Trastornos de la Hemostasia

Junio 2022

Dr. Patricio Rojas R.

Hematología-Oncología
Programa Trasplante Hematopoyético del Adulto
 Síntomas
• Epistaxis • Sangrado GI
• Equímosis • Sangrado Umbilical
• Gingivorragia • Hemartrosis
• Menorragias • Hematomas profundos
• Extracciones dentales • Hematuria
• Sangrado Post-parto
• Sangrado con heridas menores
• Sangrado quirúrgico
• Sangrado luego de aspirina Historia Familiar Sangrado:
• Familiar de 1er grado
• Necesidad de transfusión • Familiar de 2 grado
ndo

• Petequias • Familiar de 1er y 2ndo grado

Componentes de la Hemostasia
Cascada de la coagulación
F XIII
y Fibrinolisis
Diagnóstico Diferencial Clínico
Hemostasia Hemostasia
Primaria Secundaria
Petequias Sí No
Hemartrosis,hematomas No Sí
Equímosis Sí Sí
Hemorragia mucosa Espontánea Post-trauma
Hemorragia quirúrgica Inmediata Retardada
Trastornos de coagulación: Severidad, Dificultad
Diagnóstica y frecuencia Relativa
Glanzmann y Bernard-Soulier syndromes,
variantes de vWD, hemofilias severas

vWD con FvW ≤15%

Mayoría de vWD tipo 1 ,

defectos de secreción plaquetaria,
deficiencia factores de coagulación

Sangrado de causa desconocida

Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:466-74

Discernir del sangrado anormal vs el normal

a)
Problemas
Alta prevalencia de
síntomas de sangrado
en población normal

b) c)
Alta prevalencia Alta prevalencia de
de vWD, alt Plt… sangradores con
diagnóstico
desconocido
Alta prevalencia de síntomas de sangrado en
población normal
• Metanálisis de 12 estudios (~500 pac adultos)
(Mauer AC, J Thromb Haemost. 2011)
Menorragia 35%
Gingivorragia 28%
Epistaxis 23%
Equímosis fácil 20%

• En 299 sujetos sanos “auto clasificados” como no sangradores:

25% epistaxis anormal, 19% equímosis y 13% gingivorragia
(Quiroga T, Haematologica 2007).
Alta prevalencia de enf de vW, y alteración
función Plaquetaria
• vWD: de 0.82% (Rodeghiero F, Blood, 1987) a 0.1% de la
población (Sadler JE, Thromb Haemost.,2000).

• Alt Plts: frecuente, prevalencia exact desconocida. En

pacientes con sangrado mucocutáneo, al menos tan
frecuente como vWD (Quiroga T, Haematologica, 2007).
Alta prevalencia de paciente sin
causa determinada de sangrado

Quiroga T, Haematologica 2007

 Enf vW y las alt Plts tiene sitios y frecuencias
similares de sangrado
VWD PFDs BUC Controls
Symptoms
% (n=50) % (n=65) % (n=167) % (n=299)
Menorrhagia 92 (25)ª 91 (21) 88 (49) 0.3 (72)
Ecchymoses 68 83 78 19
Epistaxis 68 82 79 25
Cautery 22 26 26 1
Dental bleeding 83 (18) 68 (25) 59 (59) 0 (120)
Gum bleeding 48 60 53 13
Post-Partum bleeding 43 (7) 17 (6) 65 (17) 0 (8)
Minor injury bleeding 50 51 47 1
Surgical bleeding 38 (16) 67 (21) 44 (69) 0 (82)
Bleeding post aspirin 31 (16) 65(17) 27 (73) 0 (185)
Family history 88 89 84 51
Quiroga T, Haematologica 2007
ª : Values in parentheses reflect the number of individuals at risk.
 La clínica del sangrado no es enfermedad
específica
VWD PFDs BUC Controls
Symptoms
% (n=50) % (n=65) % (n=167) % (n=299)
Menorrhagia 92 (25)ª 91 (21) 88 (49) 0.3 (72)
Ecchymoses 68 83 78 19
Epistaxis 68 82 79 25
Cautery 22 26 26 1
Dental bleeding 83 (18) 68 (25) 59 (59) 0 (120)
Gum bleeding 48 60 53 13
Post-Partum bleeding 43 (7) 17 (6) 65 (17) 0 (8)
Minor injury bleeding 50 51 47 1
Surgical bleeding 38 (16) 67 (21) 44 (69) 0 (82)
Bleeding post aspirin 31 (16) 65(17) 27 (73) 0 (185)
Family history 88 89 84 51
Quiroga T, Haematologica 2007
ª : Values in parentheses reflect the number of individuals at risk.
 La clínica del sangrado no es enfermedad
específica
VWD PFDs BUC Controls
Symptoms
% (n=50) % (n=65) % (n=167) % (n=299)
Menorrhagia 92 (25)ª 91 (21) 88 (49) 0.3 (72)
Ecchymoses 68 83 78 19
Epistaxis 68 82 79 25
Cautery 22 26 26 1
Dental bleeding 83 (18) 68 (25) 59 (59) 0 (120)
Gum bleeding 48 60 53 13
Post-Partum bleeding 43 (7) 17 (6) 65 (17) 0 (8)
Minor injury bleeding 50 51 47 1
Surgical bleeding 38 (16) 67 (21) 44 (69) 0 (82)
Bleeding post aspirin 31 (16) 65(17) 27 (73) 0 (185)
Family history 88 89 84 51
Quiroga T, Haematologica 2007
ª : Values in parentheses reflect the number of individuals at risk.
Enfermedad de von Willebrand
•Trastorno de la hemostasia  disminución cuantitativa
o funcional del factor von Willebrand (vWF)  defecto
en la adhesión plaquetaria

•Amplio espectro de presentación, lo más habitual es

como sangrado mucocutáneo o perioperatorio

•Algunas series muestran que la forma hereditaria

puede ser encontrada hasta en el 1% de la población
 Epidemiología Enf vW
Prevalencia forma hereditaria ~ 1% de la
población general

Prevalencia forma adquirida ~ 0.1% de la

población general

Cerca del 21% de los individuos con

estenosis aórtica tienen vWD adquirida

~1/3 de los pacientes con TE-PV tienen

algún grado de vWD adquirida.
 El Factor von Willebrand
Gen: en cromosoma 12p.

Proteína: dominios homólogos, 3xA, 3xB, 2xC y 4xD,

propiedades diferentes (unión a colágeno, plaquetas,
transporte FVIII, multimerización).

Sintetizado por cels endoteliales y megacariocitos,

 procesos post transduccionales, dimerización y
multimerización  formas muy largas (>20.000 kDa).

GPIIb/IIIa

Heparina
Ristocetina
 El Factor von Willebrand
Multímeros largos (10,000–20,000 kDa) almacenamiento:
- Endotelio: gránulos citoplasma endotelial (cuerpos de Weibel-
Palade)
- Plaquetas: gránulos-α

Secreción activa: Agonistas α-adrenergicos, trombina, fibrina,

histamina, vasopresina. secreciónde formas largas y funcionales
de vWF

Multímeros  puente
subendotelio-plaquetas
y plaquetas-plaquetas,
posteriormente clivados
por proteasas.
Fisiología Factor von Willebrand
•vWF transporta al FVIII
•Se une al colágeno
subendotelial
•Activa a la plaqueta y libera
FVIII

•Grupo O tienen menos

cantidad
•Grupo AB tienen más cantidad
•vWF es un reactante de fase
aguda
Enfrentamiento Inicial
•Excluir desórdenes de base y hemofilia
•Cuadros severos son fáciles de diagnosticar

•Pedir hemograma con plaquetas, y evaluar su morfología.

Trombocitopenia en el tipo 2B.
•Recuento normal en los otros tipos.
•TP normal en VWD
•TTPa puede estar prolongado cuando disminuye el FVIII
SUBTIPOS
Estudio Específico
•Von Willebrand factor antigen (VWF:Ag) assay
•Factor VIII coagulant (FVIII:C) activity
•von Willebrand factor ristocetin cofactor (VWF:RCo)
activity
•Collagen binding assay

•Multimer analysis
•Ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)

•Von Willebrand factor: factor VIII binding (VWF:FVIIIB)

assay
Estudio Específico
SUBTIPOS: cuantitativos
Tipo 1: (autosómico dominante, penetrancia variable)
Forma más común y leve de la enfermerdad [>80%].
Defecto: ↓ secreción de vWF, pero buena funcionalidad
Lab: a moderado deficit cuantitativo de vWF y déficit
concordante de FVIII
Multímeros presentes. Sangrados leves.

Tipo 3 (ausencia de vWF): (autosómico resesivo) [raro]

Defecto: ausencia de vWF en Plaquetas y cel. endoteliales.
Lab: ↓↓↓↓VWF:Ag y FVIII:C
Sangrado severo. Sin respuesta a vasopresina. Clínica
similar a hemofilia. ~10% de los pac. generan inhibidores
vWF con las transfusiones reiteradas.
 SUBTIPOS: cuantitativos
Tipo 2A: (autosómico dominante,
mutaciones A2 y D1) [10-15%]
Problemas en ensamblaje o >
degradación por ADAMST13
Defecto: ↓ interación vWF-plaqueta
Lab: normal o leve ↓vWF:Ag y FVIII:C.
↓↓↓ vWF:RCo.
Reducción Multímeros intermedios
y grandes. Raro ↓ plt.

Tipo 2B: (autosómico dominante, mutaciones en A1) [~5%]

Defecto: ↑ unión de multímeros de vWF-Plaquetas x GPIb, clearence
de Plt con vWD
Lab: Reducción realtiva de multímeros grandes.
Se asocia a trombocitopenia
 SUBTIPOS: cuantitativos

Tipo 2M: (autosómico dominante, mutación en A1) [raro]

Defecto: ↓ interación vWF-plaqueta con cantidad normal
de vWF y multímeros normales
Lab: normal VWF:Ag, FVIII:C, y análisis de multímeros.
↓vWF:RCo/vWF:Ag

Tipo 2N: (autosómico resecivo con mutación D' y D3)

[raro]
Defecto: ↓ afinidad de unión vWF para FVIII:C
Lab: ↓↓↓ FVIII:C v/s VWF:Ag
Interferencias en el estudio
Disminuyen los resultados ( pudiendo darse
Falsos positivos)
•GRUPO SANGUINEO 0: tienen 25% MENOS DE FVIII y vWF
Que grupos A, B, AB
Necesario determinación del grupo sanguíneo

Elevan los resultados (pudiendo darse Falsos negativos)

• Embarazo
• Toma de anticonceptivos orales
• Enf. Hepática
• Edad, ejercicio y stress
• Niveles elevados de factor reumatoideo
• Muestras hemolizadas (se libera el ADP Intraeritrocitario)
• Muestras coaguladas
SUBTIPOS
 Laboratorios por subtipos
VWF:RCo VWF:Ag VWF:RCo/VWF:A VWF
CONDITION FVIII (IU/dL) RIPA
(IU/dL) (IU/dL) g Ratio MULTIMERS
Type 1 VWD <30 <30 ↓ or Normal >0.5-0.7 Often normal Normal
Type 2A VWD <30 <30-200 ↓ or Normal <0.5-0.7 ↓ or Normal ↓ HMW
Type 2B VWD <30 <30-200 ↓ or Normal Usually <0.5-0.7 ↑ (Low dose) ↓ HMW
Normal or mild
Type 2M VWD <30 <30-200 ↓ or Normal <0.5-0.7 ↓ or Normal
↓ HMW
Type 2N VWD 30-200 30-200 ↓↓ >0.5-0.7 Normal Normal
Type 3 VWD <3 <3 ↓↓↓ (1-9) NA Absent NA

Normal 50-200 50-200 Normal >0.5-0.7 Normal Normal

 ≥
ALGORITMO
DIAGNÓSTICO

<
vWD Adquirido
Manifestaciones según recuento de plaquetas

•s
Von Willebrand adquirido por Trombocitemia

•s
Tratamiento General
Basarse en lo siguente

•Tipo y subtipo de vWD

•Severidad de la enfermedad
•Niveles de vWF y FVIII
•Historia previa de sangrado y respuesta a
tratamiento
•Presencias de inhibidores
•Riesgos de la terapia
•Necesidad de intervenciones quirúrgicas
 TRATAMIENTO
Depende del tipo de EVW.

DDAVP (+ Ac Tranexámico)

FANDHI®, Wilate® y Alphanate®: FVIII y

vWF en cantidad variable.

Si no hay, se puede usar crioprecipitado

que tiene vWF.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO RESUMEN
TRATAMIENTO RESUMEN
 Defectos Hereditarios de la Función
Plaquetaria

• Defectos de adhesión
▫ Intracorpusculares
 Enfermedad de Bernard-Soulier
▫ Extracorpusculares
 Enfermedad de von Willebrand
• Defectos de agregación
▫ Enfermedad de Glanzmann
• Defectos de secreción
▫ Alteraciones del mecanismo secretor
▫ Deficiencia granular
• Defecto de la actividad procoagulante
▫ Sindrome de Scott
 Alteraciones Hereditarias de la
Secreción Plaquetaria
• Alteraciones primarias de la secreción
▫ Deficiencia de cicloxigenasa
▫ Deficiencia de tromboxano sintetasa
▫ Alteración de la movilización de calcio
▫ Alteración de la liberación de ácido araquidónico
• Deficiencias granulares
▫ Deficiencia de gránulos densos (“Storage Pool Disease”)
▫ Deficiencia de gránulos alfa (S. Plaquetas Grises)
▫ Deficiencia de gránulos densos y alfa
• Asociada a otras enfermedades congénitas
▫ Hermansky-Pudlak, Chediak-Higashi, Ehlers-Danlos etc.
Anomalías Funcionales Adquiridas de
las Plaquetas

• Asociadas a enfermedades sistémicas.

 Uremia
 Insuficiencia hepática.
 Anticuerpos antiplaquetarios
 Cirugía con circulación extracorpórea
 Leucemias y mielodisplasias
 Disproteinemias.
• Por drogas, alimentos, especies y
vitaminas.
Enfrentamiento Hemostaisa 2a
Trastornos de la Hemostasia
Junio 2022

Dr. Patricio Rojas R.

Hematología-Oncología
Programa Trasplante Hematopoyético del Adulto