1 Aerosoles
- El efecto del PA estará condicionado por su capacidad
AEROSOLES molecular de cruzar la barrera sangre/gas, pero,
primeramente, de depositarse en el alveolo.
SISTEMA COLOIDAL QUE SE OBTIENE POR DISPERSIÓN
DE SUSTANCIAS SÓLIDAS O LÍQUIDAS (FASE INTERNA)
EN UN GAS (FASE EXTERNA)
Envases habituales: contenedores presurizados (pero no es
imprescindible)
AEROSOL FARMACÉUTICO USP 40
- “Formas farmacéuticas envasadas a presión que
contiene agentes terapéuticos y un propelente que se
liberan al activar un sistema de válvula apropiado”.
- Al activar el sistema de válvula, el fármaco es liberado
como una nube de partículas finas o gotitas.
- Al activar la válvula de dosis fija se libera únicamente ENTREGA DE FÁRMACO VÍA PULMONAR
una dosis de la preparación.
- En caso de productos tópicos, y dependiendo de la - Es una vía de administración no invasiva que tiene
naturaleza del fármaco y las condiciones que se estén - Una gran superficie de absorción: se considera que la
tratando, la activación de la válvula puede resultar en la zona alveolar tiene aproximadamente > 70 mil m2
activación de una dosis fija de una cantidad controlada - Una buena permeabilidad por membrana delgada y
de formulación o liberación continua mientras la altamente vascularizada
válvula se encuentra presionada”. - Permite administración dirigida al directamente al
sistema respiratorio por depósito local
PRESENTACIONES - Permite administración para efecto sistémico.
- Efectividad de la entrega depende de:
- Accionamiento continuo. - Método de administración: llegada de fármaco al sitio
- Dosificadores: permiten entregar una dosis fija de de acción condiciona efectividad y toxicidad
medicamento cada vez que se presiona la válvula. - Tamaño de partícula: diámetro aerodinámico,
considera diámetro y densidad. 5 – 6 µm tamaño de
USO DE INHALADORES partícula. 2 µm para depósito alveolar
- Vía tópica: piel, mucosa e incluso vía intranasal
- Vía inhalatoria
- Se recurre a espaciadores como aerocámaras
VÍA INHALATORIA
- Vías conductoras: cavidad nasal hasta bronquiolos
- Gran capacidad de filtración: eliminación de las
partículas administradas/inhaladas > 90%
- Región respiratoria: bronquiolos, ductos y sacos
alveolares
- Constituye el 95% de la superficie pulmonar.
- Posee una barrera sangre/gas.
- Tamaño de poro, uniones estrechas de las células
- MDI: Inhalador de Dosis Medida (fija)
alveolares y endotelio regulan el transporte
- Se inhala efectivamente 10-20% del medicamento
transepitelial de fármacos.
2 Aerosoles
DEPÓSITO DE PARTÍCULAS EN LAS VÍAS AÉREAS MÉTODOS DE ENTREGA – DISPOSITIVOS
Esquema de los diferentes depósitos de partículas. - Nebulizadores: se utilizan mayoritariamente a nivel
hospitalario
- Inhaladores de dosis unitaria: principales usados a
nivel farmacéutico (los de dosis continua se usan más a
nivel higiene/cosmética)
- Inhaladores presurizados de dosis media.
- Inhaladores de polvo seco.
CLASIFICACIÓN
Bifásico
Sistemas con gas
licuado (PE < 21°C)
- Impactación por inercia: la partícula no sigue ninguna Trifásico
bifurcación, sino que choca con la mucosa bronquial
Sistemas tipo
- Fuerza electroestática: potencial Z. Ya que el mucus barrera
Según el Con pistón
tiene cierta carga y dependiendo de la carga de la contenedor o
propelente
partícula puede adherirse a este
Sistemas con gas Con bolsa plástica
- Sedimentación gravitacional: depende de la densidad comprimido (BOV)
de la partícula
- Intercepción: depende de la forma de la partícula, por Lata en lata
ej. se podría incrustar debido a una forma alargada
- Difusión: movimiento errático (browniano). Es capas de Solución
llegar a las profundidades donde debe hacer su efecto
terapéutico o instalarse para la absorción del PA Suspensión o
Según FF
dispersión
PROPIEDADES AERODINÁMICAS DE LAS PARTÍCULAS
Emulsión
- Determinan el depósito.
- Son influenciadas por:
- Tamaño de partícula FORMULACIONES EN SOLUCIÓN
- Densidad de partícula
- Solvente disuelve el principio activo y retarda la
Ecuación de la velocidad de sedimentación de la partícula evaporación del propelente.
- Propelente: gas utilizado para impulsar/dispersar las
sustancias contenidas en el aerosol
- Se debe considerar que el PA sea soluble en propelente
- Tamaño de gota depende:
- Tipo de propelente
- Cantidad de propelente
- Diseño de válvula: (“cabeza” del spray)
- Características del concentrado: se denomina
concentrado a la formulación propiamente tal
- Tamaño de gota adecuado según objetivo/dispositivo
- Inhaladores: 8 µm.
- Aerosoles nasales acuosos: 50 – 70 µm.
- Sprays tópicos: 100 µm.
- Viscosidad del medio: del aire
3 Aerosoles
SPRAY LÍQUIDO DE POVIDONA YODADA M. O.
Rp: - Suspender povidona y almidón en mezcla de miristato
de isopropilo (disolvente), fluido Dow Corning (mezcla
- Povidona yodada 100g de siliconas volátiles) y pentano.
- Kollidon VA 64 150g - Llenar envase para aerosol con propelentes.
- n-propanol 750g
- Etanol 750g FORMULACIONES EN EMULSIÓN
M.O. - Ambas fases no son miscibles, pueden emulsionarse.
- Aplicación:
- Disolver Kollison VA 64 en mezcla de solventes y añadir
- Como spray (emulsión W/O).
lentamente la povidona yodada.
- Como espuma (emulsión O/W); utilizan menor cantidad
- Llenar los envases para aerosol con propelente usando
de propelente.
válvulas manuales.
o Acuosa.
o No acuosa (se sustituye el agua por polioles).
FORMULACIONES EN SUSPENSIÓN
- Se deben agitar antes de usar
- Principios activos:
Emulsión O/W: Cuando se acciona la válvula se expande el
- Insolubles en propelente y mezclas de solventes
propelente y genera espuma. La fase oleosa queda dispersa
- No se desea usar cosolventes, ya que no se quiere
en el medio gaseoso. Aplicación tópica; ej. espuma de
disolver el PA
afeitar.
- Inestables en sistemas acuosos
- Al aplicar el aerosol, el propelente se evapora dejando
las partículas dispersas (sólidas)
- Ventaja: mayor control de tamaño de partículas que
soluciones (1 – 5 µm), ya que ahí el tamaño de partícula
depende del sistema para generar el aerosol
- Consideraciones:
- Humedad de los componentes.
- Tamaño de partículas del principio activo. Emulsión W/O: el propelente está disuelto en la fase
- Solubilidad del principio activo. externa del producto y el concentrado está emulsionando
- Densidad del propelente y principio activo, de esto en las gotas y cuando se acciona el sistema se genera una
depende la posible sedimentación dispersión finas de gotas de la fase acuosa (que contiene al
- Uso de surfactantes o agentes dispersantes, que PA) y el propelente se evaporiza y se mezcla con el aire.
pueden favorecer la solubilidad del PA Utilizado en formulaciones farmacéuticas.
- Problemas:
- Si el principio activo es soluble se puede tener
crecimiento de Ostwald
POVIDONA YODADA AEROSOL EN POLVO
Rp:
- Povidona yodada 250g
- Almidón PO4 aerosol 250g ESPUMA DE POVIDONA YODADA
- Miristato de isopropilo 15g
Rp:
- Fluido Dow Corning 344 100g
- Pentano 500g - Povidona yodada 100g
- Propano + butano 220g - Cremophor A25 0,1g
- Agua c.s.p. 1000g
4 Aerosoles
M.O. - Alto costo, ya que requiere de un dispositivo bastante
sofisticado
- Disolver la povidona yodada en solución de Cremophor - Baja eficiencia
A25 (emulsificador y solubilizador no iónico) - Baja reproducibilidad
- Llenar en tubos de aerosol con 90 partes de la solución + - Alta variabilidad: tamaño de gota que se alcanza no es
10 partes de propano + 1 parte de butano. constante
- Riesgo de contaminación microbiana: requiere limpieza
CONTENEDORES O ENVASES constante
- Requiere de fuente de energía para funcionamiento
MATERIALES:
- Ruidoso
- Hojalata: - Ventaja
- Ligero, resistente y relativamente económico - Largo tiempo para administración de medicamentos
- Costura lateral (90 – 720 mL)
- Dos piezas o laminado (180 – 360 mL) TIPOS DE NEBULIZADORES
- Uso: preparados cosméticos
- Nebulizadores de chorro:
- Problema: reactividad respecto al contenido, por lo que
- Usan gas (aire u oxígeno) comprimido para generar el
necesita recubrimiento
aerosol. El impacto de la corriente de gas va a generar
- Aluminio:
gotas, lo que generará una dispersión alta de tamaños
- Ligeros
de gota
- Prácticamente inertes (ventaja farmacéutica)
- Nebulizadores ultrasónicos: los más utilizados
- Uso: de elección para aerosoles tópicos e inhaladores
- Usan un cristal piezoeléctrico que vibra rápidamente
- Capacidad: 15 – 1350 mL
generando las gotas del aerosol.
- Acero inoxidable:
- En ambos nebulizadores:
- Alta resistencia
- Medicamento es nebulizado y se inspira durante la
- Desventaja: caro $$$
respiración. No hay necesidad de sincronizar la
- Uso: Aerosoles farmacéuticos y perfumería
respiración
- Capacidad: 5 – 30 mL
- Es posible administrar dosis más altas que con los de
- Vidrio:
dosis medida (DMI)
- Sin incompatibilidades
- Alto valor estético y resistencia
- Ventaja: se puede ver el contenido e incluso asumir la
estabilidad
- Desventaja: frágil y poca portabilidad
- Uso: Aerosoles farmacéuticos, cosmética y perfumería
- Plástico:
- Resistente
- Desventaja: tiende a ceder sustancias desde el envase,
lo que podría alterar la fórmula y generar estabilidad
- Relativamente económico
- Capacidad: 10 – 600 mL
NEBULIZADORES
- Atomizan una formulación líquida a granel en finas
Se muestra el aire comprimido que pasa a través de una
gotas para inhalación.
boquilla y genera una nube y finalmente sale.
- Desventajas:
- Dispositivo voluminoso*, poco práctico de llevar y
operar. *Se han desarrollado dispositivos más
pequeños
5 Aerosoles
NEBULIZADORES MÁS PORTABLE S - Partes:
- Pulsador: accionado por usuario para liberar producto
- Eje: conduce producto a la cámara del pulsador
- Cuerpo: punto de soporte y unión con el envase
- Junta: evita salida de producto cuando la válvula está
MicroAir I-Neb cerrada
- Tubo de succión: entre la válvula y el producto.
- Tipos:
- Válvulas estándar
- Válvulas productoras de espuma
Sami the
seal - Válvulas para polvos
- Válvulas dosificadores:
o Uso general
INHALADORES DE DOSIS UNITARIA o Inhalables
- Alta aceptación
INHALADORES PRESURIZADOS DE DOSIS
- Compactos
MEDIDA - DMI
- “Fáciles” de usar: requieren la sincronía
del paciente al respirar - Desde los años 50’s
- De uso inmediato - Proceso
- Formulación a granel + llenado de envases + inclusión
SISTEMAS MECÁNICOS del propelente
- Propelentes (hidrofluoroalcanos):
- Válvula:
- Norflurano (1,1,1,2-tetrafluoroetano) o HFA-134a
- Debe producir
- Apaflurano (1,1,1,2,3,3-heptafluoropropano) o HFA-
un cierre eficaz y
227ea
salida del
- Dependiendo de:
contenido en c.s.
- Naturaleza del principio activo
- Evita entrada de
- Propiedades fisicoquímicas de la formulación
humedad y
escape del
propelente.
- Requisitos: - Se deberá tener un control ambiental durante la
- Compatibilidad formulación y el proceso de envasado
con el contenido. - Control de humedad:
- Bajo nivel de sustancias extraíbles. - Formulaciones higroscópicas
- Apropiada resistencia mecánica, ya que debe resistir la - Llenado en frío (condensación, formación de hielo)
cantidad de dosis a dispensar - Hidrólisis en la formulación
- Absorción de agua por el propelente
LLENADO
PROCEDIMIENTOS
• Llenado a presión: usado en la mayoría de los aerosoles
presurizados
- Fracción volátil del propelente se ingresa a la forma
líquida a través de la válvula de dosificación medida a
presión
- 1 o 2 pasos.
6 Aerosoles
• Llenado en frío • Se tiene el envase donde se pone la fórmula, se hace
- Propelente es enfriado a temperaturas que lo una purga con gas del envase para eliminar humedad,
mantienen líquido y los envases se llenan con el envase oxígeno desde él. La mezcla de la formulación (sin
abierto a temperatura menor a la ambiente (incluso propelente), se pone en el envase, se sella con la
bajo 0). válvula y luego se ingresa el gas propelente a presión a
- El requerimiento de mantener la temperatura durante la válvula para obtener el producto final.
el envasado encarece el proceso de producción
Ventajas Desventajas
LLENADO A PRESIÓN – 1 PASO • Limitada pérdida de p.a. • Tolerancia más amplia
• Implementación puede • Pérdida del propelente
ser de bajo costo por evaporación
• Muchas formulaciones • Mezclado frecuente de
tipo solución y suspensiones
suspensión • Dificultad para
• Formulaciones con alto escalamiento industrial
contenido de polvos (gran desventaja)
(posible mayor
concentración)
LLENADO EN FRÍO – 1 PASO
- Se tiene el envase vacío al inicio, luego se instala la
válvula. La formulación está mezclada con el
propelente, se aumenta la presión y se comienza el
llenado a través de la válvula, con el envase cerrado.
Ventajas Desventajas
• Alta eficiencia. • Suspensiones con alto
• Formulaciones: contenido de sólidos,
- Soluciones. taponamiento de la
- Suspensiones válvula de dosificación.
diluidas. • Pérdida de propelente por
• Envase se sella evaporación.
durante el llenado • Orden de preparación es • Se tiene el envaso vacío. Está la mezcla de formulación
(previamente). crucial por solubilidad de con el propelente, pero es enfriada antes de ser
p.a. (crecimiento de envasada. Y al final poner la válvula.
cristal).
LLENADO A PRESIÓN – 2 PASOS Ventajas Desventajas
• Alta eficiencia • Solubilidad del p.a. a baja
• Muchas formulaciones temperatura
tipo solución y • Separación de fases a baja
suspensión temperatura
• Suspensiones con p.a. • Controles ambientales
que son solubles en • En frío: no apropiados
concentrado de para formulaciones en
excipientes base acuosa
(congelamiento)
7 Aerosoles
LLENADO EN FRÍO – 2 PASOS SISTEMAS CON GAS LICUADO
SISTEMAS BIFÁSICOS
- Aerosoles en solución y
suspensión.
- Puede entregar el aerosol
como:
- Nebulización (tamaño de
partícula pequeño) donde las
partículas quedan suspendidas
en el aire. Contenido de
propelente 80-98%, pese a tener poca cantidad del PA,
la gran cantidad de propelente entrega mayor presión
• El envaso está vacío, se purga, luego se añade la para su entrega.
formulación en frío. Se enfría el propelente, se añade el - Rocío (tamaño de partícula grande).
propelente y se sella el envase.
SISTEMAS TRIFÁSICOS
Ventajas Desventajas
• Limitada pérdida de • Controles ambientales - Uso de componentes líquidos no
PA • Efecto de antisolvente miscibles.
• Implementación • Dificultad para - Sistema de dos capas (15 Psi a
puede ser de bajo escalamiento industrial 21°C). 5-10% propelente.
costo • Envase abierto por - Sistema de espuma (40 Psi a
• Muchas formulaciones tiempo prolongado 21°C). 5-10% propelente.
tipo solución y • Puede ser un proceso
suspensión lento GAS LICUADO VS GAS COMPRIMIDO
• Formulaciones con • Mezclado de
alto contenido de suspensiones
polvos
PROPELENTES – GASES LICUADOS
- Propiedades fisicoquímicas de los propelentes
clorofluorcarbonos** y sus alternativos
hidrofluoroalcanos.
- Hidrocarburos: butano, isobutano, propano.
- ** 1986 Protocolo de Montreal sobre sustancia que dañan la
capa de Ozono. 1998 reducción al 50% en Europa y USA. - Gas licuado: se tiene una mezcla de la formulación con
el propelente, el cual pasa a forma gas y va generando
Presión
Punto de la presión dentro del envase
Fórmula de Densidad
PM ebullición - Gas comprimido: se tiene el gas comprimido en la parte
química del vapor (g/cm3 a
(g/mol) (°C a
propelente (Psi a 25°C) superior del envase y va a generar la presión. No hay
1atm)
25°C) propelente disuelto en la formulación, por lo tanto,
011 (CCl3F) 137,4 13,4 23,8 1,48 esta presión va variando a medida que se va usando el
012 (CCl2F2) 120,9 94,5 -29,8 1,31 aerosol, y con el tiempo irá disminuyendo la presión de
114 la parte superior.
170,9 27,6 3,8 1,46
(C2Cl2F4)
134a
102,0 96,0 -26,5 1,20
(CH2FCF3)
227
170,0 72,6 17,3 1,42
(CHF2C2F5)
8 Aerosoles
PROPELENTES – GASES COMPRIMIDOS MECANISMOS DPI
- Ventajas: - Cápsulas
- Bajo precio - Blísteres multidosis
- Elevada inercia química - Reservorio de polvo
- Baja toxicidad • Selección depende de:
- Presión interna independiente del ambiente - Conveniencia del paciente
- Ausencia de contaminación ambiental - Estabilidad en almacenamiento
- Desventajas: - Compatibilidad con el producto
- Presión interna variable, ya que depende de la cantidad - Facilidad de llenado
de gas que haya y del volumen que esté ocupando
- Es necesaria sobrepresión interna COMPONENTES
- Tienen un elevado porcentaje del envase ocupado por
• Formulación en polvo: fármaco puro o en mezcla con
el propelente
excipientes (ej. lactosa)
- Bajo índice de expansión
• Mecanismo de dispersión
COMPARACIÓN DE PROPELENTES • Presión ejercida / fuerza de cizalla / nivel de resistencia;
ejercida por el propio paciente.
Hidrocarburos Hidro Gases • No contiene propelentes y el esfuerzo inspiratorio del
Características
halogenados carburos comprimidos paciente produce la dispersión e inhalación del
producto
Inflamabilidad - + -
Toxicidad Baja Baja Baja
Costo ++ - ++
Capacidad de
+++ +++ +
expansión
Presión Constante Constante Disminuye
- La toxicidad de por sí es baja, ya que la cantidad que se
inhala es poca y además se mezcla con el aire
- Aerosoles farmacéuticos: se utilizan normalmente
hidrocarburos halogenados y gases comprimidos
- Gases comprimidos: al ir disminuyendo la cantidad de
formulación, disminuye la presión también
INHALADORES DE POLVO SECO
- “Los polvos para inhalación y polvos nasales consisten
en un sólido dividido fina y apropiadamente y de un
sistema de administración de envase – cierre
adecuado” (USP 40) (DPI).
- Ventajas: degradación de biomoléculas es menor en
estado sólido. No contienen solventes en la
formulación Ejemplos de 2 tipo de inhaladores de polvo: A) turbuhaler
TurbuHaler y B) diskus Diskus (más complejo). Handihaler
9 Aerosoles
Turbuhaler Diskus Handihaler
COMPARACIÓN DMI
Inhalador Turbuhaler Diskus Handihaler
Carrier - Lactosa monohidrato
Dosis 200 60 Infinito
Proveedor Reservorio Blíster Cápsula
de polvo
Flujo Fuerza de Fuerza de corte
corte,
capilaridad
Dispersión Fuerza de Turbulencia
corte ENSAYOS SOBRE EL ENVASO DE AEROSOL
COMPONENTES DE SOLUCIÓN PARA INHALACIÓN
• Integridad
ORAL Y NASAL
- Crucial para mantención de propiedades (cantidad de
Componente Ejemplo propelente)
- Estabilidad de la formulación (química y microbiológica)
API PA apropiado para la
condición y soluble en el • Ensayos: en línea y al 10% de los envases en
vehículo condiciones desfavorables (calor, vacío, etc.)
- Integridad de envase
Solvente Alcohol etílico, PEG, agua
purificada - Resistencia acoplamiento de la válvula y contenedor
- Funcionalidad de la válvula
Surfactante Polisorbato 80
- Velocidad de descarga: accionamiento por un tiempo y
Antioxidante Ácido ascórbico medida de la cantidad entregada
Saborizante Aceites esenciales - En caso de válvula dosificadora: precisión y
Propelente De ser necesario reproducibilidad de dosis
- Contenido total, de propelente, humedad y
COMPONENTES DE AEROSOL DE SOLUCIÓN O microbiológicos
SUSPENSIÓN NASAL
CONTROLES
Componente Ejemplo
API PA apropiado para la
condición solubilizado o
suspendido
Antioxidante Ácido ascórbico, bisulfitos
Preservante Cloruro de benzalconio
Buffer Buffer fosfato
Agente de tonicidad Cloruro de sodio
Surfactante Ésteres de sorbitán
Vehículo Agua purificada
