Inmunología
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HIPERSENSIBILIDAD
Sistema Inmune Defensa frente a microorganismos
Tipo de reacciones inmunitarias:
o Innata (natural o nativa)
o Adaptativa (adquirida o específica)
Posee componentes celulares y humorales
Innata Adaptativa
Humoral Complemento (inflamación) Igs
Epitelios (barrera)
Celular Leucocitos fagociticos (neutrofilos, macrófagos) Linfocitos
Células NK (atacan celulas transformadas por infecciones)
Diferencias entre la inmunidad celular y adapatativa:
Innata Adaptativa
No es selectiva ni especifica Es selectiva y especifica
Reconoce moleculas comunes en muchos microorganismos y
Reconoce antigenos microianos y no microbianos
restos de células dañadas como DAMPs y PAMPs
Diversa, hay una recombinacion somatica que permite generar
Diversidad limitada, codificada por la linea germinal
millones de combinaciones para detectar Ags
No tiene memoria Tiene memoria
Piel, epitelio, moléculas antimicrobianas, complemento,
Linfocitos en epitelio, Igs (Ac)
linfocitos fagocitarios (neutrófilos y macrófagos), celulas NK
Ambas pueden reconocer Ags propios como propios
LINFOCITOS
Presentes en sangre (glóbulos blancos) y tejidos linfoides. Los B y T son morfológicamente similares, para identificarlos,
se deben localizar ciertas moléculas en su superficie CD3 (LT) y CD20 (LB)
Cada LT o B reconoce a un Ag
En humanos, el número de linfocitos es de 1012
Pueden reconocer cientos de millones de antígenos debido a que poseen re-arreglo del gen del receptor de antígenos
o Linfocito B Receptor Igs (en inicio está en superficie y cuando se transforma en cél plasmática, puede ser
secretada a sangre)
o Linfocito T receptor TCR
Derivados del timo
Son las células efectoras de la inmunidad celular y las colaboradoras en las respuestas de los Ac frente a Ag proteicos
Constituyen el 60-70% de los linfocitos en sangre o periférica
Se localizan en el área paracortical del ganglio linfático (en zonas interoliculares) y las vainas periarteriolares del bazo
No detectan Ag libres (a diferencia de LB) Requieren de la CPA con MHC para la presentación de Ag
Actuan interactuando con otras células, para:
o Matar las infectasas
o Activar fagocitos
o Activar LB
Ganglio linfático INMUNOHISTOQUIMICA
C: Capsula
Linfocitos T
Banda morada oscura: Cx o corteza; es el área de folículos linfoides
En folículos (F) y paracorteza (P), encontraremos LT, mayormente en (P)
Zona clara central (lila): Médula
Hilio: H, entran y salen vasos sanguíneos y linfáticos
Marcación con CD3 en el folículo para identificar LT. Se
encuentran alrededor del folículo en paracorteza, aunque
también hay unos dentro
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En el bazo tenemos la pulpa
Centro germinal del folículo blanca (folículos, área B) y
del LB, debajo está la pulpa roja (sinusoides, con
paracorteza donde están las macrófagos, cordones de
vénulas de endotelio alto, por Billrow con arteriolas y dentro
donde saldrán los linfocitos de ellos hay vainas
periarteriolar que es rica en
LT)
Presenta el receptor TCR-CD3
Posee 5 polipéptidos: a, b,
g, d, e
Este complejo se une a 2
cadenas z
La unión con el Ag se hace a
través de las cadenas a y b
La molecula CD3 participa en
la traducción de señales
intracelulares
Poseen moléculas adicionales
(correceptores): CD4 y CD8
La relación CD4/CD8 es 2/1
o Esta relación
disminuye en SIDA
Los LT en el timo inician su selección, lograndolo si puede reconocer Ags extraños y no
propios
o Si lo hace, se destruyen dentro del timo, se les llama linfocito auto reactivo.
CD4 CD8
Constituyen el 60% de los linfocitos circulantes
Son células cooperadoras (helpers) Constituyen el 30% de los linfocitos circulantes
Secretan citoquinas: Linfocito B Son células citotóxicas Se une al CMH tipo I
Se unen al CMH tipo II
Derivan de la médula ósea
Son 10-20% de linfocitos
periféricos
Se encuentran en médula y
folículos de tejidos linfoides
perifericos (ganglios, bazo,
amigdalas y tejidos de la
mucosa)
Su receptor de Ag inicial es IgM,
expresando junto con moleculas
de señalizacion para formar el
complejo del receptor de LB (BCR)
Linfocitos B
o Reconoce Ags libres en sus formas nativas (plegadas)
Otras moléculas: CD40 (T helper) y CD21 (receptor del complemento tipo 2)
Tincion en histoquimica, expresión de CD20
LB en el foliculo sufre un proceso de maduración desde la periferia (en reposo
sin estimulación) pasa a lo largo del centro germinal Proliferación
somática e hipermutacion Selección positiva a través de Ag Cambio de
IgM a IgG
abandona el ganglio
Maduración linfocito B
Pro célula B: No hay Igs
Pre célula B: Presenta la Ig con
cadena pesada mu No necesita de una célula presentadora de Ag; sin embargo, las proteínas del
Célula B: Ig madura complemento pueden actuar como correceptores. Activado, genera señal al núcleo
Cél. plasmática: única célula que para una
acción puede secretar Igs al plasma
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Ojo: Se necesita estímulos adecuados y expresión de ciertos factores
de transcripción (RAG y RAG)
REARREGLO GENÉTICO Variedad de Inmunoglobulinas
Es un marcador de los linfocitos Cada uno tiene un
reordenamiento de su ADN, por tanto un unico receptor de Ag para
cada uno
Tenemos un grupo de genes V-D-J y C (genes que determinaran
distintas cadenas pesadas).
Se selecciona uno de cada uno y genes van fusionándose
o Ej: se elige uno de D1-25, otro del grupo J y se fusionan a
través de una enzima TdT, luego se escoje del grupo V y
finalmente se escoge del grupo C (cadena pesada)
Se obtiene un RNAm (en ese caso, de la cadena mu)
Puede usarse el analisis molecular del reordenamiento en celulas para
distinguir proliferaciones linfociticas policlonales (no neoplasicas) de las monoclonales (neoplasicas) Para dx de tumores
linfoides malignos
Gracias a esto, cada Ac es especifico para cada Ag
IgG
IgM 95% de los Ac circulantes
Anticuerpos IgA: Principal en secreciones mucosas
IgE: Unido a mastocitos tisulares y en bajas concentraciones en circulación
IgD: Expresado en superficies de LB, pero no es segregada
Linfocito citolitico natural
Se originan de un progenitor linfoide comun al igual que los LT y
LB
Células que carecen de marcador característico, sus receptores
no son tan variados
Expresan CD56 y CD16
Reconocen y destruyen:
o Células infectadas por virus
Natural killer
o Con daño de ADN
Tienen 2 tipos de receptores:
o Inhibidores: reconocen moleculas HLA de clase 1
ubicados en todas las celulas sanas
o Activadores: Reconocen moleculas que se expresan o
son rguladas positivamente en celulas sometidas a estrés o infectadas o por daños en ADN
NORMAL Dominan los efectos de receptores inhibidores sobre los activadores, de forma que se previene la activación de
las NK
ANORMAL no hay doble reconocimiento, la célula infectada o alterada no tiene el MHC I la NK segrega perforinas que
hacen un poro en la célula por donde entran granzimas y activan la cascada de la apoptosis mediada por caspasas.
o Las infecciones y estrés se asocian a menor expresión de HLA 1, liberando la inhibición que pesa sobre las NK;
además aumenta la participación de los activadores, con la activación de NK, muerte y eliminación de células dañada
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS
Capturan a los microorganismos
Procesan los Ags
Los presenta a los Linfocitos T (CMH tipo II)
Las más abundantes son las células dendriticas CD interdigitante y CD folicular
MHC/HLA/CPH: COMPLEJO DEL ANTIGENO LEUCOCITARIO HUMANO
Moléculas fundamentales para la presentación de Ag a los LT
Posee abundantes receptores de CMH tipo II
Las formas inmaduras están en el epitelio (Ej: Célula de Langerhans) que son CD1a positivas
Células dendríticas
Las formas maduras se encuentran en el ganglio linfático en el área T
Células dendríticas reconocen patrones moleculares de patógenos (PAMPS) y endógenos
(DAMPS) activada, fagocitan y abandona la epidermis ganglio linfático donde se
transforma en CÉL INTERDIGITANTE con MHC II para presentar el Ag al LT CD4 se
activa y abandona el ganglio linfático
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Cortes histologicos de la piel, donde podemos ver los
queratinocitos y entre ellos esta la célula de langerhans con su Microscopia electronico celulas de langerhans tienen unos
proceso dendritico. Al hacer la tincion CD1A, imagen celeste, granulos (de birbeck) parecidos a raquetas de tennis
podemos ver con mayor claridad sus prolongaciones
INTERDIGITANTES FOLICULARES
Expresan altas concentraciones de MHC II y coestimuladores
para los LT
Fx: Capturan y presentan Ag a los LT
Tienen prolongaciones
Ubicación:
citoplasmaticas parecidas a
Bajo epitelios (estrategico)
dendritas
o Ej: Celulas de Langerhans en epidermis
Se localiza en los centros
Zonas de LT en tejidos linfoides
germinales (Area de
o Aca presentan Ag a los LT circulantes
Linfocitos B) de folículos linfoides en bazo y ganglios
Intesrsticio de organos no linfoides
Presentan receptores para la Fc de las Igs y para
o Corazon, pulmones
proteínas del complemento Asi atrapan Ag unidos a
Tenemos una subpoblacion denominada DC plasmocitoides:
Ac
Se parecen a celulas plasmaticas
Presenres en sangre y organos linfaticos
Fuente importante de IFN 1 (antivirica)
Células efectoras Inmunopatología
Célula NK células alteradas (virus, cáncer) Hipersensibilidad
Células plasmáticas Acs Autoinmunidad
Linfocitos T CD4+ y CD8+ Inmunidad celular Inmunodeficiencia
Macrófagos Fagocitosis Transplante de Órganos
Rechazo de Órganos
Neutrófilos Acción destructiva
Enfermedad Injerto Contra Huesped
Eosinófilos Parásitos
HIPERSENSIBILIDAD
Es el desorden característico de las alergias
Es una reacción que aparece a los pocos minutos de la interacción del Ag (alergeno) con
el Ac (Ig E)
La mayoría de los alergenos son inocuos (polen, restos de ácaros)
Son mediados por el Linfocito Th2
La Ig E activa a los mastocitos y libera a los mediadores (histamina)
Puede ser local (rinitis alérgica), de un órgano (asma) o generalizada (Anafilaxia)
Eventos en la Hipersensibilidad tipo I:
o Primera exposición
Tipo 1: inmediata
Alérgeno entra y se une al LB secreción de IgE se fija a
receptores en el mastocito y se quedan esperando una segunda
exposición
o Segunda exposición
El alérgeno se une al mastocito a través de la IgE mastocito activado
secreción de mediadores
Activacion de mastocito:
Fase inmediata, liberación de mediadores pre sintetizadas en
los gránulos (derivados del AA, aminas) en MINUTOS
Segunda fase, participan citoquinas liberadas por el propio
mastocito. HORAS
Hipersensibilidad inmediata
La activación de los mastocitos produce:
Liberación de Aminas Vasoactivas: Histamina, ADP. Además proteasas y factores quimiotácticos
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Producción de Prostaglandinas y Leucotrienos
Secreción de Citoquinas
Activación del Mastocito
FASE INMEDIATA Liberacion de histaminas (inmediata), derivados del ácido araquidónico (rápida) vasodilatación, aumento de
permeabilidad, y espasmo del músculo liso.
FASE TARDÍA Mediada por citoquinas, se requiere una activación de núcleo y expresión de ciertos genes infiltración
leucocitaria, daño de epitelio, broncoespasmo.
Efectos de los mediadores de los mastocitos
ACCION MEDIADORES
Histamina
Vasodilatacion e incremento de permeabilidad PAF
Leucotrienos C4, D4, E4, Prostaglandinas D2
Leucotrieno C4, D4 y E4
Contraccion del m.l Histamina
Prostaglandinas PAF
Citoquinas
Infiltracion celular Leucotrieno B4
Factores quimiotácticos de los eosinófilos y neutrófilos
Fases de la hipersensibilidad tipo 1
Pico inmediato con segunda fase que dura
aprox 18 horas.
Vaso grande congestionado lleno de
eritrocitos + edema por aumento de la
permeabilidad. Hay mastocitos con
gránulos que ha liberado en la MEC en
segunda fase es común ver eosinófilos.
Se caracteriza por la producción de Acs contra antígenos que se encuentran en la superficie celular
El Ag puede ser un componente propio de la membrana autoinmune o una sustancia exógena adherida
Es responsable de muchas enfermedades
Síndrome de Goodpasture
Enfermedades Anemia Hemolítica Autoinmune
Fiebre reumática Aguda
por Púrpura Trombocitopénica Autoinmune
Miastenia Gravis
Hipersensibilidad Pénfigo Vulgar (se reconoce como extraña la desmogleína III
Enfermedad de Graves
tipo II en los desmosomas de queratinocitos y se separan)
Anemia perniciosa
Mecanismos de Hipersensibilidad tipo II
1. Opsonización y Fagocitosis
2. Activación del complemento: Inflamación
Tipo 2:Mediada por Acs
3. Disfunción celular mediada por el Ac:
Enfermedad de Graves
Miastenia Gravis
A. OPSONIZACION Y FAGOCITOSIS
Globulo rojo opsonizado, se une un Ac, llega un
macrófago que reconoce al Ac y lo destruye Anemia
hemolítica
B. COMPLEMENTO
El Ag presente en la membrana celular, se une el Ac
activar el complemento
El antígeno rojo presente en la membrana celular, se
une al receptor Fc y atrae neutrófilos degranulación
Todo genera gran inflamación aguda y daño tisular
C. FALLA DE LA CÉLULA
Hiperfuncion: La célula tiroidea tiene receptor TSH, cuando la TSH se une el receptor se activa y se produce T3 y
T3. En Graves, se produce un Ac que se une a la receptor TSH y lo activa producción de hormona tiroidea
Hipofuncion: Ac contra receptor nicotinico de Ach presente en la placa, se une al receptor y lo bloquea, impide que
la Ach accione, no hay despolarización parálisis
Se forman un EXCESO de complejos inmunes (Ag-Ac) en la circulación
Se depositan en los vasos sanguíneos Activan el complemento Inflamación Aguda
3:
Los antígenos pueden ser propios (nucleoproteínas) o exógenos (proteínas de microorganismos, ej. Fiebre reuatica)
Los complejos deben ser abundantes, persistentes y depositarse en los vasos
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Enfermedades:
1. LES
2. Glomerulonefritis
Postestreptocócica
3. Poliarteritis Nodosa
4. Artritis Reactiva
5. Enfermedad del Suero
Imagen: Ag libre en sangre Union de un Ac al Ag Complejo Ag-Ac se deposita en los vasos sanguíneos atrae
neutrófilos, activa complemento, etc vasculitis
CAMBIOS MORFOLÓGICOS:
Está dominado por la vasculitis necrosante aguda, microtrombos y necrosis isquémica superpuesta, acompañados de
inflamación aguda de los órganos afectados.
La pared del vaso necrótico adopta un aspecto eosinófilo que se denomina necrosis fibrinoide, causada por depósito de
proteínas
Los inmunocomplejos pueden verse generalmente en la pared vascular
Con el tiempo, las lesiones tienden a resolverse, especialmente cuando fueron causadas por una única exposición al Ag
(enfermedad del suero aguda y glomerulonefritis postestreptocócica aguda)
La enfermedad crónica por inmunocomplejos se desarrolla cuando hay antigenemia persistente o una repetida
exposición a un Ag. este hecho se produce en algunos trastornos que afectan al ser humano, como el LES a menudo,
cuando los cambios morfológicos y otros hallazgos sugieren firmemente una enfermedad por inmunocomplejos, se sigue
sin saber
cuáles son los Ag provocadores.
Son mediados por los Linfocitos T
Se da en 2 formas:
o Hipersensibilidad de Tipo retardada (T CD4+)
Se secretan citoquinas
Se reclutan otras células (macrófagos)
IV: mediada por células
o Citotoxicidad dirigida por células (T CD8+)
Las células citotóxicas son las responsables del
daño
Imagen:
A. CPA-alérgeno LT citoquinas células inflamatorias injuria
tisular
B. El LTCD8 reconoce al antígeno y reacciona exageradamente,
destruyéndolo
PD (prueba de TBC): Biopsia del PPD: LTCD4 liberan IFN gamma, el cual
Hipersensibilidad IV retardada mediada por Mucho linfocitos y macrófagos. activa a que los monocitos se vuelvan
LTCD4. Se inyecta el antígeno y si en 24h Los linfocitos pueden expresar CD3 y macrófagos epiteloides para la
hay rx se forma una pápula. CD4. formacion de un GRANULOMA
