicamento
una vez se vaya a comercializar.

El control de calidad es una función de la empresa que tiene por objeto mantener
la calidad prevista para la producción y la reducción de los costes de calidad.

La calidad de los medicamentos se basa fundamentalmente en dos factores:

 Fabricación de acuerdo a las normas recomendadas.
 Controles realizados inicialmente sobre los materiales, durante el proceso
de fabricación y en el producto terminado

10
 Hay normativas que aseguran la calidad de los medicamentos durante todo
el proceso:

 BPL son las Buenas Prácticas de Laboratorio que son utilizados para

realizar ensayos destinados a obtener los datos sobre las propiedades y

peligrosidad para las personas, los animales y el medio ambiente de
cualquier sustancia química. El fin de estos ensayos es su presentación
ante las autoridades reguladoras competentes para el registro oficial de
las sustancias estudiadas, paso previo para su comercialización.

Estos son ensayos no clínicos de seguridad sanitaria y medioambiental

realizados, por tanto, con fines reglamentarios

 BPC son las Buenas Prácticas Clínicas que es una norma internacional

de calidad ética y científica aplicable al diseño, realización, registro y

comunicación de los ensayos clínicos en los que participen seres
humanos. El cumplimiento de esta norma proporciona una garantía
pública de la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de
los sujetos del ensayo de acuerdo con los principios de la Declaración de
Helsinki, así como también garantiza la credibilidad de los datos del
ensayo clínico

 NCF son las Normas de Correcta Fabricación explicadas a continuación

A la hora de la fabricación, los laboratorios fabricantes de medicamentos

genéricos siguen los mismos requisitos que los laboratorios fabricantes de
medicamentos de referencia, sin establecer ningún tipo de diferencias al
respecto. Esto implica que, en la fabricación, se cumplan las NCF (Normas de
Correcta Fabricación).

11
Las normas de correcta fabricación (NCF) son las directrices fundamentales para
definir los estándares de calidad en la fabricación de medicamentos. Aseguran
que su producción y control se realiza con las garantías adecuadas a su uso
previsto y según los requisitos de la autorización de comercialización del
medicamento.

Las NCF tienen dos premisas fundamentales:

 Asegurar la trazabilidad
 Evitar la contaminación cruzada

La guía de las Normas de Correcta Fabricación tiene distintas partes. La que nos
interesa para la parte de la calidad de fabricación de medicamentos es la
primera: Requisitos básicos para medicamentos, que a su vez se divide en
distintos apartados:

 Sistema de Calidad Farmacéutico: La Gestión de Calidad es un

concepto muy amplio que engloba todo aquello que puede afectar a la
calidad de un producto. Representa el conjunto de medidas adoptadas
con el objeto de garantizar que los medicamentos son de la calidad
requerida para el uso al que están destinados.

 Personal: La correcta fabricación de medicamentos depende de las

personas. Por esta razón debe haber suficiente personal cualificado para
llevar a cabo todas las tareas que son responsabilidad del fabricante.
Cada persona debe comprender claramente sus responsabilidades, que
deben quedar registradas. Todo el personal debe ser consciente de los
principios de las normas de correcta fabricación que le aplican y recibir
formación inicial y continua, incluidas las instrucciones de higiene,
acordes a sus necesidades.

12
 Hay 3 figuras clave:
o Director Técnico
o Responsable de control de calidad
o Responsable de producción

 Locales y Equipos: Los locales y los equipos tienen que emplazarse,

diseñarse, construirse, adaptarse y mantenerse para adecuarse a las

operaciones a realizar. Su disposición y diseño tiene que tener por
objetivo minimizar el riesgo de errores y permitir una limpieza y
mantenimiento eficaces para evitar la contaminación cruzada, la
acumulación de polvo o suciedad y, en general, cualquier efecto adverso
sobre la calidad de los productos.

Los aspectos fundamentales más importantes se mencionan a

continuación:

o Diseño:
o Edificios de Almacén: Debe contar las siguientes zonas.
 Zona de recepción
 Zona de cuarentena.
 Zona de aprobados.
 Zona de rechazados.
 Zona de pesada de materias primas.
 Zona de despacho.
o Edificio de Producción
o Edificio de Control de Calidad
o Zonas Auxiliares
o Equipo

 Documentación: Una buena documentación constituye una parte

fundamental del sistema de Garantía de Calidad y es clave para trabajar

13
 cumpliendo los requerimientos de las NCF. Existen dos tipos principales
de documentación usados para gestionar y registrar el cumplimiento de
NCF:
o Instrucciones (indicaciones, requerimientos)
o Registros/ informes.

 Producción: Las operaciones de producción tienen que seguir

procedimientos claramente definidos; tienen que cumplir con los principios
de las normas de correcta fabricación con el fin de obtener productos de
la calidad requerida y ser conformes a las autorizaciones de fabricación y
comercialización pertinentes. Los puntos más importantes son:
o Normas Generales
o Prevención de contaminación cruzada
o Validación
o Materias primas
o Operaciones de elaboración hasta granel
o Materiales de acondicionamiento
o Productos terminados
o Rechazados, recuperados y devueltos

 Control de Calidad: El control de calidad afecta al muestreo,

especificaciones y ensayos, así como a la organización, documentación y
procedimientos de liberación que garanticen la realización de los ensayos
pertinentes y necesarios y la no liberación de los materiales para su uso,
ni de los productos para su venta o distribución hasta que su calidad haya
sido considerada satisfactoria

El control de calidad no se limita a operaciones de laboratorio, sino que

debe intervenir en todas las decisiones que puedan afectar a la calidad
del producto como el control de las especificaciones de los productos,
control de los procesos, revisar el cumplimiento, control de proveedores,

14
control de limpieza y validaciones. Se pueden destacar los siguientes
aspectos:

o Normas Generales: El Departamento de Control de Calidad es

obligatorio en cualquier laboratorio farmacéutico. Debe ser
independiente de los demás y a su frente ha de estar una persona
con la cualificación y experiencia adecuadas.
o Documentación: El Departamento de Control de Calidad debe
tener a su disposición los siguientes documentos:
 Especificaciones
 Procedimientos de muestreo.
 Procedimientos de control y resultados de las pruebas.
 Informes y/o certificados analíticos.
 Datos de control ambiental, cuando sea necesario.
 Registros de validación de los métodos analíticos
 Procedimiento para la calibración de aparatos y registro de
los resultados obtenidos.
o Muestreo: Las muestras deberán ser representativas del lote de
materiales o productos de los que se tomen. Esta operación se
realizará de acuerdo a procedimientos escritos que deben de
incluir:
 El tipo de muestreo y equipo que se va a utilizar.
 Tamaño de la muestra.
 Instrucciones para la subdivisión de la muestra.
 Tipo y características del envase para la muestra.
 Identificación de los envases muestreados
 Precauciones especiales que hay que seguir con
determinadas materias primas estériles, tóxicas, etc.
 Condiciones de almacenamiento.
 Instrucciones de limpieza y alm acenam iento del equipo de
muestreo.

15
  Actividades Subcontratadas: Cualquier actividad incluida en la Guía de

NCF que sea subcontratada debe estar adecuadamente definida,

acordada y controlada para evitar malentendidos que puedan dar como
resultado un producto u operación de calidad insatisfactoria. Es necesario
tener en cuenta:
o Normas Generales
o Agente Contratante
o Agente Contratista
o Contrato

 Reclamaciones, Defectos de Calidad y Retiradas de Productos:

Deberán existir procedimientos escritos que traten sobre las actuaciones

del laboratorio ante reclamaciones de los usuarios por alteraciones o
defectos en los productos comercializados y debe establecerse un
sistema para retirar rápidamente del mercado, en caso necesario, un
producto defectuoso o supuestamente peligroso para la salud

 Autoinspección: Será necesario realizar autoinspecciones para

comprobar el grado de aplicación y cumplimiento de las NCE Si existe
algún fallo, se propondrán las oportunas correcciones.

Una vez ha terminado el proceso de producción, se debe realizar la

correspondiente validación. La validación de procesos de producción se sitúa
dentro de un sistema de garantía de la calidad y debe cumplir 3 requisitos:
 Garantía de calidad.

 Demostración.

 Documentación.

Los controles de calidad de las distintas formulaciones que hay disponibles en el

mercado están recogidas de forma específica en la Real Farmacopea Española,
que es el código que establece la calidad que deben cumplir los principios activos
y excipientes que entran en la composición de los medicamentos de uso humano

16
y veterinario. En concreto para los comprimidos están especificados distintos
controles:

 Ensayos durante el proceso de compresión

o Control de caracteres morfológicos

o Control de Dureza
o Control de Peso

 Ensayos sobre el comprimido, una vez finalizada la producción

o Características Organolépticas
o Características Geométricas
o Control de Erosionabilidad
o Resistencia a la Rotura
o Control de Uniformidad de Masa
o Control de Uniformidad de Contenido
o Tiempo de disgregación
o Ensayo de velocidad de Disolución

Una vez están realizados los controles de calidad, la AEMPS es el órgano

responsable de evaluar y validar la calidad, seguridad y eficacia del medicamento
genérico. El medicamento será autorizado si cumple con las siguientes
condiciones:
 Cumplir con los requisitos de calidad
 Ser seguro
 Ser eficaz
 Estar correctamente identificado
 Suministrar la información precisa, accesible y comprensible por el
paciente para su correcta utilización
A parte de la AEMPS, hay otras agencias sanitarias reguladoras como la EMA
o la FDA. Para garantizar la calidad, se basan tanto en las formas establecidas
en España (BLP, BPC o las NCF) que son de obligado cumplimiento como en
normas de calidad internacionales como las ICH o las ISO.

17
  Normas ICH: La Conferencia Internacional sobre armonización de
requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para
uso humano (o ICH, por sus siglas en inglés) es un proyecto que reúne
a las autoridades reguladoras de medicamentos en Europa, Japón y
Estados Unidos de América y las farmacéuticas para discutir aspectos
científicos y técnicos de registro de productos farmacéuticos. Las
normas ICH son aplicables a todos los laboratorios de fabricación de
medicamentos de uso humano, pero también puede ampliarse o
utilizarse como referencia en laboratorios que fabriquen fármacos para
uso veterinario, empresas fabricantes de alimentos tanto de consumo
humano como animal y empresas fabricantes de productos
cosméticos o de higiene, tanto de uso humano como animal.
 Normas ISO: Las normas ISO son un conjunto de normas orientadas a

ordenar la gestión de una empresa en sus distintos ámbitos. Las normas

ISO son establecidas por el Organismo Internacional de Estandarización
(ISO), y se componen de estándares y guías relacionados con sistemas y
herramientas específicas de gestión aplicables en cualquier tipo de
organización.

18
OBJETIVOS

El control de calidad es un proceso importante en la fabricación de

medicamentos tanto si es uno innovador como si se trata de uno genérico ya que
asegura que los medicamentos sean seguros y eficaces. Aunque solamente es
obligatorio realizar el control de calidad sobre el producto acabado normalmente
se realizan controles a lo largo del proceso también para garantizar que la
producción se está realizando de forma correcta, corregir eventuales problemas
lo antes posible y evitar tener que desestimar lotes al final del proceso.

Los objetivos de este trabajo son:

 Realizar el control de calidad de comprimidos de tres formulaciones

distintas de tres principios activos para comprobar si cumplen con las

exigencias de calidad. Se realizarán los ensayos de Disgregación,
Friabilidad, Dureza. Uniformidad de Contenido y Uniformidad de Masa de
3 formulaciones distintas (A, B y C) y 3 principios Activos (Paracetamol,
Atenolol y Ketoconazol) en cada una de las formulaciones.
 Comparar estos ensayos entre sí con el fin de comprobar qué formulación

es la mejor

19
MATERIALES Y MÉTODOS
Para el estudio de control de calidad de comprimidos genéricos, se han realizado
ensayos con diferentes formulaciones de los distintos principios activos
Paracetamol, Atenolol y Ketoconazol. Estos ensayos están explicados a
continuación:

1. Ensayo de Disgregación

El ensayo de disgregación está indicado para determinar si los comprimidos se

disgregan en el tiempo prescrito (entre 5-15 min) en un medio ácido, simulando
el pH del estómago humano. Además, este ensayo se debe realizar a 37ºC
aproximadamente, ya que se trata de la temperatura normal de las personas. Se
considera que está completamente disgregado cuando ya no quedan restos del
comprimido sobre la rejilla.

Para la realización del ensayo utilizamos un disgregador homologado (Imagen

1). Está compuesto por una cesta porta-tubos que consta de 6 tubos
transparentes y abiertos por ambos extremos que serán donde se colocan los
comprimidos, un disco que se coloca sobre el comprimido dentro del tubo, un
vaso de precipitados de un litro, un sistema para mantener el líquido donde se
disgregaron los comprimidos a temperatura constante durante el transcurso del
ensayo y un movimiento de ascenso y descenso constante entre 29 y 32 ciclos
por minuto.

Para realizar este ensayo utilizamos:

o Comprimidos de paracetamol (3 comprimidos de la formulación A, 3
comprimidos de la formulación B y 3 comprimidos de la formulación C)

o Comprimidos de Atenolol (comprimidos de la formulación A, 3

comprimidos de la formulación B y 3 comprimidos de la formulación C)

20
 o Comprimidos de Ketoconazol (comprimidos de la formulación A y 3
comprimidos de la formulación B).

Todos los ensayos con los distintos comprimidos y formulaciones se realizan de

igual forma: Se calienta a 37ºC 1 litro de ácido a pH 1,2 y agua destilada, la
cantidad suficiente para cubrir el vaso de precipitados que contiene el ácido y
mantenerlo a 37ºC mientras dure el ensayo. A continuación, se colocan 3
comprimidos en los tubos (1 comprimido en cada tubo) y se inicia el ensayo.

Imagen 1. Disgregador

21
2. Ensayo de Friabilidad
El ensayo de friabilidad está indicado para comprobar que tienen la suficiente
resistencia como para garantizar que los comprimidos lleguen al usuario final con
las mismas condiciones en las que fueron fabricados.
El aparato con el que se realiza este ensayo se llama friabilómetro y está
compuesto por un tambor donde se colocan los comprimidos y un motor que
hace rodar el tambor a 30 revoluciones por minuto.

Para realizar este ensayo se cogen 5 comprimidos de cada formulación y cada

principio activo y se pesan los 5 comprimidos juntos. Una vez anotado el peso,
se introducen en el tambor del friabilómetro y se pone en marcha. Debe estar a
30 rpm durante 10 minutos. A continuación, se vuelven a pesar los 5
comprimidos para observar la erosión que han sufrido y se anota el peso final.
En el caso de la formulación B de Atenolol, no se pudo realizar este ensayo por
falta de comprimidos.

2. Ensayo de resistencia de los comprimidos a la rotura

Este ensayo está indicado para determinar la resistencia que tienen los
comprimidos a la rotura, es decir, mide la fuerza necesaria para romper el
comprimido mediante aplastamiento.

El aparato utilizado en este ensayo es un durómetro manual (Imagen 2) que

consta de 2 mordazas colocadas frente a frente y un tornillo que se gira de forma
manual y que hace subir una de las mordazas hacia arriba. El aparato mide en
newtons

Para comprobar la dureza de los comprimidos, se coloca un comprimido entre

las mordazas y a continuación se procede a girar el tornillo hasta que el
comprimido se rompe. En el momento que se rompe el comprimido, se anota la

22
medida de presión a la que se ha roto. Para realizar este ensayo es necesario 3
comprimidos de cada formulación y principio activo.

Imagen 2 Durómetro

3. Ensayo de uniformidad de contenido

Este ensayo está indicado para valorar el contenido de principio activo que
contiene cada comprimido de forma individual.
El aparato con el que se realiza este ensayo es un espectrofotómetro, donde se
introducirá una alícuota de cada muestra y se medirá su absorbancia que
posteriormente se mide en una recta de calibrado.

Para realizar este ensayo es necesario es necesario 3 comprimidos de cada

formulación y principio activo. En el caso del paracetamol de la formulación 3,
solo se utilizan 2; en el atenolol de la formulación 2, se utiliza 1 y en el
ketoconazol de las formulaciones 1 y 2, se utilizan 2 comprimidos.

23
Para empezar este ensayo, en primer lugar, se machaca un comprimido con la
ayuda del mortero y pistilo, se disuelven en 20 ml de Metanol mientras se agita
a 700 revoluciones por minuto (rpm) durante 10 min, y a continuación se
centrifuga durante 6 min a 6000 rpm. En el caso del paracetamol de las 3
formulaciones, se centrifuga dos veces. Este proceso se debe realizar igual para
todos los comprimidos de las 3 formulaciones y principios activos.

Por otro lado, se realiza una recta de calibrado de cada principio activo. Para
ello, primero se comprueba el contenido teórico en 250 ml de cada formulación
y principio activo:
 Paracetamol
o Formulación 1: 750 mg/250ml; (3 mg/ml )
o Formulación 2: 750 mg/250ml ( 3 mg/ml)
o Formulación 3: 1 g /250ml (4mg/ml)

 Atenolol
o Formulación 1: 50mg/250ml (0.2 mg/ml)
o Formulación 2: 50mg/250ml (0.2 mg/ml)
o Formulación 3: 50 mg/250ml (0.2 mg/ml)
 Ketoconazol
o Formulación 1: 200 mg/250ml (0.8 mg/ml)
o Formulación 2: 200 mg /250ml (0.8 mg/ml)

Una vez tenemos estas disoluciones, realizamos diluciones a partir de esta al

10%, 25%, 50% y 75%, para poder formar la recta de calibrado.

A continuación, se mide cada una de las rectas de calibrado en el

espectrofotómetro, en el caso del paracetamol, se mide a 243 nm, el Atenolol se
mide a 224 nm y el Ketoconazol a 260nm. Se realiza una recta de calibrado para
cada principio activo estudiado. Las medidas experimentales de los comprimidos
se interpolan en las rectas para cada condición y compuesto.

24
5 Ensayo de uniformidad de masa

Este ensayo está indicado para determinar la masa de cada comprimido de

manera individual, la masa media de los comprimidos de cada formulación y
principio activo y comprobar que el peso individual no se desvía de la media más
de lo permitido por la normativa.

Para realizar este ensayo, se han pesado todos los comprimidos de manera
individual y se han utilizado las siguientes cantidades:
 Paracetamol
o Formulación 1: 11 comprimidos
o Formulación 2: 11 comprimidos
o Formulación 3: 15 comprimidos
 Atenolol
o Formulación 1: 11 comprimidos
o Formulación 2: 4 comprimidos
o Formulación 3: 15 comprimidos
 Ketoconazol
o Formulación 1: 10 comprimidos
o Formulación 2: 10 comprimidos

25
RESULTADOS
Una vez explicados los distintos ensayos realizados, procedemos a analizar los
resultados expuestos a continuación.

1 Ensayo de Disgregación
A continuación, se muestran los resultados del ensayo de disgregación en las
distintas formulaciones. Para que una formulación cumpla correctamente con el
ensayo, el tiempo de disgregación no debe exceder los 30 minutos

1.1 Paracetamol

En la siguiente tabla están expuestos los resultados del ensayo de disgregación

de los 3 tipos de formulaciones del principio activo de paracetamol.
Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3
Comprimido 1 12min 13.48min 9.38min
Comprimido 2 10.55min 14 min 10.4min
Comprimido 3 8.38min 14.3min 11.5min
Promedio (min) 10.31±1,8218 13.93min ± 0,4148 10.43min ± 1,0602
Tabla 1 Ensayo Disgregación Paracetamol

En vista a estos resultados se observa que las tres formulaciones tienen unos
resultados correctos según la Farmacopea ya que ninguna excede del tiempo
medio establecido. El tiempo máximo de disgregación es 15 minutos para
comprimidos de liberación inmediata y 60 para los recubiertos, aunque estos
límites deben reconsiderarse para cada principio activo en función de su
biodisponibilidad y la velocidad deseada del efecto.

Las muestras de paracetamol presentan un tiempo de disgregación lento,

pero están dentro de las especificaciones establecidas. No obstante, cabe
destacar que se demuestra una evidente diferencia entre los dos medicamentos
(P=0.034).

26
1.2 Atenolol
En esta tabla aparecen los resultados del atenolol.

Formulación 1 Formulación Formulación 3

2
Comprimido 1 3.2min >30min 1.45min
Comprimido 2 4.1min >30 min 2.13min

Comprimido 3 5.25min >30min 2.2min

Tiempo medio 4.18min >30min ± 0 1.93min ± 0,4142

±1,0275
Tabla 2 Ensayo disgregación Atenolol

En este caso, la formulación 1 y 3 se consideran correctas ya que el tiempo de

cada comprimido individual se acerca a su respectivo tiempo medio, y aunque
entre la formulación 3 y la formulación 1 duplica el tiempo, al ser tan rápida la
disgregación no tendrá ninguna repercusión clínica relevante. En cuanto a la
formulación 2 no se ha disgregado después de los 30 minutos (Imagen 3) por lo
que se considera que podría suponer diferencias clínicas al compararlas con las
otras formulaciones.

Imagen 3. Formulación 2 sin disgregar después de 30min

27
1.2 Ketoconazol

Finalmente, tenemos los resultados de ketoconazol.

Formulación 1 Formulación 2
Comprimido 1 0.07seg 0.17seg
Comprimido 2 0.26 seg 0.4seg
Comprimido 3 1.08min 0.55 seg
Tiempo medio 0.47seg ± 0,5367 0.37seg ± 0,1913
Tabla 3 Ensayo Disgregación Ketoconazol

Estos resultados muestran que los comprimidos de ambas formulaciones tienen

resultados heterogéneos, pero al no exceder los 30 min, se consideran que sí es
un ensayo válido y no tendría ninguna repercusión clínica relevante.

2. Ensayo de Friabilidad

Para que las formulaciones sean válidas y cumplan con el ensayo, la pérdida de
masa máxima que se considera aceptable es del 1%

2.1 Paracetamol

Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3

Peso medio Antes 4.31g 4.37g 6.55g
Peso medio Después 4.30g 4.36g 6.52g
Pérdida 0.23% 0.23% 0.46%
Tabla 4 Ensayo Friabilidad Paracetamol

Los resultados de las tres formulaciones son aceptables porque la pérdida no

supera el 1% en ningún caso, así que se aceptan como correctos.

28
2.2 Atenolol

De la formulación 2 de atenolol, no hay comprimidos suficientes para

realizar este ensayo

Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3

Peso medio Antes 0.98g - 1.07g
Peso medio Después 0.98g - 1.06g
Pérdida 0% - 0.93%
Tabla 5 Ensayo Friabilidad Atenolol

Ambas formulaciones tienen un 0,93% de pérdida por lo que al no llegar al 1%

se considera que el ensayo cumple con las especificaciones de la Farmacopea.

2.3 Ketoconazol

Formulación 1 Formulación 2
Peso medio Antes 2.72g 3.07g
Peso medio Después 2.63g 3.02g
Pérdida 3.31% 1.63%
Tabla 6 Ensayo Friabilidad Ketoconazol

Ninguna de las dos formulaciones ha obtenido un resultado satisfactorio ya

que ambas superan el límite establecido en la Farmacopea del 1% de pérdida
como máximo.

29
3. Ensayo de resistencia de los comprimidos a la rotura: dureza

3.1 Paracetamol

Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3

Comprimido 1 20 daN 14 daN 18.5daN
Comprimido 2 18.5daN 17 daN 19 daN
Comprimido 3 18 daN 15 daN 19 daN
Dureza Media 18.83daN ± 15.33daN ± 18.83daN ±
1,0408 1,5275 0,2886
Tabla 7 Ensayo Rotura Paracetamol

Las formulaciones 1 y 3 se consideran correctas porque ambas tienen unos

resultados homogéneos en cada uno de los comprimidos estudiados y la misma
dureza media. La dureza de la formulación 2 es un poco superior a las otras dos
formulaciones y quizá, este es el motivo por el que el proceso de disgregación
era más lento que en las otras dos formulaciones

3.2 Atenolol

Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3

Comprimido 1 11 daN 11 daN 13 daN

Comprimido 2 12 daN 13.5 daN 13 daN

Comprimido 3 13 daN 13 daN 12 daN
Dureza Media 12 daN ± 1 12.5 daN ±1,3228 12.67 daN ±0,5773
Tabla 8 Ensayo Rotura Atenolol

Las tres formulaciones están correctas ya que los resultados son homogéneos,
es decir, los 3 comprimidos de cada formulación tienen una dureza similar.

30
3.3 Ketoconazol

Formulación 1 Formulación 2
Comprimido 1 10 daN 11 daN

Comprimido 2 10.5 daN 9.5 daN

Comprimido 3 9.5 daN 12.5 daN
Dureza media 10 daN ±0,5 11 daN ±1,5
Tabla 9 Ensayo Rotura Ketoconazol

Finalmente, en los ensayos de dureza tenemos el Ketoconazol. Las

formulaciones tienen una dureza homogénea intragrupo e intergrupo.

4. Ensayo de uniformidad de contenido

La preparación cumple con el ensayo cuando el contenido individual de cada

unidad está comprendido entre el 85-115% por ciento del contenido medio.

Validación del método analítico

Los resultados obtenidos en el proceso de validación de los métodos
analíticos utilizados para la valoración de las muestras. Se detallan los ensayos
de linealidad (r2), precisión (CV% max) y exactitud (ER% max), y el límite de
detección y cuantificación (LDD (mg/ml) y LDC (mg/ml)) en los pH empleados.

31
 Parámetros
r2 CV% max ER% max LDD (mg/ml) LDC (mg/ml)
de la validación
Paracetamol
pH 1.2 0.999 0 2.91 0.02 0.06
pH 4.5 0.980 0 0.98 0.38 1.25
pH 6.8 0.999 1.85 2.87 0.08 0.26
Ketoconazol
pH 1.2 0.999 7.47 7.24 0.04 0.12
pH 4.5 0.998 6.07 9.50 0.03 0.10
pH 6.8 0.999 4.03 9.30 0.03 0.10
Atenolol
pH 1.2 0.999 2.20 9.91 0.01 0.03
pH 4.5 0.999 0.33 13.46 7E-05 2E-05
pH 6.8 0.999 1.01 8.18 0.01 0.04
Tabla 10. Ensayos de linealidad, reproducibilidad, exactitud y límites de detección y
cuantificación de las curvas de calibración empleadas en la valoración de las muestras.

Todos los parámetros obtenidos están dentro de los límites de aceptación.

4.1 Paracetamol
CANTIDAD REAL PA Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3
Comprimido 1 1,0375 gramos 1,0498 gramos 1,0111 gramos
Comprimido 2 1,0053 gramos 1,0344 gramos 1,5570 gramos
Comprimido 3 0,9808 gramos 0,9808 gramos
Tabla 11 Cantidad Real de PA de Paracetamol

Las formulaciones 1 y 2 están correctas ya que sus resultados son homogéneos

y la cantidad de principio activo es la especificada en la formulación. Además los
límites de este ensayo son 0.85 y 1.15 gramos, por lo que todas las
formulaciones cumplen con el ensayo.
En cuanto a la formulación 3, el primer comprimido se encuentra dentro de la lo
permitido pero el segundo no. No cumple el ensayo de uniformidad de contenido.
32
4.2 Atenolol

El Atenolol Formulación 2 solo hay 1 comprimido disponible para realizar

el ensayo.

CANTIDAD REAL PA Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3

Comprimido 1 50,4643 mg 48,2972 mg 49,5 mg
Comprimido 2 50,15479 mg 49,85 mg
Comprimido 3 51,0835 mg 49,525 mg
Tabla 12 Cantidad Real de PA de Atenolol

Las 3 formulaciones obtienen unos resultados satisfactorios porque sus valores

son homogéneos y todos se encuentran dentro de las rectas patrón además la
cantidad de principio activo que contiene cada uno de los comprimidos es la que
debería ser.
Los límites establecidos para el Atenolol son entre 42.5 y 57.5 mg, por lo tanto
las 3 formulaciones cumplen con el ensayo ya que se encuentran dentro de este
rango

4.3. Ketoconazol

CANTIDAD REAL PA Formulación 1 Formulación 2

Comprimido 1 201,4545 mg 200,7272 mg
Comprimido 2 201,4545 mg 200,7272 mg
Tabla 13 Cantidad Real de PA de Ketoconazol

Ambas formulaciones están correctas ya que sus resultados son iguales en los
comprimidos de cada formulación y homogéneos y similares respecto a la otra
formulación además de con la recta patrón, la cantidad de principio activo es la
correcta ya que se encuentra dentro de los límites que son 170 y 230 mg.

33
5 Ensayo de uniformidad de masa

Para que sea correcto este ensayo, se pesan 20 unidades individualmente, se

determina la masa media y como máximo 2 unidades se pueden desviarse de la
masa media. Dependiendo del peso del comprimido, el porcentaje de desviación
será distinto en uno. En este caso, al no tener tantas unidades, consideramos
que ningún comprimido puede desviarse.

5.1 Paracetamol

Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3

Comprimido 1 0,84g 0,87g 1,31g
Comprimido 2 0,84g 0,85g 1,32g
Comprimido 3 0,85g 0,87g 1,31g
Comprimido 4 0,85g 0,86g 1,29g
Comprimido 5 0,84g 0,87g 1,31g
Comprimido 6 0,8751g 0,896g 1,29g
Comprimido 7 0,8651g 0,8823g 1,3g
Comprimido 8 0,8452g 0,8906g 1,3084g
Comprimido 9 0,8609g 0,8728g 1,3205g
Comprimido 10 0,8691g 0,872g 1,31g
Comprimido 11 0,8586g 0,8596g -
Peso Medio 0,84g ± 0,0125 0,87g ± 0,0134 1,3068g ± 0,0106
Tabla 14 Ensayo Uniformidad de Masa Paracetamol

En el caso del paracetamol, el porcentaje de desviación es del 5%, por lo tanto,

los límites son:
o Formulación 1: entre 0.798 y 0.882.
o Formulación 2: entre 0.826 y 0.913
o Formulación 3: entre 1.24 y 1.37

34
En las 3 formulaciones se observa que tienen unos valores homogéneos,
además ningún comprimido se desvía de la media, por lo que se consideran
correctos.

La diferencia de peso de la formulación 3 respecto a las otras dos es debido a

que contiene mayor cantidad de excipientes.

5.2 Atenolol

Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3

Comprimido 1 0,19 0,243 0,21
Comprimido 2 0,19 0,2399 0,21
Comprimido 3 0,18 0,2441 0,22
Comprimido 4 0,19 0,237 0,22
Comprimido 5 0,2 - 0,21
Comprimido 6 0,2023 - 0,24
Comprimido 7 0,2038 - 0,24
Comprimido 8 0,2042 - 0,21
Comprimido 9 0,1998 - 0,21
Comprimido 10 0,2019 - 0,2106
Comprimido 11 0,2029 - -
Peso Medio 0.19 ± 0,0079 0,243 ± 0,0032 0,2180 ± 0,0122
Tabla 15 Ensayo Uniformidad de Masa Atenolol

El porcentaje de desviación de los comprimidos de atenolol es de 7.5% por tanto,

los límites de cada formulación son:
o Formulación 1: entre 0.175 y 0.204
o Formulación 2: entre 0.224 y 0.261
o Formulación 3: entre 0.201 y 0.240

Las tres formulaciones tienen los valores dentro de los rangos establecidos,
por lo que cumplen con este ensayo
35
5.3 Ketoconazol

Formulación 1 Formulación 2
Comprimido 1 0,54 0,61
Comprimido 2 0,54 0,61
Comprimido 3 0,53 0,61
Comprimido 4 0,54 0,6
Comprimido 5 0,54 0,62
Comprimido 6 0,5435 0,6096
Comprimido 7 0,54 0,6041
Comprimido 8 0,534 0,609
Comprimido 9 0,5392 0,5991
Comprimido 10 0,5323 0,6062
Comprimido 11 MEDIA MEDIA
Peso Medio 0,54 ± 0,0042 0,61± 0,0059
Tabla 16 Ensayo Uniformidad de Masa Ketoconazol

En el caso del Ketoconazol, el porcentaje de desviación es del 5%, por lo tanto

los límites son:

o Formulación 1: entre 0.513 y 0.567

o Formulación 2: entre 0.579 y 0.640

Al igual que la formulación anterior, los resultados son similares y sus valores
homogéneos, además los valores de cada comprimido se encuentran dentro de
los límites establecidos, por lo que cumplen el ensayo.

36
RESUMEN RESULTADOS.
¿Qué formulaciones han pasado los controles de calidad?

Los resultados obtenidos en este trabajo permiten concluir que

1 Ensayo de Disgregación

FORMULACIÓN FORMULACIÓN FORMULACIÓN

1 2 3
PARACETAMOL SI SI SI

ATENOLOL SI NO SI
KETOCONAZOL SI SI -
Tabla 17. Resumen Resultados Ensayo Disgregación

En cuanto al proceso de disgregación, las formulaciones de paracetamol y

Ketoconazol cumplen con los estándares establecidos pero las formulaciones
muestran diferencias significativas según la marca comercial utilizada. En el caso
del Atenolol la formulación 2 no se disgrega adecuadamente ya que supera los
límites de aceptación permitidos. Estos resultados indican que se debe
reformular estos comprimidos incrementando la cantidad de aglutinante o
disminuyendo la cantidad de disgregante.

2. Ensayo de Friabilidad

FORMULACIÓN 1 FORMULACIÓN 2 FORMULACIÓN 3

PARACETAMOL SI SI SI

ATENOLOL SI - SI
KETOCONAZOL NO NO -
Tabla 18. Resumen Resultados Ensayo Friabilidad

37
Todas las formulaciones de Atenolol y paracetamol presentan una
erosionabilidad pequeña (<5%) y cumplen con los requisitos de la USP, pero no
las formulaciones de Ketoconazol.

3. Ensayo de resistencia de los comprimidos a la rotura

FORMULACIÓN 1 FORMULACIÓN 2 FORMULACIÓN 3

PARACETAMOL SI SI SI

ATENOLOL SI SI SI
KETOCONAZOL SI SI -
Tabla 19. Resumen Resultados Ensayo Dureza

Los valores obtenidos en los ensayos de dureza están dentro de los valores de
aceptación para todas las formulaciones y no existen diferencias significativas
entre ellas.

4. Ensayo de uniformidad de contenido

FORMULACIÓN 1 FORMULACIÓN 2 FORMULACIÓN 3

PARACETAMOL SI SI SI

ATENOLOL SI SI SI
KETOCONAZOL SI SI -
Tabla 20. Resumen Resultados Ensayo Uniformidad de contenido

Los ensayos de uniformidad de contenido son satisfactorios en todas las

condiciones ensayadas

38
5 Ensayo de uniformidad de masa

FORMULACIÓN 1 FORMULACIÓN 2 FORMULACIÓN 3

PARACETAMOL SI SI SI

ATENOLOL SI SI SI
KETOCONAZOL SI SI -
Tabla 21. Resumen Resultados Ensayo Uniformidad de masa

Los comprimidos cumplen con los límites de calidad especificados en la USP,

puesto que no se desvían de la masa media en un porcentaje superior al 5%
para paracetamol, 7.5% para Ketoconazol y 10% para Atenolol.

39
CONCLUSIONES

Una vez realizados los ensayos correspondientes, se observa que se cumplen

los objetivos establecidos ya que:
 Se han realizado y evaluado 5 ensayos de control de calidad para cada
una de las formulaciones y principio activo:
o Disgregación
o Friabilidad
o Dureza
o Uniformidad de Contenido
o Uniformidad de Masa
 La comparación de las formulaciones ha permitido determinar que:
 Cualquiera de las 3 formulaciones de paracetamol es adecuada
porque todas cumplen con todos los ensayos de calidad
 Respecto a las formulaciones de Atenolol, las formulaciones 1 y 3
están correctamente formuladas y elaboradas ya que cumplen los
estándares de calidad. En el caso de la formulación 2 se deben realizar
cambios para cumplir los objetivos de calidad
 Ninguna de las formulaciones ensayadas de Ketoconazol ha pasado
todos los controles de calidad exigidos. Las formulaciones 1 y 2 no han
superado el control de friabilidad por lo que se deberían reformular
incorporando más aglutinante en la fórmula, cambiando de diluyente o
aplicando más presión en el proceso de compresión

40
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