Policétidos
Formación de las cadenas de policétidos
— Policétido = acetogenina ⇒ “procede del ác. acético” ⇒ ác. grasos,
poliacetilenos, prostaglandinas, flavonoides…
— El ác. acético actúa en forma de acetilcoenzima A
— Bloch (1945) demostró la transformación de ác. acético marcado
isotópicamente (DCH2CO2H) en ác. grasos ⇒ uniones “cabeza cola”
-Condensaciones tipo Claisen
- Reducción de carbonilos
C=O → CH2
Antecentes:
-Collie (1907) sugirió que condensaciones aldólicas intramoleculares de poli-β-
cetocompuestos (conocidas in vitro) podrían explicar la formación de compuestos
aromáticos in vivo
- Birch y Robinson (años 50): ác. acético → (Claisen) → poli-β-cetocompuestos
lineales → (condensaciones aldólicas intramoleculates) → compuestos fenólicos
- Birch propuso el nombre de policétidos ⇒ compuestos cuyo esqueleto esta formado
por condensaciones de acetato
líquenes
Tipos de policétidos
— Las sintetasas efectúan las etapas clave de la biogénesis:
1) Ensamblan las unidades (Claisen)
Fase ensamblaje
2) Modifican la estructura o funcionalidades (reducción,
alquilación, ciclación…)
Luego, fuera de la sintetasa:
Fase post-
ensamblaje 3) Modificaciones estructurales secundarias
Policétidos alifáticos: lípidos y compuestos relacionados
— En general, son compuestos “grasos” ⇒ aceites, sólidos céreos, p.f. bajos, baja
solubilidad en agua…
— Cadenas carbonadas de longitud variable, saturadas e insaturadas, lineales y
ramificadas
— Los lípidos son metabolitos primarios al ser esenciales para todo tipo de vida
celular
Fosfolípidos
a) Ácidos grasos
- En general, son ác. carboxílicos saturados
lineales de no par de C (también los hay
impares)
- Algunos presentan uno o varios C=C, C≡C,
OH, C=O, epóxido, cadenas
ramificadas…
- Los saturados son líquidos hasta 11 C y el
resto sólidos céreos (desde 12)
- Hidrófobos
- Los insaturados (C=C) son líquidos
(aceites) incluso hasta 18 C a t.a.
— Ác. grasos saturados: Biosíntesis
- Es controlada por los complejos sistemas
enzimáticos (agregados supramoleculares) sintetasas
de ác. grasos (FAS= fatty acid syntase) tipo I (hongos,
animales) y tipo II (bacterias y plantas): todas poseen
numerosas subunidades y dominios catalíticos
- Etapas clave:
- Carboxilación de la acetilCoA (acetilCoA
carboxilasa = ACC; cofactor: biotina)
- Transferencia de acilos y malonilos a la
sintetasa, catalizados por dominios AT
(aciltransferasa)
ACP= acyl carrier protein
- Claisen entre tioésteres (irreversible gracias a la descarboxilación) y
reducción C=O → CH2 (reductasa/deshidratasa/reductasa)
- El proceso se repite en ciclos de alargamiento (2 C por ciclo) hasta ser
liberado o transferido (≈ 16-18 C)
TE= tioesterasa
- El acetil tioéster se denomina unidad iniciadora y el malonil tioéster unidad
alargadora. Comprobación experimental:
- El Me terminal no incorpora
T (procede del acetato)
- Otros ácidos pueden actuar
como unidades iniciadoras,
generando ácidos impares,
insaturados, etc. Ej.:
propiónico
- El número de unidades alargadoras es menor: malonilcoenzima A,
metilmalonilcoenzima A y etilmalonilcoenzima A
Dichapetalum toxicarium
Anser anser (ganso común)
— Ác. grasos insaturados: Biosíntesis
— Se originan por dos vías diferentes:
— En organismos aerobios ⇒
Deshidrogenasas (desaturasas) con 2 o
más átomos de Fe [oscilan entre Fe(III)
y (IV)]
- Mecanismos radicalarios ⇒ se elimina
1o el H más cercano al carboxilo
⇒ estereoespecífico ⇒ pro R
(syn) ⇒ C=C Z
- Animales: Δ4, Δ5, Δ8 y Δ9 ; Plantas: en
más posiciones
- Se activan como reacción al frío: al
tener menor p.f., mantiene las
membranas fluidas a bajas Tas
— En organismos anaerobios ⇒ Cuando
la cadena tiene 8 o 10 C, se introduce un
C=C E en 2 ⇒ isomeriza a C=C Z en 3
(no conjugado) ⇒ el C=C permanece al
alargarse la cadena
— Ác. grasos poliinsaturados: Biosíntesis
— Se originan en organismos
aerobios
— El oleico es el precursor de
muchos
— Desnaturasa en presencia ω-3
ω-6
de O2
— Los animales no pueden
sintetizar los insaturados más
allá de C9/C10 ⇒
linoleico,linolénico... son ω-3
ácidos grasos esenciales
ω-6
precursores de las
prostaglandinas que deben
ser ingeridos en la dieta
ω-6
Ác.omega: se numeran desde el metilo terminal
— Se conocen también ác. grasos con triples enlaces o C=C acumulados (alenos) ⇒
hongos, plantas, organismos marinos.
Bacteria
— Otros ác. grasos
— Metilados
- Por inserción de
metilmalonilCoA (ya visto)
- Por metilación de C=C
— Oxigenados
- Por monooxigenasas
— Policíclicos. Ej.: Ác.
pentacicloanamóxico (20 C)
de la bacteria anaerobia
Brocadia anammoxidans
Brocadia anammoxidans fue el primer organismo
descubierto capaz de la oxidación anaeróbica del amonio,
y es el único organismo conocido que produce hidrazina.
Este proceso (denominado proceso anammox) fue
descubierto en la década de 1980 en una planta de
tratamiento de aguas residuales en Delft, Holanda.
— Otros compuestos alifáticos
— También se encuentran como Productos Naturales
alcoholes, aldehídos, cetonas, ésteres, hidrocarburos, etc.
Los hidrocarburos suelen tener un nº impar de C al
provenir de descarboxilaciones de ácidos con nº par.
Ej.: Xestinas
(Xestospongia
sp.)
b) Grasas y ceras
— En general, los ác. grasos biosintetizados o ingeridos:
- Se almacenan como reserva de E metabólica ⇒ grasas
- Forman depósitos grasos de uso especial ⇒ ceras (vegetales y animales)
- Forman parte de las membranas celulares ⇒ fosfolípidos
— Las grasas son glicéridos
⇒ ésteres de glicerina
(propano-1,2,3-triol) ⇒ mono,
di y triglicéridos (los más
frecuentes)
— Se forman por acilación enzimática del sn-3-glicerofosfato (sn-3-monofosfato de glicerina)
Nota: los bioquímicos han
desarrollado el sistema de
numeración
estereoespecífico (sn=
stereospecific numbering),
que asigna la posición 1 de
una molécula proquiral al
grupo que ocupa la
posición proS. Usando esta
nomenclatura, el glicerol-
fosfato se puede nombrar
inequívocamente como sn-
glicerol-3-fosfato. El
sustituyente hidroxilo en el
carbono proR está
fosforilado.
— Las ceras son ésteres de ácidos y alcoholes de cadena larga ⇒ microorganismos,
hojas, frutos, insectos, cetáceos, etc.
Palmitato de miricilo: componente de la cera de abeja
O
O
alcohol miricílico (C30) ác. palmítico (C16)
c) Fosfoglicéridos
— Son fosfolípidos: ésteres del
sn-3-glicerofosfato con ác. grasos
(ác. fosfatídicos) en los que el
fostafo también está sustituído
d) Otros fosfolípidos relacionados
con los fosfoglicéridos
— Presentan uniones éter ⇒ Ej.:
plasmalógenos del músculo cardíaco; el
factor activador de las plaquetas (PAF)
de los leucocitos…
e) Esfingolípidos
— Análogos a glicéridos: la
glicerina está sustituida por
esfingosina (aminoalcohol)
— Dos tipos:
- con fósforo. Ej.:
esfingomielinas en tejidos
nerviosos y cerebrales
- sin fósforo: muchos contienen
azúcares (glicoesfingolípidos)
R = ácido graso
f) Glicolípidos y otros
lípidos
— Glicósidos de diglicéridos
(glicosilglicéridos)…
— Gliceriléteres, lipopolisacáridos,
etc.⇒ muchos se encuentran en
las membranas celulares de
bacterias (reconocimiento celular)
Policétidos relacionados con
los lípidos
a) Compuestos poliacetilénicos
⇒ más de mil conocidos ⇒
actividades biológicas variadas
(tóxicos, defensivos…).
Cicuta virosa
Ác. crepenínico
b) Eicosanoides
- Son derivados de ácidos
poliinsaturados C20
- Tres clases: prostaglandinas,
tromboxanos y leucotrienos
- Importantísimas actividades
fisiológicas
— Prostaglandinas
- Detectadas en plasma seminal humano
(años 30)
- Se pensó que las producía sólo la próstata
⇒ error ⇒ están en casi todos los tejidos ⇒
vertebrados, corales…
- Acción fisiológica sobre músculos de fibra
lisa ⇒ acción hormonal ⇒ presión
sanguínea, secreción gástrica, agregación
plaquetaria, inflamación…
- Esqueleto prostanoide
- Precursores: 3 ácidos poliinsaturados de
20 C
- Ciclooxigenasa (COX): unos 600 a.a.
- En corales, hay propuestas rutas
alternativas
-Otra transformación de la PGH2 conduce a la prostaciclina (mediado por la prostaciclina
sintetasa (PGIS) ⇒ la PGI2 disminuye la presión sanguínea e inhibe la agregación plaquetaria
- Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (aspirina, ibuprofeno…) son inhibidores de
la COX ⇒ inhiben la síntesis de prostaglandinas
-La COX no es una enzima única, sinó
la mezcla de dos isoformas ⇒ COX-1
y COX-2 con mecanismos de acción y
efectos fisiológicos diferentes ⇒
Muchos antiinflamatorios no
esteroideos (aspirina) inhiben ambas
formas ⇒ efectos secundarios
negativos (daños en mucosa gástrica)
debido a la inhibición de COX-1 ⇒
búsqueda de inhibidores selectivos de
COX-2 (nuevos antiinflamatorios)
-Los medicamentos antiinflamatorios
esteroideos impiden la liberación de
ácido araquidónico a partir de los
lípidos de reserva ⇒ inhiben la síntesis
de eicosanoides de todo tipo
-La isoforma COX-3 se ha podido
identificar solo en animales de
experimentación, nunca en humanos.
— Tromboxanos y
leucotrienos
- Tromboxanos ⇒ Aislados de plaquetas
(trombocitos) ⇒ procesos de
coagulación sanguínea
- Leucotrienos ⇒ glóbulos blancos
(leucocitos) ⇒ procesos inflamatorios y
respuestas alérgicas
Policétidos no lipídicos: antibióticos
macrólidos y poliéteres
— Los policétidos macrólidos y poliéteres, aislados
fundamentalmente de hongos y microorganismos,
presentan actividades antibióticas, antifúngicas y
anticancerosas
- Macrólidos ⇒ anillo de lactona macrocíclica
- Poliéteres ⇒ numerosos oxígenos de éteres cíclicos
- Muchos forman sales o complejos de metales alcalinos o
alcalinotérreos ⇒ ionóforos ⇒ transportan cationes a
través de membranas ⇒ perturban los equilibrios iónicos
de las células ⇒ base de su acción biológica antibiótica
(ej.: metimicina, eritromicina) y antifúngica (ej.:
anfotericina)
- Algunos interfieren en la mitosis celular ⇒
anticancerígenos (ej.: epotilonas, laulimalida)
- Otros son inmunosupresores (ej.: rapamicina)
- Presentes en bacterias y esponjas
J. Org. Chem., 1988, 53, 3642
- Los poliéteres están presentes en
bacterias (Streptomyces) y dinoflagelados
marinos (Ptychodiscus, Karenia,
Gambierdiscus) ⇒ mareas rojas
- la maitotoxina (Gambierdiscus) es la
mayor biomolécula no polimérica (PM =
3422)
El pez cirujano estriado, Ctenochaetus striatus, es uno
de los pocos peces herbívoros que ocasionalmente son
tóxicos. La intoxicación por ciguatera (intoxicación
alimentaria por ingesta de peces que se alimentan y
habitan en los arrecifes coralinos) se produce por la
acumulación de una toxina producida por ciertos
dinoflagelados microscópicos que ingiere mientras se
alimenta de algas.
Si los humanos comen un pescado contaminado, el
veneno concentrado contenido en sus tejidos causa
daños neurológicos que pueden ser mortales.
La maitotoxina se aisló de este pez por primera vez.
- La biogénesis de algunos es relativamente conocida: unidades iniciadoras (ej.:
propionato, etc.), alargadoras (ej.: acetato= malonilcoenzima A; propionato=
metilmalonilcoenzima A)…
-Las rutas biogenéticas de los poliéteres siguen pautas conocidas por experimentos
de marcaje
- En el caso de monensina A, se propone un paso en cascada ⇒ cadena de SN2
intramoleculares
Policétidos
Aromáticos
— Se producen en sintetasas en las
que al crecer las cadenas no se
reducen los carbonilos
intermedios, originándose poli-β-
cetoácidos que sufren
condensaciones aldólicas
intramoleculares seguidas de
deshidrataciones,
aromatizaciones y otras
transformaciones
— Ej.: ác. orselínico (líquenes),
alternariol (moho), rheína (ruibarbo)
Rheum rhabarbarum
Tallo comestible, alta concentracion de ác. oxálico
en sus hojas (no comestibles)
