FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Midazolam Sala 5 mg / 5 ml solución inyectable y para perfusión EFG.

Midazolam Sala 15 mg / 3 ml solución inyectable y para perfusión EFG.
Midazolam Sala 50 mg / 10 ml solución inyectable y para perfusión EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Midazolam Sala 5 mg/5 ml:

1 ml de solución contiene 1 mg de midazolam (como midazolam hidrocloruro).
Cada ampolla de 5 ml contiene 5 mg de midazolam (como midazolam hidrocloruro).

Excipiente(s) con efecto conocido: Contiene 3,5 mg/ml de sodio (ver sección 4.4)

Midazolam Sala 5 mg/1 ml:

1 ml de solución contiene 5 mg de midazolam (como midazolam hidrocloruro)..
Cada ampolla de 3 ml contiene 15 mg de midazolam (como midazolam hidrocloruro).
Cada ampolla de 10 ml contiene 50 mg de midazolam (como midazolam hidrocloruro).

Excipiente(s) con efecto conocido: Contiene 2,0 mg/ml de sodio (ver sección 4.4)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable y para pefusión.

Solución transparente incolora o ligeramente amarilla.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Midazolam Sala es un medicamento inductor del sueño de acción corta que está indicado:

Para los adultos:

 SEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin
anestesia local.

 ANESTESIA
- Premedicación antes de la inducción de la anestesia
- Inducción de la anestesia
- Como componente sedante en la anestesia combinada.

 SEDACIÓN EN UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

Para los niños:

 SEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos, con o sin
anestesia local

 ANESTESIA

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 - Premedicación antes de la inducción de la anestesia

 SEDACIÓN EN UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

4.2. Posología y forma de administración

Posología

El midazolam es un potente sedante que requiere ajuste de la dosis y administración lenta. Se recomienda
encarecidamente adaptar la dosis para obtener sin problemas el grado deseado de sedación según las
necesidades clínicas, el estado físico, la edad y la medicación concomitante. En los adultos mayores de 60
años, los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas y los pacientes pediátricos la dosis deberá
determinarse con precaución y deberán tenerse en cuenta los factores de riesgo relacionados con cada
paciente. En la tabla siguiente se muestran las dosis habituales. En el texto situado a continuación de la
tabla se facilitan más detalles.

Adultos ≥60 años

/debilitados o con
Indicación Adultos <60 años Niños
enfermedades
crónicas

Sedación IV IV IV para pacientes de 6 meses-

consciente Dosis inicial: 2-2,5 mg Dosis inicial: 0,5-1 mg 5 años
Dosis de ajuste: 1 mg Dosis de ajuste: 0,5-1 Dosis inicial: 0,05-0,1 mg/kg
Dosis total: 3,5-7,5 mg mg Dosis total: < 6 mg
Dosis total: < 3,5 mg IV para pacientes de 6-12
años
Dosis inicial: 0,025-0,05
mg/kg
Dosis total: <10 mg
rectal >6 meses
0,3-0,5 mg/kg
IM 1-15 años
0,05-0,15mg/kg
Premedicación IV 1-2 mg repetidos IV Dosis inicial: 0,5 rectal >6 meses
de la anestesia IM 0,07-0,1 mg/kg mg 0,3-0,5 mg/kg
Escalado de dosis IM 1-15 años
lento, según necesidad 0,08-0,2 mg/kg
IM 0,025-0,05 mg/kg
Inducción de la IV IV
anestesia 0,15-0,2 mg/kg (0,3- 0,05-0,15 mg/kg (0,15-
0,35 sin premedicación) 0,3 sin premedicación)
Componente IV IV
sedante en la dosis intermitentes de dosis inferiores a las
anestesia 0,03-0,1 mg/kg o recomendadas para
combinada perfusión continua de adultos <60 años
0,03-0,1 mg/kg/h

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 IV para recién nacidos <32
semanas de edad de gestación
0,03 mg/kg/h
IV para recién nacidos >32
IV semanas y niños de hasta 6
Sedación en la Dosis de carga: 0,03-0,3 mg/kg en incrementos de meses 0,06 mg/kg/h
UCI 1-2,5 mg IV para pacientes >6 meses de
Dosis de mantenimiento: 0,03-0,2 mg/kg/h edad
Dosis inicial: 0,05-0,2 mg/kg
Dosis de mantenimiento: 0,06-
0,12 mg/kg/h

Posología para la sedación consciente

Para la sedación consciente antes de una intervención diagnóstica o quirúrgica se administrará midazolam
por vía intravenosa. La dosis debe individualizarse y adaptarse, y no debe administrarse en una inyección
rápida en un bolo único. El inicio de la sedación puede variar individualmente según el estado físico del
paciente y las circunstancias detalladas de la posología (por ejemplo, velocidad de administración,
cantidad de dosis). Si es necesario, pueden administrarse dosis posteriores con arreglo a las necesidades
individuales. El inicio del efecto se produce aproximadamente 2 minutos después de la inyección. Se
obtiene un efecto máximo en un plazo de 5 a 10 minutos.

Adultos:
La inyección intravenosa de midazolam debe administrarse con lentitud a una velocidad de
aproximadamente 1 mg en 30 segundos.
En el caso de los adultos menores de 60 años, la dosis inicial es de 2 a 2,5 mg, administrada 5 a 10
minutos antes de comenzar el procedimiento. Puede administrarse más dosis de 1 mg según las
necesidades. Se ha observado que las dosis totales medias varían entre 3,5 y 7,5 mg. No suele ser
necesaria una dosis total mayor de 5 mg.
En el caso de los adultos mayores de 60 años, o los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas se
debe empezar administrando una dosis de 0,5 a 1 mg entre 5 y 10 minutos antes del comienzo del
procedimiento. Pueden administrarse más dosis de 0,5 a 1 mg según las necesidades. Dado que en estos
pacientes el efecto máximo se puede alcanzar con menor rapidez, se deben ajustar las dosis adicionales de
midazolam de forma muy lenta y con precaución. Habitualmente, no es necesaria una dosis otal superior a
3,5 mg.

Población pediátrica:
Administración intravenosa: la dosis de midazolam debe ajustarse con lentitud hasta obtener el efecto
clínico deseado. La dosis inicial de midazolam debe administrarse durante 2 ó 3 minutos. Se deben
esperar de 2 a 5 minutos más para comprobar con exactitud el efecto sedante antes de iniciar el
procedimiento o repetir la dosis. Si se necesita más sedación, hay que continuar ajustando la posología
con pequeños incrementos hasta conseguir el grado de sedación apropiado. Los lactantes y los niños
menores de 5 años pueden necesitar dosis considerablemente mayores (mg/kg) que los niños mayores y
los adolescentes.

 Pacientes pediátricos menores de 6 meses: los niños menores de 6 meses son particularmente
vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y la hipoventilación. Por este motivo, no se
recomienda el uso para sedación consciente en los niños menores de 6 meses.
 Pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad: dosis inicial de 0,05 a 0,1 mg/kg. Puede ser
necesaria una dosis total de hasta 0,6 mg/kg para conseguir la sedación deseada, pero la dosis total no
debe exceder de 6 mg. Las dosis superiores pueden asociarse con sedación prolongada y riesgo de
hipoventilación.
 Pacientes pediátricos de 6 a 12 años: dosis inicial de 0,025 a 0,05 mg/kg. Puede ser necesaria una
dosis total de hasta 0,4 mg/kg que no exceda de 10 mg. Las dosis superiores pueden asociarse con
sedación prolongada y riesgo de hipoventilación.

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 Pacientes de 12 a 16 años: la dosis debe ser la misma que para los adultos.

Administración rectal: la dosis total de midazolam suele variar entre 0,3 y 0,5 mg/kg. La administración
rectal de la solución de la ampolla se realiza mediante un aplicador de plástico fijado en el extremo de la
jeringa. Si el volumen que se ha de administrar es demasiado pequeño, se puede añadir agua hasta un
volumen total de 10 ml. La dosis total debe administrarse de una vez, y hay que evitar la administración
rectal repetida.
No se recomienda el uso para niños menores de 6 meses, pues apenas se dispone de datos de esta
población.

Administración intramuscular: las dosis empleadas varían entre 0,05 y 0,15 mg/kg. Habitualmente, no es
necesaria una dosis total superior a 10,0 mg. Esta vía sólo se debe utilizar en casos excepcionales. Es
preferible la administración rectal, pues la inyección intramuscular es dolorosa.

En el caso de los niños que pesen menos de 15 kg no se recomiendan las soluciones de midazolam con
concentraciones mayores de 1 mg/ml. Las concentraciones superiores deben diluirse hasta 1 mg/ml.

POSOLOGÍA PARA LA ANESTESIA

PREMEDICACIÓN

La premedicación con midazolam administrado poco antes de un procedimiento produce sedación

(inducción al sueño o letargo y disminución del miedo) y pérdida de memoria preoperatoria. El
midazolam también se puede administrar en combinación con anticolinérgicos. Para esta indicación, el
midazolam debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular profunda en una gran masa muscular
20 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia, o preferentemente por vía rectal en el caso de los
niños (ver a continuación). Es obligatorio observar atentamente al paciente después de administrar la
premedicación, por la variabilidad de la sensibilidad interindividual y la posibilidad de síntomas de
sobredosis.

Adultos
Para la sedación prequirúrgica y para disminuir el recuerdo de los acontecimientos preoperatorios, la dosis
recomendada para los adultos de estado físico I y II de ASA y menores de 60 años es de 1-2 mg
administrados por vía intravenosa repetidos en caso necesario o de 0,07 a 0,1 mg/kg administrados por vía
intramuscular. La dosis debe reducirse e individualizarse cuando el midazolam se ha de administrar a
adultos mayores de 60 años, debilitados o con enfermedades crónicas. La dosis intravenosa inicial
recomendada es de 0,5 mg y debe ser ajustada lentamente según necesidad. Se recomienda administrar
una dosis intramuscular de 0,025 a 0,05 mg/kg. La dosis habitual es de 2 a 3 mg.

Población pediátrica
Recién nacidos y niños de hasta 6 meses de edad:
El uso en niños menores de 6 meses no está recomendado debido a que los datos disponibles son
limitados.

Niños de más de 6 meses de edad:

Administración rectal: La dosis total de midazolam, habitualmente de 0,3 a 0,5 mg/kg, debe administrarse
de 15 a 30 minutos antes de la inducción de la anestesia. La administración rectal de la solución de la
ampolla se realizará mediante un aplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen
que se ha de administrar es demasiado pequeño, puede añadirse agua hasta un volumen total de 10 ml.

Administración intramuscular: Como la inyección intramuscular es dolorosa, esta vía solo se utilizará en
casos excepcionales. Se prefiere la administración rectal. Sin embargo, se ha demostrado que una dosis de
0,08 a 0,2 mg/kg de midazolam administrado por vía intramuscular resulta eficaz e inocua. En el caso de
los niños de 1 a 15 años se requieren dosis proporcionalmente superiores a las de los adultos en relación

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con el peso corporal.

En el caso de los niños que pesen menos de 15 kg no se recomiendan las soluciones de midazolam con
concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentraciones mayores deben diluirse hasta 1 mg/ml.

INDUCCIÓN

Adultos:
Cuando se emplea midazolam para la inducción de la anestesia antes de haber administrado otros
anestésicos, la respuesta individual es variable. La dosis debe adaptarse al efecto deseado con arreglo a la
edad y el estado clínico del paciente. Cuando se utiliza midazolam antes o en combinación con otros
fármacos por vía intravenosa o en inhalación para la inducción de la anestesia, se debe reducir
significativamente la dosis inicial de cada medicamento, a veces a niveles tan bajos como el 25% de la
dosis inicial usual. El nivel deseado de anestesia se consigue mediante un ajuste gradual. La dosis de
inducción intravenosa de midazolam debe administrarse lentamente en incrementos. Hay que inyectar
cada incremento de no más de 5 mg durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos entre los incrementos
sucesivos.

 En adultos menores de 60 años, una dosis intravenosa de 0,15 a 0,2 mg/kg suele ser suficiente.

 En adultos no premedicados menores de 60 años, la dosis puede ser mayor (0,3 a 0,35 mg/kg por vía
intravenosa). Si es necesaria una inducción completa, pueden aplicarse incrementos de
aproximadamente el 25% de la dosis inicial del paciente. En vez de ello, la inducción puede
completarse con anestésicos inhalados. En los casos resistentes puede emplearse una dosis total de
hasta 0,6 mg/kg para la inducción, pero dosis tan elevadas pueden prolongar la recuperación.

 En adultos mayores de 60 años premedicados, en pacientes debilitados o con enfermedades crónicas,

la dosis debe reducirse significativamente, por ejemplo, por debajo de 0,05-0,15 mg/kg administrados
por vía intravenosa, en más de 20-30 segundos y dejando 2 minutos para que haga efecto.

 Los adultos no premedicados mayores de 60 años suelen necesitar más midazolam para la inducción:
se recomienda una dosis inicial de 0,15 a 0,3 mg/kg. Los pacientes no premedicados con enfermedades
generales graves u otros procesos debilitantes suelen requerir menos midazolam para la inducción.
Habitualmente, una dosis inicial de 0,15 a 0,25 mg/kg.

COMPONENTE SEDANTE EN LA ANESTESIA COMBINADA

Adultos:
El midazolam se puede administrar como un componente sedante en anestesia combinada mediante
pequeñas dosis intravenosas intermitentes (entre 0,03 y 0,1 mg/kg) o perfusión continua intravenosa (entre
0,03 y 0,1 mg/kg/h), normalmente en combinación con analgésicos. La posología y los intervalos entre las
dosis varían de acuerdo con la reacción de cada paciente.
En el caso de los adultos mayores de 60 años y los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas, son
necesarias dosis de mantenimiento menores.

SEDACIÓN EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

El grado deseado de sedación se alcanza mediante ajuste gradual del midazolam, seguido de perfusión
continua o embolada intermitente, con arreglo a las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y los
fármacos concomitantes (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Adultos:
Dosis de carga intravenosa. Se deben administrar 0,03 a 0,3 mg/kg con lentitud en incrementos. Cada
incremento de 1 a 2,5 mg debe inyectarse durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos entre los

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incrementos sucesivos. En el caso de los pacientes con hipovolemia, vasoconstricción e hipotermia, debe
reducirse u omitirse la dosis inicial. Cuando el midazolam se administra con analgésicos potentes, estos
deben aplicarse primero, de forma que los efectos sedantes del midazolam se puedan adaptar sin
problemas al margen de la sedación causada por el analgésico.

Dosis de mantenimiento intravenosa. Las dosis pueden variar entre 0,03 y 0,2 mg/kg/h. En el caso de los
pacientes con hipovolemia, vasoconstricción o hipotermia se debe reducir la dosis de mantenimiento. Hay
que evaluar con regularidad el grado de sedación. Con una sedación prolongada puede aparecer
tolerancia, lo que implicaría la necesidad de aumentar la dosis.

Recién nacidos y niños de hasta 6 meses de edad:

Midazolam debe administrarse en una perfusión IV continua, empezando con 0,03 mg/kg/h (0,5
μg/kg/min) en el caso de los recién nacidos con una edad de gestación <32 semanas o 0,06 mg/kg/h (1
μg/kg/min) para los recién nacidos con una edad de gestación >32 semanas y niños de hasta 6 meses.

No se recomiendan dosis de choque intravenosas para los lactantes prematuros, los recién nacidos y los
niños de hasta 6 meses. La perfusión puede realizarse con mayor rapidez durante las primeras horas para
establecer las concentraciones plasmáticas terapéuticas. Es necesario revisar atentamente y con frecuencia
la velocidad de perfusión, sobre todo después de las primeras 24 horas, a fin de administrar la mínima
dosis eficaz posible y reducir las posibilidades de acumulación del fármaco.

Es necesario vigilar atentamente la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.

Niños mayores de 6 meses:

En el caso de los pacientes pediátricos intubados y ventilados se debe administrar con lentitud una dosis
inicial de 0,05 a 0,2 mg/kg IV durante al menos 2 ó 3 minutos para establecer el efecto clínico deseado. El
midazolam no debe administrarse como una dosis intravenosa rápida. Tras la dosis inicial se debe
proceder a una perfusión intravenosa continua de 0,06 a 0,12 mg/kg/h (1 a 2 μg/kg/min). Si es necesario,
se puede aumentar o disminuir la velocidad de perfusión (generalmente un 25% de la velocidad de
perfusión inicial o posterior), o pueden administrarse dosis intravenosa complementarias de midazolam
para incrementar o mantener el efecto deseado.

Al iniciar la perfusión de midazolam a pacientes con afectación hemodinámica, hay que ajustar la dosis
inicial habitual en pequeños incrementos y vigilar al paciente para descartar inestabilidad hemodinámica,
por ejemplo, hipotensión. Estos pacientes son también vulnerables a los efectos depresores respiratorios
del midazolam y requieren una vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y la saturación de
oxígeno.

En el caso de los lactantes prematuros, los recién nacidos y los niños que pesen menos de 15 kg no se
recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentraciones
mayores deben diluirse hasta 1 mg/ml.

Uso en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal:

En pacientes con insuficiencia renal grave el midazolam se puede acompañar de una sedación más
pronunciada y prolongada que puede incluir una depresión respiratoria y cardiovascular importante. Por
consiguiente, el midazolam se debe dosificar con precaución en esta población de pacientes y se deba
ajustar su dosis para conseguir el efecto deseado (ver sección 4.4).

Paciente con insuficiencia hepática:

La insuficiencia hepática reduce la eliminación del midazolam administrado por vía intravenosa con un
aumento posterior de la semivida terminal. Por consiguiente, los efectos clínicos pueden ser más fuertes y
prolongados. La dosis necesaria puede disminuir y se debe establecer una vigilancia adecuada de las
constantes vitales (ver sección 4.4).

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 Población pediátrica:
Ver arriba y sección 4.4.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a las benzodiazepinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Uso de este medicamento para la sedación consciente de los pacientes con insuficiencia respiratoria grave
o depresión respiratoria aguda.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Midazolam debe ser administrado únicamente por médicos con experiencia en un lugar debidamente
adecuado para la monitorización y el soporte de las funciones respiratoria y cardiaca y por personal
específicamente entrenado en el reconocimiento y manejo de reacciones adversas incluida la resucitación
cardiopulmonar. Se han notificado reacciones adversas cardiorrespiratorias graves. Estos han consistido
en depresión respiratoria, apnea, parada respiratoria y/o parada cardíaca. Es más probable que ocurran
estos incidentes potencialmente mortales cuando la inyección se administre con demasiada rapidez o se
emplee una dosis alta (ver sección 4.8).

No se recomienda el uso de benzodiazepinas para el tratamiento primario de la enfermedad psicótica.

Se requiere especial precaución para la indicación de sedación consciente en pacientes con afectación de
la función respiratoria.

Los pacientes pediátricos menores de 6 meses son especialmente vulnerables a la obstrucción de las vías
respiratorias y a la hipoventilación; por lo tanto, el ajuste de la dosis, con pequeños incrementos, según el
efeto clínico, y la vigilancia de la saturación de oxígeno y frecuencia respiratoria son fundamentales.

Cuando el midazolam se utilice para premedicación, es obligatorio observar atentamente al paciente

después de la administración porque la sensibilidad interindividual es variable y pueden sobrevenir
síntomas de sobredosis.

Hay que ser especialmente precavido cuando se administra midazolam a pacientes de alto riesgo:

- adultos mayores de 60 años

- pacientes con enfermedades crónicas o debilitados, por ejemplo
- pacientes con insuficiencia respiratoria crónica
- pacientes con insuficiencia renal crónica, alteración de la función hepática o alteración de la función
cardíaca
- pacientes pediátricos, especialmente aquellos con inestabilidad cardiovascular.

Estos pacientes de alto riesgo requieren dosis menores (ver sección 4.2), y se les debe vigilar
continuamente para detectar signos precoces de alteraciones de las funciones vitales.

Como ocurre con cualquier sustancia con propiedades miorrelajantes y depresoras del SNC, hay que ser
particularmente cauteloso cuando se administre midazolam a los pacientes con miastenia gravis.

Tolerancia
Se ha descrito cierta disminución de la eficacia cuando el midazolam se utiliza para sedación prolongada
en las unidades de cuidados intensivos (UCI).

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Dependencia
Cuando el midazolam se emplea para sedación prolongada en la UCI, hay que tener en cuenta que puede
producir dependencia física. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento;
también es mayor en pacientes con un historial médico de abuso de alcohol o de drogas (ver sección 4.8).

Síntomas de abstinencia
Durante el tratamiento prolongado con midazolam en la UCI puede aparecer dependencia física. Por
tanto, la interrupción brusca del tratamiento se acompañará de síntomas de abstinencia. Se pueden
producir los siguientes síntomas: cefalea, mialgias, ansiedad, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad,
insomnio de rebote, alteraciones del estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones. Como el riesgo de
síntomas de abstinencia es mayor después de suspender bruscamente el tratamiento, se recomienda
disminuir las dosis de modo gradual.

Amnesia
El midazolam causa amnesia anterógrada (a menudo este efecto es muy deseable en situaciones como
antes y durante intervenciones quirúrgicas y procedimientos diagnósticos), cuya duración guarda una
relación directa con la dosis administrada. La amnesia prolongada puede plantear problemas en el caso de
los pacientes ambulatorios, para los que se prevé el alta después de la intervención. Tras recibir
midazolam por vía parenteral, los pacientes pueden abandonar el hospital o el consultorio solo si van
acompañados de otra persona.

Reacciones paradójicas
Se han descrito con el midazolam reacciones paradójicas, como agitación, movimientos involuntarios
(convulsiones tónicas/clónicas y temblor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacción de ira,
agresividad, excitación paroxística y amenazas e insultos. Estas reacciones pueden producirse con dosis
elevadas o cuando la inyección se administra con rapidez. Tales reacciones se caracterizan por una
máxima incidencia en el caso de los niños y las personas de edad avanzada.

Apnea del sueño

El midazolam se debe usar con extrema precaución en pacientes con síndrome de apnea del sueño y se
debe vigilar periódicamente a los pacientes.

Alteración de la eliminación del midazolam

La eliminación del midazolam puede alterarse en el caso de los pacientes que reciben compuestos que
inhiben o inducen CYP3A4 y la dosis de midazolam puede necesitar ser reajustada (ver sección 4.5).

La eliminación de midazolam también puede retrasarse en el caso de los pacientes con insuficiencia
hepática o gasto cardíaco bajo y de los recién nacidos (ver sección 5.2).

Lactantes y recién nacidos prematuros

Dado el mayor riesgo de apnea, se aconseja una precaución extrema al sedar a recién nacidos y niños
prematuros no intubados. Hay que vigilar atentamente la frecuencia respiratoria y la saturación de
oxígeno. Se debe evitar la inyección rápida en el caso de la población neonatal.

Los recién nacidos se caracterizan por una función orgánica reducida o inmadura y son también
vulnerables a los efectos respiratorios profundos o prolongados del midazolam.
Se han descrito acontecimientos hemodinámicos adversos en el caso de los pacientes pediátricos con
inestabilidad cardiovascular; se debe evitar la administración intravenosa rápida cuando se trata de esta
población.

Pacientes pediátricos de menos de 6 meses

En esta población, midazolam sólo se encuentra indicado para sedación en UCI.

Los pacientes pediátricos de menos de 6 meses de edad son particularmente vulnerables a la obstrucción

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 de las vías respiratorias y la hipoventilación, por lo tanto, es esencial el ajuste en función de los pequños
oncrementos de los efectos clínicos y la vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y la saturación
de oxígeno (ver también la sección recién nacidos prematuros).

Uso concomitante de alcohol/Depresores del SNC

Debe evitarse el uso concomitante de midazolam con alcohol o depresores del SNC. Debido a que el uso
concomitante puede potenciar el incremento de los efectos clínicos de midazolam incluyendo sedación
grave o depresión respiratoria clínicamente importante (ver sección 4.5).

Historial médico de abuso de alcohol o drogas

Midazolam como otras benzodiacepinas debe evitarse en pacientes con historial médico de abuso de
alcohol o drogas.

Criterio de alta
Después de recibir midazolam, los pacientes serán dados de alta del hospital o de la consulta sólo cuando
lo recomiende el médico responsable del tratamkiento y si están acompañados. Se recomienda que el
paciente vaya acompañado cuando regrese a casa después de darle el alta.

Advertencias y precauciones especiales en relación con los excipientes

Midazolam Sala 1 mg/ml solución inyectable y para perfusión EFG:
Este medicamento contiene 17,5 mg de sodio por ampolla de 5 ml equivalente al 0,9 % de la ingesta
máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Midazolam Sala 5 mg/ml solución inyectable y para perfusión EFG:

Este medicamento contiene 6 mg de sodio por ampolla de 3 ml equivalente al 0,3 % de la ingesta máxima
diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Este medicamento contiene 20 mg de sodio por ampolla de 10 ml equivalente al 1,0 % de la ingesta

máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas
El midazolam es metabolizado por el citocromo CYP3A4.
Los inhibidores y los inductores de CYP3A tienen la capacidad de incrementar o disminuir
respectivamente las concentraciones plasmáticas y consecuentemente los efectos de midazolam, lo que
requiere n ajuste de las dosis.

Las interacciones farmacocinéticas con los inhibidores o inductores del CYP3A4 son más pronunciadas
por vía oral en comparación con el midazolam intravenoso, debido a que el CYP3A4 también se
encuentra en la parte superior del tracto gastrointestinal. Esto es debido a que en la ruta oral el
aclaramiento y la disponibilidad estarán alterados, mientras que en la ruta intravenosa sólo se produce
cambio en el aclaramiento sistémico.

Después de una dosis de midazolam intravenoso, la consecuencia de la inhibición del CYP3A4 sobre el
efecto clínico máximo será menor, mientras la duración del efecto puede prolongarse. En cualquier caso,
después de una dosificación prolongada de midazolam la magnitud y la duración del efecto se
incrementará en presencia de la inhibición del CYP3A4.

No hay estudios disponibles de la modulación por CYP3A4 en la farmacociética de midazolam tras la

administración rectal o intramuscular. Se espera que estas interacciones sean menos pronunciadas por la
vía rectal que por la vía oral debido a que no hay paso gastrointestina, mientras que después de la

9 de 20
administración intramuscular los efectos de la modulación del CYP3A4 no deberían ser sustancialmente
diferentes a los de midazolam intravenoso.

Se recomienda por tanto la vigilancia cuidadosa de los efectos clínicos y signos vitales durante eluso de
midazolam, teniendo en cuenta que éstos podrán ser mayores y más prolongados, tras la coadministración
una sola vez con un inhibidor CYP3A4. La administración de altas dosis o perfusión prolongada de
midazolam en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4, como por ejemplo durante los
cuidados intensivos, pueden provocar efectos hipnóticos prolongados, recuperación retardada y depresión
respiratoria, por lo que se requeriría un ajuste de la dosis.

Con respecto a la inducción de debe considerar que el proceso de inducción precisa de varios días para
alcanzar su efecto máximo, así como varios días para la disipación de dichos efectos. Contrariamente a un
tratamiento de varios días con un inductor, con un tratamiento corto de éste se espera aparentemente una
interacción relevante, incluso despuésde un tratamiento corto.
No se conoce que midazolam afecte a la farmecocinética de otros medicamentos.

Medicamentos que inhiben el CYP3A:

Antifúngicos azólicos:

 Ketoconazol aumenta en 5 veces las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso,

mientras que la semivida de eliminación aumentó 3 veces su valor. Si se administra midazolam por
vía parenteral junto con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, debe hacerse en una unidad
de cuidados intensivos (UCI) o similar que permita una estrecha monitorización clínica y medidas
adecuadas para actuar en caso de depresión respiratoria o sedación prolongada. La dosis inicial y
demás dosis administradas deben ajustarse, especialmente si se administra más de una dosis de
midazolam. La misma recomendacióm es aplicable para otros antifúngicos azólicos (ver más a
continuación), ya que se han notificado incrementos del efecto sedativo del midazolam intravenoso.
 Voriconazol aumenta en 3 veces las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso,
mientras que la semivida de eliminación aumentó también 3 veces.
 Fluconazol e itraconazol aumentan las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso en 2
a 3 veces asociado con un incremento de la semivida de eliminación de 2,4 veces para el
itraconazol y 1,5 veces para el fluconazol.
 Posaconazol aumentó al doble las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso.

Debe tenerse en cuenta que si se administra midazolam por vía oral, la exposición puede ser drásticamente
mayor que en los casos anteriormente mencionados, fundamentalemente con ketoconazol, itraconazol o
voriconazol.

Las ampollas de midazolam no están indicadas para la administración oral.

Antibióticos macrólidos:

 La eritromicina provoca un incremento de las concentraciones plasmáticas del midazolam

intravenoso de 1,6 a 2 veces asociado con un incremento de la semivida de eliminación de
midazolam de 1,5 a 1,8 veces.
 La claritromicina incrementa las concentraciones plasmáticas de midazolam 2,5 veces, asociado
con un incremento de la semivida de eliminación de 1,5 a 2 veces.

Información adicional sobre midazolam oral:

 Telitromicina aumentó las concentraciones plasmáticas del midazolam oral en 6 veces.

 Roxitromicina: no existe información de roxitromicina con midazolam intravenosa, no obstante, el
efecto medio de roxitromicina sobre la semivida de eliminación de midazolam comprimidos por
vía oral, consistente en un incremento del 30% pudiera indicar que los efectos de roxitromicina

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 sobre midazolam intravenoso pudieran ser menores.

Anestésicos intravenosos:

 El propofol intravenoso aumentó el AUC y la semivida del midazolam administrado por vía
intravenosa en 1,6 veces.

Inhibidores de la proteasa:

 Saquinavir y otros inhibidores de a proteasa del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana): la

coadministración con inhibidores de la proteasa puede causar un incremento considerable en las
concentraciones de midazolam. En la coadministración con ritonavir-lopinavir, la concentración
plasmática de midazolam intravenosos incrementa 5,4 veces, asociado con un incremento similar
de la semivida de eliminación. Si el midazolam parenteral es coadministrado con inhibidores de la
proteasa del VIH, el tratamiento debe administrarse según lo descrito en la sección de antifúngicos
azólicos, ketoconazol.
 Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC): el boceprevir y el telaprevir reducen el
aclaramiento del midazolam. Este efecto produjo un aumento de 3,4 veces del AUC del midazolam
tras la administración intravenosa y eliminación en 4 veces.

Información adicional sobre midazolam oral:

 Basado en datos de otros inhibidores de CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de
midazolam sean significativamente mayores cuando midazolam se administra por vía oral. Es por
ello que los inhibidores de la proteasa no deben ser administrados con midazolam oral.

Bloqueantes de los canales de calcio:

 Diltiazem: una dosis única de diltiazem administrada a pacientes sometidos a un injerto de

revascularización coronaria aumentó las concentraciones plasmáticas del midazolam administrado
por vía intravenosa en aproximadamente un 25% y prolongó la semivida terminal en un 43%. Este
efecto fue inferior al umento de 4 veces observado tras la administración oral de midazolam.

Información adicional sobre midazolam oral:

 Verapamilo: aumentó las concentraciones plasmáticas del midazolam oral en 3 veces. La semivida
terminal del midazolam aumentó en un 41%.

Varios medicamentos/hierbas:

 La atorvastatina mostró incrementos en las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso

de 1,4 veces en comparación con el grupo control.
 El fentanilo administrdo por vía intravenosa es un inhibidor débil de la eliminación del midazolam:
el AUC y la semivida del midazolam administrado por vía intravenosa aumentaron en 1,5 veces la
presencia de fentanilo.

Información adicional sobre midazolam oral:

 Nefazodona incrementó las concentraciones plasmáricas del midazolam oral 4,6 veces con un
incremento de la semivida de eliminación de 1,6 veces.
 Aprepitant incrementó de forma dosis dependiente las concentraciones plasmáticas de midazolam
oral 3,3 veces después de 80 mg/día asociado con un incremento de la semivida de eliminación de
2 veces.

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 Antibióticos macrólidos: eritromicina y claritromicina
La administración simultánea de midazolam por vía oral y eritromicina o claritromicina aumentó
significativamente el AUC del midazolam, casi en cuatro veces, e incrementó más de dos veces la
semivida de eliminación del midazolam, dependiendo del estudio. Se observaron alteraciones
importantes en las pruebas psicomotrices, por lo que se recomienda adaptar las dosis del
midazolam, si se administra por vía oral, debido al retraso significativo de la recuperación.

Cuando se administró una sola dosis de midazolam en embolada para sedación a corto plazo, la
eritromicina no potenció ni prolongó el efecto del midazolam en un grado clínicamente importante,
si bien se registró una disminución significativa de la depuración plasmática. Se recomienda
precaución cuando se administre concomitantemente el midazolam por vía intravenosa con
eritromicina o claritromicina. No se han demostrado interacciones clínicamente importantes del
midazolam con otros antibióticos macrólidos.

Medicamentos que inducen el CYP3A:

 La rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso alrededor del

60% después de 7 días en tratamiento con rifampicina 600 mg/día. La semivida de eliminación
disminuye entre el 50 y 60 %.

 El ticagrelor es un inductor débil de las enzimas CYP3A y solo tuvo efectos leves sobre la
exposición al midazolam administrado por vía intravenosa (-12%) y al 4-hidroximidazolam (-23%).

Información adicional sobre midazolam oral:

 La rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de midazolam en un 96% en sujetos

sanos, perdiendo prácticamente en su totalidad sus efectos psicomotores.
 Carbamazepina/fenitoína: dosis repetidas de carbamazepina o fenitoína disminuyen las
concentraciones en plasma de midazolam oral en un 90% y disminuyen la semivida de eliminación
en un 60%.
 Clobazam y efavirenz son inductores dábiles del metabolismo del midazolam y reducen el AUC del
compuesto original en aproximadamente un 30%. Se produce un aumento de 4-5 veces del cociente
entre el metabolito activo (α-hidroxi-midazolam) y el compuesto original, pero se desconoce la
importancia clínica de esto.
 Vemurafenib modula las isoenzimas CYP e induce levemente la enzima CYP3A4: la
administración en dosis repetidas produjo una disminución media de la exposición al midazolam
oral del 39% (hasta el 80% en algunas personas).

Plantas medicinales y alimentos:

 Hipérico (hierba de san juan): disminuye las concentraciones plasmáticas de midazolam en

aproximadamente un 20-40% junto con una disminución de su semivida terminal de
aproximadamente el 15-17%. El efecto inductor de la enzima CYP3A4 puede variar en función del
extracto de hipérico específico.

Información adicional sobre midazolam oral:

 Quercetina (contenida también el Ginkgo biloba) y Panax ginseng tienen efectos inductores
enzimáticos débiles y redujeron la exposición al midazolam tras su administración oral en
aproximadamente un 20-30%.

Desplazamiento agudo de proteínas:

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  Ácido valproico: no se puede descartar un aumento de las concentraciones de midazolam libre
debido al desplazamiento de los sitios de unión de la proteínas plasmáticas por el ácido valproico.
Se desconoca la importancia clínica de dicha interacción.

Interacciones farmacodinámicas
La coadministración de midazolam con otros agentes sedantes/hipnóticos y depresores del sistema
nervioso central, incluido el alcohol, puede resultar en un incremento de la sedación y depresión
cardiorrespiratoria.

Algunos ejemplos incluyen derivados opioides (pueden ser usados como analgésicos, antitusivos o
tratamientos sustitutivos), antipsicóticos, otras benzodiazepinas usadas como ansiolíticos o hipnóticos,
barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato; antidepresivos sedantes, los anti-histamínicos H1 menos
recientes y medicamentos antihipertensivos de acción central.

El alcohol puede potenciar considerablemente el efecto sedante del midazolam. Se debe evitar el consumo
de alcohol cuando se administre midazolam (ver sección 4.4).

Otras interacciones

Midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalados.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Se dispone de datos insuficientes sobre el midazolam para valorar su seguridad durante el embarazo. Los
estudios con animales no han indicado un efecto teratógeno, pero se ha observado toxicidad fetal igual
que con otras benzodiazepinas. No se dispone de datos sobre exposición durante los dos primeros
trimestres del embarazo. Se presupone que el uso de benzodiazepinas durante el primer trimestre de
embarazo se asocia a un aumento del riesgo de anomalías congénitas.
Se ha descrito que la administración de dosis elevadas de midazolam en el último trimestre de la
gestación, o durante el parto o como fármaco de inducción de la anestesia para la cesárea produce efectos
adversos maternos y fetales (riesgo de aspiración en el caso de la madre, irregularidades de la frecuencia
cardíaca fetal, hipotonía, succión deficiente, hipotermia y depresión respiratoria en el caso del recién
nacido).
Además, los niños nacidos de madres tratadas con benzodiazepinas durante la última etapa del embarazo
pueden experimentar dependencia física y presentar cierto riesgo de sufrir síntomas de abstinencia en el
período posnatal.
Por consiguiente, no se debe utilizar el midazolam durante la gestación a menos que sea absolutamente
necesario. Es preferible no usarlo para la cesárea.

Se debe tener en cuenta el riesgo para el recién nacido al administrar midazolam para cualquier
intervención quirúrgica cerca del final del embarazo.

Lactancia
El midazolam se excreta en pequeña cantidad en la leche materna. Se recomienda a las madres lactantes
que no den de mamar durante 24 horas después de la administración de midazolam.

Fertilidad
No se dispone de datos.

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4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La sedación, la amnesia, la disminución de la atención y la alteración de la función muscular pueden

afectar de manera adversa a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Antes de recibir midazolam se
debe aconsejar al paciente que no conduzca ni utilice maquinaria hasta haberse recuperado por completo.
El médico decidirá cuándo se pueden reanudar dichas actividades. Se recomienda que el paciente vaya
acompañado al volver a su casa después del alta.

En caso de sueño insuficiente o consumo de alcohol, aumenta la probabilidad de afectación del estado de
alerta.

4.8. Reacciones adversas

Se ha descrito (frecuencia desconocida, no se puede estimar a partir de los datos disponibles) las
siguientes reacciones adversas cuando se administra midazolam por vía parenteral:

Las categorías de las frecuencias son las siguientes:

Muy frecuentes: ≥1/10

Frecuentes: ≥1/100 a <1/10
Poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100
Raras: ≥1/10.000 a <1/1.000
Muy raras: <1/10.000
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos del sistema inmunológico:

frecuencia no conocida Hipersensibilidad, angioedema, shock anafiláctico

Trastornos psiquiátricos:

frecuencia no conocida Estado de confusión, euforia y alucinaciones.

Agitación*, hostilidad*, ira*, agresividad*, excitación*.
Dependencia física del fármaco y síndrome de abstinencia.
Abuso del medicamento.
Trastornos del sistema nervioso:

frecuencia no conocida Movimientos involuntarios (incluyendo movimientos

tónico/clónicos y temblor muscular*) e hiperactividad.

Sedación (prolongada y post-quirúrgica), disminución de la

alerta, somnolencia, cefalea, vértigos, ataxia, amnesia
anterógrada** cuya duración está directamente relacionada
con la dosis administrada.

Se han notificado convulsiones en niños prematuros y en

recién nacidos.

Convulsiones después de la retirada.

Trastornos cardíacos:

frecuencia no conocida Parada cardíaca, bradicardia, síndrome de Kounis****

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 Trastornos vasculares:

frecuencia no conocida Hipotensión, vasodilatación, tromboflebitis, trombosis.

Trastornos respiratorios:

frecuencia no conocida Depresión respiratoria, apnea, parada respiratoria, disnea,

laringoespasmo, hipo.
Trastornos gastrointestinales:

frecuencia no conocida Náuseas, vómitos, estreñimiento, sequedad de boca.

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo:
frecuencia no conocida Rash cutáneo, urticaria y prurito.

Trastornos generales y alteraciones en

el lugar de administración:
frecuencia no conocida Fatiga, eritema y dolor en el lugar de inyección.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y

complicaciones de procedimientos
terapéuticos:
frecuencia no conocida Caídas y fracturas***

Circunstancias sociales:

frecuencia no conocida Conducta agresiva*

*Este tipo de reacciones paroxísticas se han notificado principalmente entre los niños y los pacientes de
edad avanzada ( ver sección 4.4)
**La amnesia anterógrada puede persistir al final del procedimiento y en casos aislados se ha descrito
amnesia prolongada (ver sección 4.4)
Dependencia: el uso de midazolam- incluso en dosis terapéuticas- puede desarrollar dependencia física.
Después de una administración intravenosa prolongada, la interrupción, especialmente si se realiza de
forma brusca, puede ir acompañada de síndrome de retirada, incluyendo convulsiones (ver sección 4.4).
Se han notificado casos de abuso del medicamento.
***El riesgo de caídas y fracturas es mayor en aquellos pacientes que tomen concomitantemente otros
sedantes (incluyendo bebidas alcohólicas) y en los pacientes de edad avanzada.
****Especialmente tras la administración parenteral.

Se han producido reacciones adversas cardiorrespiratorias graves. Los incidentes potencialmente mortales
son mas probables en el caso de los adultos mayores de 60 años y aquellos pcientes con insuficiencia
respiratoria previa o alteración de la función cardíaca, especialmente si la inyección se administra
demasiado rápido o si se administra una dosis alta (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de
Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

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4.9. Sobredosis

Síntomas
Como otras benzodiazepinas, midazolam causa habitualmente somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo.
Una sobredosis de midazolam rara vez pone en peligro la vida cuando se administra solo, pero puede
causar arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria, y en casoso raros, coma.
El coma, si ocurre, normalmente se prolonga unas pocas horas, pero puede ser más prolongado y cíclico,
particularmente en pacientes de avanzada edad. Los efectos de depresión respiratoria de las
benzodiazepinas son más graves en pacientes con trastorno respiratorio.

Las benzodiazepinas aumentan los efectos de otros depresores del SNC, incluido el alcohol.

Tratamiento
Monitorización de los signos vitales del paciente y la instauración de las medidas de soporte según el
estado clínico del paciente. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático para los
efectos cardiorrespiratorios o los efectos del SNC.

Si se ha tomado por vía oral se puede prevenir la absorción utilizando un método apropiado, por ejemplo,
el tratamiento dentro de las primeras 1-2 horas con carbón activo. Si se utiliza carbón activo, es necesaria
la protección de las vías respiratorias en los pacientes somnolientos. En caso de ingestión mixta se
recomienda el lavado gástrico, sin embargo no es una medida rutinaria.

Si la depresión del SNC es importante, se considerará el uso de flumazenil (antagonista de las

benzodiazepinas). Debe administrarse exclusivamente bajo condiciones de estrecha monitorización. Tiene
una vida media muy corta (una hora) por lo tanto a los pacientes a los que se les ha administrado
flumazenil requieren monitorización hasta que los efectos hayan desaparecido. Flumazenil debe usarse
con extremada precaución en presencia de medicamentos que reducen el umbral convulsivo (por ejemplo,
los antidepresivos tricíclicos). Remitirse a la información sobre prescripción de flumazenil para tener más
información sobre el correcto uso de este medicamento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico. Hipnóticos y sedantes: derivados de las benzodiazepinas, código ATC:

N05CD08.

El midazolam tiene efectos hipnóticos y sedantes que se caracterizan por un inicio rápido y una duración
breve. También tiene efectos ansiolíticos, anticonvulsivantes y miorrelajantes. El midazolam afecta a la
función psicomotora después de dosis únicas y/o repetidas, pero causa cambios hemodinámicos mínimos.

Las acciones centrales de las benzodiazepinas están mediadas por una potenciación de la
neurotransmisión GABAérgica en las sinapsis inhibidoras. En presencia de benzodiazepinas, la afinidad
del receptor GABA por el neurotransmisor se potencia por medio de una modulación alostérica positiva
que da lugar a un aumento de la acción del GABA liberado sobre el flujo transmembrana postsináptico de
iones de cloruro.

Desde el punto de vista químico, el midazolam es un derivado del grupo imidazobenzodiazepínico.

Aunque la base libre es una sustancia lipofílica con baja solubilidad en agua, el nitrógeno básico en
posición 2 del sistema del anillo de imidazobenzodiazepina permite que el principio activo de midazolam
forme sales solubles en agua con ácidos, lo cual da lugar a la formación de una solución inyectable estable
y bien tolerada. Esto, junto con la transformación metabólica rápida, es la razón del inicio rápido y de la
duración breve de los efectos. Debido a su baja toxicidad, el midazolam tiene un espectro terapéutico
amplio.

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 Después de la administración por vía intramuscular o intravenosa, se produce una amnesia anterógrada de
corta duración (el paciente no recuerda sucesos que han ocurridodurante la actividad máxima del
compuesto).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción después de la inyección intramuscular

La absorción del midazolam en el tejido muscular es rápida y completa. Se alcanzan concentraciones
plasmáticas máximas en 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta tras la inyección intramuscular es
superior al 90%.

Absorción después de la administración rectal

Tras la administración rectal el midazolam se absorbe con rapidez. Se alcanza la concentración plasmática
máxima en 30 minutos aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta es de un 50%.

Distribución
Cuando el midazolam se inyecta por vía intravenosa, la curva de concentración plasmática-tiempo se
caracteriza por una o dos fases de distribución diferentes. El volumen de distribución en estado de
equilibrio es de 0,7-1,2 l/kg. El 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La fracción
principal de la unión a las proteínas plasmáticas se debe a la albúmina. Existe un paso lento e
insignificante del midazolam al líquido cefalorraquídeo. En el caso de los seres humanos se ha
demostrado que el midazolam atraviesa la placenta con lentitud y penetra en la circulación fetal. Se han
encontrado pequeñas cantidades de midazolam en la leche humana.
Midazolam no es un buen substrato para los transportadores de medicamentos.

Metabolismo
El midazolam se elimina casi por completo mediante biotransformación. Se ha calculado que la fracción
de la dosis extraída por el hígado es del 30-60%. El midazolam es hidroxilado por las isoenzimas
CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450 y el principal metabolito urinario y plasmático es el alfa-
hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas de alfa-hidroximidazolam representan el 12% de las
del compuesto original. El alfa-hidroximidazolam es farmacológicamente activo, pero contribuye solo en
un grado mínimo (alrededor del 10%) a los efectos del midazolam por vía intravenosa.

Eliminación
En el caso de voluntarios sanos, la semivida de eliminación del midazolam es de 1,5 a 2,5 horas. La
semivida de eliminación del metabolito es inferior a 1 hora; por consiguinete, tras la administración de
midazolam, las concentraciones del compuesto origoginal y del metabolito principal descienden en
paralelo. El aclaramiento plasmático es de 300-500 ml/min. El midazolam se elimina fundamentalmente
por vía renal (60-80% de la dosis inyectada) y se recupera como alfa-hidroximidazolam
glucuroconjugado. Menos del 1% de la dosis se recupera en la orina como fármaco sin modificar. Cuando
el midazolam se administra en perfusión intravenosa, su cinética de eliminación no difiere de la
correspondiente a la inyección en bolo. La administración repetida de midazolam no induce enzimas
metabolizadoras del fármaco.

Farmacocinética en el caso de poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

En el caso de los adultos mayores de 60 años, la semivida de eliminación puede prolongarse hasta cuatro
veces.

Población pediátrica
La velocidad de absorción rectal de los niños es parecida a la de los adultos, pero la biodisponibilidad es
menor (5-18%). La semivida de eliminación tras la administración por vía intravenosa y rectal es menor

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 en el caso de los niños de 3-10 años (1-1.5 horas) que en el caso de los adultos. La diferencia concuerda
con un incremento de la depuración metabólica en el caso de los niños.

Recién nacidos
En el caso de los recién nacidos la semivida de eliminación es, en promedio, de 6-12 horas,
probablemente por la inmadurez del hígado, y la depuración está disminuida (ver sección 4.4). Los recién
nacidos con insuficiencia renal y hepática relacionada con asfixia tienen riesgo de generar
concentraciones séricas inesperadamente altas de midazolam debido a un aclaramiento significativamente
reducido y variable.

Obesidad
La semivida media es mayor entre los pacientes obesos que entre los no obesos (5,9 frente a 2,3 horas).
Ello obedece a un incremento aproximadamente del 50% del volumen de distribución corregido por el
peso corporal total. La eliminación no es significativamente diferente entre los obesos con respecto a los
no obesos.

Pacientes con insuficiencia hepática

La semivida de eliminación de los pacientes cirróticos puede ser más prolongada y la depuración puede
ser menor en comparación con voluntarios sanos (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética del midazolam libre no se ve alterada en pacientes con insuficiencia renal grave. El
principal metabolito del midazolam, el 1’-hidroximidazolam glucurónido, ligeramente activo desde el
punto de vista farmacológico y que se excreta a través del riñón, se acumula en pacientes con
insuficiencia real grave. Esta acumulación puede producir una sedación prolongada. Por consiguiente, el
midazolam se debe administrar con precaución y se debe ajustar su dosis hasta alcanzar el efecto deseado
(ver sección 4.4).

Pacientes en estado crítico

La semivida de eliminación del midazolam se prolonga hasta 6 veces en el caso de los pacientes
gravemente enfermos.

Pacientes con insuficiencia cardíaca

La semivida de eliminación es más prolongada en el caso de los pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva que entre las personas sanas (ver sección 4.4).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No existen datos preclínicos que tengan interés para el médico aparte de los ya incluidos en otros apartados
de la ficha técnica.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Cloruro de sodio
Ácido clorhídrico
Hidróxido de sodio
Agua para preparaciones inyectables.

6.2. Incompatibilidades

No deben diluirse las ampollas con la solución de Midazolam Sala, con Macrodex al 6% en glucosa.

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 No debe mezclarse la solución de Midazolam Sala en ampollas, con inyecciones de compuestos alcalinos.

6.3. Periodo de validez

2 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Las ampollas de Midazolam Sala no deben congelarse, porque pueden estallar. Además, puede formarse un
precipitado que se disuelve al agitar el contenido a temperatura ambiente.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Midazolam Sala 5 mg / 5 ml solución inyectable EFG.

Envase conteniendo 10 ampollas ó 50 ampollas (envase clínico) de vidrio tipo I de 5 ml con 1 mg/ml del
principio activo.

Midazolam Sala 15 mg / 3 ml solución inyectable EFG.

Envase conteniendo 5 ampollas ó 50 ampollas (envase clínico) de vidrio tipo I de 3 ml con 5 mg/ml del
principio activo.

Midazolam Sala 50 mg / 10 ml solución inyectable EFG.

Envase conteniendo 10 ampollas ó 50 ampollas (envase clínico) de vidrio tipo I de 10 ml con 5 mg/ml del
principio activo.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con
él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Compatibilidad con las soluciones de perfusión: las soluciones de midazolam en ampollas se pueden
diluir con cloruro sódico al 0,9%, glucosa al 5% y 10%, levulosa al 5%, solución de Ringer y de
Hartmann en una mezcla de 15 mg de midazolam por 100 - 1.000 ml de solución de infusión. Estas
soluciones se mantienen física y químicamente estables durante 24 horas a temperatura ambiente (o 3 días
en el frigorífico a +2ºC/+8ºC). No se ha detectado adsorción de midazolam en las soluciones que
contenían 15 mg en 250 ml de NaCl al 0,9%, conservados durante 24 horas a temperatura ambiente en
bolsas de infusión de PVC y perfundidas a lo largo de 6 horas a través de un equipo de perfusión de PVC.

Las soluciones de midazolam para infusión, más concentradas, pueden provocar una precipitación de
midazolam, sobre todo si el pH de la muestra excede de 4,5 - 5.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Gran Capitan, 10
08970 Sant Joan Despí (Barcelona), España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Midazolam Sala 5 mg/5ml solución inyectable Nº Reg.: 65.374

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 Midazolam Sala 15mg/3ml solución inyectable Nº Reg.: 65.375
Midazolam Sala 50 mg/10 ml solución inyectable Nº Reg.: 65.415

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Midazolam Sala 5mg/5ml solución inyectable: Fecha de la primera autorización: Mayo de 2003
Midazolam Sala 15mg/3ml solución inyectable: Fecha de la primera autorización: Mayo de 2003
Midazolam Sala 50mg/10ml solución inyectable: Fecha de la primera autorización: Junio de 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2023

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