DAÑO HEPATOCELULAR
Esta clasificación comprende de manera primordial las enzimas aminotransferasas de alanino (alt)
y la aminotransferasa de aspartato (ast) además de otras enzimas menos específicas como la
deshidrogenasa láctica (dhl).
• Aminotransferasas: Ambas enzimas (alt y ast) participan en la gluconeogénesis catalizando la
transferencia de grupos amino del ácido aspártico o alanina a ácido cetoglutárico para producir
ácido oxaloacético y ácido pirúvico respectivamente.
En relación con su distribución, la alt se localiza en el citoplasma de las células hepáticas en mayor
medida, por la que se considera la más específica de las aminotransferasas; mientras que la ast se
encuentra como isoenzima mitocondrial y citoplasmática en diversos tejidos como el corazón,
músculo esquelético, riñón y cerebro .
Una elevación de las aminotransferasas refleja daño en sitios ricos en estas enzimas, por lo que
constituyen los mejores marcadores de daño hepatocelular, no obstante, es importante resaltar
que el grado de elevación no se correlaciona con el grado de daño hepático .
Interpretación
En primera instancia, se recomienda determinar la magnitud de la elevación de ast y alt de
acuerdo con su límite superior normal (lsn), ya que el grado de elevación varía según la causa del
daño hepatocelular.
De esta manera, nos encontraremos ante:
elevaciones limítrofes (menos de 2 veces lsn)
elevaciones leves (2 a 5 lsn)
elevaciones moderadas (5 a 15 lsn)
elevaciones severas (>15 lsn)
elevaciones masivas (alt >10 000)
Las elevaciones limítrofes y leves de ast y / o alt pueden ser encontradas en una gran
variedad de condiciones relacionadas o no relacionadas con el hígado, como enfermedad por
hígado graso no alcohólico (ehgna), hepatopatía viral crónica, enfermedad hepática crónica,
hipotiroidismo, miopatías, mientras que las elevaciones severas pueden ser causadas por una
variedad de entidades, incluida la hepatitis viral aguda, hepatitis isquémica, trastornos
vasculares incluyendo síndrome de Budd-Chiari, oclusión de la arteria hepática y síndrome
veno-oclusivo, lesión hepática inducida por medicamentos, hepatitis autoinmune, síndrome
hellp y enfermedad de Wilson; por último, las elevaciones masivas, generalmente se observan
con hepatopatía isquémica (hígado de choque), y afecciones no relacionadas con el hígado
como la rabdomiólisis y el golpe de calor .
Una vez establecida la magnitud de la elevación de aminotransferasas, la tasa de elevación
ast/alt puede ser útil para sugerir la etiología, así en hepatopatía por alcohol, predomina ast
sobre alt esto debido a la menor disponibilidad de 5’ fosfato de piridoxal en pacientes con
hepatopatía por alcohol.
Otras causas tanto hepáticas y no hepáticas donde la proporción de ast es mayor a alt (ast/alt)
incluyen cirrosis de cualquier etiología, hepatitis isquémica, Síndrome de Budd-Chiari agudo,
nutrición parenteral, golpe de calor, distiroidismo .
Cuando la proporción de alt es mayor a ast (alt/ ast) se puede sospechar en ehgna, hepatitis
viral aguda y/o crónica, daño hepático inducido por medicamentos, hepatitis autoinmune,
enfermedad de Wilson, hemocromatosis, síndrome de hellp, trauma hepático, entre otros
COLESTASIS
La colestasis comprende aquellas situaciones en las cuales nos encontramos con un daño
celular mediado por flujo biliar ineficaz, que puede ir desde el polo canalicular del hepatocito
hasta el duodeno, lo cual es secundario a colestasis intrahepática o extrahepática (obstructiva)
(5, 6) La fosfatasa alcalina (fa) y la gamaglutamil transpeptidasa (ggt) son los principales
marcadores de colestasis.
• Fosfatasa alcalina (fa):
Pertenece a una familia de isoenzimas que llevan a cabo hidrólisis de ésteres de fosfato y que
poseen una amplia distribución en tejidos como hígado, hueso, placenta, intestino y
leucocitos; a nivel hepático, se localiza en membranas sinusoidales y canalículos biliares. Su
elevación es secundaria a un aumento en su síntesis o una depuración insuficiente .
Un aumento sin hiperbilirrubinemia sugiere obstrucción biliar parcial o infiltración hepática; y
constituye un excelente marcador de obstrucción biliar, con la disyuntiva de no poder
diferenciar entre colestasis intrahepática o extrahepática.
Es importante resaltar aquellos estados donde se pueden observar elevaciones fisiológicas,
como embarazo (origen placentario), adolescentes en crecimiento y mujeres mayores de 50
años (fa ósea)
• Gammaglutamil transpeptidasa (ggt):
Se trata de una enzima reguladora del transporte de aminoácidos a través de la membrana
celular, participando en la transferencia de un grupo glutamil. Su distribución tisular es amplia,
es detectada tanto en hepatocitos y colangiocitos a nivel hepático, riñones, páncreas, bazo,
corazón, cerebro y vesículas seminales.
Una de sus principales utilidades inlcluye discriminar el origen de una elevación fa aislada, ya
que esta se encuentra elevada exclusivamente en caso de fa hepática.
Es frecuente encontrarla discretamente elevada en individuos con consumo de alcohol y en
presencia de ehgna .
Interpretación
El primer paso para interpretar un patrón colestásico en las pfh es identificar la fuente de la fa
elevada. Ante la duda, la determinación de ggt es de gran utilidad.
Una vez determinado el origen hepatobiliar de la fa, se recomienda identificar si el aumento
de fa se debe a una obstrucción estructural (colestasis extrahepática) o se trata de una
alteración en la producción de bilis por los hepatocitos (colestasis intrahepática), para lo que,
el estudio más sencillo y accesible es el ultrasonido de hígado y vías biliares, que nos permitirá
una evaluación del parénquima hepático y los conductos biliares .
El hallazgo por ultrasonido de una vía biliar dilatada nos orientara hacia causas extrahepáticas,
tales como coledocolitiasis y/o patología maligna de la vía biliar, páncreas o quistes de
colédoco por citar algunos ejemplos; debemos señalar que existirán algunas condiciones de
colestasis extrahepáticas que no sean evidenciadas por ultrasonografía, y que requerirán de
complementación diagnóstica, ya sea con colangiografía/colangiopancreatografía por
resonancia magnética (crm) o bien, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (cpre), un
ejemplo es la colangitis esclerosante primaria (cep) que se deberá tener como una posibilidad
diagnóstica ante el antecedente de enfermedad inflamatoria intestinal .
En cuanto a la colestasis intrahepática, deberemos evaluar de acuerdo con el contexto clínico,
así una aproximación diagnóstica incluye marcadores de autoinmunidad, como anticuerpos
antimitocondriales (ama), y anticuerpos antinucleares (ana) con el objetivo de establecer la
presencia de colangitis biliar primaria (cbp) que constituye una de las causas más frecuente de
colestasis intrahepática, así como hepatotoxicidad por fármacos.
En ocasiones los marcadores serológicos no serán suficientes por lo que algunos pacientes
deberán ser sometidos estudios de imagen del árbol biliar y a biopsia hepática para un
diagnóstico definitivo; otras entidades que deben ser consideradas dentro de la evaluación de
la colestasis intrahepática, además del contexto de autoinmunidad, son las enfermedades
colestásicas hereditarias (enfermedad de Wilson y deficiencia de alfa-1 antitripsina) y
trastornos infiltrativos como neoplasias ([Link]. hepatocarcinoma, linfoma, metástasis
hepáticas), sarcoidosis, tuberculosis y amiloidosis, entre otros .
Dentro de este abordaje propuesto, es importante tener en mente, aquellos subgrupos de
pacientes con condiciones donde es descrita la colestasis intrahepática de manera habitual,
como el embarazo, infección por vih, trasplante de médula ósea u órgano sólido, esto con el
afán de dirigir los estudios diagnósticos bajo el contexto que nos estemos enfrentando
BILIRRUBINA:
Se forma a partir de la degradación del grupo hem resultado de la lisis de eritrocitos
senescentes en órganos del aparato reticuloendotelial, principalmente en el bazo.
Su producción aproximada es de 250-300 mg diarios .
Posterior a su formación, la bilirrubina se encuentra en una forma no hidrosoluble (bilirrubina
no conjugada o indirecta) que se une a la albúmina desde su sitio de producción hasta el
hígado, donde se disocia de la albúmina, y por la acción de la enzima 5’ uridinadifosfato
glucoroniltransferasa (udp-gt) presente en el retículo endoplásmico de los hepatocitos, se
cataliza la conjugación de la bilirrubina con el ácido glucorónico convirtiendo la bilirrubina en
hidrosoluble (conjugada o directa), esta propiedad bioquímica adquirida le permite su
excreción en los canalículos biliares en forma de sales biliares hacia el intestino, donde por
acción de la flora intestinal es convertida en urobilinógeno y urobilina para su excreción en las
heces fecales, lo cual le da su color característico; y en menor medida por la orina .
Interpretación
El primer paso en nuestro abordaje deberá dirigirse a establecer si estamos ante una
hiperbilirrubinemia directa o hiperbilirrubinemia indirecta.
En términos generales, la elevación de bilirrubina directa señala daño hepatocelular y/o
obstrucción biliar, en cambio, la elevación de bilirrubina indirecta orienta hacia procesos que
involucran hemoglobinopatías con hemólisis tanto intravascular como extravascular,
eritropoyesis ineficaz y rara vez hiperbilirrubinemias indirectas congénitas de origen hepático
(Síndrome de Crigler-Najjar tipo i y ii) a excepción del Síndrome de Gilbert.
• Hiperbilirrubinemia indirecta: la bilirrubina indirecta se eleva en estados de producción
excesiva de bilirrubina como hemólisis, donde también puede existir disminución en la
haptoglobina y un aumento de la dhl, teniendo determinaciones rara vez por arriba de los 6
mg/dl .
De origen hepático destaca el síndrome de Gilbert, que constituye una causa frecuente de
hiperbilirrubinemia indirecta, se trata de una condición benigna, que está presente hasta el 5-
10% de la población, con predominio en población caucásica, medio oriente y sudeste asiático;
y se debe a una alteración genética en la udp-gt, lo que conlleva a una disminución de la
conjugación hepática,sin ninguna otra traducción clínica aparte de la estética (9). El síndrome
de Crigler-Najjar tipo i y ii, será una consideración diagnóstica por tomar en cuenta en
población pediátrica; en este síndrome se presenta también una alteración en la actividad de
la udpgt, que va desde ser nula (tipo i) o del 10% (tipo ii); y, por tanto, teniendo un pronóstico
distinto de acuerdo con la actividad de la udp-gt .
Por último, hay que recalcar, que el abordaje hematológico de una hiperbilirrubinemia
indirecta incluye frotis de sangre periférica, reticulocitoshidrosoluble (conjugada o directa),
esta propiedad bioquímica adquirida le permite su excreción en los canalículos biliares en
forma de sales biliares hacia el intestino, donde por acción de la flora intestinal es convertida
en urobilinógeno y urobilina para su excreción en las heces fecales, lo cual le da su color
característico; y en menor medida por la orina .
Interpretación
El primer paso en nuestro abordaje deberá dirigirse a establecer si estamos ante una
hiperbilirrubinemia directa o hiperbilirrubinemia indirecta.
En términos generales, la elevación de bilirrubina directa señala daño hepatocelular y/o
obstrucción biliar, en cambio, la elevación de bilirrubina indirecta orienta hacia procesos que
involucran hemoglobinopatías con hemólisis tanto intravascular como extravascular,
eritropoyesis ineficaz y rara vez hiperbilirrubinemias indirectas congénitas de origen hepático
(Síndrome de Crigler-Najjar tipo i y ii) a excepción del Síndrome de Gilbert. •
Hiperbilirrubinemia indirecta: la bilirrubina indirecta se eleva en estados de producción
excesiva de bilirrubina como hemólisis, donde también puede existir disminución en la
haptoglobina y un aumento de la dhl, teniendo determinaciones rara vez por arriba de los 6
mg/dl (4). De origen hepático destaca el síndrome de Gilbert, que constituye una causa
frecuente de hiperbilirrubinemia indirecta, se trata de una condición benigna, que está
presente hasta el 5-10% de la población, con predominio en población caucásica, medio
oriente y sudeste asiático; y se debe a una alteración genética en la udp-gt, lo que conlleva a
una disminución de la conjugación hepática,sin ninguna otra traducción clínica aparte de la
estética (9). El síndrome de Crigler-Najjar tipo i y ii, será una consideración diagnóstica por
tomar en cuenta en población pediátrica; en este síndrome se presenta también una
alteración en la actividad de la udpgt, que va desde ser nula (tipo i) o del 10% (tipo ii); y, por
tanto, teniendo un pronóstico distinto de acuerdo con la actividad de la udp-gt (2, 7). Por
último, hay que recalcar, que el abordaje hematológico de una hiperbilirrubinemia indirecta
incluye frotis de sangre periférica, reticulocitos, coombs y prueba de fragilidad osmótica. •
Hiperbilirrubinemia directa: un aumento en las concentraciones de bilirrubina directa se
encuentra relacionado con disminución en el transporte y excreción de la bilirrubina por una
obstrucción en el árbol biliar: coledocolitiasis, malignidad, parasitosis; o bien, secundaria a
problemas de excreción secundario a daño hepatocelular: hepatitis virales, hepatitis tóxicas,
hepatitis autoinmune, daño hepático inducido por fármacos, enfermedades infiltrativas del
hígado, entre otras causas. Por tal motivo, nuestra primera evaluación ante una
hiperbilirrubinemia directa será el análisis de elevación conjunta de aminotransferasas y/o
fosfatasa alcalina; asimismo, y como el resto de los componentes de las pfh, será relevante el
marco clínico al que nos enfrentemos. Es de importancia también establecer la magnitud de la
elevación, ya que es posible encontrar elevaciones de bilirrubina directa hasta más de 30
mg/dl lo cual es directamente proporcional al daño hepatocelular; como se aprecia en
pacientes con hepatitis alcohólica y cirrosis, o sepsis en un paciente con cirrosis (4).
CAPACIDAD SINTÉTICA DEL HÍGADO
Este grupo de pruebas comprende a la albúmina, tiempo de protrombina (tp) y el coeficiente
internacional normalizado (international normalized ratio, inr por sus siglas en inglés). Su
interpretación traduce funcionalidad y es utilizada predominantemente con fines pronósticos,
tanto en la enfermedad hepática crónica como en la disfunción hepática aguda. • Albúmina: la
albúmina se produce exclusivamente a nivel hepático a una tasa de 10.5 g/día. Es la principal
proteína sérica y tiene múltiples funciones fisiológicas importantes, incluyendo el
mantenimiento de la presión osmótica coloidal, unión con fines de transporte a una amplia
variedad de compuestos y posee una gran actividad antioxidante. La albúmina corporal total
es de aproximadamente 280 g que corresponde aproximadamente al 3% de las proteínas
corporales totales, su distribución es 40% intravascular, y el restante se encuentra dispuesto
en el es-pacio intersticial de varios órganos (músculo, tejido adiposo, tejido conectivo y piel)
(10). • Tiempo de protrombina e inr: El tiempo de protrombina es una medida de la tasa de
conversión de protrombina a trombina, requiere la participación de los factores de la
coagulación sintetizados en el hígado: fibrinógeno, ii, v, vii, ix, x, xi, xii, y refleja capacidad de
síntesis hepática. Para llevar a cabo esta conversión a trombina, es necesaria la vitamina k, la
cual interviene en reacciones de carboxilación de los factores ii, vii, ix y x (factores
dependientes de vitamina k) y será necesaria dentro de la evaluación de las alteraciones del tp
(3, 11). Por otro lado, el inr se trata de una herramienta creada con el propósito de
estandarizar los resultados reportados de tp y evitar la variabilidad entre laboratorios. Su
interpretación es similar al tp en la evaluación de la capacidad sintética del hígado; además de
tratarse de un componente del índice pronóstico de enfermedad hepática crónica meld
(Model for End-stage Liver Disease) (2, 11). Interpretación Los niveles de albúmina disminuyen
en pacientes con cirrosis avanzada, secundario a disminución en su síntesis, lo que confiere un
importante valor pronóstico en estos pacientes, esto se sustenta, al ser la albúmina una
variable bioquímica de gran peso predictivo, en la escala de ChildPugh para pronóstico de
pacientes con cirrosis (10). Sin embargo, debido a su prolongada vida media en suero (14- 21
días), no es un buen indicador de disfunción hepática aguda o enfermedad hepática crónica
leve. En este sentido, debe tenerse en cuenta también, que la disminución de la concentración
de albúmina puede estar influida por otros factores como el estado nutricional,
hipercatabolismo, sepsis, quemaduras, factores hormonales y perdidas gastrointestinales
(enteropatía perdedora de proteínas) (3, 10). Por tanto, una determinación aislada de
hipoalbuminemia en ausencia de otras alteraciones en las pfh puede orientar hacia causas no
hepáticas. En la evaluación del tp e inr, es importante primeramente indagar la presencia de
deficiencia de vitamina k, que puede ser secundaria a tratamiento con anticoagulantes
antivitamina k (acenocumarina, warfarina), malabsorción de grasas, colestasis crónica. A
diferencia de la albúmina, el tp es un indicador confiable de los cambios agudos de la
capacidad de síntesis del hígado, esto obedece a que la vía extrínseca de la coagulación, la cual
es evaluada a través del tp, intervienen los factores ii, v, vii, x; destacando los factores v y vii
que tienen la vida media más corta (12 horas y 4-6 horas respectivamente) de tal manera, que
ante un daño agudo que condicione la disminución de la síntesis de estos factores, se reflejará
con mayor rapidez en la prolongación del tp. Por esta situación, el tp prolongado constituye un
marcador de severidad y pronóstico en la falla hepática aguda (3, 11). En el contexto de
insuficiencia hepática crónica, la relevancia del tp y su prolongación se observará es estadios
avanzados con una pérdida de 80% de la capacidad sintética hepática (11, 1
