BLOQUE I

1. Explicar el ciclo celular y su principal regulación

Ciclo celular
Las etapas por las que pasa una célula en general desde su origen mediante una división celular hasta la
siguiente división para formar dos células hijas se conoce colectivamente como ciclo celular. El tiempo
del ciclo celular varía ampliamente, pero en las células vegetales y animales que crecen activamente, es
alrededor de 8 a 20 horas. El ciclo celular consiste en dos fases principales, interfase y fase M, ambas se
pueden distinguir bajo un microscopio óptico.
La mayor parte de la vida celular se invierte en la interfase, el tiempo cuando no ocurre la división celular.
Una célula se mantiene activa metabólicamente durante la interfase, sintetizando materiales necesarios
(proteínas, lípidos, y otras moléculas biológicamente importantes) y creciendo. Así se presenta la
secuencia de la interfase y de la fase M en el ciclo celular eucariota:

Al tiempo entre el fin de la mitosis y el inicio de la fase S se le llama fase G1 (G simboliza gap, un intervalo
durante el que no ocurre síntesis de ADN). El crecimiento y el metabolismo normal suceden durante la
fase G1, que típicamente es la fase más larga. En general, las células que no están en proceso de división
permanecen en este intervalo del ciclo celular y se dice que se encuentran en un estado llamado G0.
Hacia el final del G1, las enzimas requeridas para la síntesis de ADN se vuelven más activas. La síntesis de
esas enzimas, junto con las proteínas que se necesitan para iniciar la división celular (que se analiza más
adelante en este capítulo), permiten que la célula entre a la fase S. Durante la fase de síntesis, o fase S, el
ADN se replica y las proteínas histonas son sintetizadas para que la célula pueda hacer una copia de sus
cromosomas.

Después de completar la fase S, la célula entra a una segunda fase o intervalo, conocida como fase G2.
Durante este tiempo, aumenta la síntesis de proteínas, conforme se dan los pasos finales en la
preparación de la célula para la división. En muchas células, la fase G2 es corta con respecto a las fases
G1 y S. La fase M implica dos procesos principales, mitosis y citocinesis. La mitosis, corresponde a la
división celular que produce dos núcleos con cromosomas idénticos a los del núcleo parental, e inicia al
final de la fase G2. La citocinesis, generalmente comienza antes de que la mitosis termine, y corresponde
a la división del citoplasma celular para formar dos células hijas. La mitosis es un proceso continuo, pero
para fines descriptivos, se divide en cinco etapas:

Regulación
La frecuencia de división celular varía ampliamente entre diferentes especies y entre distintos tejidos de
la misma especie. En general algunas células musculares esqueléticas detienen su división después de los
primeros meses de vida, mientras que las células sanguíneas, las células del tracto digestivo y las células
de la piel se dividen con frecuencia durante toda la vida del organismo. Bajo óptimas condiciones de
nutrición, temperatura y pH, la duración del ciclo celular eucariota es constante para cualquier tipo dado
de célula. Sin embargo, bajo condiciones menos favorables el tiempo de generación puede ser mucho
mayor. Ciertas moléculas regulatorias que controlan el ciclo celular son comunes a todas las eucariotas.
Genéticamente programadas en el núcleo de la célula, esas moléculas regulatorias son componentes del
sistema de control del ciclo celular. Los mecanismos de control en el programa genético, llamados puntos
de control del ciclo celular, bloquean temporalmente eventos clave que deben ocurrir ordenadamente
durante el ciclo celular. Los puntos de control del ciclo celular aseguran que todos los eventos de una
etapa particular sean completados antes del inicio de la siguiente etapa. Los puntos de control son
desactivados después de que han hecho su labor para que así el ciclo celular pueda continuar.

En la imagen se muestra algunas de las moléculas claves implicadas en la regulación del ciclo celular.
Entre ellas están las proteínas cinasas o quinasas. Las proteínas cinasas implicadas en el control del ciclo
celular son las cinasas dependientes de ciclina (Cdk). La actividad de varias Cdk aumenta y después
decrece conforme la célula se mueve por el ciclo celular. Las Cdk están activas sólo cuando están unidas
herméticamente a las proteínas regulatorias llamadas ciclinas. Las ciclinas se nombran así porque sus
niveles fluctúan predeciblemente durante el ciclo celular (es decir, ellas “ciclan”, o son alternativamente
 sintetizadas y degradadas como parte del ciclo celular). Las células eucariotas forman cuatro importantes
complejos ciclina Cdk: G1-Cdk, G1/S-Cdk, S-Cdk, y M-Cdk. Cada complejo G1-Cdk prepara a la célula
para pasar de la fase G1 a la fase S, y entonces G1/S-Cdk obliga a la célula a realizar la replicación de
ADN. El M-Cdk promueve los eventos de la mitosis, incluida la condensación cromosómica, la
fragmentación de la envoltura nuclear, y la formación del huso mitótico. El M-Cdk también activa a otro
complejo enzimático, el complejo promotor de la anafase (APC), hacia el final de la metafase. El APC inicia
la anafase al permitir la degradación de las cohesinas y de otras proteínas que mantienen juntas a las
cromátidas hermanas durante la metafase.
Como resultado, las cromátidas hermanas se separan en dos cromosomas hijas. En este punto, la ciclina
se degrada a niveles muy bajos y decae la actividad del M-Cdk, permitiendo que el huso mitótico sea
desintegrado y que la célula pueda salir de la mitosis.

2. Identificar las principales características de la división celular por mitosis y meiosis

Mitosis
Forma dos células hijas ambas con el mismo número de cromosomas que la célula primaria, es decir, la
que los creo; este proceso se presenta en células somáticas, no importa la tipología que estas tengan,
pueden ser diploides y haploides. Algunas células en los organismos no realizan este proceso de división
celular, no obstante, las células que más practican este procedimiento de procrear dos células idénticas
a la madre son las células embrionarias, las células de desarrollo, también denominadas células del
crecimiento y algunas células que se encuentran sujetas a tejidos de desgaste progresivo.

La mitosis posee muchas características que la distinguen de otros procesos de división celular, aunque
esta se parezca a la segunda etapa de la meiosis, no es lo mismo, para distinguir a la mitosis tenemos las
siguientes características:

• Se produce solamente en células somáticas.

• Es una sola división celular.
• Las células hijas poseen la misma cantidad de cromosomas de la madre, por lo cual, son células
idénticas.
• Las cargas genéticas y la información que comparten las células hijas es la misma.
 • Cada proceso que se abre en la mitosis la precede lo que se denomina interfase, que es en la zona
donde se produce la duplicación genética.
• Las células que pasen por este proceso pueden ser diploides o haploides.

Importancia de la mitosis: La mitosis ocurre en las células somáticas indiferenciadas y las células
pluripotenciales. Su importancia radica en que es esencial para los siguientes procesos celulares:

• Desarrollo: a partir del cigoto, que es la primera célula de un individuo pluricelular, se generan los
millones de diferentes células que constituyen a un organismo superior.
• Crecimiento: permite un aumento en el número de las células en los organismos, promoviendo el
crecimiento de los mismos.
• Reparación y renovación de tejidos: por medio de la mitosis se regeneran nuevas células para
reemplazar a las células que mueren o que se pierden.

Se define mitosis a un proceso de creación de células a través de la división celular. Esta división se asocia
a la división de las células somáticas. Las células somáticas de un organismo eucariótico son todas las
que no van a llegar a convertirse en células sexuales. Con lo cual, este proceso de la mitosis crea dos
células idénticas.

Fases de la mitosis

Interfase
Es una de las fases de la mitosis. Es el tiempo que recorre el proceso de la mitosis. Durante esa fase, se
lleva a cabo la duplicación del número de cromosomas (el ADN). Cada hebra de ADN crea una copia
idéntica a la del inicio. Esas hebras duplicadas se quedan unidas por el centrómero, con el fin de
entregarle a cada célula nueva, el mismo contenido de material genético que tiene la original. También
se multiplican otros orgánulos celulares, como los centríolos.
Una vez acabada la interfase, comienza la división celular, formada por cuatro fases que son la profase,
la metafase, la anafase y telofase.

Profase
En el proceso de la profase, las hebras del ADN se van condensando y consiguen una forma en concreto
llamada cromosoma. Desaparece el nucléolo y el involucro nuclear. Los centríolos se hospedan en lados
opuestos en la célula y empiezan a formarse unos filamentos llamados huso mitótico.

Metafase
Las fibras del huso mitótico, en la metafase, se juntan a cada centrómero de los cromosomas. Se
organizan en el plano ecuatorial de la célula unido cada uno a su doble o duplicado.

Anafase
En esta fase las parejas de cromosomas se dispersan en los centrómeros y se menean a lados opuestos
de la célula. Ese desplazamiento es el resultante de la combinación entre el meneo del centrómero a lo
largo de microtúbulos del huso y la interacción de los microtúbulos polares.
Telofase
Por último, en esta fase las cromátidas alcanzan los polos opuestos de la célula y se crean las nuevas
membranas entorno a los núcleos hijos. Los cromosomas se desperdigan y dejan de ser visibles al
microscopio.

Citocinesis
Esta es la fase en que se crean dos células hijas, pero con la misma cantidad de cromosomas de la
célula madre.

Meiosis
Este proceso consiste en la división de células con la que se consiguen cuatro células hijas con la mitad
de cromosomas. La meiosis se genera en dos etapas que son meiosis I y meiosis II. La importancia de la
evolución de la meiosis es vital porque mediante su proceso se lleva a cabo la recombinación genética.
Ésta es la responsable de la diversidad genética y evolución de las especies.

Las principales características de la meiosis son:

• Es una división reduccional, es decir, el número de cromosomas de las células hijas es menor que
el de la célula madre. En la meiosis se parte de una célula diploide con dos cromosomas dobles y
la célula resultante solo tiene un cromosoma sencillo.
• Es una división que solo se produce en las células sexuales, es decir, durante la formación de los
gametos (gametogénesis)
• La meiosis permite generar diversidad genética. Durante la meiosis se produce un intercambio de
material genético (recombinación genética) que lleva a la formación de unas células hijas
diferentes entre sí y respecto a la célula de partida (célula madre).

Meiosis I
En la primera división meiótica se pueden apreciar los cromosomas, cada uno está formado por dos
cromátidas. Esos cromosomas, cuya mitad procede de la parte materna y la otra por parte paterna,
después de haber sido sometidos a ciertos procesos durante la profase, se colocan en zona ecuatorial de
la célula. Aquí se unen a las fibras del huso mitótico para migrar a los dos polos. De esta manera cada
pareja de cromosomas homólogos se dirige cada una a un polo opuesto a la otra. Al finalizar la primera
división meiótica se han generado dos células. Cada una de ellas con la mitad de cromosomas
homólogos. Aquí está la diferencia.

Profase I
La cromatina se encuentra en el núcleo celular, se condensa hasta la formación de estructuras con la
apariencia de un bastoncillo llamados cromosomas. Cada uno de estos cromosomas tiene la forma de x,
esto es porque se ha formado por dos cromátidas hermanas unidas por el centro, este punto se llama
centrómero. Las cromátidas vienen derivadas del proceso de la duplicación del adn, con lo que cada uno
es idéntico genéticamente al otro.
En cuanto los cromosomas homólogos se han unido entre sí, en esta fase, se llevan a cabo intercambios
cruzados. Se pierde de vista la membrana que cerca el núcleo y se crean unos microtúbulos proteicos.
Éstos se dispersan de un polo a otro de la célula.
Metafase I
Los cuatro homólogos se encuentran dispuestos de forma simétrica por una línea imaginaria transversal
a la zona. De esa forma, cada uno de ellos se dirige hacia uno de los polos de la célula.

Anafase I
Las fibras del huso mitótico contactan con los centrómeros y cada tétrada se traslada a un polo de la
célula.

Telofase I
En ambos polos de la célula madre se crean dos conjuntos de cromosomas haploides, donde solo se
encuentra un cromosoma de cada tipo. Los cromosomas siguen encontrándose en la fase tétrada. El
citoplasma de las dos células se reparte y se lleva a cabo la división celular de la célula madre en dos
células hijas que están separadas. Las fibras del huso se esfuman y los cromosomas se dispersan.

Meiosis II
En esta segunda división se excluye la replicación del ADN. Los cromosomas creados por dos cromátidas
se trasladan a la línea ecuatorial y se adhieren al huso mitótico. Las cromátidas de cada cromosoma se
dispersan hacia los polos.
De esta manera se crean cuatro células, cada una de esta con cuatro grupos haploide de cromosomas y
con diversidad de cromosomas. En el proceso de separación se comprueba un reparto independiente de
los cromosomas maternos y paternos.

Profase II
La cromatina vuelve a condensarse, con lo cual, pueden verse los cromosomas formados por dos
cromátidas fusionadas por el centrómero. Aquí se formará de nuevo el huso mitótico de los microtúbulos.

Metafase II
Los cromosomas se encuentran dispuestos en la línea ecuatorial transversal respecto a las fibras del huso,
de tal manera que cada cromátida esté dirigida a uno de los polos de la célula.

Anafase II
Las cromátidas se trasladan a los polos de la célula través del huso mitótico, de esta forma cada cromátida
se transforma en un cromosoma.

Telofase II
En ambos polos de la célula, se crean dos conjuntos de cromosomas, las fibras se disgregan, los
cromosomas comienzan a desaparecer y se crea una membrana nuclear. El citoplasma se divide se crean
dos células hijas haploides.
3. Explicar la estructura y composición del genoma humano según GRCh38.p13 (Genome Reference
Consortium)

Genoma humano
El genoma humano es la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en el núcleo de cada
célula humana diploide. De los 23 pares, 22 son cromosomas autosómicos y un par determinante del
sexo (dos cromosomas X en mujeres, y un X y un Y en varones). El genoma haploide (es decir, una sola
representación por cada par) tiene una longitud total aproximada de 3200 millones de pares de bases de
ADN (3200 Mb) que contienen unos 20 000-25 000 genes. De las 3200 Mb, 2950 Mb corresponden a
eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de
referencia del genoma humano eucromático, usado en todo el mundo en las ciencias biomédicas.

Componentes
• Cromosomas: El genoma humano (como el de cualquier organismo eucariota) está formado
por cromosomas, que son largas secuencias continuas de ADN altamente organizadas
espacialmente (con ayuda de proteínas histónicas y no histónicas) para adoptar una forma
ultracondensada en metafase. Son observables con microscopía óptica convencional o
de fluorescencia mediante técnicas de citogenética y se ordenan formando un cariotipo. Las
células somáticas de un organismo poseen en su núcleo un total de 46 cromosomas (23 pares):
una dotación de 22 autosomas procedentes de cada progenitor y un par de cromosomas sexuales,
un cromosoma X de la madre y un X o un Y del padre.

• ADN intragénico: Un gen es la unidad básica de la herencia, y porta la información genética

necesaria para la síntesis de una proteína (genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes
de ARN). Está formado por una secuencia promotora, que regula su expresión, y una secuencia
que se transcribe, compuesta a su vez por: secuencias UTR (regiones flanqueantes no traducidas),
necesarias para la traducción y la estabilidad del ARNm, exones (codificantes) e intrones, que son
 secuencias de ADN no traducidas situadas entre dos exones que serán eliminadas en el
procesamiento del ARNm (ayuste).

• ADN intergénico: Las regiones intergénicas o extragénicas comprenden la mayor parte de la

secuencia del genoma humano, y su función es generalmente desconocida. Buena parte de estas
regiones está compuesta por elementos repetitivos, clasificables como repeticiones en tándem o
repeticiones dispersas, aunque el resto de la secuencia no responde a un patrón definido y
clasificable. Gran parte del ADN intergénico puede ser un artefacto evolutivo sin una función
determinada, por lo que tradicionalmente estas regiones han sido denominadas ADN "basura"
(Junk DNA), denominación que incluye también las secuencias intrónicas y pseudogenes. No
obstante, esta denominación no es la más acertada dado el papel regulador conocido de muchas
de estas secuencias. Además el notable grado de conservación evolutiva de algunas de estas
secuencias parece indicar que poseen otras funciones esenciales aún desconocidas o poco
conocidas. Por lo tanto, algunos prefieren denominarlo "ADN no codificante".

GRCh38.p14
Se refiere a la versión específica del genoma humano denominada "Genome Reference Consortium
Human Build 38, patch 14". En español, se traduce como "Consorcio de Referencia del Genoma,
Construcción Humana 38, parche 14". Esta versión es una revisión y actualización del genoma de
referencia humano, utilizada en investigaciones genéticas ya que proporciona información sobre la
ubicación de genes específicos. Primeramente, se observa el cariotipo donde se enumeran los 23 pares
de cromosomas, donde también es posible ver la secuencia de genes contenidos en cada uno.

A continuación, se presenta un resumen de la información general de esta versión del genoma:

• Pares de bases: GRCh38.p14 contiene un total de 3,099,750,718 pares de bases de ADN.

• En enero de 2014, se inició el proceso de identificar y catalogar los genes presentes en el genoma
humano.
• En julio de 2014 la información sobre los genes presentes en esta versión del genoma humano se
hizo pública y disponible para la comunidad científica.
• La versión GRCh38.p14 se actualizó por última vez o se corrigió en marzo de 2023, lo que sugiere
que se han realizado mejoras y correcciones en la información genética contenida en esta versión.

En cuanto a los conteos de genes, se observan los siguientes datos:

 • Se identifican 19,831 genes codificantes
• Hay un total de 25,959 genes no codificantes en esta versión del genoma. Estos genes se
subdividen en: genes no codificantes pequeños (4,864), genes no codificantes largos (18,874)
Otros genes no codificantes diversos (2,221)
• Se han identificado 15,239 pseudogenes, los cuales son copias inactivas o no funcionales de
genes.
• Se han identificado un total de 252,894 transcripciones génicas en esta versión del genoma.

4. Identificar los diferentes tipos de secuencias y variantes del genoma humano

Secuencias
Las secuencias repetidas, también llamadas elementos repetitivos, repeticiones o ADN repetitivo, son
patrones de secuencia que aparecen en el ADN (o también el ARN) repetidos en muchas copias a lo largo
del genoma.

ADN repetido en tándem

Son repeticiones que se ordenan de manera consecutiva, de modo que secuencias idénticas, o casi, se
disponen unas detrás de otras.

• Satélites: El conjunto de repeticiones en tándem de tipo satélite comprende un total de 250 Mb

del genoma humano. Son secuencias de entre 5 y varios cientos de nucleótidos que se repiten en
tándem miles de veces generando regiones repetidas con tamaños que oscilan entre 100 kb (100
000 nucleótidos) hasta varias megabases.

• Minisatélites: Están compuestas por una unidad básica de secuencia de 6-2515 nucleótidos que
se repite en tándem generando secuencias de entre 100 y 20 000 pares de bases. Se estima que
el genoma humano contiene unos 30 000 minisatélites. Diversos estudios han relacionado los
 minisatélites con procesos de regulación de la expresión génica, como el control del nivel de
transcripción, el empalme (splicing) alternativo o la impronta (imprinting). Asimismo, se han
asociado con puntos de fragilidad cromosómica dado que se sitúan próximos a lugares
preferentes de rotura cromosómica, translocación genética y recombinación meiótica.

• Microsatélites: Están compuestos por secuencias básicas de 2-4 nucleótidos, cuya repetición en
tándem origina frecuentemente secuencias de menos de 150 nucleótidos. Algunos ejemplos
importantes son el dinucleótido CA y el trinucleótido CAG.

ADN repetido disperso

Son secuencias de ADN que se repiten de modo disperso por todo el genoma, constituyendo el 45 % del
genoma humano. Los elementos cuantitativamente más importantes son los LINEs y SINEs, que se
distinguen por el tamaño de la unidad repetida.
Estas secuencias tienen la potencialidad de autopropagarse al transcribirse a una ARNm intermediario,
retrotranscribirse e insertarse en otro punto del genoma.

• SINE: Acrónimo del inglés Short Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos
cortos). Son secuencias cortas, generalmente de unos pocos cientos de bases, que aparecen
repetidas miles de veces en el genoma humano. Suponen el 13 % del genoma humano.

• LINE: Acrónimo del inglés Long Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares dispersos
largos). Constituyen el 20 % del genoma humano, contiene unos 100 000-500 000 copias de
retrotransposones L1 que es la familia de mayor importancia cuantitativa, es una secuencia de 6
kb repetida unas 800 000 veces de modo disperso por todo el genoma, aunque la gran mayoría
de las copias es incompleta al presentar el extremo 5' truncado por una retrotranscripción
incompleta.

HERV
Acrónimo de Human endogenous retrovirus (retrovirus endógenos humanos). Los retrovirus son virus
cuyo genoma está compuesto por ARN, capaces de retrotranscribirse e integrar su genoma en el de la
célula infectada. Así, los HERV son copias parciales del genoma de retrovirus integrados en el genoma
humano a lo largo de la evolución de los vertebrados, vestigios de antiguas infecciones retrovirales que
afectaron a células de la línea germinal. Algunas estimaciones establecen que hay unas 98 00018
secuencias HERV, mientras que otras afirman que son más de 400 000.15 En cualquier caso, se acepta
que en torno al 5-8 % del genoma humano está constituido por genomas antiguamente virales. El tamaño
de un genoma retroviral completo es de en torno a 6-11 kb, pero la mayoría de los HERV son copias
incompletas.

Transposones de ADN
Bajo la denominación de transposones a veces se incluyen los retrotransposones, tales como los
pseudogenes procesados, los SINEs y los LINEs. En tal caso se habla de transposones de clase I para hacer
referencia a los retrotransposones, y de clase II para referirse a transposones de ADN, a los que se dedica
el presente apartado.
Los transposones de ADN completos poseen la potencialidad de autopropagarse sin un intermediario de
ARNm seguido de retrotranscripción. Un transposón contiene el gen de una enzima transposasa,
flanqueado por repeticiones invertidas. Su mecanismo de transposición se basa en cortar y pegar,
moviendo su secuencia a otra localización distinta del genoma. Los distintos tipos de transposasas actúan
de modo diferente, habiendo algunas capaces de unirse a cualquier parte del genoma mientras que otras
se unen a secuencias diana específicas. La transposasa codificada por el propio transposón lo extrae
realizando dos cortes flanqueantes en la hebra de ADN, generando extremos cohesivos, y lo inserta en la
secuencia diana en otro punto del genoma. Una ADN polimerasa rellena los huecos generados por los
extremos cohesivos y una ADN ligasa restablece los enlaces fosfodiéster, recuperando la continuidad de
la secuencia de ADN. Esto conlleva una duplicación de la secuencia diana en torno al transposón, en su
nueva localización.
Se estima que el genoma humano contiene unas 300 000 copias de elementos repetidos dispersos
originados por transposones de ADN, constituyendo un 3 % del genoma.

Variantes
Si bien dos seres humanos del mismo sexo comparten un porcentaje elevadísimo (en torno al 99.9 %) de
su secuencia de ADN, lo que nos permite trabajar con una única secuencia de referencia, pequeñas
variaciones genómicas fundamentan buena parte de la variabilidad fenotípica interindividual. Una
variación en el genoma, por sustitución, deleción o inserción, se denomina polimorfismo o alelo genético.
Puede localizarse tanto en regiones codificantes como no codificantes. No todo polimorfismo genético
provoca una alteración en la secuencia de una proteína o de su nivel de expresión, es decir, muchos son
silenciosos y carecen de expresión fenotípica.

SNP
La principal fuente de variabilidad en los genomas de dos seres humanos procede de las variaciones en
un solo nucleótido, conocidas como SNP (Single nucleotide polimorphisms), en las cuales se han centrado
la mayor parte de los estudios. Dada su importancia, en la actualidad existe un proyecto internacional
(International HapMap Project) para catalogar a gran escala los SNPs del genoma humano. En este
contexto, la denominación de SNP frecuentemente se restringe a aquellos polimorfismos de un solo
nucleótido en los que el alelo menos frecuente aparece en al menos el 1 % de la población.
Los SNP son marcadores tetralélicos, dado que en teoría en una posición puede haber cuatro nucleótidos
distintos, cada uno de los cuales identificaría un alelo; sin embargo, en la práctica suelen presentar solo
dos alelos en la población. Se estima que la frecuencia de SNP en el genoma humano es de un SNP cada
500-100 pares de bases,15 de los que una parte relevante son polimorfismos codificantes, que causan la
sustitución de un aminoácido por otro en una proteína.

Variación estructural
Este tipo de variaciones se refiere a duplicaciones, inversiones, inserciones o variantes en el número de
copias de segmentos grandes del genoma (por lo general de 1000 nucléotidos o más). Estas variantes
implican a una gran proporción del genoma, por lo que se piensa que son, al menos, tan importantes
como los SNPs.20
Variación estructural es el término general para abarcar un grupo de alteraciones genómicas que implican
segmentos de ADN mayores de 1 Kb. La variación estructural puede ser cuantitativa (variante en número
de copia, que comprende: deleciones, inserciones y duplicaciones), posicional (translocaciones) y
orientacional (inversiones).
BLOQUE II

1. Clasificar y agrupar los cromosomas según su centrómero

Cromosomas
Moléculas de ácido nucleico que actúan como depósito de la información genética en un
virus, una bacteria, una célula eucariota o un orgánulo. También se refiere a los cuerpos
densamente coloreados que pueden observarse con el microscopio óptico en los núcleos de
las células eucariotas.

Componentes de los cromosomas

 Centrómero
Los centrómeros ayudan a mantener a los cromosomas correctamente alineados
durante la división celular. A medida que se copian los cromosomas en preparación
para la producción de una nueva célula, el centrómero funciona como un sitio de
unión para las dos mitades de cada cromosoma duplicado, conocidas como
cromátidas hermanas.

 Telómero
Los telómeros son tramos repetitivos de ADN ubicados en los extremos de los
cromosomas lineales. Protegen los extremos de los cromosomas impidiendo que los
cromosomas se "desenreden" o desorganicen. Al perder un telómero, el cromosoma
se va a volver más inestable. Una de sus funciones es la de asegurar que se dé la
replicación completa del ADN.

 Constricciones secundarias
Son las regiones de los cromosomas que se ubican en los extremos de los brazos.
En algunos casos corresponde con la zona donde se sitúan los genes encargados de
transcribirse como ARN.

 Satélites
Los cuerpos satélites son cuerpos esféricos separados del resto por una constricción
secundaria. No todos los cromosomas acrocéntricos tienen satélites.

Clasificación según posición del centrómero

Existen cromosomas Metacéntricos, con el centrómero en el centro que divide al cromosoma

en dos brazos iguales, existen cromosomas Submetacéntricos, con el centrómero desplazado
hacia un lado que lo divide al cromosoma en dos brazos, uno un poco más largo que el otro;
hay cromosomas Subtelocéntricos o Acrocéntricos que tienen el centrómero situado hacia el
extremo dividiendo al cromosoma en dos brazos muy desiguales, uno bastante largo y el otro
muy corto, y por último hay cromosomas Telocéntricos que tienen el centrómero en un
extremo y, por consiguiente poseen un solo brazo.
Un cromosoma metafásico típico está constituido por dos cromatidios hermanos idénticos
(en groso, longitud y con igual información genética), dichos cromatidios contienen un
centrómero y telómeros en el extremo. Los extremos de los cromatidios poseen una estructura
característica denominada Telómero, un cromosoma metacéntricos presenta telómeros al
final de los dos brazos (en ambos extremos), mientras que un cromosoma telocéntrico tiene
telómeros al final de su único brazo (en un extremo), por el otro extremo se encuentra en
centrómero. Existen especies que tienen cromosomas con el centrómero difuso, situado a
todo lo largo del cromosoma, sin localizar en un solo punto concreto.

2. Mencionar la designación de regiones, bandas y sub-bandas cromosómicas

Banda: Es una parte del cromosoma que se distingue claramente de su segmento adyacente
mediante apariencia más oscura o más clara. Las bandas están localizadas en regiones de los
cromosomas las cuales están delimitadas por marcas (“Landmarks”). Se nombran de acuerdo
con las iníciales del método empleado en las mismas y con ellas se logra el reconocimiento
individual de los cromosomas. Ej: Bandas G, Bandas Q, Bandas R, Bandas C, Bandas NOR.

Región: se define como un área del cromosoma comprendida entre 2 marcas adyacentes y
puede contener varias bandas. Las marcas son características morfológicas importantes en la
identificación de los cromosomas, delimitan las regiones cromosómicas. Una región del
cromosoma puede contener varias bandas localizadas en los brazos del cromosoma.

Cada cromosoma de las células somáticas humanas está formado por una serie de bandas
continuas. Las bandas se ubican en regiones a lo largo de los brazos cromosómicos y las
regiones tienen límites definidos.

Los cromosomas son sometidos a técnicas de bandeo para producir los patrones de las bandas
que los conforman. Para designar una banda el International System for Human Cytogenetic
Nomenclature (ISCN) acordó poner primero el número del cromosoma seguido del símbolo
del brazo, el número de la región, el número de la banda, subbanda.

Ejemplo

El cromosoma y sus divisiones se van a nombrar a partir de números, y solo los brazos se
nombrarán por p (brazo corto) y por q (brazo largo).

El orden por tanto será en cromosomas metafásicos Cromosoma-Brazo-Región-Banda, a los

cromosomas en prometafase se les añadirá la subbanda.

El centrómero va a ser en toda la nomenclatura el punto de referencia; las regiones se

numeran desde centrómero a telómero tanto en brazo corto como en brazo largo (la región 1
será siempre la más cercana al centrómero y el número más alto la más cercana al telómero);
para el segundo número (bandas) las más próximas al centrómero tendrán numeración más
baja; las sub-bandas siguen la misma pauta.

Para el cromosoma 1 se puede mencionar que, siendo el cromosoma humano más grande,
presenta en su brazo corto (p) 3 regiones principales (1,2 y 3), y en su brazo largo 4 regiones
principales (1, 2, 3, 4). En donde encontramos la región 1p31.3, es decir: cromosoma 1, brazo
corto, región 3, banda 1, sub-banda 3.
3. Identificar las principales características de cada uno de los cromosomas

Características de los cromosomas humanos

La mayoría de las personas tienen 23 pares de cromosomas, de los cuales, recibimos la mitad
de los cromosomas de las madres y la otra mitad de los padres.

Incluso después del nacimiento, los 46 cromosomas continúan moldeando la manera en que
nuestro cuerpo se desarrolla y crece.

Cada cromosoma presenta una forma y un tamaño característicos, encontrándose en pares,

generalmente en idéntico número para todos los individuos de una misma especie.

Dependiendo de la carga cromosómica o la cantidad de cromosomas que tengan, las células

pueden ser diploides (2n) o haploides (1n).

Diploides: 2n (“n” es el número de cromosomas”). Tiene un cromosoma homólogo. Son las

células somáticas quienes presentan esta característica.

Haploides: n, tienen un único cromosoma, es decir, no tiene par, como es el caso de las
células sexuales. Se originan mediante la meiosis de las células diploides

Cromosomas somático: Los cromosomas somáticos o también llamados autosómicos son

los que se encargan de darle a los individuos sus características no sexuales; es decir, aquellas
que lo definen en el resto de los aspectos no reproductivos

Cromosomas sexuales: Este tipo de cromosoma también es conocido como alosomas. estos
determinan las características sexuales del individuo y, por ende, se pueden diferenciar de
acuerdo al género biológico: los varones tienen un par 23 de cromosomas de tipo XY,
mientras que las mujeres de tipo XX.

Centrómeros: El centrómero es la parte del cromosoma que, cuando se tiñe, aparece menos
teñida en comparación con el resto. Se trata de la zona del cromosoma que interacciona con
las fibras del huso acromático desde la profase hasta la anafase, tanto en la mitosis como en
la meiosis. Se encarga de realizar y regular los movimientos cromosómicos que se dan
durante las fases de la división celular.

Telómeros: Los telómeros son las partes que forma de extremidades en los cromosomas.
Son regiones en las que hay ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya función
principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas.

Regiones organizadoras del nucléolo: Además de centrómeros y telómeros, que se llaman

constricciones primarias, en algunos cromosomas se pueden encontrar otro tipo de regiones
delgadas, llamadas constricciones secundarias, las cuales están muy relacionadas con la
presencia de secuencias de ADN ribosómico.

Esas regiones son las regiones organizadoras del nucléolo (NOR). Las secuencias del ADN
ribosómico quedan englobadas dentro del nucléolo, que permanece englobado a las NOR
durante buena parte del ciclo celular.

Cromómeros: Los cromómeros son las regiones gruesas y compactas del cromosoma, que
se distribuyen de forma más o menos uniforme a lo largo del cromosoma, y se puede
visualizar durante las fases de mitosis o meiosis de menor condensación de la cromatina
(profase).

4. Describir la nomenclatura para un cariotipo normal y aberraciones

cromosómicas

Para designar un cariotipo normal es necesario tener en cuenta los siguientes conceptos:

 Gen: Segmento de nucleótidos del ADN que va a codificar para una proteína, unidad
básica en la transmisión de la herencia. Posee 2 porciones intrones (no codifican
síntesis de proteínas) y exones (si codifican proteínas).

 Locus: Lugar específico en donde se encuentra el gen dentro de un cromosoma.

 Alelo: Es una forma alternativa de un gen en un cromosoma homólogo.

 Cariotipo: Conjunto completo de los cromosomas de un individuo.

Es de suma importancia poder reconocer la dirección y el orden de la nomenclatura de los
locus, es decir la ubicación específica de los genes, en una determinada porción del
cromosoma:

Nomenclatura para aberraciones cromosómicas

En el caso de las anomalías numéricas

Se denomina aneuploidía a un número de cromosomas anormal debido a un cromosoma extra
o ausente, que siempre se asocia con una deficiencia en el desarrollo físico, mental o ambos,
es decir, los individuos aneuploides son los que tienen uno o unos pocos cromosomas de más
o de menos (sin llegar a un genoma completo).

Si el número de cromosomas es inferior o superior al normal, se indica en número, y el

cromosoma duplicado se señala al final:

1. Si se trata de una trisomía escribe el número del cromosoma extra anteponiendo el

signo “más”:

Por ejemplo:
 Trisomía 21-síndrome de down: 47, XX, +21 o 47, XY, +21

En este caso se indica que el cromosoma 21 está duplicado en una mujer o en un hombre
respectivamente.

Se lee: cariotipo femenino/masculino anormal con 47 cromosomas, que presenta un

cromosoma 21 extra.

 Trisomia 18-Sindrome de edwards: 47, XX, +18 o 47, XY, +18

Se lee: cariotipo femenino/masculino anormal con 47 cromosomas, que presenta un

cromosoma 18 extra
  Trisomia 13-Sindrome de Patau: 47, XX, +13 o 47, XY, +13

Se lee: cariotipo femenino/masculino anormal con 47 cromosomas, que presenta un

cromosoma 13 extra.

2. Si se trata de la monosomía “X” (la única viable) escribe después del número de
cromosomas una “X” después de la coma.

 Síndrome de Turner (monosomía del X): 45, X.

Se lee: cariotipo femenino anormal con 45 cromosomas, que presenta ausencia de un

cromosoma X

3. Se denomina “n” al número de cromosomas del complemento haploide de un

individuo. Según esta nomenclatura, un haploide será “n”, un diploide “2n”, triploide
“3n” y un tetraploide “4n”. Un triploide presenta tres juegos cromosómicos completos
y un tetraploide tiene cuatro. Si se trata de una triploidia o tetraploidia, se escribirá el
número de cromosomas en cada caso seguido por los cromosomas sexuales que
presenta.

Ejemplo:
 Triploidía (3n)
69 XXX. Es 69 porque (3n)=(3*23)=69

Cariotipo femenino anormal con 69 cromosomas que presenta un cromosoma X extra

En el caso de las anomalías estructurales:

1-Se escribe la abreviatura de la alteración estructural del cromosoma, por ejemplo:

 Deleción (del)
 Duplicación (dup)
 Inversión (inv)
 Translocación (t)

2- Luego se escribe entre paréntesis los cromosomas que están implicados en la alteración
estructural separados por un punto y coma.

3- Posteriormente, se escribirá entre paréntesis las bandas que intervienen en la alteración

estructural de los cromosomas, escribiendo cada banda en el orden que se escribieron los
cromosomas.
Por ejemplo:
46, XY, t (9;22)(q34;q11)

 46: número de cromosomas

 XY: cromosomas sexuales
 t: alteración cromosómica (translocación)
 (9;22): cromosomas afectados; 9 y 22
 (q34;q11): bandas implicadas; banda 4 de la región 3 del brazo largo del cromosoma
y la banda 1 de la región 1 del brazo largo del cromosoma.
 BLOQUE III

Explicar en qué consiste el fenómeno de la epigenética y su efecto en las

enfermedades.

Epigenética: Es un término usado para referirse a los cambios en la expresión

génica, sin alterar la secuencia del DNA, definiéndolo entonces como el estudio de
las formas en que estos cambios alteran los patrones de la expresión génica
específicos de cada célula y cada tejido.

La regulación epigenética de la expresión génica utiliza modificaciones reversibles

(por ejemplo mediante la adición o eliminación de grupos metilo) del ADN y de la
estructura de la cromatina para mediar la interacción del genoma con una diversidad
de factores ambientales, y para generar cambios en los patrones de expresión
génica en respuesta a estos factores.

Se ha determinado que la epigenética influye en muchos aspectos de la biología,

incluyendo la restricción progresiva de la expresión génica durante el desarrollo, la
expresión específica de los alelos típica de la impronta genética y las interacciones
entorno-genoma durante el desarrollo prenatal que afectan a los fenotipos adultos.
La regulación anormal del epigenoma lleva a trastornos genéticos humanos, como
el síndrome de Prader-Willi, el síndrome de Angelman y el síndrome de
Beckwith-Weidemann. La pérdida o alteración de otros estados epigenéticos puede
resultar en cáncer.

La metilación diferencial de las regiones ricas en CpG produce una impronta

específica del alelo y el subsiguiente silenciamiento génico.Una vez que un gen ha
sido metilado e impreso, queda silenciado transcripcionalmente durante la
embriogénesis y el desarrollo. La mayor parte de los genes impresos dirigen
aspectos del crecimiento durante el desarrollo prenatal. A nivel de genes
individuales, tener solo un alelo funcional hace que estos genes sean enormemente
susceptibles a los efectos deletéreos de las mutaciones. Dado que los genes
impresos están agrupados, la mutación en un gen puede tener un impacto en la
función de los genes impresos adyacentes, lo que amplifica su impacto sobre el
fenotipo. Las mutaciones en genes impresos pueden surgir por cambios en la
secuencia del ADN o por cambios epigenéticos, denominadas epimutaciones,
tratándose en ambos casos de cambios heredables en la actividad de un gen.

La mayoría de las enfermedades de la especie humana asociadas con la impronta

tienen sus orígenes durante el crecimiento y el desarrollo fetal. Los defectos de
impronta causan (como anteriormente se refería) el síndrome de Prader-Willi, el
síndrome de Angelman, el síndrome de Beckwith-Wiedemann y otras
enfermedades. Sin embargo, dado el número de genes candidatos y la posibilidad
de que se descubran genes impresos adicionales, el número total de enfermedades
genéticas relacionadas con la impronta puede ser mucho más alto.

Además, de los síndromes antes referidos estudios epidemiológicos investigan el

papel de los factores ambientales en la variación fenotípica normal y también como
factores de riesgo en el desarrollo de otras enfermedades. El descubrimiento de que
la epigenética hace de mediador en el proceso de modificación de los patrones de
expresión génica en respuesta a señales ambientales ofrece un nuevo método
potencialmente más directo, para comprender las interacciones existentes entre el
genoma y el entorno en enfermedades como el cáncer. La relación entre la
epigenética y el cáncer fue observada por primera vez en 1980 por Feinberg y
Vogelstein, quienes vieron que las células del cáncer de colon tenían niveles mucho
más bajos de metilación que las células normales obtenidas del mismo tejido.
Investigaciones posteriores realizadas por muchos investigadores demostraron que
la hipometilación global es una propiedad de todos los cánceres examinados hasta
la fecha. En los años siguientes, quedó claro que los estados epigenéticos de las
células normales se ven enormemente alterados en las células cancerosas y que
otros cambios epigenéticos, incluyendo la hipermetilación selectiva y el
silenciamiento de genes, también están presentes en las células cancerosas.
Actualmente, el cáncer se contempla como una enfermedad que implica tanto
cambios epigenéticos como genéticos, que conducen a alteraciones en la expresión
génica.
Explicar en qué consiste: silenciamiento del cromosoma X, impronta
genómica, fenómeno de penetrancia genética, expresividad variable, pérdida
de heterocigosidad.

Silenciamiento del Es un proceso fisiológico normal en el que uno de

cromosoma X los cromosomas X queda prácticamente
inactivado en las células somáticas de las
mujeres normales (pero no en las de los hombres
normales), lo que equipara en ambos sexos la
expresión de la mayor parte de los genes del
cromosoma X. La relevancia clínica de la
inactivación X es profunda, ya que esta hace que
las mujeres posean dos poblaciones celulares,
una en la que permanece activo uno de los
cromosomas X y otra en la que permanece activo
el otro cromosoma X. Según el patrón de
inactivación aleatoria del cromosoma X en el
conjunto de estos dos cromosomas, dos
heterocigotos de sexo femenino respecto a una
enfermedad ligada al cromosoma X pueden
presentar manifestaciones clínicas muy diferentes
debido a que es distinta a la proporción de células
portadoras del alelo mutante en el cromosoma X
activo en cada tejido concreto (tal como se puede
observar en los heterocigotos con
manifestaciones clínicas).

Impronta genómica También llamada impronta genética es el proceso

por el cual se expresa sólo una copia de un gen
de una persona (ya sea de la madre o del padre),
mientras que la otra copia es suprimida. A
diferencia de las mutaciones genómicas, que
 pueden afectar la capacidad de expresión de los
genes heredados, la impronta genética no afecta
la secuencia de ADN en sí. En cambio, la
expresión del gen es silenciada por la adición
epigenética de marcadores químicos al ADN
durante la formación de los óvulos o los
espermatozoides. Los marcadores epigenéticos
en los genes impresos por lo general persisten
durante toda la vida de la persona.

Fenómeno de penetrancia Es la probabilidad de que un gen presente

genética cualquier nivel de expresión fenotípica. Cuando la
frecuencia de expresión de un fenotipo es inferior
al 100% (es decir, cuando algunos de los
individuos con el genotipo apropiado no muestran
en absoluto el fenotipo correspondiente), decimos
que el gen muestra una penetrancia reducida. La
penetrancia es un concepto de todo o nada. Es el
porcentaje de personas con un genotipo de
predisposición que sufre realmente la
enfermedad, al menos en un cierto grado.

Expresividad variable La expresividad es la gravedad de la expresión

del fenotipo en individuos que presentan el mismo
genotipo causante de la enfermedad. Cuando la
gravedad de la enfermedad difiere en las
personas que poseen el mismo genotipo,
decimos que el fenotipo muestra una
expresividad variable.

Pérdida de heterocigosidad LOH (la abreviatura de “pérdida de

heterocigosidad”) se refiere a un tipo de mutación
que lleva a la pérdida de una copia de un
segmento de ADN (que por lo general contiene
un gen o grupo de genes). En la mayor parte del
genoma, las células humanas tienen dos copias
de un segmento genómico — una de cada
progenitor — por tanto, en caso de LOH, solo
seguiría presente una copia.

Explicar en qué consiste la herencia mendeliana y no mendeliana:

Herencia mendeliana: se refiere a determinados patrones acerca de cómo se

transmiten los rasgos de los padres a los hijos. Estos patrones generales fueron
establecidos por el monje austríaco Gregor Mendel, quien llevó a cabo miles de
experimentos con plantas de guisantes en el siglo XIX. Los descubrimientos de
Mendel acerca de cómo se transmiten los rasgos (como el color y la forma) de una
generación a la siguiente introdujeron el concepto de los modos de herencia
dominante y recesivo. Los patrones que muestran los trastornos monogénicos en
los árboles genealógicos dependen principalmente de dos factores de los cuales
versan la herencia mendeliana:

1. El hecho de que el fenotipo es dominante (se expresa solamente cuando uno de

un par de cromosomas es portador del alelo mutante y el otro cromosoma presenta
un alelo natural en el locus correspondiente) o recesivo (se expresa solamente
cuando ambos cromosomas son portadores de un par de alelos mutantes en un
locus).

2. La localización cromosómica del locus del gen, que puede ser un autosoma
(cromosomas 1 a 22) o un cromosoma sexual (cromosomas X e Y).

Herencia no mendeliana: La herencia tiene patrones de transmisión de padres a

hijos como los regidos por las leyes de Mendel conocidos comúnmente como
Herencia mendeliana, sin embargo, existen otros patrones hereditarios conocidos
como Herencia no mendeliana entre los que se encuentran la dominancia
incompleta, codominancia, herencia ligada al sexo, entre otros. La mayor parte de
los trastornos recesivos descritos hasta el momento se debe a mutaciones que
reducen o eliminan la función del producto del gen, en lo que se denomina
mutaciones con pérdida de función. Los trastornos dominantes aparecen tanto si el
alelo normal resultante da lugar a la producción normal de un gen como si no es así.
En las enfermedades dominantes puras están afectados de manera similar los
homocigotos y los heterocigotos respecto al alelo mutante. Realmente, en genética
médica los trastornos dominantes puros son escasos o incluso inexistentes. En
ocasiones tiene lugar la expresión fenotípica de dos alelos diferentes respecto a un
locus, en cuyo caso los dos alelos se denominan codominantes. Un ejemplo bien
conocido de expresión codominante es el del sistema de grupos sanguíneos ABO
(v. cap. 9). Lo más habitual es que los trastornos dominantes sean más graves en
los homocigotos que en los heterocigotos, en cuyo caso decimos que la enfermedad
es dominante incompleta (o semidominante).

No obstante, es necesario diferenciar entre los genes que se localizan físicamente

en los cromosomas sexuales (sintenia X o Y) y los genes que muestran una
herencia ligada al cromosoma X (o ligada al cromosoma Y). La mayoría de los loci
existentes en el cromosoma X muestra una transmisión hereditaria ligada a este
cromosoma debido a que participa en la recombinación meiótica únicamente
durante la gametogénesis femenina, cuando existen dos cromosomas X, pero no
muestra recombinación con el cromosoma Y durante la gametogénesis masculina.
Sin embargo, hay un pequeño número de genes (denominados loci seudo
autosómicos; se exponen más adelante en este capítulo) localizados en el
cromosoma X que no muestran una transmisión hereditaria ligada al cromosoma X
debido a que se pueden combinar con los genes correspondientes del cromosoma
Y.
Describir las principales características genéticas y clínicas de:

Fibrosis quística

Genéticas: se hereda como trastorno autosómico recesivo. La primera mutación

identificada en la FQ, la deleción de un residuo fenilalanina en la posición 508
(AF508) del primer pliegue de unión a ATP (NBD1), es el defecto más frecuente y
representa alrededor del 70% de todos los alelos FQ en los grupos de población de
raza blanca. En estos grupos, sólo hay otras siete mutaciones con una frecuencia
superior al 0,5%;el resto de las mutaciones es muy infrecuente. Se han identificado
mutaciones de todos los tipos, pero el grupo más abundante (casi la mitad)
corresponde a sustituciones de cambio de sentido. Las mutaciones restantes son
puntuales de otros tipos y el porcentaje de reordenamiento genómico es inferior al
1%.

Clínicas: es una enfermedad compleja caracterizada por enfermedad pulmonar

crónica progresiva e insuficiencia pancreática. Sabor salado cuando besaban la
frente de los lactantes con este trastorno. Hasta el día de hoy, la “prueba de sudor”,
que mide la concentración de sodio y cloro en el sudor, es la prueba diagnóstica de
referencia para este trastorno.

Fenilcetonuria

Genéticas: es un trastorno que se hereda de forma autosómica recesiva. La

frecuencia global de PKU se estima entre 1 en 10.000 a 20.000 nacidos vivos; en
México se desconoce con exactitud su incidencia, pero se calcula de 1:20 000 a
1:70 000 recién nacidos vivos. El gen PAH se encuentra localizado en el cromosoma
12q22.-q24.1 está constituido por 13 exones y se han informado más de 540
mutaciones diferentes, de las cuales 62% son de sentido erróneo, 13% deleciones,
11% de defectos de empalme y otras en menor proporción, siendo la mayoría de los
pacientes heterocigotos compuestos lo que explica la variabilidad fenotípica. En el
sistema de la BH4 el déficit más frecuente es el de la dihidropteridina reductasa que
es la enzima que recicla la BH4 y cuyo gen se encuentra localizado en 4p15.1-p
16.1.

Clínicas: Para fines de este capítulo se describen las manifestaciones clínicas de la

fenilcetonuria clásica. Cuando el trastorno no se identifica en etapa neonatal el
retraso mental siempre está presente, aunque su aparición es lenta y al inicio puede
pasar inadvertido. Se acompaña de problemas psicológicos y conductuales como
irritabilidad, hiperactividad, conductas agresivas, conductas autistas, poca
capacidad de aprendizaje y en algunos casos automutilación. Una tercera parte de
los pacientes presentan datos de espasticidad, hiperreflexia que con facilidad son
diagnosticados como parálisis cerebral; el 25% de los pacientes muestran crisis
convulsivas y en la mayoría de los casos tienen electroencefalograma anormal. El
aumento en la concentración de PHE causa un olor característico corporal que
semeja humedad (de"ratón mojado") mientras que la deficiencia de tirosina afecta la
síntesis de melanina lo que explica la hipopigmentación de la piel, pelo y ojos claros.
Es frecuente encontrar eccema y cambios en la piel tipo esclerodermia. En estudios
de imagen suele observarse gliosis en la sustancia blanca, también se describen
disminución en el volumen del encéfalo y pérdida de fibras mielinizadas.
Enfermedad de jarabe de arce

Genéticas: Esta enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva y se origina

por mutaciones en los genes que codifican los componentes catalíticos del BCKD
que se localizan en los cromosomas: 19q13.1 (E1α, tipo 1A), 6p21-p22 (E1β, tipo
1B), 1p31 (E2, tipo 2), y 7q31-q32 (E3).

Clínicas: Se describen en seis formas:

● Forma clásica o neonatal grave. Al nacimiento los pacientes se encuentran

asintomáticos hasta la primera o segunda semana de vida dependiendo del
grado de deficiencia de la BCKD. El primer signo es el característico olor
dulce de la orina parecido a la miel de maple. Sucesivamente van
apareciendo otros síntomas y signos como succión débil, rechazo al alimento,
letargia, hipotonía, bradicardia y bradipnea. Puede haber hipotonía troncular
con hipertonía de extremidades, movimientos de boxeo o pedaleo y postura
en opistótonos. El cuadro clínico progresa al coma y muerte si no se inicia el
tratamiento. Estos síntomas neurológicos “tipo intoxicación”, junto con la
cetosis y la ausencia de acidosis, de hiperlactacidemia y de hiperamonemia
constituyen la forma más frecuente de presentación, aunque también están
descritas presentaciones con acidosis, hipoglucemia y/o discreta
hiperamonemia. En el transcurso de la enfermedad pueden surgir
complicaciones como edema cerebral, hipertensión intracraneal, pancreatitis,
trastornos oculares (desepitelización corneal) o dermatológicas. Las
concentraciones de BCAA están muy elevadas, en especial leucina que suele
ser superior a 2.000 μmol/L, aunque estas cifras dependen de la precocidad
en que se realice el diagnóstico. De igual manera las concentraciones de
BCKA están muy elevadas. La aloisoleucina se halla siempre en sangre de
los pacientes con MSUD, aunque también puede encontrarse en individuos
sanos tras sobrecarga con isoleucina. La actividad de la BCKD es de 0 a 2%
con respecto a la normal.
● Forma intermedia. Los síntomas iniciales ocurren desde los 5 a 6 meses de
edad hasta los 6 a 7 años. Los síntomas neurológicos son progresivos y se
caracterizan por retraso psicomotor, convulsiones y ataxia. Otros síntomas
incluyen vómitos crónicos, peso y talla baja. Las concentraciones sanguíneas
de los BCAA, aloisoleucina y BCKA están elevadas, pero con menor
intensidad que en la forma clásica. La concentración de leucina suele oscilar
entre 400 a 2 000 μmol/L. La eliminación urinaria de los BCKA también difiere
de la forma clásica de la enfermedad, ya que en más de 75% derivan de la
leucina. La actividad de las BCKD oscila entre 3 y 20 a 30% con respecto a la
actividad normal.
● Forma intermitente. Los pacientes con esta forma de la enfermedad tienen un
crecimiento y desarrollo psicomotor normales. Los síntomas se presentan a
cualquier edad, desencadenados por situaciones con estrés catabólico
(infecciones, cirugías, entre otras) y consisten en síntomas neurológicos
graves semejantes a los de la forma clásica, con el característico olor de la
orina. Estas crisis pueden ser letales. Durante los periodos asintomáticos las
concentraciones de BCAA y BCKA son normales y en las crisis aumentan de
 manera considerable, aunque con grandes variaciones individuales. La
actividad de las BCKD varía entre 5 y 20% con respecto a la normal.
● Forma sensible a tiamina. Los pacientes constituyen un grupo heterogéneo
puesto que no hay un criterio uniforme para valorar el grado de dependencia
a la tiamina, ya que todos son tratados con restricción de proteínas y dosis de
tiamina. El cuadro clínico es variable semejante a la forma intermedia,
predomina el retraso psicomotor y las crisis de encefalopatía son raras.
Inclusive hay casos informados de buena evolución neurológica. Las
concentraciones de BCAA y BCKA están cinco veces por encima de su valor
normal y descienden con rapidez tras dosis de tiamina de entre 10 y 1 000
mg/día. La actividad de la BCKD es de 2 a 40% con respecto a la actividad
normal.
● Deficiencia de dihidrolipoil-deshidrogenasa (E3). Es una forma muy rara de la
enfermedad que puede empezar en periodo neonatal aunque más a menudo
inicia a partir del segundo mes con un deterioro neurológico progresivo,
semejante a la forma intermedia. El componente E3 del complejo BCKD es
común para otros complejos enzimáticos como la piruvato deshidrogenasa y
α-cetoglutarato deshidrogenasa, por lo que los pacientes con esta deficiencia
tienen junto al aumento de las concentraciones de BCAA y BCKA una
acidosis láctica y α-cetoglutárica. A nivel sanguíneo se encuentran
concentraciones elevadas de ácido láctico, pirúvico, α-cetoglutárico,
α-hidroxivalérico y α-hidroxiglutárico. La actividad de la BCKD es de 0 a 25%
con respecto a la normal.
● Formas no clasificables. Existen casos en los que la clínica, las
concentraciones sanguíneas de BCAA y BCKA, su excreción urinaria o
ambas difieren de forma notable de las formas descritas. Es posible que
correspondan a mutaciones nuevas por lo que su comportamiento clínico y
pronóstico no están bien establecidos.

Atrofia muscular espinal

Genéticas: es causada por una mutación en el gen de supervivencia de las

neuronas motoras 1 (SMN1). Este gen es responsable de la producción de la
proteína de supervivencia de las neuronas motoras (SMN), que mantiene la salud y
la función normal de las neuronas motoras.

Clínicas: es caracterizada principalmente por debilidad muscular progresiva. De

forma general, la debilidad se nota primero en los músculos de los hombros y en los
músculos proximales de las piernas. La debilidad empeora con el tiempo y
finalmente se vuelve severa, especialmente cuando envuelve los músculos
respiratorios. En los lactantes se observa un empeoramiento de la postura, voz
nasal e infecciones respiratorias severas cada vez más frecuentes. En el examen
médico se observan músculos flácidos, ausencia de reflejos tendinosos profundos y
espasmos (fasciculaciones musculares) del músculo de la lengua.

Neurofibromatosis tipo 1

Genéticas: tiene tres genes más pequeños (OGMP, EV12A y EV12B) transcritos
dentro de uno de sus intrones.
Clínicas: Manchas cutáneas sin relieve de color marrón claro, pecas en la zona de
las axilas y la ingle, pequeños bultos en el iris del ojo (nódulos de Lisch), bultos
suaves del tamaño de guisantes sobre la piel o debajo de ella (neurofibromas),
deformidades óseas, tumor en el nervio óptico (glioma óptico), impedimentos para el
aprendizaje, tamaño de la cabeza superior al promedio (detección en edades
tempranas)
 BLOQUE IV
13. Esquematizar un árbol genealógico ejemplificando con enfermedades recesivas y dominantes

Arbol genealógico: Los trastornos monogénicos se caracterizan por sus patrones de transmisión familiar
por loque para establecer el patrón de transmisión es necesario obtener información relativa a la historia
familiar del paciente mediante un árbol genealógico. La familia ampliada que queda recogida en este
tipo de árboles genealógicos se conoce como árbol de parentesco; el miembro de la familia donde se
detecta inicialmente la presencia de un trastorno genético se conoce como probando cuando está
afectado.

Los probandos tienen hermanos y hermanas denominados como conjunto de hermanos; los parientes se
clasifican en familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos del probando), familiares de segundo
grado (abuelos y nietos, tíos y tías, sobrinos y sobrinas, y hermanastros), familiares de tercer grado
(primos hermanos), etc., según el número de pasos que exista en el árbol genealógico entre dos parientes.

Las parejas con uno o más antepasados comunes son consanguíneas, y si solo hay un miembro de la
familia afectado es un caso aislado; cuando el trastorno se debe a una mutación de novo en el probando
se conoce como caso esporádico

Herencia autosomica recesiva: Las enfermedades de este tipo solo afectan a los homocigotos y a
heterocigotos compuestos (personas con dos alelos mutantes sin algún alelo normal) debido a que en
estas enfermedades una copia del gen normal compensa el alelo mutante e impide la aparición del
proceso patológico. Debido a que el individuo solamente hereda uno de los dos alelos de cualquier locus a
partir de uno de sus progenitores. Hay tres tipos de emparejamientos que pueden hacer que los
descendientes sean homocigotos y sufran una enfermedad autosómica recesiva

EJEMPLOS DE ENFERMEDADES RECESIVAS

 Hemofilia A: Es una enfermedad clásica que se transmite de manera recesiva ligada al

cromosoma X y en la que tiene lugar una disminución de la coagulación normal debido a la
deficiencia del factor VIII, una proteína de la secuencia de la coagulación.

 Ceguera a colores ligada al cromosoma X: Ocasionalmente se observa un gen de un trastorno

ligado al cromosoma X tanto en el padre como en la madre portadora, en cuyo caso las hijas van
a ser homocigotas afectadas, tal como se muestra en el árbol familiar de la ceguera para los
colores ligada al cromosoma X, un trastorno ligado a X relativamente frecuente. Sin embargo, la
mayor parte de las enfermedades ligadas a X son tan infrecuentes que es poco habitual que una
mujer sea homocigota, a menos que sus padres presenten consanguinidad.
Herencia autosomica dominante: La mitad de todos los trastornos mendelianos son de herencia
autosómica dominante, que a pesar de que son individualmente muy poco frecuentes, son numerosas en
conjunto a modo que su incidencia total es apreciable; la incidencia es mayor a consecuencia del
carácter hereditario; cuando se transmiten a través de las familias, se convierten en un problema para
los individuos afectados y para todo el árbol familiar, a menudo a lo largo de múltiples generaciones. El
riesgo y la gravedad de las enfermedades de herencia autosómica en la descendencia dependen de que
estén afectados uno o los dos progenitores y de que el rasgo transmitido sea dominante puro o
dominante incompleto

EJEMPLO DE ENFERMEDADES DOMINANTES

 Neurofibromatosis (NF1): Es un trastorno frecuente del sistema nervioso, los ojos y la piel que se
observa en aproximadamente uno de cada 3.500 recién nacidos, esta es de naturaleza
autosómica dominante:

 Acondroplasia: Es considerada la forma más común de enanismo, este es un trastorno esquelético

dominante incompleto que causa un enanismo con miembros cortos y cabeza grande.Se trata de
una alteración ósea de origen cromosómico, caracterizada porque todos los huesos largos están
acortados simétricamente, siendo normal la longitud de la columna vertebral, lo que provoca un
crecimiento disarmónico del cuerpo.
Diferencia entre la herencia recesiva y dominante ligada al cromosoma X
Caracteristicas Recesiva ligando al X Dominante ligando al X
Riesgo en la descendencia de una 50% de varones afectados;50% de 50% de varones afectados; 50%
mujer heterocigotica con un hijas heterocigoticas portadoras hijas afectadas
varón sano
Riesgo en la descendencia de un Ningún varón afectado; todas las Ningún varón afectado; todas
varón afectado con una mujer hijas heterocigotas portadoras hijas afectadas
sana
Patrones de transmisión Saltos de generación (transmisión Vertical
a través de mujeres portadoras
sanas)
Proporción de género Mayor afección de varones Si no es mortal en varones; de
frecuencia de afección en
mujeres

Si es mortal en varones; mujeres

afectadas

14. Explicar el origen de las alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales. Describir algunos
ejemplos de enfermedades de impronta genomica y expansión de trinucleotidos (PARA MÁS PROFUNDIDAD
DE ESTUDIO REVISAR CLASE 25)

Las anomalías de los cromosomas sexuales, al igual que las de los autosomas, pueden ser numéricas o
estructurales, y pueden estar presentes en todas las células o en forma de mosaico. Como grupo, los
trastornos de los cromosomas sexuales tienden a aparecer como cuadros aislados sin aparentes factores
predisponentes, excepto por el efecto de la edad materna avanzada en los casos que se originan por
errores en la meiosis I materna

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

Las alteraciones cromosómicas numéricas implican cambios en el número total de cromosomas en una
célula o un organismo. Pueden originarse de las siguientes maneras:
  No disyunción en la meiosis: La no disyunción es un error en la segregación adecuada de los
cromosomas durante la meiosis, el proceso de división celular que da lugar a los gametos (óvulos
y espermatozoides). Si los cromosomas homólogos no se separan adecuadamente durante la
meiosis I o si las cromátidas hermanas no se separan correctamente en la meiosis II, se pueden
formar gametos con un número incorrecto de cromosomas. Cuando estos gametos anómalos
participan en la fertilización, pueden dar lugar a embriones con alteraciones cromosómicas
numéricas.
 Fertilización anormal: Las alteraciones cromosómicas numéricas también pueden originarse si un
óvulo o un espermatozoide con un número incorrecto de cromosomas participa en la fertilización.
Esto puede resultar en un embrión con una alteración cromosómica numérica.

TRIPLOIDIA:

 Son mas frecuentes e identificadas posterior a perdida gestacional.

 Mecanismo citogenico: diginia y diandria.
 7.5% abortos tienen CARIOTIPO
 Fenotipo anormal
 Evidencia de cariotipo en piel
TETRAPLOIDIA

 Se origina por un fenómeno de endorreduplicación, cuando después de la mitosis no se completa

la división citoplasmática, quedando la célula con el doble de material genético.

ANEUPLOIDIAS

 3-4% de embarazos
 TRISOMIA: Ganancia de un cromosoma, algunos incompatibles con la vida como trisomía del 16.
 MONOSOMÍA: Perdida de un cromosoma, letales (Excepto: Sx de Turner).
 TETRASOMIA: Ganancia de 2 cromosomas del mismo par.
 Mecanismo genético: Fenómeno de NO disyunción
 ALTERACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES

Las alteraciones cromosómicas estructurales implican cambios en la estructura física de los cromosomas y
pueden originarse a partir de diversos procesos genéticos, como:

 Roturas espontáneas del ADN: Las roturas en las cadenas de ADN pueden ocurrir de forma
espontánea debido a daños ambientales, errores en la replicación del ADN o factores genéticos.
Estas roturas pueden dar lugar a la pérdida o ganancia de segmentos cromosómicos, lo que se
conoce como deleción o duplicación, respectivamente.
 Recombinación inapropiada: Durante la meiosis, los cromosomas homólogos se recombinan,
intercambiando segmentos de ADN. Si hay un error en este proceso de recombinación, se pueden
formar cromosomas con alteraciones estructurales, como inversiones o translocaciones.
 Translocaciones familiares: Algunas personas heredan translocaciones cromosómicas equilibradas
de sus padres. Esto implica que ciertas regiones de cromosomas se han intercambiado, pero el
número total de cromosomas es normal. Sin embargo, estas translocaciones pueden aumentar el
riesgo de desequilibrios cromosómicos en la descendencia si se rompe el equilibrio durante la
meiosis.

TRASLOCACIONES

 Involucran el intercambio de 2 segmentos cromosómicos entre 2 o + cromosomas.

 Mas frecuentes: translocaciones reciprocas 1/673-1/1000: generadas por roturas en 2 diferentes
cromosomas e intercambio de material en los cromosomas involucrados generalmente no
homólogos
 Cromosomas derivativos: se asocian a un fenotipo anormal cuando: o Los puntos de rotura se
localizan dentro de un gen o Formación de genes quiméricos o Cambio de expresión por efecto
de posición o Dependencia de promotores o factores reguladores
INVERSIONES

 Rearreglos estructurales intracromosomicos que requieren 2 puntos de rotura dentro del mismo
cromosoma para generar un segmento que gira 180°
 Generalmente son simples, sin embrago puede encontrarse otro rearreglo dentro del mismo
cromosoma convirtiéndose en complejo.
 Las inversiones cuyos puntos de rotura se encuentren en cromosomas, 1, 9, 16 y Y se consideran
polimorfismos normales del cariotipo

DUPLICACIONES:

 Ganancia de material cromosómico

 Duplicación en tándem directa o inversa
 Causan monosomías y trisomías parciales
DELECIONES

 Las deleciones suponen la pérdida de un segmento de un cromosoma, lo que origina un desequilibrio.

 Deleción terminal: Una deleción puede producirse en el extremo de un cromosoma.
 Deleción intersticial: a lo largo de uno de sus brazos.

ENFERMEDADES DE IMPRONTA GENOMICA

Las enfermedades de impronta genómica son trastornos genéticos que resultan de la pérdida o alteración
de la función de genes específicos que están sujetos a un proceso de impronta genómica es decir que
resultan de la alteración de la expresión de genes que están sujetos a la impronta genómica, es decir, la
expresión diferencial de los alelos maternos y paternos de ciertos genes. Este proceso implica la metilación
de ciertas regiones del ADN durante la gametogénesis, lo que determina si un gen se expresa o no en
función de si se hereda del padre o de la madre. La pérdida o alteración de la función de estos genes
puede dar lugar a trastornos que afectan el desarrollo y la función de diversos órganos y sistemas del
cuerpo, y que se manifiestan con síntomas y características específicas. Ccomo el síndrome de Prader-Willi,
el síndrome de Angelman y el síndrome de Beckwith-Wiedemann, que resultan de desajustes en la
impronta genómica durante el crecimiento y el desarrollo fetal.
 Síndrome de Prader-Will: es una enfermedad genética multisistémica y compleja con discapacidad
intelectual. Está causada por la pérdida o inactivación de genes paternos en la región q11-q13 del
cromosoma 15. La pérdida de la función de estos genes da lugar a una variedad de síntomas y
características, que incluyen hipotonía, hipogonadismo, obesidad, retraso mental, problemas de
conducta y dificultades en el aprendizaje. Los pacientes con síndrome de Prader-Willi tienen un
apetito insaciable y una tendencia a la obesidad, lo que puede llevar a problemas de salud graves
como la diabetes y la apnea del sueño. También pueden presentar problemas de conducta como la
irritabilidad, la agresividad y la compulsividad.
 Síndrome de Angelman: Es un trastorno genético que se produce por la pérdida de la función de
genes específicos en el cromosoma 15 (por una alteración cromosómica de la región 15q11-13. ) que
normalmente se expresan sólo en el cromosoma heredado de la madre. La pérdida de la función de
estos genes da lugar a una variedad de síntomas y características, que incluyen retraso mental,
ataxia, convulsiones, risa inapropiada y problemas de sueño. Los pacientes con síndrome de Angelman
tienen un desarrollo motor y del habla retrasado, y pueden presentar dificultades en el aprendizaje y
en la comunicación. También pueden tener problemas de conducta como la hiperactividad, la
impulsividad y la falta de atención.
 Síndrome de Beckwith-Wiedemann: Se produce por la alteración de varios genes en el cromosoma 11.
Los pacientes con síndrome de BeckwithWiedemann presentan una variedad de síntomas y
características, que incluyen macrosomía (un tamaño corporal grande al nacer), hipoglucemia
(niveles bajos de azúcar en la sangre), ombligo saliente, lengua grande, órganos internos agrandados
y un mayor riesgo de desarrollar tumores, especialmente el tumor de Wilms (un tipo de cáncer renal)
y el hepatoblastoma (un tipo de cáncer de hígado). El síndrome de BeckwithWiedemann es un
trastorno raro que afecta a aproximadamente 1 de cada 13.700 nacimientos. La mayoría de los casos
son esporádicos, lo que significa que no se heredan de los padres y ocurren de forma aleatoria. Sin
embargo, en algunos casos, el síndrome de Beckwith-Wiedemann puede ser heredado de forma
autosómica dominante, lo que significa que un solo gen defectuoso en uno de los padres es suficiente
para causar la enfermedad.

ENFERMEDADES DE EXPANSIÓN DE TRINUCLEOTIDOS

La enfermedad de expansión de trinucleótidos como "una enfermedad genética causada por la expansión
de una secuencia de tres nucleótidos repetidos en un gen específico". Se menciona el ejemplo del síndrome
del X frágil, en el que la expansión de la secuencia CGG en el gen FMR1 en el cromosoma X causa una
disfunción del producto proteínico y, como resultado, una alteración de la función cognitiva. También se
mencionan otras enfermedades de expansión de trinucleótidos, como la enfermedad de Huntington y la
ataxia de Friedreich.

 Enfermedad de Huntington: es un trastorno genético autosómico dominante que se produce por la

expansión de una repetición inestable de CAG en el gen huntingtina, que se encuentra en el
cromosoma 4. Los pacientes con enfermedad de Huntington presentan una variedad de síntomas y
características, que incluyen movimientos involuntarios anormales (corea), problemas de
coordinación (ataxia), cambios de personalidad, pérdida gradual de las capacidades cognitivas y, en
última instancia, fallecimiento.
 Ataxia de Friedreich: es un trastorno genético autosómico recesivo que se produce por la expansión
de una repetición inestable de GAA en el gen frataxina, que se encuentra en el cromosoma 9. Los
pacientes con ataxia de Friedreich presentan una variedad de síntomas y características, que
 incluyen problemas de coordinación (ataxia), debilidad muscular, pérdida de la sensibilidad en las
extremidades, escoliosis, problemas cardíacos y diabetes.

15. Describir las principales características de las siguientes enfermedades:

a) Síndrome de Cri Du chat

Es un sindrome de deleción autosomica en el que se produce una deleción terminal o intersticial del
brazo corto del cromosoma 5. El nombre lo recibe del llanto de los niños que sufren este trastorno,
que es similar al maullido de un gato. Este síndrome lo padece alrededor del 1% de los pacientes con
retraso mental atendidos en instituciones para enfermos crónicos.

La apariencia facial es característica, con microcefalia, hipertelorismo, pliegues epicánticos, orejas

de implantación baja, a veces con apéndices preauriculares, y micrognatia. Otros problemas son el
retraso mental grave y las malformaciones cardíacas.

La mayoría de los casos de síndrome de «maullido de gato» son esporádicos y entre el 10 y el 15% de
los pacientes son hijos de portadores de una translocación. Los puntos de rotura y la extensión del
segmento delecionado del cromosoma 5p varían en diferentes pacientes, pero la región crítica
delecionada en todos los pacientes con el fenotipo se ha localizado en la banda 5p15.

Muchos de los hallazgos clínicos parecen ser debidos a haploinsuficiencia respecto a uno o varios
genes contenidos en la banda 5p15.2, y el fenotipo distintivo del llanto en forma de maullido de gato
parece ser debido a la deleción de uno o varios genes en una pequeña región de la banda 5p15.3.
Generalmente, el grado de retraso mental se correlaciona con el tamaño de la deleción, aunque el
análisis CGH sobre matrices indica que la haploinsuficiencia respecto a regiones concretas de 5p14-
p15 puede contribuir desproporcionadamente al retraso mental grave.
b) Síndrome velocardiofacial

Es uno de los tres síndromes que se relacionan a la microdeleción del cromosoma 22q11.2, los otros 2
trastornos que se relaciona a la deleción de este cromosoma son el síndrome de DiGeorge y síndrome
de la cara con anomalía conotruncal

Es un trastorno autosómico dominante con una expresividad variable, debido a una deleción de
aproximadamente 3 Mb en el cromosoma 22q11.2. Esta microdeleción, que también está mediada por
la recombinación homóloga entre secuencias repetidas con bajo nivel de copia, es una de las
deleciones citogenéticas más frecuentes asociadas a un fenotipo clínico importante y se detecta en 1
de cada 2.000-4.000 nacidos vivos.

Los pacientes presentan anomalías craneofaciales características, retraso mental y de defectos

cardíacos. La deleción en los síndromes de deleción 22q11.2 parece desempeñar una función en hasta
el 5% de todas las cardiopatías congénitas y es una causa especialmente frecuente de algunas de
ellas. Por ejemplo, esta microdeleción está presente en más del 40% de los pacientes con tetralogía
de Fallot y atresia pulmonar, así como en más del 60% de los pacientes con tetralogía de Fallot y
ausencia de la válvula pulmonar.

La deleción típica elimina aproximadamente 30 genes, aunque en cerca del 10% de los casos se
observa una deleción más pequeña y relacionada con la anterior.

En el fenotipo se ha implicado a la haploinsuficiencia para al menos uno de estos genes, TBX1, que
codifica un factor de transcripción implicado en el desarrollo del sistema faríngeo; este gen está
incluido en la región delecionada y muestra mutación en pacientes con un fenotipo similar pero sin la
deleción cromosómica.

c) Síndrome del X frágil

Es la forma hereditaria más común el retraso mental de grado moderado y constituye la segunda
causa de retraso mental en los individuos de sexo masculino, tras el síndrome de Down.

Su denominación hace referencia a un marcador citogenético localizado en el cromosoma X, en

Xq27.3, un «sitio frágil» en el que la cromatina no se condensa adecuadamente durante la mitosis.

El síndrome se hereda en forma de un trastorno ligado al cromosoma X con una penetrancia en las
mujeres en el rango del 50-60%. El síndrome del cromosoma X frágil muestra una frecuencia de al
menos 1/4.000 recién nacidos de sexo masculino y es tan frecuente que debe ser considerado en el
diagnóstico diferencial del retraso mental de los individuos de ambos sexos. La evaluación del
síndrome del cromosoma X frágil está entre las indicaciones más habituales para el análisis del DNA,
el consejo genético y el diagnóstico prenatal. Este trastorno se debe a otra expansión con
repeticiones inestables, una expansión masiva de otra repetición de un triplete, CGG, localizada en la
región 5’ no traducida del primer exón de un gen denominado FMR1 (fragile X mental retardation 1;
retraso mental X frágil 1). El número normal de repeticiones llega hasta 60, mientras que en los
pacientes con la mutación tipo «expansión completa» del síndrome del cromosoma X frágil se
observan varios miles de repeticiones. La presencia de más de 200 copias de la repetición da lugar a
una metilación excesiva de las citosinas en el promotor de FMR1, lo que interfiere con la replicación
o la condensación de la cromatina, dando lugar al sitio característico de fragilidad cromosómica,
una forma de modificación del DNA que impide la función normal del promotor o que bloquea la
traducción.

Los números de las repeticiones del triplete entre 60 y 200 constituyen un estadio premutación
intermedio especial en el síndrome del cromosoma X frágil. Las expansiones en este rango son
inestables cuando se transmiten de la madre al hijo y muestran una tendencia progresiva a
presentar expansión completa hasta más de 200 copias de la repetición durante la gametogénesis en
los individuos de sexo femenino (pero casi nunca en los de sexo masculino), con riesgo de que la
expansión se incremente espectacularmente hasta alcanzar el tamaño de la premutación.
Además del riesgo de expansión hasta una mutación plena, con aparición del síndrome del
cromosoma X frágil en la descendencia, los portadores de premutaciones pueden desarrollar un
trastorno neurológico de inicio en la edad adulta que cursa con disfunción cerebelosa y con
deterioro neurológico, denominado síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil. Por
otra parte, aproximadamente el 25% de las portadoras de premutaciones sufre insuficiencia ovárica
prematura hacia los 40 años de edad

Se observó que los varones con este síndrome tenían deficiencias cognitivas y cambios
craneofaciales leves (macrocefalia en la infancia temprana, mandíbula prominente, puente nasal
ancho, orejas grandes/protuberantes, iris de color azul claro y epicanto). Otras características
incluían testículos grandes (macroorquidia) después de la pubertad, articulaciones laxas, otros
cambios esqueléticos y trastornos neuroconductuales o neuropsiquiátricos
d) Síndrome de Duchenne

En los individuos de sexo masculino, los genes correspondientes a los trastornos ligados al cromosoma
X están expuestos a una selección que es completa en lo que se refiere a algunos trastornos, parcial
respecto a otros e inexistente en un último grupo, según la capacidad reproductiva del genotipo. La
selección frente a los alelos mutantes es más espectacular en los trastornos ligados a X como la
distrofia muscular de Duchenne (DMD).

Es una miopatía ligada al cromosoma X causada por mutaciones de un gen productor de una
proteína llamada distrofina, expresada en el sarcolema como resultado de variantes del gen DMD
(Xp21.2). Esta última actúa como un “absorbente de choque biológico” de las contracciones
musculares gracias al anclaje en las membranas sarcolémicas. Cuando falta la distrofina o su función
es inadecuada, surge una miopatía progresiva por la destrucción mecánica básica de las fibras
musculares. En el cuadro clínico las personas con DMD presentan debilidad progresiva,
miocardiopatía y por último, muerte entre los 15 y 25 años.

Este trastorno se suele manifestar clínicamente cuando el niño comienza a caminar y presenta una
progresión inexorable, de manera que el niño queda confinado en una silla de ruedas
aproximadamente a los 10 años de edad. En la actualidad la DMD es una enfermedad genéticamente
letal debido a que los individuos de sexo masculino afectados no pueden reproducirse. Por supuesto,
la enfermedad puede ser transmitida por las mujeres portadoras que, en sí mismas, raramente
muestran alguna manifestación clínica del proceso, en la distrofia muscular de Duchenne las
portadoras muestran una expresión en mosaico típico que permite la identificación de su estado de
portadoras mediante las técnicas de inmunohistoquímica para demostración de distrofina

Los varones afectados demuestran retraso del inicio de la deambulación junto a retraso del habla y
del desarrollo psicomotor global; es común el autismo y problemas de conducta, la ansiedad y el
trastorno obsesivo compulsivo. Se desarrolla rápidamente contracturas articulares y escoliosis

La tasa del gen de distrofina, que muestra mutación en las distrofias musculares de Duchenne llega
incluso a 1 × 10-4
BLOQUE V

16. Del caso clínico 1

• Explique el tipo de herencia y el análisis genético del Síndrome de Smith-Magenis:

Tipo de Herencia: En la mayoría de los casos se da por un cambio genético espontáneo (de novo)
que ocurre por razones desconocidas.

En casos raros, el SMS es el resultado de un error durante el desarrollo embrionario muy temprano
debido a una translocación cromosómica equilibrada en uno de los padres.

Solo el 10% de los casos de SMS son causados por mutaciones en el gen RAI1, pueden ocurrir
aleatoriamente sin antecedentes familiares o heredarse de manera autosómica dominante.

Es una enfermedad rara, con una prevalencia estimada de 1:15,000 a 1:25,000 (2) aunque podría
ser más frecuente. En general, no se registra casos familiares ni heredados y se cree que la mutación
ocurre en las células germinales (formación de espermatozoides u óvulos). El síndrome es causado
mayoritariamente (90%) por una deleción de longitud variable en 17p11.2 que incluye varios genes
contiguos con el gen RAI1

Análisis genético del síndrome: El diagnóstico de SMS se confirma cuando se identifica la

deleción 17p11.2 (análisis citogenético o microarray) o la mutación del gen RAI1 .

El análisis citogenético reveló una deleción heterocigota en el brazo corto del cromosoma 17 (46,
XX, del 17p11.2) en el estudio cromosómico. El diagnóstico se complementó con el análisis de
MLPA, que mide la presencia/ausencia de ciertos genes definidos en algunos síndromes, y
confirmó la deleción de 2.1 megabases que incluyen el gen RAI1, responsable del Síndrome de
Smith-Magenis.
• Enumere las características fenotípicas del Síndrome

• Describa brevemente las técnicas de biología molecular utilizadas para el diagnóstico

Dependiendo de su tamaño, la detección de un rearreglo genómico puede hacerse a dos
niveles: microscópico (citogenético de alta resolución) si el reordenamiento es mayor al
límite visible de 2 millones de pares de bases (Mb) y submicroscópico (menor a 2 Mb) para
conocer precisamente cuáles son los genes involucrados

De manera muy general podemos decir que la amplificación de sondas tras ligación
múltiple (Multiplex Ligation dependent Probe Amplification o MLPA) es un método de
PCR múltiple utilizado para detectar números de copias anómalos en regiones conocidas
del genoma que están asociadas con un trastorno genético específico.
La técnica MLPA (Multiple Ligation-dependent Probe Amplification), creada por Schouten
y col permite la detección (ausencia o presencia) múltiple de hasta 50 genes a la vez.

Ello se da primero por la presencia de pares de sondas contiguas con secuencias

complementarias a los diferentes genes. Si el gen está presente, las dos sondas contiguas
van a ligarse y forman un iniciador adecuado para la amplificación por PCR.
Contrariamente, si los genes están ausentes, las sondas no encuentran secuencias para
localizarse contiguamente y no se forma el iniciador necesario para el PCR.

Luego de la formación (o no) del iniciador de PCR se procede a la amplificación. El diseño

tiene segmentos artificiales que permiten incluir productos múltiples de distinto tamaño
adecuándolo a su análisis por longitud. La combinación de electroforesis capilar con láser,
permite la detección de hasta 50 distintos amplicones PCR y la cuantificación (0X, 0.5X,
1X, 1.5X etc.) de cada segmento.

En el caso de los autosomas, cuando las copias paterna y materna están presentes, se tendrá
un valor normal diploide (valor referencial 1X), cuando hay una deleción heterocigota de
un gen la sonda muestra un valor referencial de 0.5X. Esta metodología permite el estudio
seriado de varios segmentos genómicos simultáneamente, y ha permitido el estudio de
enfermedades que involucran la deleción o inserción de muchos genes de forma más
económica.
 • Explique los resultados del examen citogenético realizado

La niña es referida para el examen cromosómico correspondiente. Este se realiza a partir de

cultivos de linfocitos obtenidos por punción en sangre periférica en medio de cultivo RPMI 1640.
Los cultivos son procesados luego de 72 hs de incubación a 37°C y se utiliza el método de bandeo
GTG (Tripsina-Giemsa) en láminas preparadas. La lectura de láminas a una resolución de 550
bandas, permitió identificar un patrón cromosómico constante tipo 46, XX, del 17 (p11.2) en 40
metafases analizadas. Esta alteración corresponde a una pérdida o deleción de un segmento del
brazo corto del cromosoma 17.

Para confirmar el diagnóstico citogenético y determinar los genes involucrados se solicitó el

estudio de MLPA.

A partir de la técnica MLPA se usaron dos mezclas de sondas (3 sondas en SALSA P245 y 7 sondas
en SALSA P374, MRC Holland) que corresponden a secuencias nucleotídicas de la región
cromosómica 17p11.2 cuyas deleciones causan el síndrome de Smith-Magenis. Se encontró
ausencia heterocigota (0.5X) en una región que incluye los genes (de telómero a centrómero)
COPS3, MIR33, TOMIL, RAI1, LRRC4, LLGL, PRPSAP y MFAP4 en 17p11.2 indicando la
presencia de una deleción de al menos 1 millón pares de bases. Con la SALSA 245 se encuentra
la presencia homocigota (1X, normal) de los genes PAFAH1B1 en17p13.3 y NF1 en 17q11.2 y
KANSL1 en 17q21.31. Con la SALSA 374 se encuentra la presencia homocigota (1X, normal) de
los genes RAP1GAP2 al MNT en 17p13.3. Así, se corroboro la deleción heterocigota de un
segmento genómico involucrando varios genes en la región 17p11.2 incluyendo RAI1 y genes
contiguos, compatible con la causa molecular del síndrome Smith Magenis.

La paciente presenta una deleción de una porción del brazo corto del cromosoma 17 además de
alteraciones fenotípicas y del desarrollo global. Si bien la citogenética muestra la deleción de forma
clara, es importante precisar los genes que estarían implicados en esta deleción heterocigota. A los
rasgos fenotípicos reportados por el médico tratante, se le asocia la posibilidad de un diagnóstico
del Síndrome de Smith-Magenis, el cual pudo ser verificado mediante la técnica MLPA. Aquí se
confirma la deleción heterocigota de la región 17p11.2 y se identifica los genes (o fragmentos de
genes) cuya dosis está a la mitad (0.5X) de lo que correspondería a un fenotipo normal.

la técnica de MLPA muestra que los límites de la deleción están entre los genes COPS3 y MFAP4
que involucran una región de 2.1 megabases según el GRCh38.7 . Entre estos genes se encuentran
RAI1, algunos relacionados con la formación de purinas y pirimidinas (PRPSAP2) y otro
involucrado con la adhesión celular o las interacciones entre células (MFAP4).

En conclusión, se reporta el estudio de una paciente con síndrome de Smith-Magenis mediante

análisis citogenético y además por MLPA, lo que permite corroborar dicho diagnóstico y además
permitirá una evaluación del desarrollo acorde a las manifestaciones clínicas que la paciente
presente a lo largo de su vida.
17. Del caso clínico 2

1) Describa Los hallazgos que fundamentan el diagnóstico del síndrome de noonan:

Al examen físico: 1) soplo sistólico en foco pulmonar, en ecocardiograma válvula pulmonar

levemente engrosada con estenosis grado leve, arco aórtico tortuoso estrechez leve mas
hipertensión pulmonar por lo que se le administra oxigenoterapia por un mes.

A los 27 días se observa hemangioma en pierna y región glútea derecha, Ptosis palpebral con
reflejo rojo pupilar bilateral presente, soplo sistólico grado II en foco tricuspídeo, R2 (segundo
ruido) hiperfonético y teletelia; al examen neurológico no hay movimiento oculares hacia arriba.

A los dos meses consulta y se evidencia: peso 5.2 Kg, talla 56 cm (perc. 15), leve dolicocefalia,
hipertelorismo ocular (Figura 1), fisuras palpebrales oblicuas hacia abajo, proptosis, cuello corto
(Figura 2), puente nasal deprimido, implantación baja de pabellones auriculares, hernia umbilical,
criptorquidia derecha, distribución anormal del pliegue de la mano (Figura 3), sobreposición en
dedos de los pies (Figura 4). En el desarrollo psicomotriz no sonríe, balbucea poco, no sostén
cefálico.

A los 4 meses de edad se evidencia masa suave sin bordes definidos en región deltoidea
posterior izquierda(figura 6). Se realiza ecografía de la lesión evidenciando proceso
compatible con linfedema(Fi-gura 7).Su crecimiento pondoestatural continúa en los mismos
percentiles y el desarrollo psicomotriz mejora con estimulación, sin encontrar banderas rojas
en su desarrollo

El diagnóstico de síndrome de Noonan es principalmente clínico, sin embargo en ciertas

ocasiones puede no ser tan claro ya que existe una gran variabilidad en la expresión y el fenotipo
se vuelve menos pronunciado con el aumento de la edad.Se han diseñado varios sistemas de
puntuación para ayudar al proceso de diagnóstico, el más reciente se desarrolló en 1994 por
Van der Burgt y se presenta en la tabla
Tabla 1. Criterios diagnósticos de S. Noonan

Manifestación
A: criterios mayores B: criterios menores
Clínica
Dismorfología facial Dismorfología facial
típica: atípica.
1) Ptosis palpebral con 1) Leve dolicocefalia
reflejo rojo pupilar 2) Cuello corto
bilateral presente 3) Puente nasal
1-Facial
2) Hipertelorismo ocular deprimido,
3) Fisuras palpebrales implantación
oblicuas hacia abajo, baja de
proptosis pabellones
auriculares
Estenosis de válvula Otro defecto.
pulmonar, 1) Soplo sistólico en
Cardiomiopatía foco pulmonar
2) Arco aórtico
hipertrófica obstructiva,
tortuoso
ECG Típico de SN:
estrechez leve
1) Válvula pulmonar
2-Cardíaca más hipertensión
levemente
pulmonar
engrosada con
3) Soplo sistólico
estenosis grado leve.
grado II en foco
tricuspídeo, R2
(segundo ruido)
hiperfonético
3-Talla Percentil < 3 Percentil < 10
Pectus carinatum /
4-Pared torácica Tórax ancho
excavatum
Pariente de primer
Pariente de primer
grado de
5-Historia familiar grado con datos
consanguinidad con SN
sugestivos de SN
confirmado
 Tener todos los
siguientes: criptorquidia,
discapacidad
intelectual, displasia
linfática.
1) criptorquidia
derecha
6-Otro 2) En el desarrollo Uno de ellos
psicomotriz no sonríe,
balbucea poco, no
sostén cefálico.
3) Masa suave sin
bordes definidos en
región deltoidea
posterior izquierda

Explique la base genética del caso clínico:

A los 7 meses de vida se le realizo a la paciente una secuenciación de exoma, encontrando una
variante patogénica: c.1654A>G (p.Arg552Gly) identificada en el gen SOS1, variante que
asocia con trastornos del espectro de RASopatías autosómica dominante, confirmando el
diagnóstico de Síndrome de Noonan.

El síndrome de Noonan es una enfermedad autosómica dominante, multisistémica y con

variabilidad en su expresión (aunque con una alta proporción de casos esporádicos debidos a
mutaciones de novo. Se caracteriza, entre otros signos clínicos, por rasgos faciales distintivos
(orejas de implantación baja y rotadas posteriormente, ojos separados y caídos con pliegues
epicánticos, ptosis…), retraso en el crecimiento, baja estatura, malformaciones cardíacas y renales,
problemas linfáticos y de coagulación sanguínea.
El Síndrome de Noonan es genéticamente heterogéneo. El gen se encuentra localizado en el
cromosoma 12q22 y se hereda de forma autosómica dominante, con una expresividad muy
variable. Las mutaciones que se han identificado son en los genes PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS,
BRAF, NRAS y MEK 1.

Afecta a hombres como mujeres por igual, con una expresividad muy variable. En la actualidad se
estima que el 50% de los SN son mutaciones de novo. Lo que sugiere una alta tasa de mutaciones
en esta secuencia específicamente en el genoma humano. Se cree que el 50% de los casos son
debido a mutación tipo “sin sentido” en el gen, PTPN11.

EL PTPN11 codifica para el no-receptor de tipo proteína tirosina fosfatasa citoplasmática SHP2,
lo cual significa en una “ganancia de la función”, resultando en una exacerbación de la función
original, la cual es un transductor de señal intracelular. Esta proteína intervine en la vía de
señalización intracelular RAS-MAPK, implicada en el control del crecimiento, diferenciación,
migración y apoptosis celular. Molécula clave en la respuesta celular de los factores de
crecimiento, hormonas, citoquinas y moléculas de adhesión celular, siendo también importante en
la valvulogénesis semilunar.

En los últimos años se han descrito un grupo de enfermedades genéticas denominadas

rasopatías, trastornos de la vía de señalización RAS/ MAPK o tras-tornos neuro-facio-cutáneos,
que tienen como deno minador común alteraciones en los genes implicados en dicha vía. Las
mutaciones se encuentran en la línea germinal a diferencia de las mutaciones somáticas que
se encuentran en el cáncer .Dentro de este grupo, se encuentra el Síndrom e de Noonan.

La vía de la proteína quinasa activada por Ras/mitógeno (MAPK) desempeña un papel

vital en el desarrollo y se activa por entrada extracelular en forma de factores de crecimiento.
Es fundamental para regular el ciclo celular y el crecimiento celular, diferenciación y
senescencia, todos los cuales son esenciales para el desarrollo normal de los mamíferos.
Los genes RAS constituyen una familia multigénica que incluye HRAS, NRAS y KRAS.

Las proteínas RAS son pequeñas GTPasas unidas a nucleótidos de guanosina que funcionan
como un centro de señali zación crítico dentro de la célula. Hasta el momento, las rasopatías se
han relacionado estrechamente 8 genes pertenecientes a la vía de señalización RAS/MAPK
en la etiología: PTPN11, SOS1, KRAS, NRAS, RAF1, BRAF, SHOC2 y CBL3. No existen
características fenotípicas exclusivas de un genotipo específico, ya que probablemente factores
genéticos y epigenéticos influyen tanto en la penetrancia como en la expresividad del
síndrome. En el caso del síndrome de Noonan se han identificado siete genes causales y su
localización cromosómica

Tabla 2. Alteraciones genéticas en el Sd. de Noonan

Gen afectado Locus Porcentaje

PTPN 11 12q24.1 50 %
SOS 1 2p22.1 10 %
RAF 1 3p25 3-17 %
KRAS 12p12.1 5%
NRAS 1p13.2 4 casos
MAP2K1 (MEK 1) 15q22 2%
BRAF 7q34 2%

Las mutaciones sin sentido en el gen SOS1son la segunda causa más común de síndrome
de Noonan, y representan aproximadamente el 15% de todos los casos. SOS1codifica para la
proteína del factor de inter -cambio de nucleótidos de guanina Ras (RasGEF), que es responsable
de estimular la conversión de Ras de la forma unida a GDP inactiva a la forma unida a GTP
activa.

La mayoría de las mutaciones sin sentido de SOS1 interrumpen la auto inhibición de la

actividad de RasGEF, lo que resulta en una ganancia de función SOS1, un aumento posterior
en la forma activa de Ras y un aumento de la señalización de la vía Ras / MAPK.
Enumere las características fenotípicas del Síndrome de Noonan

Correlación gen-fenotipo
Gen Manifestaciones clínicas asociadas
Facies típica. Estenosis pulmonar valvular. Tendencia a
PTPN11 hematomas. Criptorquidia. Casos familiares
Manifestaciones cutáneas típicas del síndrome cardiofaciocutáneo
(queratosis pilar, pelo escaso y/o rizado, cejas escasas)Baja
SOS1 frecuencia de talla baja y discapacidad intelectual
Miocardiopatía hipertrófica (a veces neonatal). Máculas
RAF1 pigmentadas
Deterioro cognitivo, alteraciones cutáneas propias del síndrome
KRAS cardiofaciocutáneo
Deterioro cognitivo, alteraciones cutáneas propias del síndrome
BRAF cardiofaciocutáneo
Mayor frecuencia de LMMJ y tumores sólidosBaja frecuencia de
CBL talla baja, cardiopatía congénita o criptorquidia
Miocardiopatía hipertrófica (a veces neonatal). LMMJ.Baja
frecuencia de talla baja, afectación cutánea y discapacidad
RIT1 intelectual
Correlación variante-fenotipo
Variante (gen) Manifestaciones clínicas asociadas*
Síndrome de Noonan con cabello anágeno suelto: cabello que se
desprende fácilmente a la tracción en fase de crecimiento o
anágena, más frecuencia de defectos septales y displasia de la
mitral, anomalías ectodérmicas, hiperactividad, voz nasal, déficit
p.Ser2Gly (SHOC2) de hormona de crecimiento
Síndrome de Noonan con lentiginosis múltiple: lentiginosis,
p.Thr468Met (PTPN11) miocardiopatía hipertrófica, hipoacusia, talla conservada
p.Thr73Ile, sustituciones
en p.Asp61 (PTPN11) Riesgo aumentado de LMMJ

Enumere los criterios diagnósticos cardíacos para este síndrome.

Criterios mayores: Criterios menores:

Estenosis de válvula Otro defecto.
pulmonar, 4) Soplo sistólico en
2-Cardíaca Cardiomiopatía foco pulmonar
5) Arco aórtico
hipertrófica obstructiva,
tortuoso
ECG Típico de SN:
estrechez leve
2) Válvula pulmonar más hipertensión
levemente pulmonar
engrosada con 6) Soplo sistólico
estenosis grado leve. grado II en foco
tricuspídeo, R2
(segundo ruido)
hiperfonético