OPIOIDES

Constituyen un grupo de fármacos de gran potencia analgésica, denominados con

diferentes acepciones: Narcóticos (del griego narco: amortiguar o apagar) en los países de
habla anglosajona. Opiáceos (fármacos alcaloides derivados del jugo de la adormidera, que
contienen un porcentaje variable de morfina (3-20%), además de codeína, papaverina y
otros 20 alcaloides distintos), y Opioides (drogas naturales o sintéticas con efectos similares
a la morfina). Los opioides se unen a receptores específicos ubicados principalmente en el
sistema nervioso central (SNC) y reproducen los efectos de los ligandos endógenos
(encefalinas y ß-endorfinas), que modulan en sentido inhibitorio la nocicepción
a) Mecanismo de acción Los receptores opioides están localizados en los terminales
presinápticos en el sistema nervioso central (cerebro, tronco cerebral y áreas
medulares), vías sensitivas periféricas, y otros territorios (plexo mientérico y médula
adrenal). Se han identificado cinco clases, denominados µ (µ1 y µ2), κ, δ, σ, y ε,
aunque sólo se aceptan como auténticos receptores opioides los tres primeros. Los
receptores µ, κ y σ, son activados por los opioides exógenos y los δ por las
endorfinas.
Según su actividad intrínseca (eficacia), los opioides se clasifican en:

• Agonistas: reconocen un determinado receptor y producen una respuesta celular

que se traduce en un efecto farmacológico.
• b) Agonistas parciales: reconocen el receptor, pero la respuesta biológica es inferior
al efecto máximo. Son esencialmente agonistas parciales para los receptores µ y
agonistas para el resto. La actividad intrínseca µ nunca será máxima y el efecto
tendrá un techo. Si ocupan un receptor µ ejerciendo efectos débiles, lo bloquean
para el efecto del agonista puro.
• c) Agonistas-antagonistas: activan parcial o totalmente unos receptores y bloquean
otros. La acción agonista es, en general, sobre los receptores κ, comportándose
sobre los µ como antagonistas o agonistas parciales.
• d) Antagonistas: reconocen un determinado receptor y lo ocupan sin inducir los
cambios celulares que traducen el efecto farmacológico.
Farmacocinética:
Administración sistémica a) Absorción y transporte: En general se absorben bien por vía oral
(v.o.), aunque algunos presentan un primer paso hepático que sustrae de la circulación
sistémica una porción variable, influyendo en su ulterior biodisponibilidad. Para las vías
subcutánea (s.c.) e intramuscular (i.m.) el grado de absorción depende de la circulación
local. Si la circulación local está alterada por vasoconstricción periférica, hipovolemia o
hipotensión, la absorción es pobre necesitándose más droga para obtener un efecto dado.
Con la restauración de la función circulatoria la incorporación de más fármaco a la
circulación sistémica puede producir efectos adversos. Vías transmucosa y transdérmica:
sólo son posibles en los opiodes con elevada liposolubilidad, elevada potencia y bajo peso
molecular como el fentanilo. Vía intravenosa (i.v.): Es la que ofrece una mayor
disponibilidad y es la más adecuada para el tratamiento con opioides del dolor agudo. Una
vez que han pasado a plasma los opioides son transportados por la albúmina en el caso de
los opiáceos acídicos (morfina) y por la α-1-glicoproteína en el caso de los opioides básicos
(fentanil, meperidina, alfentanil y metadona).

b) Distribución, acceso a los receptores y redistribución: desde el plasma los opioides se

distribuyen inicialmente por los tejidos altamente perfundidos (pulmón, corazón, cerebro,
hígado y riñón). El acceso a los receptores opioides tiene lugar durante la distribución inicial
y depende de la cantidad de fármaco disponible para atravesar la barrera hematoencefálica
(BHE) y de su capacidad para atravesarla, lo que depende, en gran parte, de sus propiedades
fisicoquímicas. Una vez instalado en la circulación sanguínea, para que un opioide llegue a
los correspondientes receptores debe atravesar la barrera hematoencefálica, la
biodisponibilidad de un fármaco depende la concentración plasmática libre (no ligada a las
proteínas séricas) llamada también fracción libre, y de su ionización, siendo tanto más
biodisponible cuando mayor sea el porcentaje de la fracción libre en estado de no
ionización.
La difusión a través de las barreras orgánicas de la fracción biodisponible define la rapidez
del efecto farmacológico y depende de la liposolubilidad, siendo tanto más rápida cuanto
más alta sea. Tras la distribución inicial el fármaco se redistribuye en razón de su
liposolubilidad con mayor o menor rapidez por los tejidos de menor perfusión (músculo y
grasa) cayendo rápidamente los niveles plasmáticos, hasta que se alcanza un estado de
equilibrio entre concentración tisular y plasmática (modelo bicompartimental). El periodo
de tiempo que tarda en caer la concentración plasmática al 50% se define por la llamada
vida media de distribución que tiene dos fracciones la π o vida media de distribución rápida,
que muestra la distribución inicial en el volumen plasmático (se alarga en las pérdidas de
volemia por deshidratación o hemorragia) y la fracción α o vida media de distribución lenta,
que traduce la incorporación a los tejidos
c) Biotransformación y eliminación: a partir del estado de equilibrio las concentraciones
séricas y tisulares disminuyen en paralelo debido a los procesos de biotransformación y
eliminación, definiéndose esta segunda etapa por la llamada vida media de eliminación o
T1/2 β. Esta variable depende del volumen de distribución (Vd) y del aclaramiento (Cl) según
la fórmula T1/2 β = 0,693 X Vd/Cl, de modo que un aumento del Vd o la disminución del Cl
alargarán la T1/2 β
Administración intrarraquídea: a diferencia de los anestésicos locales, los opioides
producen analgesia sin inducir bloqueo motor, sensorial o autonómico (simpático). Implica
una penetración directa que incrementa la fracción difusible (que sólo dependerá de la
ionización), a expensas de la libre al no existir fijación proteica. Vía epidural: dependiendo
de su liposolubilidad, parte del opioide pasa a la grasa epidural y otra es absorbida por el
plexo venoso epidural. Los muy liposolubles (prototipo fentanilo) atraviesan la duramadre
rápidamente, llegando al LCR y a los receptores espinales a los pocos minutos. La
distribución del efecto es, por tanto, fundamentalmente segmentaria, llegando
escasamente a los centros respiratorios. El inicio del efecto es rápido (en 5 - 10 minutos
para el fentanilo y la meperidina, siendo máximo a los 15 - 30 minutos) y la duración más
corta que los hidrosolubles (3 - 4 horas). Posteriormente se reabsorbe por los vasos
medulares y pasa a la circulación general, pudiendo ejercer efectos supraespinales a través
de la circulación sistémica. Los hidrosolubles (prototipo morfina), pasan más lentamente al
LCR, y al no llegar facilmente a las estructuras espinales, tienden a ascender rostralmente
ejerciendo sus efectos a nivel supraespinal siendo eliminados a la circulación sistémica por
las vellosidades coroideas. Atraviesan muy despacio la duramadre, por lo que el inicio de la
acción es más lento (20 minutos para la morfina con un efecto máximo a los 45 - 90 minutos)
Farmacodinamia
Los opioides disminuyen la percepción del estímulo doloroso determinando un estado con
ausencia de dolor o un dolor muy leve. Además, modulan la sensación emocional subjetiva
al dolor, y disminuyen su impacto en el individuo, creando una especie de indiferencia (“el
dolor no ha desaparecido, pero me molesta menos”), y cierto grado de euforia. La
valoración del efecto analgésico debe hacerse periódicamente, empleando los métodos
más apropiados a la edad y estado del paciente. A dosis analgésica los opiáceos producen
también miosis, sedación consciente y a menudo náuseas y vómitos, disminuyendo la
respuesta autonómica (sudoración, taquicardia e hipertensión arterial) al dolor.
Concentración analgésica mínima efectiva (MEAC): es el mínimo nivel plasmático de opioide
necesario a partir del cual se puede atenuar el dolor en un paciente dado, de modo que,
para obtener una buena analgesia se necesita de ordinario una concentración plasmática
de opioide 2-3 SD superior a la MEAC.
Efectos adversos: secundarios a la activación de receptores opioides centrales o periféricas
y en relación con la dosis y el nivel sérico de opioide. Afortunadamente el nivel sérico que
se requiere para la aparición de efectos adversos es mucho más elevado que el necesario
para la obtención de analgesia y aun así estos efectos pueden ser fácilmente detectados y
tratados. El más temido e importante es la depresión respiratoria (DR), siendo el resto más
leves y de menor repercusión clínica. La depresión respiratoria es secundaria a la activación
de los receptores µ y δ de los centros neuronales bulboprotuberanciales. Está relacionada
directamente con la dosis y el nivel sérico de opioide, y potenciada por diversos factores: 1)
Edad: los prematuros, el neonatos y el lactantes menores de 3 meses son muy sensibles y
de máximo riesgo por su peculiar farmacocinética. 2) Baja reserva respiratoria: en la
insuficiencia respiratoria aguda o crónica, sobre todo en la patología obstructiva de la vía
aérea (la hipercapnia “per se” disminuye el volumen de distribución de la morfina y
aumenta la concentración plasmática y cerebral) y en pacientes con pausas de apnea y
alteraciones en el control de la ventilación. 3) Baja reserva neurológica: disminución de la
conciencia de cualquier etiología. 4) Asociación con fármacos depresores del SNC: sedantes
(barbitúricos y antihistamínicos que disminuyen la sensibilidad del centro respiratorio a la
hipoxia) o antidepresivos tricíclicos

Clasificación
Agonistas µ: constituyen el grupo de elección. Aunque no cumplen los requisitos del opioide
ideal (en realidad ninguno los cumple), el fentanilo por su efecto rápido y corta duración es
ideal para la analgesia en procedimientos cortos. También está indicado en la analgesia
prolongada de pacientes con inestabilidad hemodinámica, prurito resistente a
antihistamínicos, o pacientes con riesgo de liberación excesiva de histamina
(hiperreactividad bronquial, alérgicos y broncodisplasia pulmonar). Los nuevos opioides
alfentanilo, sulfentanilo y remifentanil se emplean, fundamentalmente, en anestesia
aunque son de muy corta duración y pudieran ser adaptables a la analgesia para
procedimientos cortos. En pacientes con patología de la vía biliar debe utilizarse meperidina
o fentanilo en vez de morfina

Agonistas parciales y agonistas-antagonistas: en teoría no producen DR con la misma

intensidad que los agonistas µ, la capacidad espasmogénica sobre la fibra lisa es menor y
preservan la función hemodinámica. Sin embargo, su techo analgésico es bajo, por lo que si
son necesarias dosis elevadas, aparecen efectos adversos

Antagonistas: La naloxona: es antagonista µ, κ y δ sin ninguna actividad agonista. Comienza

rápidamente en 1 -2 minutos por vía i.v.. A pesar de ser doce veces más afín por los
receptores ( que la morfina y de tener una vida media similar, la duración del efecto es más
corta, unos 45-90 minutos menos que los agonistas a revertir y precisando a veces instaurar
una perfusión continua. A dosis bajas o dosis RP revierte los efectos secundarios leves de
los opioides (prurito, sedación excesiva, espasmo de la vía biliar y retención urinaria) sin
afectar la acción analgésica. También puede revertir los efectos disfóricos y psicóticos de la
pentazocina y la inestabilidad cardiovascular e hipotensión producida por los opioides
endógenos.

Indicaciones: Los opiodes por vía i.v. se emplean en el dolor agudo postoperatorio
secundario a cirugía muy dolorosa (traumatológica, ortopédica, torácica y urológica),
asociados a analgésicos - antitérmicos o AINE potentes, lo que permite disminuir la dosis de
opioides con menor incidencia de efectos adversos. En el transcurso de los días del
posoperatorio el dolor va disminuyendo y será necesario reducir la dosis progresivamente.
Cuando el paciente tolera la vía oral se emplean formas solubles de morfina o comprimidos
de liberación retardada asociados a analgésicos menores (paracetamol), continuando luego
con asociaciones con codeína. Los opioides por vía epidural (lumbar o caudal), pueden estar
indicadas en pacientes con riesgo de DR: politraumatizados con lesiones torácicas o
abdominales superiores, cirugía torácica y cardiovascular, analgesia postoperatoria en la
cirugía torácica y abdominal supraumbilical de pacientes con enfermedad pulmonar
subyacente (morfina); cirugía infraumbilical, perineal y ortopédica (morfina o fentanilo
asociado o no a bupivacaína). La analgesia epidural es complementaria de la anestesia
general y su utilización en la analgesia postoperatoria depende muchas veces del
procedimiento anestésico. Ventilación mecánica: algunos pacientes en ventilación
mecánica se benefician de la administración de opioides, junto con benzodiazepinas para
disminuir la ansiedad y las molestias inherentes a la técnica, adaptando al paciente al
respirador, disminuyendo el riesgo de autoextubación, lesión traqueal o subglótica y
barotrauma. En procedimientos dolorosos breves se emplean opioides de acción rápida y
corta duración (fentanilo)