UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

CÁTEDRA DE BIOLOGÍA MOLECULAR

DOCENTE
DR. PEDRO MALDONADO

EXPOSITOR
MARIAN VERA HINOSTROZA

TEMA
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

AÑO LECTIVO
2017-2018
Introducción
A partir de que el reverendo Stephen Hales (1677-1761) realizó su publicación
sobre la medición de presiones arteriales en animales en 1733, se inició el interés
por medir este parámetro clínico en humanos y fue Samuel Von Basch, en 1883,
quien ideó el primer sistema no invasivo para la medición de la presión arterial (el
esfigmomanómetro), el cual fue modificado más tarde por Riva Rocci en 1896.
Esta forma de medición la complementó más tarde Korotkoff, patólogo ruso, quien
introdujo la técnica de determinar la presión arterial por medio de la auscultación
en 1905.
Este fabuloso logro de medir la presión sanguínea permitió relacionar las
observaciones de Bright entre los años 1827 y 1836, sobre pacientes con riñones
enfermos que presentaban anomalías cardiovasculares.1,2 Con base en estas
primeras observaciones, se inició toda una cascada de estudios que trataron de
determinar el papel real de la hipertensión en la salud pública; en 1913 Jeneway
descubrió que ésta se asociaba a una mayor morbimortalidad relacionada
principalmente con falla cardiaca, accidente cerebrovascular y uremia. Poco a
poco se fue profundizando en la etiopatogenia de la hipertensión arterial y de los
muchos mecanismos que contribuyen a su prevalencia.
Uno de los más estudiados fue el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el cual
inclusive en la época actual no deja de sorprendernos por las nuevas
implicaciones que tiene, no sólo en la presión arterial, sino también en otras vías,
tanto metabólicas como pro-inflamatorias. En el presente artículo tratamos de
englobar las funciones básicas y las nuevas funciones observadas del sistema
renina angiotensina aldosterona, enfocándonos primordialmente en la Enzima
Convertidora de Angiotensina (ECA), angiotensina II (AGII) y los receptores de la
angiotensina tipo 1, tipo 2 y tipo 4 (AT-1, AT-2, y AT-4 respectivamente).
Sistema Renina Angiotensina Aldosterona
El sistema renina angiotensina aldosterona (RAA) es uno de los principales
mecanismos que regulan la presión arterial. Los autores recuerdan que, en
condiciones de pérdida de sal o de volumen o en presencia de activación
simpática, la renina liberada por los riñones, corta el angiotensinógeno para
convertirlo en Angiotensina I. Este último es luego convertido por la enzima
convertidora de angiotensina, en Angiotensina II, la cual genera un aumento
directo e indirecto de la presión arterial, con retención de agua y sal a través de la
aldosterona.
Los autores recuerdan asimismo que, además del sistema circulante, existen
sistemas locales, en corazón, riñón, cerebro y glándula adrenal,
fundamentalmente.
Aplicación Clínica de las mediciones de Renina y Pro-renina Plasmáticas
La renina plasmática se determina ya sea por su nivel de actividad enzimática
(ARP), incubando el plasma en presencia de inhibidores de las enzimas que
degradan a la angiotensina I, o en forma independiente a la concentración del
sustrato angiotensinógeno, para lo que hay que agregar un sustrato exógeno a
saturación. La ARP y la concentración de renina plasmática se hallan en general,
en proporción directa.
No obstante, hay algunas excepciones como el embarazo o el uso de
anticonceptivos, que 50 aumentan al doble los niveles de angiotensinógeno con
altos niveles de ARP y menores niveles de concentración de renina plasmática, y
la insuficiencia cardíaca severa en que hay disminución del angiotensinógeno con
niveles bajos de ARP respecto a los de concentración de renina plasmática.
Las determinaciones de renina por ARP o por IRMA pueden ser utilizadas para el
diagnóstico diferencial de la hipertensión arterial. En la hipertensión llamada
volumen-dependiente (que se presentan en las raras formas monogénicas de
hipertensión, heredadas con carácter mendeliano, tales como las familiares de
hiperaldosteronismo primario, los síndromes de Liddle, Gordon, el de exceso
aparente de mineralocorticoides, el aldosteronismo remediable por
glucocorticoides, y el producido por excesivo consumo de jengibre, que afectan ya
sea el transporte electrolítico en el túbulo distal, en la síntesis o en la actividad de
los mineralocorticoides) en que hay un aumento significativo del volumen
extracelular, se comprueba la supresión de los niveles de renina plasmáticos.
Laragh y Sealey postularon que los niveles de renina plasmática pueden servir de
guía para la terapéutica de la hipertensión arterial: cuando aquellos son bajos
(hipertensión “hiporreninémica”) sugieren que la hipertensión es
volumendependiente y su tratamiento debería efectuarse con diuréticos o
calcioantagonistas, mientras que si los niveles son elevados (hipertensión
“hiperreninémica”) indican que la hipertensión es renino-dependiente, y es
conveniente tratarla con inhibidores de enzima convertidora, antagonistas de los
receptores AT1 o β-bloqueantes.
La Renina en los tejidos
La angiotensina II se sintetiza también localmente en los tejidos. Aunque en el
miocardio se ha hallado renina, no hay evidencias convincentes de que se
sintetice in situ, pues en el corazón los niveles de RNAm hallados son bajos o no
detectables y no se puede demostrar actividad de renina en el miocardio de
animales con nefrectomía bilateral. Las concentraciones de renina cardíaca se
correlacionan con los niveles plasmáticos en condiciones normales y patológicas
pero los cardiomiocitos y los fibroblastos cardíacos en ratas no liberan renina ni
pro-renina. Por eso, se cree que la renina necesaria para la producción de
angiotensina II en el corazón y los vasos sanguíneos es la sintetizada por los
riñones y liberada a la circulación general.
Después de la nefrectomía bilateral se encuentra aun prorenina en el plasma,
proveniente de suprarrenales, ojos, testículos y ovarios. La generación de la
angiotensina en los tejidos que no sintetizan renina se produciría a partir de la
activación local de la prorenina circulante.
La concentración de renina en el fluido intersticial del corazón es similar a la del
plasma. Desde hace más de dos décadas se conoce que después de una
nefrectomía bilateral la renina de la pared vascular desaparece más lentamente
que la plasmática22. Esto se podría explicar por la unión de la renina plasmática a
una hipotética proteína receptora. Se han identificado dos receptores de la
renina11, y diversas proteínas acopladoras de renina y de prorenina23 en las
membranas celulares y en el intracelular.
El receptor intracelular se ha clonado24 y no parece ser un determinante de la
actividad ni del metabolismo de la renina. En el endotelio humano se identificó el
receptor manosa-6-fosfato, que acopla la renina y la prorenina. Ese receptor es
homólogo al factor de crecimiento tipo insulina (IGFII)25 y se cree que participa en
la depuración de la prorenina y de la renina. El receptor clonado de renina acopla
también la prorenina, induciendo un significativo aumento en la eficiencia catalítica
de la conversión de angiotensinógeno a angiotensina I.
Eso apoya a la hipótesis de la generación de angiotensina II en la superficie
celular, permitiendo que se acople inmediatamente a los receptores AT1 después
de ser sintetizada. En presencia de losartan (inhibidor de los receptores AT1) el
acoplamiento de la prorenina a su receptor produce la rápida activación de
quinasas MAP. Esto avala el efecto independiente de la renina y prorenina
respecto al de la angiotensina II. En los seres humanos hay receptores de
renina/prorenina en el músculo liso vascular tanto en el corazón como los riñones,
y también en el mesangio glomerular y en los tubulos distal y colector26. Estos
hallazgos podrían dan lugar a la introducción de una nueva clase de drogas, los
bloqueantes de los receptores de renina, que impiden selectivamente la
generación de angiotensina tisular y/o los efectos mediados por los receptores de
renina.
Angiotensina II
Se han identificado varios receptores para la angiotensina II. Los principales y más
conocidos son los receptores 1 y 2 (AT1 y AT2, respectivamente). El primero de
ellos puede ser eficientemente bloqueado por losartan y valsartan, entre otros
fármacos y el segundo, por el compuesto PD123177.
Aunque la función del AT2 aún está bajo investigación, señalan los autores, se le
han atribuido funciones antiproliferativas, en la diferenciación celular, apoptosis y
regeneración neuronal.
El AT1 se encuentra ampliamente distribuido en tejidos periféricos y cerebro y es
el más importante en mediador de las funciones vasoconstrictoras de la
Angiotensina II. El receptor AT1, pertenece a la familia de receptores de siete
dominios transmembrana acoplados a la proteína G y a sistemas de segundos
mensajeros. La inhibición de la adenilato ciclasa a través de la proteína G reduce
la concentración de AMP cíclico y activa a la fosfolipasa D, A2 y C, lo cual resulta
en la generación de eicosanoides y en la activación de la vía del fosfoinositol,
respectivamente. El resultado final de esta activación es el aumento intracelular de
calcio y la activación de la proteín quinasa C, lo cual se asocia con la generación
de factores transcripcionales asociados con el crecimiento (FTC).
El AT2 se expresa en forma abundante en los tejidos fetales y en adrenales,
páncreas, útero, corazón, cerebro y endotelio vascular, en adultos. El AT2
pertenece a la misma familia de receptores que el AT1 aunque la unión a la
proteína G y los sistemas de transducción de señales no han sido, en este caso,
completamente dilucidados, comentan los expertos.
Efectos sistémicos de la Angiotensina II
La misma interviene en forma central en la regulación osmótica. La estimulación
de los receptores AT1 en órganos periventriculares se asocia con la respuesta
regulatoria que incluye la liberación de vasopresina, sed y natriuresis.
Asimismo la activación de los AT se acompaña de un aumento del calcio
intracelular con vasoconstricción. Este mecanismo es bloqueado en el tratamiento
de la hipertensión arterial con inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina y con antagonistas de receptores de Angiotensina II. Los autores
comentan que el papel de los AT2 en el control de la presión arterial es aún
incierto.
Efectos de la Angiotensina II en el crecimiento celular
La Angiotensina II se encuentra relacionada con varios sistemas de quinasas
involucrados en la proliferación celular, como son los sistemas Jak-STAT y MAPK,
recuerdan los expertos. El primero de ellos está involucrado en la transmisión de
señales para la síntesis de citoquinas que intervienen en respuestas tróficas y el
segundo, en la transmisión de señales de proliferación.
Asimismo, la Angiotensina II puede estimular al sistema JNK y a través del mismo,
mediar apoptosis o neuroprotección.
Se ha demostrado que la Angiotensina II induce proliferación celular a través de
los receptores AT1 en células del músculo liso vascular y en las células
endoteliales. A diferencia de las funciones proliferativas asociadas con el AT1, el
AT2 ha sido involucrado en respuestas antiproliferativas, en varios tipos celulares,
como células endoteliales microvasculares y macrovasculares, recuerdan los
autores. Esta acción no parece ser mediada por FTC.
En algunas situaciones extremas, comentan, la inhibición de la proliferación celular
parece estar relacionada con apoptosis.
En células de origen neuronal, la Angiotensina II no sólo inhibe la proliferación
celular sino que induce diferenciación morfológica mediada por aumento de factor
de crecimiento neural e investigaciones recientes han demostrado una regulación
diferencial en elementos del citoesqueleto, como microtúbulos y neurofilamentos.
Ambos receptores de Angiotensina han sido involucrados en la regulación de la
síntesis de proteínas de la matriz extracelular como son la fibronectina,
trombospondina y tenascina en células endoteliales coronarias.
La enzima convertidora de angiotensina (ECA)
Es un componente fundamental del SRA, que medios numerosos efectos
sistémicos y locales en el sistema cardiovascular. Es producida en el endotelio de
los tejidos somáticos como una proteína transmembrana que tiene dos dominios
activos, sobre los cuales actúan los inhibidores de la ECA27. La ECA también es
producida en los testículos por un promotor alternativo, que genera una forma
específica con un solo sitio activo28. Tanto la ECA somática endotelial y la forma
testicular pueden ser hendidas para generar enzimas activas solubles.
La ECA remueve el dipéptido carboxílico terminal del decapéptido angiotensina I
para generar la angiotensina II y degrada la bradiquinina que es un vasodilatador,
todo lo que 51 Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 2 Nº 2, 2007
produce aumento de la presión arterial (Figura 1). Los ratones knockout ECA son
hipotensos. La ECA es el vínculo más importante entre el SRA y el sistema de
quininas, porque no solo convierte a la angiotensina I a angiotensina II sino
también porque degrada a las quininas. Los inhibidores de la ECA potencian las
acciones de la bradiquinina al reducir su degradación, lo que aumenta el
acoplamiento de la bradiquinina a sus receptores B1 y B2 en las células
endoteliales29. También, alteran las afinidades de los sitios de acoplamiento a los
receptores B2 de la membrana. Se han identificado otros productos de
degradación de la angiotensina I, como la angiotensina 1-730,32, la angiotensina
III33 y la angiotensina IV34.
El descubrimiento de que los niveles de ECA se hallan bajo control genético inició
una nueva era de investigación35. La mayoría de los estudios fueron dedicados al
polimorfismo en la inserción/deleción (I/D) en el intrón 16 del gen de la ECA como
un marcador de polimorfismo funcional. Sin embargo, los estudios de correlación
con la clínica han arrojado resultados controversiales. Los hallazgos de la
vinculación del polimorfismo I/D y la nefropatía diabética y la enfermedad de
Alzheimer pueden considerarse concluyentes. Parece que ese polimorfismo tiene
impacto moderado sobre la respuesta cardiovascular a los inhibidores de la
enzima convertidora, pero no hay consenso sobre cual alelo confiere un efecto
más pronunciado. El verdadero locus que controla la actividad de la enzima
convertidora permanece aún sin ser identificado.

PREPOSICIONES
P1. El sistema renina angiotensina aldosterona (RAA) es uno de los principales
mecanismos que regulan la presión arterial.
P2. En condiciones de pérdida de sal o de volumen o en presencia de activación
simpática, la renina liberada por los riñones, corta el angiotensinógeno para
convertirlo en Angiotensina I.
P3. La Angiotensina I es convertida por la ECA, en Angiotensina II, y se generará
un aumento directo e indirecto de la presión arterial, con retención de agua y sal a
través de la aldosterona.
P4.
CUADRO COMPARATIVO
CRUCIGRAMA
Horizontal

1. Sistema del organismo que regula la presión arterial (iniciales).

4. Enzima que cataliza la transformación de angiotensinógeno en angiotensina I.

5. Receptor al que se une la angiotensina II para incrementar la presión

7. sustancia que es altamente vasoconstrictora y que es liberada por las glándulas

2. Que efecto se produce cuando la angiotensina II se une al receptor AT1 en las

3. Nombre de la arteria que lleva sangre del ventrículo derecho a los pulmones.

6. Como se le llama a la excreción de sodio en orina.

8. Iniciales de la enzima que cataliza la conversión de angiotensina I en

3
P 2
U V
6 L 5 A T 1
N M S
7 A L D O S T E R O N A
T N C
R A O
I R N
U S
R T
E R
 1 S R A A I
I C
S 8 C
4 R E N I N A
C O
A N

MENSAJE
El sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona es una serie de interacciones
hormonales que regula a largo plazo la presión sanguínea y el volumen
extracelular corporal.
_l s_st_m_ R_n_n_-_ng_ _t_ns_n_-_ld_st_r_n_ _s _n_ s_r_ _ d_ _nt_r_cc_ _n_s
h_rm_n_l_s q_ _ r_g_l_ _ l_rg_ pl_z_ l_ pr_s_ _n s_ng_ _n_ _ y _l v_l_m_n
_xtr_c_l_l_r c_rp_r_l.