Universidad Nacional Autónoma De Honduras
en el Valle de Sula
Departamento De Matemáticas
Informe
MM-530 Estadı́stica II
Grupo 3
Nombres de los estudiantes:
Sandra Sofı́a Madrid Medina - 20152001667
Sandra Valentina Garcı́a Mejı́a - 20182002319
Favio Josue Duran Pineda - 20192001477
Catedrático:
Jorge Emilio Castillo
17 de noviembre de 2023
Índice
1. Introducción 2
2. Historia de la Distribución Normal 3
3. Distribución Normal 4
3.1. Definición Formal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
3.2. Propiedades de la Distribución Normal . . . . . . . . . . . . . . . 6
3.3. Aplicaciones de la Distribución Normal . . . . . . . . . . . . . . . 7
4. Homogeneidad del secado de los inyectables liofilizados ome-
prazol y vancomicina 9
4.1. Liofilización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
4.2. Procesos para evaluar la homogeneidad del secado de los inyec-
tables liofilizados: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
4.2.1. Caracterı́sticas organolépticas . . . . . . . . . . . . . . . . 11
4.2.2. PH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
4.2.3. Valoración . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
4.2.4. Ensayo de esterilidad y endotoxinas . . . . . . . . . . . . 12
4.3. Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
5. Conclusiones 15
6. Bibliografı́a 16
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1. Introducción
La distribución normal, también conocida como distribución gaussiana, es
una de las distribuciones de probabilidad más importantes en estadı́stica. Es
una distribución continua y simétrica que se utiliza para modelar una amplia
variedad de fenómenos en la naturaleza y en las ciencias sociales.
La distribución normal es la base de otras distribuciones importantes, como
la distribución t de Student, la distribución chi-cuadrado, la distribución F de
Fisher y muchas otras. Estas distribuciones se derivan de la distribución normal
y se utilizan en diferentes contextos y pruebas estadı́sticas.
La importancia de esta distribución radica en que permite modelar numero-
sos fenómenos naturales, sociales y psicológicos. Algunos ejemplos de variables
asociadas a fenómenos naturales que siguen el modelo de la normal son:
Caracteres morfológicos de individuos como la estatura.
Caracteres fisiológicos como el efecto de un fármaco.
Aspectos sociológicos como el consumo de cierto producto por un mismo
grupo de individuos.
Caracteres psicológicos como el cociente intelectual.
Nivel de ruido en telecomunicaciones.
Errores cometidos al medir ciertas magnitudes.
En la ingenierı́a se utiliza para modelar tiempos de vida útil y para estimar
la probabilidad de falla de un sistema o componente.
La distribución normal también aparece en muchas áreas de la propia es-
tadı́stica. Por ejemplo, la distribución muestral de las medias muestrales es
aproximadamente normal, cuando la distribución de la población de la cual se
extrae la muestra no es normal.
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2. Historia de la Distribución Normal
La Distribución Normal se conoce como la curva de Gauss o campana de
Gauss, gracias al famoso matemático alemán del siglo 19. Realmente, fue un
trabajo de más de 200 años para descubrirla y establecer su ecuación.
Su origen viene de la observación de un estadı́stico francés del siglo 18,
Abraham de Moivre, que, entre otras cosas, actuaba como consultor para temas
de juegos. Observó, que al lanzar una moneda, la probabilidad de obtener “cara”
(o “cruz”) en N tirada tenı́a una representación gráfica con una curva suave a
medida que N se hacı́a grande. En el gráfico presentado a continuación, la altura
de cada barra representa la probabilidad de que ocurra el evento (sale “cara”
al lanzar una moneda) de N veces que lanzamos la moneda (tomando, N=2;
N=4; N=12). Si la moneda no está trucada, la probabilidad de que salga “cara”
al lanzarla es del 50 % (p=0,5). Este fenómeno sigue una distribución conocida
como la Binomial.
Abraham de Moivre, estadı́stico del siglo 18 y consultor de los apostadores, a
menudo fue llamado a realizar estos largos cálculos computacionales. De Moivre
señaló que cuando el número de eventos (lanzamiento de monedas) aumentaba,
la forma de la distribución binomial se acercaba a una curva muy suave.
De Moivre razonó que si pudiera encontrar una expresión matemática para
esta curva, serı́a capaz de resolver problemas como encontrar la probabilidad
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de 60 o más caras fuera de lanzamiento de 100 monedas mucho más fácilmente.
Esto es exactamente lo que hizo, y la curva que descubrió ahora se llama la
“curva normal”.
La gracia reside en que esta peculiar forma de campana también se detectó,
en el siglo 17, por Galileo en el análisis de errores de medición de observacio-
nes astronómicas; errores atribuibles a la instrumentación y a los observadores.
Notó que estos errores eran simétricos y que los pequeños errores eran más fre-
cuentes que los errores grandes. De ahı́, se plantearon varias hipótesis sobre la
distribución de los errores de medición.
Fue solo a principio del siglo 19th que se descubrió que estos errores seguı́an
una distribución normal. Dos matemáticos establecieron de manera indepen-
diente su fórmula: Adrian en 1808 y Gauss en 1809 que al final dio su nombre
a la más famosa de las distribuciones estadı́sticas ya que numerosos fenómenos
naturales se ajustan a ella y que presenta unas propiedades sumamente intere-
santes.
3. Distribución Normal
La Distribución Normal es, sin duda, la distribución de probabilidad más
importante del Cálculo de probabilidades y de la Estadı́stica. Fue descubierta,
como aproximación de la distribución binomial, por Abraham De Moivre (1667-
1754) y publicada en 1733 en su libro The Doctrine of Chances; estos resultados
fueron ampliados por Pierre-Simon Laplace (1749-1827), quién también realizó
aportaciones importantes. En 1809, Carl Friedrich Gauss (1777-1855) elaboró
desarrollos más profundos y formuló la ecuación de la curva; de ahı́ que también
se la conozca, más comúnmente, como la çampana de Gauss”. La distribución
de una variable normal está completamente determinada por dos parámetros,
su media y su desviación estándar, denotadas generalmente por (µ) y (σ), res-
pectivamente.
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La presencia casi universal de la distribución normal en todos los campos de
las ciencias empı́ricas: biologı́a, medicina, psicologı́a, fı́sica, economı́a, etc. En
particular, muchas medidas de datos continuos en medicina y en biologı́a (talla,
presión arterial, etc.) se aproximan a la Distribución Normal.
La importancia de la distribución normal queda totalmente consolidada por
ser la distribución lı́mite de numerosas variables aleatorias, discretas y continuas,
como se demuestra a través de los teoremas centrales del lı́mite. Las consecuen-
cias de estos teoremas implican la casi universal presencia de la distribución
normal en todos los campos de las ciencias empı́ricas: biologı́a, medicina, psico-
logı́a, fı́sica, economı́a, etc.
3.1. Definición Formal
La distribución normal formalmente esta definida mediante dos parámetros:
la media (µ) y la desviación estándar o desviación tı́pica (σ). Su función de
densidad es simétrica respecto a la media y la desviación estándar nos indica
el mayor o menor grado de apertura de la curva que, por su aspecto, se suele
llamar campana de Gauss. Esta distribución se denota por N (µ, σ).
La función de densidad de la variable aleatoria normal X, con media µ y
varianza σ 2 viene dada por la ecuación:
−(x − µ)2
1
n(x, n, p) = √ e 2σ 2 − ∞ < x < +∞
2πσ
que determina la curva en forma de campana que conocemos. Donde n(x, n, p)
es la probabilidad de que una variable aleatoria X tome el valor x.
No existe una única distribución normal, sino una familia de distribuciones
con una forma común, diferenciadas por los valores de su media y su varianza.
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De entre todas ellas, la más utilizada es la distribución normal estándar que
tiene como parámetros media µ = 0 y varianza σ 2 = 1. Entonces la función que
define su densidad obtiene la forma:
−z 2
1
n(x, n, p) = √ e 2 − ∞ < x < +∞
2πσ
Además a partir de cualquier variable X que siga una distribución N (µ, σ), se
puede obtener otra caracterı́stica Z (variable normalizada) con una distribución
normal estándar, sin más que efectuar la transformación:
X −µ
Z=
σ
Esta propiedad resulta especialmente interesante en la práctica, ya que para
una distribución N (0, 1) existen las tablas de ”Áreas bajo la curva normal.a
partir de las que se puede obtener de modo sencillo la probabilidad de observar
un dato menor o igual a un cierto valor z, y que permitirán resolver preguntas
de probabilidad acerca del comportamiento de variables de las que se sabe o se
asume que siguen una distribución aproximadamente normal.
3.2. Propiedades de la Distribución Normal
Las principales propiedades que posee la distribución normal son:
La curva de la distribución normal tiene forma de campana y es simétrica
respecto a su media µ.
Las tres medidas de centralización como la media, la mediana y la moda
coinciden en el punto superior de la curva.
Alcanza su punto máximo en la media µ.
La curva normal es asintótica al eje de las abscisas y como nunca lo toca,
cualquier valor de x entre −∞ y +∞ es teóricamente posible. El área total
bajo la curva es, por tanto, igual a 1.
La distancia entre la lı́nea trazada en la media y el punto de inflexión
de la curva es igual a una desviación tı́pica σ. Cuanto mayor sea σ, más
aplanada será la curva de la densidad.
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3.3. Aplicaciones de la Distribución Normal
Cuando decimos que una variable aleatoria sigue una distribución normal,
significa que los valores de esa variable se distribuyen de acuerdo a la forma
caracterı́stica de la distribución normal, también conocida como distribución de
Gauss o campana de Gauss. Esta distribución tiene una forma simétrica respec-
to al eje vertical, con la mayor concentración de valores alrededor de la media
y una disminución gradual hacia los extremos.
Una de las principales ventajas de que una variable siga una distribución
normal es que permite realizar inferencias estadı́sticas más precisas y utilizar
diferentes técnicas de análisis de datos. Algunas formas de utilizar la distribu-
ción normal en estadı́stica son:
Cálculo de probabilidades: La distribución normal se utiliza para calcular
la probabilidad de que un valor se encuentre dentro de un rango especı́fico.
Inferencia estadı́stica: La distribución normal es fundamental en la in-
ferencia estadı́stica. Muchos métodos estadı́sticos, como las pruebas de
hipótesis y los intervalos de confianza, se basan en supuestos de normali-
dad. Si los datos siguen una distribución normal, se pueden aplicar estos
métodos de manera más confiable y obtener resultados más precisos.
Intervalos de confianza: Los intervalos de confianza se utilizan para estimar
un parámetro desconocido de una población basándose en una muestra de
datos. La distribución normal se utiliza para calcular los lı́mites superior
e inferior del intervalo de confianza. La fórmula para calcular un intervalo
de confianza depende de la distribución de los datos y, en muchos casos,
se asume que los datos siguen una distribución normal.
Análisis de regresión: En el análisis de regresión, se utiliza la distribución
normal para modelar los errores o residuos de un modelo de regresión. Se
asume que los errores siguen una distribución normal con una media de
cero y una varianza constante. Esto permite realizar inferencias sobre los
coeficientes del modelo y realizar predicciones.
Pruebas de hipótesis: En estadı́stica, se utilizan pruebas de hipótesis para
tomar decisiones sobre las caracterı́sticas de una población basadas en una
muestra de datos. La distribución normal se utiliza en muchas pruebas de
hipótesis, como la prueba t y la prueba Z. Estas pruebas asumen que los
datos siguen una distribución normal y utilizan la distribución normal
para calcular valores crı́ticos y puntuaciones de prueba.
Predicción y estimación: Muchos fenómenos naturales y sociales siguen
una distribución normal. Si se sabe que los datos siguen una distribución
normal, se pueden utilizar técnicas estadı́sticas especı́ficas para predecir y
estimar valores futuros.
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Modelado y simulación: En muchos casos, se utiliza la distribución normal
como una aproximación para modelar datos reales. Aunque no todos los
datos siguen estrictamente una distribución normal, muchos se pueden
aproximar razonablemente bien utilizando esta distribución. Esto facilita
el modelado y la simulación de sistemas complejos en diversos campos,
como la economı́a, la ingenierı́a y las ciencias sociales.
Es importante conocer si una variable aleatoria sigue una distribución normal
y tener en cuenta que no todos los datos siguen una distribución normal. En
muchos casos, los datos pueden seguir otras distribuciones, como la distribución
binomial, la distribución exponencial o la distribución de Poisson. Por lo tanto,
es fundamental realizar un análisis adecuado de los datos para determinar qué
distribución se ajusta mejor a ellos.
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4. Homogeneidad del secado de los inyectables
liofilizados omeprazol y vancomicina
El estudio publicado en la Revista Cubana de Farmacia se centró en eva-
luar la homogeneidad del secado de los inyectables liofilizados de Omeprazol
y Vancomicina de la Empresa Laboratorios AICA. El objetivo del estudio era
determinar si el proceso de secado era uniforme tanto dentro de las placas como
entre los diferentes lotes industriales de estos productos.
4.1. Liofilización
La liofilización de medicamentos es un proceso utilizado en la industria far-
macéutica para la conservación y estabilización de productos. Es un método de
desecación durante el cual el producto se congela rápidamente y luego se somete
a un vacı́o para permitir que el agua se sublime directamente del estado sólido
al gaseoso, sin pasar por el estado lı́quido. Esto evita la formación de cristales de
hielo grandes, lo que puede dañar la estructura del producto. Dando una mayor
estabilidad del producto en forma de polvo seco, una disolución rápida y sencilla
del producto reconstituido y una mayor estabilidad del producto en estado seco.
La liofilización, en pocas palabras es un proceso crucial en la industria biofar-
macéutica, ya que permite el secado de productos biológicos y quı́micos sensibles
al calor, extendiendo significativamente su vida útil.
El proceso de liofilización constituye un proceso de secado que consta de
tres etapas principales:
Congelación: en la etapa de congelación, el producto se congela rápida-
mente a temperaturas muy bajas.
Sublimación: en la etapa de sublimación del hielo o secado primario, el
agua congelada se convierte en vapor y se elimina mediante un proceso de
vacı́o.
Desorción: finalmente, en la etapa de desorción o secado secundario, se
aplica calor suave para eliminar cualquier agua residual con el objetivo
fundamental de disminuir la cantidad de agua en el producto hasta niveles
que no permitan el crecimiento biológico o las reacciones quı́mica, para ası́
asegurar la estabilidad del producto.
En algunos casos, la distribución de ciertas propiedades de los productos lio-
filizados puede aproximarse a una distribución normal. Por ejemplo, se pueden
realizar análisis estadı́sticos para evaluar si los valores de ciertas variables en los
productos liofilizados siguen una distribución normal.
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4.2. Procesos para evaluar la homogeneidad del secado de
los inyectables liofilizados:
Formulación de los inyectables liofilizados
Homogeneidad del secado
Contenido de humedad residual
Evaluación de las formulaciones
Análisis estadı́stico de la homogeneidad del contenido de humedad residual
La humedad residual es un atributo crı́tico de calidad para los liofilizados
farmacéuticos. Esta variable puede incidir drásticamente en la estabilidad, si
se tiene en cuenta que niveles elevados pueden conducir a la disolución del
liofilizado inmediatamente después de sometido a la liofilización, o una pobre
estabilidad a largo plazo del producto.
En el estudio de homogeneidad, se analizaron 450 bulbos por cada lote de
cada producto, seleccionando muestras de diferentes posiciones a nivel de plati-
na y de diferentes platinas y se analizó el contenido de humedad residual (Hr).
A nivel de platina, la toma de la muestra se realizó seleccionando 10 bulbos de
cada uno de los extremos y 10 bulbos de la zona central, para un total de 50
bulbos por cada una de las nueve platinas hábiles con que cuenta la liofilizadora
industrial.
El propósito de llevar a cabo este estudio fue determinar, a partir de crite-
rios estadı́sticos, si existı́an diferencias significativas en los niveles de humedad
residual (Hr) entre los bulbos de la muestra de una misma platina y entre los
bulbos de la muestra de platinas distintas, para cada uno de los lotes estudiados,
ası́ como entre los tres lotes elaborados, para ambos inyectables.
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La determinación del contenido de humedad residual de las muestras selec-
cionadas se realizó con el uso de un titrı́metro Karl Fischer. Valores de humedad
residual iguales o menores al 5, 0 % se aceptaron para la Vancomicina, mientras
que para el Omeprazol sódico no debı́an ser mayores del 4, 0 %.
Se aplicó la prueba de Anderson-Darling para comprobar la normalidad de
los datos. Las comparaciones a nivel de lote, ası́ como entre los diferentes lotes,
se realizaron mediante un análisis de varianza (ANOVA) de clasificación simple,
seguido de la prueba de Tukey de comparación múltiple. Se consideró estadı́sti-
camente significativo un valor de probabilidad (p < 0, 05).
Además de evaluar la homogeneidad del secado mediante el análisis del con-
tenido de humedad residual (Hr), se realizaron controles de calidad en todos
los lotes industriales de Omeprazol y Vancomicina. Se analizaron caracterı́sticas
organolépticas, pH, titulación, esterilidad y pruebas de endotoxina.
4.2.1. Caracterı́sticas organolépticas
Se seleccionaron diez viales por cada uno de los tres lotes industriales ela-
borados de cada producto liofilizado (30 viales en total por producto). Para
el caso del Omeprazol se comprobó que su apariencia se correspondiera con
la de un vial ámbar cuyo contenido era un polvo liofilizado de color blanco o
casi blanco, libre de partı́culas extrañas, mientras que, para la Vancomicina,
se comprobó que se correspondiera con la de un vial incoloro, cuyo contenido
era un polvo liofilizado de color blanco o casi blanco y libre de cuerpos extraños.
4.2.2. PH
Se tomaron tres viales liofilizados por cada lote de inyectable y se procesa-
ron. La determinación se realizó por triplicado, se aceptaron valores entre 2,5 y
4,5 para la Vancomicina y para el Omeprazol entre 10,0 y 12,0.
4.2.3. Valoración
La concentración del ingrediente farmacéutico activo (IFA) para ambos in-
yectables fue determinada por cromatografı́a lı́quida de alta resolución. El con-
tenido de Vancomicina para cada vial debe estar comprendido en el intervalo
90-115 % de la cantidad declarada. El contenido de un vial de Omeprazol sódico
debe encontrarse en el intervalo 95,0–105,0 % de la cantidad declarada.
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4.2.4. Ensayo de esterilidad y endotoxinas
Los procedimientos se realizaron según lo establecido. Para la determinación
de endotoxinas bacterianas se aplicó el ensayo del lisado de amebocitos del
limulus (LAL).
4.3. Resultados
Tabla 1. Resumen del contenido de humedad residual para los inyectables
Los valores medios de la humedad residual (Hr) de todas las muestras (450
de cada lote), para cada producto cumplieron con su especificación (tabla 1).
Tabla 2. Resumen estadı́stico de la homogeneidad del secado (tamaño de
muestra: 450)
En la tabla 2 se resume el análisis estadı́stico de la homogeneidad del secado
para el contenido de humedad residual entre los bulbos de una misma platina,
entre los bulbos de platinas distintas, ası́ como entre los lotes de los inyectables.
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Tabla 3. Control de calidad de los lotes industriales liofilizados de Vancomicina
y Omeprazol
Los resultados del control de calidad que se le realizó a los inyectables liofi-
lizados (tabla 3), demostraron el cumplimiento de los criterios establecidos.
Tabla 4. Rendimiento del proceso y principales defectos de los lotes
industriales liofilizados de Vancomicina y Omeprazol
Los rendimientos del proceso y la ausencia de pastillas consumidas y de cam-
bios de coloración (tabla 4) reafirmaron que los procesos de secado primario se
realizaron de forma adecuada.
La homogeneidad del secado en la liofilizadora se estudia mediante el análi-
sis del comportamiento de la variable humedad residual (Hr). Los valores
medios de humedad residual (Hr) de cada lote cumplieron con los lı́mi-
tes establecidos para cada producto (¡4.0 % para Omeprazol y ¡5.0 % para
Vancomicina). En todos los casos los valores de Coeficiente de Variación
(CV) estuvieron por debajo del 5,0 %, lo que indica la existencia de ho-
mogeneidad en los valores de la variable.
El análisis estadı́stico mediante ANOVA y prueba de Tukey mostró que
no hubo diferencias significativas en los contenidos de humedad residual
entre las muestras de una misma platina o entre platinas diferentes. Por lo
tanto, los valores de humedad residual obtenidos muestran similitud entre
las medias, como medida de centro de las distribuciones, y no existen
diferencias significativas entre ellos, lo que demuestra la normalidad de los
datos.
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Sin embargo, sı́ las hubo entre algunos lotes de Omeprazol. Los valores
del contenido de humedad residual de ambos inyectables cumplieron con
la distribución normal y con los lı́mites establecidos demostrando que el
proceso de secado fue homogéneo para ambos productos, ya que no hubo
diferencias significativas en los valores de humedad entre las placas ni
entre los lotes. Esto indica que el proceso tecnológico utilizado para la
liofilización de estos inyectables es consistente y reproducible.
Los lotes cumplieron satisfactoriamente con las especificaciones de control
de calidad, incluyendo aspecto, pH, contenido de ingrediente farmacéuti-
co activo (IFA), esterilidad y endotoxinas. Los rendimientos del proceso
fueron altos y no se observaron defectos, lo que confirma la efectividad del
proceso de producción.
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5. Conclusiones
La Distribución Normal es una de las distribuciones más fundamentales
en el Cálculo de probabilidades y la Estadı́stica debido a que su presencia
es casi universal en todos los campos de las ciencias empı́ricas.
El estudio demostró que, bajo las condiciones establecidas, el proceso de
liofilización permitió lograr contenidos de humedad residual aceptables y
una adecuada homogeneidad del secado de los inyectables liofilizados de
Omeprazol y Vancomicina. Los resultados respaldan la reproducibilidad
del proceso tecnológico y garantizan la calidad de los lotes industriales.
Esto es importante para asegurar la estabilidad y eficacia de estos medica-
mentos, ya que el secado uniforme es esencial para preservar su integridad
y prolongar su vida útil.
El articulo destaca la importancia de la homogeneidad en el proceso de
liofilización, evaluando el contenido de humedad residual en viales como
indicador clave.
La garantı́a de la uniformidad en la humedad residual evita unidades fue-
ra de especificación, proporcionando seguridad al paciente. Las pruebas
estadı́sticas indican que no hay diferencias significativas entre lotes, con-
firmando la homogeneidad del secado.
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6. Bibliografı́a
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Aleksander D. (2019). Métodos cuantitativos.
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Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 47, núm. 4, octubre-
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