Expertos invitados

ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):952-955, noviembre 2007 Revisiones

Clínica, diagnóstico y terapéutica del vértigo posicional

paroxístico benigno
Benign paroxysmal positional vertigo: clinical diagnosis and
treatment

José Antonio López Escámez, Columnista Experto de SIIC Especialidades médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias
Responsable Grupo Investigación Otología y Otoneurología CTS495, Hospital profesionales del autor.
de Poniente de Almería, El Ejido, España

Resumen
El vértigo posicional paroxístico benigno es el trastorno vestibular
Abstract más frecuente y tiene un impacto significativo sobre la calidad
Benign paroxysmal positional vertigo is the most common de vida relacionada con la salud. La enfermedad se origina pro-
vestibular disorder and it has a significant impact in health-related bablemente por la acumulación de un material litiásico proce-
quality of life. The disease is probably caused by the accumulation dente de la membrana otolítica del utrículo. Los pacientes su-
of lithiasis material from the otolithic membrane of the utricle. fren múltiples crisis de vértigo cortas que duran segundos cuan-
Patients experience multiple short crises of vertigo lasting seconds do se acuestan o se dan la vuelta en la cama. Existen varias
when they lay or turn in bed. There are several clinical variants formas clínicas que pueden afectar los conductos posterior,
affecting posterior, horizontal or anterior canal and in some horizontal o anterior y que en algunos casos afectan dos con-
cases vestibular lithiasis can occur in two canals simultaneously. ductos simultáneamente. El diagnóstico se realiza mediante el
The diagnosis is performed by video-oculographic recording of registro videooculográfico del nistagmo posicional al realizar las
positional nystagmus during positional testing to identify the pruebas posicionales para localizar el conducto afectado. Exis-
canal affected. There are specific treatment maneuvers for each ten maniobras terapeúticas específicas para cada variante clíni-
clinical variant, which are highly effective at short term. ca, las cuales presentan una elevada efectividad a corto plazo.
Key words: BPPV, vestibular system, vestibular training Palabras clave: VPPB, sistema vestibular, rehabilitación vestibular

Introducción maniobra de reubicación de partículas pueda reducir las recu-

El vértigo posicional paroxístico benigno (VPPB) es el trastorno rrencias a largo plazo.8
vestibular más frecuente y tiene un tratamiento muy efectivo. Se
caracteriza por episodios de vértigo de breve duración asociados Diagnóstico clínico
al nistagmo característico que permite identificar el conducto El VPPB es informado por los pacientes como un ataque de
semicircular afectado.1,2 El conducto semicircular posterior es la vértigo rotatorio de unos segundos de duración, precipitado por
variante clínica más frecuente, aunque los conductos anterior y ciertos movimientos o cambios de posición de la cabeza. Los
lateral también pueden estar afectados.3,4 La etiología se atribuye movimientos más comúnmente referidos son el giro en la cama,
a la aparición de fragmentos procedentes de la membrana otolítica la extensión del cuello o la inclinación de la cabeza hacia delante.
del utrículo en los conductos semicirculares. Estos fragmentos, Los pacientes pueden identificar el lado afectado o un movimien-
denominados canalitos, están formados por otoconias y material to de la cabeza que desencadena los síntomas (por ejemplo, cuan-
proteico y modifican las propiedades hidrodinámicas de la endo- do se gira en la cama a la derecha, pero no a la izquierda, se
linfa, provocando una sobreestimulación del neuroepitelio de las precipita la crisis, lo que indica que el oído derecho está invo-
crestas ampulares. El diagnóstico de VPPB del conducto posterior lucrado).
se basa en la observación de un nistagmo posicional característi- La crisis de vértigo dura 10 a 30 segundos, sin embargo algu-
co durante la prueba de Dix-Hallpike.5,6 nos pacientes la perciben durante varios minutos. La razón de
El tratamiento del VPPB del conducto semicircular posterior esta variación se debe probablemente a la sobrevaloración de la
es la maniobra de reubicación de partículas, que fue descrita duración de las crisis que suelen realizar los pacientes. A veces
por John Epley y que fue simplificada posteriormente.1,2 El trata- presentan varias crisis separadas entre sí, que son informadas como
miento es una secuencia de movimientos de la cabeza y el tron- una sola crisis; otras veces los pacientes se refieren a las náuseas
co que permite la rotación del conducto semicircular posterior y el mareo o desequilibrio que persiste varias horas después de
en un plano que posibilita el desplazamiento de los canalitos una crisis, lo que dificulta el diagnóstico. Aunque el 80% comu-
desde el conducto al utrículo, donde se inactiva.1 nica una sensación rotatoria, hasta el 47% describen la sensación
La eficacia de este tratamiento en ensayos clínicos controla- de flotar.9 Los episodios de vértigo tienen lugar durante varias
dos está demostrada, con una efectividad elevada para la semanas (23%) o durante el curso de un día (52%).9
negativización de la prueba de Dix-Hallpike: OR = 5.67 (interva- Algunos pacientes refieren cefalea, náuseas y mareo, y en nu-
lo de confianza del 95%: 2.21-14.56), favorable al tratamien- merosos casos sensibilidad a los movimientos de la cabeza en
to.7 Sin embargo, la historia natural del VPPB es poco conocida todas direcciones. Además, muchos presentan ansiedad y pue-
y el vértigo puede recurrir después de un tratamiento inicial- den desarrollar conductas de evitación del movimiento que les
mente efectivo. En la actualidad se estima que el porcentaje de provoca las crisis de vértigo.
recurrencia anual es del 15% y no existe información de que la
Conducto semicircular posterior
La maniobra o prueba de Dix-Hallpike fue descrita por Charles
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Hallpike en 1952 y se usa para el diagnóstico del VPPB del con-

Recepción: 11/5/2006 - Aprobación: 27/12/2006 ducto posterior.5 La figura 1 representa de forma esquemática la
Primera edición, www.siicsalud.com: 7/1/2007 secuencia de movimientos de la prueba de Dix-Hallpike. El pa-
Participó en la investigación: María Isabel Molina, Hospital de Poniente de Almería, El
Ejido, España. ciente está inicialmente sentado mirando al frente, se gira su ca-
Agradecimiento: A todos los pacientes que han acudido en busca de nuestra ayuda y beza 45º hacia el oído explorado, seguidamente el paciente se
han confiado en el tratamiento posicional. coloca en decúbito supino, con la cabeza girada 30º bajo la hori-
Enviar correspondencia a: Dr. José A. López Escámez. Area Integrada de Cirugía, Gru-
po de Otología y Otoneurología CTS495, Hospital de Poniente de Almería, 04700, El zontal, y se observan los ojos del paciente: aparece un nistagmo
Ejido, España. típico de breve latencia (1-5 segundos) y duración limitada (típi-

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 López Escámez JA y col. - Vértigo posicional paroxístico benigno

camente < 30 s). Con los ojos en posición neutra, el nistagmo el nistagmo vertical que bate hacia abajo, sugerente de VPPB del
tiene un componente vertical, con la fase rápida hacia arriba, y canal anterior.14 El diagnóstico diferencial entre las dos variantes
un componente torsional con la fase rápida hacia el oído afecta- verticales se basa en la dirección del componente vertical de la
do. La dirección del nistagmo se invierte cuando el paciente se fase rápida de la respuesta nistágmica durante la prueba de Dix-
vuelve a sentar, y el nistagmo se fatiga si se repite la maniobra.5 El Hallpike.
paciente describe vértigo o sensación de hundimiento y la inten- El nistagmo espontáneo o posicional hacia abajo se observa en
sidad de los síntomas no siempre es proporcional a la respuesta la malformación de Arnold-Chiari, en lesiones de la fosa posterior
nistágmica. o en la atrofia sistémica múltiple con tres formas de presentación:
parkisonismo, cerebelar y autonómica (tipo Shy-Drager). Por esto
se recomienda realizar resonancia magnética con gadolinio para
descartar una lesión del sistema nervioso central.

VPPB en varios conductos semicirculares

La litiasis puede presentarse simultáneamente en varios con-
ductos semicirculares, lo que puede dificultar su diagnóstico y
tratamiento. El empleo de la videooculografía para el registro del
nistagmo posicional en pacientes con VPPB posibilitó la determi-
nación del eje de rotación del nistagmo y la identificación de los
conductos implicados en su generación.13,15 Además, esta tecno-
logía demostró que la incidencia de nistagmo posicional atípico
en individuos con VPPB es superior a las estimaciones realizadas
previamente.16 El nistagmo posicional atípico incluye las variantes
de los conductos anterior y horizontal, así como el nistagmo
posicional múltiple (observado en varias pruebas posicionales),
que sugiere la existencia de litiasis simultánea en varios conduc-
tos semicirculares.17
Nuestra serie de casos con registro videooculográfico encontró
un 41% de VPPB del conducto posterior unilateral; un 21% de
casos con litiasis del conducto horizontal, y un 17% de individuos
con afección del conducto anterior. Además, el 20% presentaba
nistagmo posicional múltiple durante las pruebas posicionales, lo
Figura 1. Prueba de Dix-Hallpike para el conducto posterior izquierdo. que corresponde a una lesión que afecta varios conductos; cinco
casos fueron VPPB del conducto posterior bilateral y otros dos
Conducto semicircular horizontal pacientes presentaron nistagmo posicional que bate hacia abajo
La observación de un nistagmo horizontal de dirección cam- en la prueba de Dix-Hallpike a derecha e izquierda, así como en la
biante al situar al paciente en decúbito supino permite establecer maniobra de hiperextensión cefálica, compatible con un VPPB del
el diagnóstico de VPPB del conducto semicircular horizontal. Para conducto anterior bilateral. Sin embargo, siete individuos de nues-
explorar este conducto, el paciente se coloca en decúbito supino tra casuística presentaron nistagmo posicional de dirección cam-
y se gira su cabeza 90º hacia el oído explorado (maniobra de biante, con componente horizontal y vertical, que no podía ser
McClure).10 En la mayoría de los casos aparece un nistagmo hori- explicado sobre la base de la lesión de un solo conducto semi-
zontal, sin componente vértical, geotrópico, con la fase rápida circular. Estos pacientes con nistagmo posicional múltiple presen-
hacia el oído explorado. A continuación, se gira la cabeza hacia el taron patrones nistágmicos cambiantes durante su seguimiento,
otro oído, para identificar un nistagmo horizontal de dirección lo que confirma la complejidad de estos casos.17
opuesta al anterior, esto es geotrópico. Este nistagmo indica que
el canalito se encuentra libre en el conducto lateral, lo que se Tratamiento
denomina canalolitiasis, y es lo más frecuente. El tratamiento del VPPB ha cambiado drásticamente durante los
En algunos casos puede aparecer un nistagmo ageotrópico de últimos 25 años. En la década del ’70, los pacientes empleaban
dirección cambiante, lo que indica que la litiasis se encuentra ad- sedantes vestibulares para los síntomas y eran advertidos de no
herida a la cúpula (cupulolitiasis).11 realizar los movimientos que provocasen el vértigo. En 1980, Thomas
El nistagmo del conducto horizontal presenta caraterísticas Brandt propuso unos ejercicios de habituación, en los que el pa-
cinéticas diferentes si se compara con el nistagmo vertical torsional ciente repetía los movimientos que provocaban la crisis de vértigo,
del canal posterior. Este nistagmo horizontal es de latencia más con el objetivo de conseguir una adaptación de la respuesta de los
corta (0-3 s), la intensidad es mayor, la duración puede ser superior núcleos vestibulares.18 Estos ejercicios posicionales de habituación,
a 1 minuto y la adaptación de la respuesta o fatiga es menor que la que causan la liberación y dispersión de las partículas situadas en la
observada en el nistagmo posicional del conducto posterior. cúpula o libres en el conducto, son mal tolerados por muchos pa-
cientes y no evitan la recurrencia de las crisis.
Conducto semicircular anterior En la actualidad, el tratamiento del VPPB tiene por objetivo
La variante anterior se considera la forma menos común de transportar las partículas litiásicas desde el conducto semicircular
VPPB, con una frecuencia del 1% al 11%.12-14 La baja incidencia afectado hasta el utrículo. Las maniobras fueron inicialmente des-
de litiasis del conducto anterior se atribuye a las características critas por Alain Semont, en 1988,19 y John Epley, en 1992,1 en
anatómicas del laberinto. Las partículas del conducto anterior forma independiente. Semont proponía una maniobra basada en
pueden eliminarse debido a que el brazo posterior del canal ante- la aceleración mediante desplazamientos realizados en una cami-
rior desciende directamente dentro de la cruz común y el utrículo. lla para conseguir la dispersión de las partículas, que fue denomi-
Se caracteriza por un nistagmo posicional con batidas hacia aba- nada maniobra liberadora de partículas.19 Los resultados publica-
jo, con un pequeño componente torsional geotrópico o ageo- dos inicialmente fueron excelentes, sin embargo, muchos clínicos
trópico en respuesta a la prueba de Dix-Hallpike13 o a la «manio- encuentran esta maniobra difícil de realizar en ancianos y en pa-
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bra de la cabeza colgando».14 La estimulación del conducto ante- cientes obesos.

rior genera una respuesta oculomotora con contracción del mús- La maniobra descrita por Epley, con las modificaciones poste-
culo recto superior ipsilateral y el músculo oblicuo inferior riores realizadas por Lorne Parnes,2 conocida como maniobra de
contralateral, que produce el nistagmo vertical hacia abajo. reposición de partículas, se ha hecho la más popular y se emplea
El diagnóstico se realiza con las pruebas posicionales: la ma- como tratamiento del VPPB (Figura 2). Inicialmente, la maniobra
niobra de Dix-Hallpike estimula los canales verticales posterior y se realizaba con sedación y el empleo de un vibrador mastoideo.
anterior. La maniobra de cabeza en hiperextesión en decúbito En la maniobra de Epley, los pacientes se mueven secuencialmente
(cabeza colgando) en línea media puede ser útil para demostrar en 5 posiciones, con el objetivo de desplazar los canalitos me-

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diante la fuerza de la gravedad desde el conducto posterior hacia do desde el oído afectado, en incrementos de 90º, hasta un total
el utrículo. En la práctica, se emplea una versión modificada de de 270º o 360º, sosteniendo la cabeza en cada posición durante
esta maniobra, denominada «de reposición de partículas», con un minuto. Esta maniobra hace que las partículas migren directa-
tres posiciones y eliminando la sedación y el vibrador mastoideo. mente dentro del utrículo por inercia o gravedad. La «maniobra
de la barbacoa» originariamente fue descrita sólo para la variante
VPPB del conducto posterior con nistagmo geotrópico, pero puede usarse también para el tra-
En la Figura 2 se examina el laberinto del lado izquierdo. Se tamiento de la forma ageotrópica.
inicia en posición sentada, con la cabeza rotada 45º hacia el lado La maniobra liberadora de Gufoni fue descrita para la variante
explorado (S); seguidamente, se desplaza la cabeza y el tórax como ageotrópica de VPPB del conducto horizontal.22 Se basa en la hi-
en la maniobra de Dix-Hallpike (1) y los canalitos se desplazan por pótesis de que las partículas libres se sitúan en el brazo anterior
gravedad dentro del conducto posterior, manteniéndose esta po- del conducto horizontal; la maniobra introduce las partículas den-
sición durante 1-2 minutos. A continuación, se gira la cabeza ha- tro del brazo posterior del conducto y de éste pasan al utrículo.
cia el lado derecho (2), con la cabeza colgando y el cuello exten- Desde la posición de sentado, el paciente es tumbado con el oído
dido, lo que causa que las partículas se muevan, hasta que el afectado hacia abajo, después se gira la cabeza 45º hacia arriba,
paciente se sitúa con la cara hacia el suelo (3), y este movimiento estas dos posiciones se mantienen 2 minutos, después el pacien-
hace que las partículas entren en la cruz común de los conductos te retorna a la posición de sentado.
anterior y posterior. Finalmente, el paciente se sienta (4) y las
partículas dispersas entran en el utrículo, realizando una flexión VPPB del conducto semicircular anterior
final del cuello (5). La experiencia acumulada sobre el tratamiento del VPPB del
John Epley propone que la maniobra sea repetida hasta que no conducto semicircular anterior es limitada y los trabajos publica-
se induzca el nistagmo, como medio de comprobar la eficacia del dos son series cortas de pacientes, lo que cuestiona sus resulta-
tratamiento. Sin embargo, esto es discutible, pues la repetición dos. En la afección del canal anterior las técnicas de reposición
de la secuencia produce una adaptación de la respuesta habitualmente usadas son la maniobra de Epley o la maniobra de
nistágmica, que se conoce como fatiga. Epley contralateral al oído afectado.23
Aunque durante muchos años se recomendaba al paciente que
evitase el decúbito durante las 48 horas posteriores al tratamien- Calidad de vida relacionada con la salud
to, para prevenir que las partículas se introduzcan de nuevo en el La calidad de vida se define como la percepción del individuo
conducto, esta medida no parece incrementar su eficacia. acerca de su situación vital en el contexto cultural y los sistemas
de valores en el cual vive, e incluye un amplio espectro de domi-
VPPB del conducto semicircular lateral nios como el estado de salud, los recursos económicos, la situa-
Se describieron numerosas técnicas para el tratamiento del VPPB ción laboral, las relaciones sociales y las actividades de ocio.24 La
del conducto horizontal. La más simple es la maniobra posicional calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) mide la porción
prolongada desarrollada por Vannucchi y col.19 El paciente se si- de la calidad de vida determinada por la salud de la persona.
túa en decúbito lateral hacia un lado, con el oído afectado hacia Nosotros diseñamos un estudio prospectivo de cohortes para
arriba durante 12 horas. En los 35 pacientes de esta serie, la efi- evaluar el resultado del tratamiento y la CVRS en pacientes con
cacia fue del 90%, aunque 6 de ellos evolucionaron a VPPB del VPPB del conducto semicircular posterior tratados mediante ma-
conducto posterior. niobra de reubicación de partículas.25
El «barril rodado» fue descrito por Epley,20 implica que el pa- Se incluyeron 50 pacientes con VPPB del conducto posterior.
ciente gira 360º sobre la camilla. La posición inicial es decúbito Todos fueron tratados mediante la maniobra específica y las
supino hasta la posición de decúbito lateral, quedando el con- recurrencias fueron evaluadas mediante la prueba de Dix-Hallpike
ducto lateral perpendicular al suelo. El paciente es rotado desde a los 30, 180 y 360 días después del tratamiento. Los resultados
el oído afectado, en incrementos de 90º, hasta que el giro se fueron evaluados mediante el porcentaje de pacientes con prue-
completa. Esto determina el movimiento de las partículas dentro ba de Dix-Hallpike negativa y las puntuaciones obtenidas en los
conducto horizontal hasta el utrículo. cuestionarios SF-36 (cuestionario de salud general)26 y Dix-
Lempert y Tiel-Wilck propusieron la «maniobra de la barba- HallpikeI-S (cuestionario especifico de vértigo y mareo),27 adapta-
coa».21 Aquí, el paciente comienza con su cabeza girada comple- dos al español.28
tamente hacia el oído afectado. El paciente es rápidamente gira- La maniobra de Dix-Hallpike resultó negativa en el 80% (40/
50) de los individuos a los 30 días. Diez, sie-
te y cinco de los pacientes presentaron una
prueba de Dix-Hallpike positiva a los 30, 180
y 360 días, respectivamente. El VPPB persis-
tente fue observado en el 5% (2/50) de los
casos al año de seguimiento, a pesar de la
repetición del tratamiento. Las recidivas (Dix-
Hallpike positiva después de un tratamiento
con éxito) se observaron en el 7.5% (3/50)
de los pacientes a los 6 meses y al año, por
lo que la efectividad del tratamiento fue del
88% después de un año de seguimiento.25
Antes del tratamiento, la puntuación me-
dia estandarizada para cada escala del cues-
tionario SF-36 fue comparada con datos
normalizados de la población española de
referencia; se encontraron diferencias para
todas las escalas, excepto para la vitalidad.29
Después del tratamiento, los pacientes me-
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joraron sus puntuaciones en los cuestiona-

rios SF-36 y Dix-HallpikeI-S, lo que indica una
recuperación de la CVRS a los 30 días. Las
puntuaciones de las dimensiones físicas del
SF-36 mejoraron desde el día 30 hasta el año.
Asimismo, la puntuación del Dix-HallpikeI-S
fue significativamente mejor después del tra-
Figura 2. Maniobra de reposición de partículas descrita por Epley para el tratamiento del VPPB del
conducto posterior izquierdo. tamiento (p < 0.001).25

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 López Escámez JA y col. - Vértigo posicional paroxístico benigno

Los pacientes con VPPB experimentan una disminución de la ron la calidad de vida a los 6 meses o al año y la mejora de las
CVRS que se recupera después del tratamiento. Aunque se ob- funciones social y física, así como la salud mental percibida se
servaron recidivas en el 7.5% de los individuos, éstas no afecta- mantuvo después del tratamiento.25

Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2007

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Los autores manifiestan que no existen conflictos de inte-

reses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patroci-
nio alguno en relación con este trabajo que puedan moti-
var parcialidad o conflicto de intereses.

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ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):956-960, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

Importancia de la activación trigeminovascular

y la inflamación neurogénica en la migraña
Focus on migraine: consolidated acquisitions and new insights
on trigeminovascular activation and neurogenic inflammation

Paola Sarchielli, Columnista Experta de SIIC Artículo completo en inglés (full text), bibliografía completa, especialidades
Confirmed Researcher, Clinica Neurologica, Dipartimento di médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias profesionales
del autor.
Specialità Medico Chirurgiche e Sanità Pubblica, Università degli
Studi di Perugia, Ospedale S. Maria della Misericordia, Perugia,
Italia
Resumen
Se considera que la activación de las vías trigeminovasculares
desempeña un papel crucial en la inducción y el mantenimiento
de la crisis migrañosa y se ha propuesto que la inflamación
neurogénica, consecutiva a dicha activación, es uno de los me-
Abstract canismos patogénicos principales de la cefalea. La liberación
Activation of the trigeminovascular system is thought to play a del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y la
pivotal role in the induction and maintenance of migraine attack. producción de óxido nítrico (NO) son los eventos más importan-
Neurogenic inflammation consequent to its activation has been tes del proceso inflamatorio neurogénico subyacente a la fase
proposed as a central pathogenic mechanism for migraine. de dolor de la migraña. Los hallazgos firmes provenientes de
Calcitonin gene-related peptide (CGRP) release and nitric oxide modelos animales y de la investigación clínica se centran en los
(NO) production are the most relevant events in neurogenic agentes antimigrañosos que limitan los eventos inducidos por
inflammation underlying the headache phase of migraine. Strong la activación de las neuronas trigeminales, en particular, la libe-
evidence in animal models and clinical investigation have focused ración de CGRP y la vasodilatación a nivel meníngeo. Tales com-
on anti-migraine compounds that limit events induced by puestos incluyen fármacos efectivos para el tratamiento agudo
activation of trigeminal neurons, in particular, CGRP release and de la migraña, como los triptanos, los derivados del cornezuelo
meningeal vasodilation. They include effective drugs for acute de centeno, los agentes antiinflamatorios no esteroides o los
migraine treatment, such as triptans, ergot derivatives, non- inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), y también los medi-
steroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase (COX)-2 camentos preventivos antimigrañosos, como el valproato, el
inhibitors, and also anti-migraine preventive drugs, such as topiramato y la toxina botulínica tipo A. Además, algunos com-
valproate, topiramate and botulinum toxin type A. Moreover, puestos que eliminan la crisis migrañosa al actuar específi-
compounds that abort migraine attack by precisely targeting camente sobre el CGRP mostraron resultados promisorios en
CGRP have recently shown promising results in clinical trials. ensayos clínicos recientes. Existen datos crecientes sobre la pre-
Accumulating data support the occurrence of transitory sencia de fenómenos inflamatorios transitorios, secundarios a
inflammatory events consequent to trigeminovascular activation la activación trigeminovascular, que comprenden el aumento
involving a transient increase of some proinflammatory cytokines, temporal de algunas citoquinas proinflamatorias, moléculas de
adhesion molecules and interleukin (IL)-8, the enhancement of adhesión e interleuquina 8 (IL-8), el incremento del factor nu-
nuclear factor kappa B (NFκB) activity and up-regulation of clear kappa B (NFκB) y el aumento de la sintasa de óxido nítrico
inducible NO synthase (iNOS). Based on these findings, drugs inducible (iNOS). De acuerdo con estos hallazgos, los fármacos
targeting the inflammatory response by selective inhibition of con efecto sobre la respuesta inflamatoria, que inhiban
NFκB-driven transcription or downstream proinflammatory gene selectivamente la transcripción mediada por el NFκB o la expre-
expression offer promising approaches to the treatment of sión de genes proinflamatorios, representan estrategias pro-
migraine. misorias para el tratamiento de la migraña.
Key words: trigeminovascular activation, neurogenic inflammation, calcitonin Palabras clave: activación trigeminovascular, inflamación neurogénica,
gene-related peptide, nuclear factor κB mediated inflammatory events péptido relacionado genéticamente con la calcitonina, eventos inflamatorios
mediados por el factor nuclear κB

Introducción neuropéptidos sensitivos y se caracteriza por extravasación de

La activación trigeminovascular es uno de los mecanismos proteínas plasmáticas, vasodilatación, activación plaquetaria y
patogénicos bien establecidos y mejor definidos de las crisis desgranulación de los mastocitos.3,4 Aunque esta respuesta in-
migrañosas.1,2 Las observaciones realizadas en estudios preclínicos flamatoria de origen neural parece estar asociada con mecanis-
establecieron que la activación de las fibras sensitivas trigeminales mos independientes de la taquinina en los roedores, tales meca-
resulta en inflamación neurogénica dolorosa de los vasos me- nismos tendrían escasa o ninguna participación en especies de
níngeos (a nivel dural), la cual es mediada por la liberación de mamíferos, incluidos los seres humanos, en los cuales la vasodi-
latación neurogénica estaría mediada mayormente por el péptido
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).5
Recepción: 26/9/2006 - Aprobación: 13/4/2007 En la presente revisión analizamos algunos de los conocimien-
Primera edición, www.siicsalud.com: 27/4/2007 tos más trascendentes respecto de la activación trigeminovascular
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Participaron en la investigación: Francesca Coppola, University of Perugia, Perugia, Italia. y la inflamación neurogénica, obtenidos tanto en modelos ani-
Cristiana Rossi, University of Perugia, Perugia, Italia.
Antonio Baldi, University of Perugia, Perugia, Italia. males como en seres humanos. La investigación de los autores,
Ilenia Corbelli, University of Perugia, Perugia, Italia. relativa a estos temas, se integrará con las nociones de otros in-
Katiuscia Nardi, University of Perugia, Perugia, Italia.
Monica Acciarresi, University of Perugia, Perugia, Italia.
vestigadores, de acuerdo con un enfoque novedoso según el cual
Agradecimiento: A John A. Toomey, por la edición de la versión en inglés, y a Marisa la vasodilatación neurogénica dolorosa de los vasos meníngeos
M. Morson, por su ayuda técnica. no constituye un mero fenómeno “estéril”, sino que, por el con-
Enviar correspondencia a: Paola Sarchielli, Clinica Neurologica, Dipartimento di Specialità
Medico Chirurgiche e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Perugia, Ospedale S. trario, es un componente fundamental del proceso inflamatorio
Maria della Misericordia, 06156, Perugia, Italia. durante la fase de dolor de la migraña.

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 Sarchielli P y col. - Migraña: activación trigeminovascular e inflamación neurogénica

Neuropéptidos sensitivos de las vías trigeminales formación y la liberación de óxido nítrico (NO) endotelial. Este
y migraña mediador gaseoso, que posee una vida media de pocos segun-
Sobre la base del hallazgo de niveles incrementados de CGRP dos, ha sido considerado durante varios años como la principal
en muestras de sangre provenientes de la vena yugular externa y molécula responsable de la migraña.18 Contrariamente, otras prue-
de la circulación general, en pacientes adultos y jóvenes con mi- bas sustentan el papel primordial del NO, tanto endógeno como
graña, durante las crisis, esa sustancia fue señalada como el mar- exógeno, en la inducción del CGRP.19,20 Esta conclusión se obtu-
cador más específico de activación de las vías trigeminovasculares vo al emplear dadores de NO, que representan el modelo más
en dicha afección.6-9 Tal aumento se produce en ausencia de confiable de inducción de migraña en los seres humanos.20
modificación de ciertos marcadores de activación de los sistemas Los dadores de NO, en particular, el trinitrato de glicerol (GTN),
parasimpático o simpático, como el péptido intestinal vasoactivo pueden inducir cefalea precoz y desencadenar migraña tardía en
(VIP) y el neuropéptido Y, respectivamente. pacientes migrañosos, pero no en personas que no sufren migra-
Nuestro grupo también halló elevación del CGRP y de la neu- ña.21,22 De acuerdo con este modelo, las concentraciones plasmá-
roquinina A (NKA) en sangre extraída de la vena yugular interna ticas de CGRP se correlacionan con la cronología y la gravedad de
durante las crisis, en pacientes con migraña sin aura (MSA), en la crisis precipitada por el GTN y tienen relación inversa con la
comparación con los períodos libres de cefalea; este hecho apoya liberación de serotonina.23 Otras pruebas adicionales que avalan
la liberación de neurotransmisores no sólo en la circulación el papel central desempeñado por el NO en la migraña son el
extracraneal, sino también en la intracraneal.10 Además, hallaz- aumento de producción de dicha sustancia en pacientes con esa
gos adicionales de Ashina y col.11 sugieren el aumento de los va- afección, entre las crisis y durante su curso, y el alivio de la cefalea
lores del CGRP incluso en sangre venosa obtenida a nivel cubital, en las dos terceras partes de los sujetos a quienes se administra
en pacientes migrañosos examinados durante los períodos sin un inhibidor inespecífico de la sintasa de óxido nítrico (NOS).24-26
cefalea, lo cual fue atribuido a alteración prolongada o perma- Para aclarar la participación del NO en la fisiopatología de las
nente del control vascular neurogénico, en las personas que su- crisis migrañosas, nuestro grupo investigó las modificaciones de
fren migrañas. sus metabolitos estables, los nitritos, en muestras seriadas de san-
De manera inesperada, resultados recientes comunicados por gre, extraídas de la vena yugular interna, en pacientes con MSA,
el grupo de Olesen, no respaldaron la existencia de diferencias durante una crisis.10 Sus niveles se hallaron elevados durante el
significativas en los niveles de CGRP en muestras de sangre de las episodio, en comparación con el período sin dolor, y presentaron
venas yugular externa o cubital, ya sea durante las crisis de MSA un pico máximo durante la primera hora posterior a la inserción
o entre ellas, o entre dichos sitios de extracción.12 En consecuen- del catéter. Ese incremento tuvo lugar paralelamente al aumento
cia, los autores concluyeron que los hallazgos previos de incre- de los neuropéptidos sensitivos CGRP y NKA. Incluso, los niveles
mento del CGRP en sangre extraída de las venas cubital o yugular de prostaglandina E2 (PGE2) y, en menor grado, los de 6-ceto-
externa no pudieron ser confirmados y que ese compuesto no PGF1α (producto final de la PGI2) mostraron tendencia a elevarse
puede utilizarse como marcador biológico para validar modelos en las muestras de sangre venosa de la yugular interna en los
animales o humanos de migraña. pacientes examinados durante la crisis de migraña, aunque al-
No obstante, esa sólida afirmación no descarta el incremento canzaron el valor máximo después de la primera hora y perma-
del neuropéptido sensitivo en sangre de la vena yugular interna, necieron más altos varias horas después de la crisis. Los cambios
durante las crisis, tal como lo demostró nuestro grupo; tampoco en los valores de nitritos y prostaglandinas fueron seguidos por la
resta trascendencia a la participación del CGRP en la migraña, modificación de los mensajeros intracelulares 3’, 5’-guanosín
que es sustentada por la efectividad de los antagonistas de dicho monofosfato cíclico y 3’, 5’-adenosín monofosfato cíclico (AMPc),
compuesto para el tratamiento agudo de las crisis migrañosas, respectivamente.
demostrada en ensayos clínicos.13,14 Por consiguiente, estas pruebas indican la activación temprana
Si bien la ausencia de cambio en los niveles de VIP, tanto en de la vía del NO, que podría ser potenciada y mantenida por la
sangre venosa yugular externa como interna, es un hallazgo ha- liberación de los neuropéptidos CGRP y NKA por la red trigemino-
bitual en las crisis migrañosas, nuestro grupo presentó pruebas vascular, y por el aumento tardío de las prostaglandinas, con efecto
recientes que demuestran un aumento de ese péptido, vinculado algésico y vasodilatador, en el curso de la crisis migrañosa. La
con el sistema parasimpático, en un subgrupo de pacientes con producción de prostaglandinas sugiere la activación de la vía de
migraña acompañada de signos autonómicos (enrojecimiento la ciclooxigensa (COX), probablemente de origen endotelial, du-
facial, lagrimeo, rinorrea y obstrucción nasal), durante las crisis, rante el mantenimiento de la fase dolorosa. Este evento puede
como expresión de la activación del reflejo trigeminal-parasim- deberse a los pasos en común entre los sistemas de la COX y de la
pático; esos individuos mostraron mejor respuesta a los triptanos.15 NOS, al menos en la circulación cerebral, de manera tal que el NO
Este hallazgo clínico, relacionado con un nuevo miembro de la podría promover la síntesis de PGE2 y de PGI2. Los hallazgos men-
familia de los triptanos, el rizatriptán, concuerda con observacio- cionados también dan fundamento a la política del empleo de la
nes previas acerca de la manifestación más frecuente de signos combinación de un triptano con algún agente antiinflamatorio
autonómicos durante la fase de cefalea, en las personas con res- no esteroide, sin efecto específico sobre la COX-1 o la COX-2, o
puesta terapéutica satisfactoria al sumatriptán.16,17 En nuestro tra- con un inhibidor selectivo de la COX-2, para obtener mayor alivio
bajo, ninguno de los sujetos con mal resultado clínico luego de la del dolor y prevenir las recaídas de las crisis migrañosas, como lo
administración de rizatriptán había presentado signos autonó- demuestran observaciones clínicas recientes.27,28
micos durante las crisis. Previamente a la administración del La eficacia de los inhibidores selectivos de la COX-2 para el
rizatriptán se confirmaron valores más bajos de CGRP y NKA, y tratamiento de la migraña aguda también fue demostrada últi-
mamente.29 Aunque el rofecoxib, el agente de esta clase más pro-
ausencia de detección de VIP, en muestras de sangre venosa
bado en las crisis migrañosas, fue retirado del mercado debido al
yugular de dichas personas, en comparación con los pacientes
incremento del riesgo de eventos cardiovasculares, su empleo
con respuesta terapéutica; luego del tratamiento, el primer gru-
representa un modelo adecuado para comprender el papel de los
po no mostró reducción de los niveles de los neuropéptidos men-
inhibidores de la COX-2 en el tratamiento de la migraña, dada su
cionados, hecho que sí pudo ser observado en presencia de be-
mejor tolerabilidad respecto de los efectos secundarios gastroin-
neficio clínico.
testinales.30 De hecho, los datos clínicos son apoyados por hallaz-
Los resultados descritos proporcionan el correlato bioquímico
gos experimentales, los cuales señalan que el efecto de esta clase
y clínico para la falta o inadecuación de la respuesta a uno de los
de fármacos sobre la transmisión dolorosa trigeminal no se limita
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triptanos, aspecto que debería investigarse en pacientes indepen- al control de la inflamación de origen neural, sino que, además,
dientemente de su respuesta a otros miembros de la familia de se extiende hasta el nivel de la neurona de segundo orden de esa
los antagonistas de los receptores 5-HT1B/1D. vía.31
Algunos hallazgos recientes aportaron nuevas perspectivas so-
Participación del óxido nítrico en la activación bre los mecanismos celulares mediante los cuales el NO induce la
trigeminovascular síntesis y secreción de CGRP por parte de las neuronas trigeminales.
Un mecanismo adicional, a través del cual el CGRP ejerce su Esos resultados se relacionan con los mecanismos de señalización
efecto vasodilatador y, quizás, algésico, es la estimulación de la activados por el NO para estimular de modo coordinado la sínte-

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ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):956-960, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

sis y liberación de CGRP, últimamente comprobados in vitro, en

cultivos primarios de ganglios trigeminales.32 En dichos cultivos, los
dadores de NO indujeron un incremento mayor de 4 veces en la
liberación de CGRP, comparados con los cultivos no estimulados.
De manera similar, resultaron estimuladas la actividad del promo-
tor del CGRP y el aumento de la NOS inducible (iNOS); tales hechos
sugirieron la participación de esa isoforma de la NOS, no respalda-
da por las pruebas experimentales anteriores, y el aumento de la
forma constitutiva de la enzima. Debe mencionarse que el trata-
miento simultáneo con el fármaco antimigrañoso sumatriptán su-
primió en grado considerable la estimulación de la actividad del
promotor y la secreción del CGRP, mediadas por el NO.

Los componentes inflamatorios de la respuesta

neurogénica
Durante muchos años se ha sostenido la hipótesis de que un Figura 2. ARNm para el factor nuclear kappa B (NFκB) medido por trans-
proceso inflamatorio estéril en las meninges, de origen neuro- cripción inversa de la reacción en cadena de la polimerasa, en monocitos de
génico, secundario a la activación trigeminovascular, puede estar un paciente con migraña sin aura, en distintos puntos temporales del estudio.
implicado en la generación o el mantenimiento del dolor en las
crisis migrañosa, al generar un círculo vicioso.33 Los primeros de la iNOS por los macrófagos de la duramadre de los roedo-
modelos experimentales de inflamación neurogénica se centra- res fue precedida por actividad significativa del factor de trans-
ron en la activación de las células endoteliales de los vasos cripción nuclear kappa B (NFκB), que desempeña un papel cen-
meníngeos, de las plaquetas en el torrente sanguíneo y de los tral, bien establecido, en la inducción de la iNOS y el control
mastocitos perivasculares, en estrecha asociación con las termi- de la transcripción de proteínas de la fase aguda, incluidas las
naciones trigeminales en la duramadre.2,3 No se disponía de prue- citoquinas, moléculas de adhesión y enzimas antioxidantes. Ese
bas relativas a la participación de la respuesta inflamatoria menín- efecto se reflejó en la reducción de la proteína inhibidora IκBα,
gea, posterior a la activación de las vías trigeminovasculares. que precedió el aumento transcripcional de la iNOS, al igual
Con el propósito de aclarar este tema, y tomando en conside- que la activación del NFκB.
ración que el NO ha sido vinculado con la inflamación y la expre- Sobre la base de los hallazgos experimentales mencionados
más arriba, nuestro grupo investigó recientemente la actividad
del NFκB, mediante el ensayo electroforético en gel (EMSA), y la
expresión de IκBα, según análisis de inmunotransferencia
enzimática (Western blot), en monocitos obtenidos en muestras
seriadas de sangre, extraídas de la vena yugular interna, durante
las crisis, en pacientes con MSA.36 También se examinó la expre-
sión de la iNOS mediante transcripción inversa de la reacción en
cadena de la polimerasa. De este modo, demostramos el aumen-
to transitorio de la actividad del NFκB en los monocitos de sangre
venosa yugular de los participantes, a las 2 y a las 4 horas del
comienzo de la crisis (Figuras 1 y 2). Por el contrario, se observó
una reducción significativa de la expresión de IκBα en los mismos
puntos temporales. Este resultado pudo deberse a la ubicuitinación
y la degradación rápida de esta proteína, por el complejo IκB cinasa
(IKKβ), luego de la disociación de la molécula IκBα-NFκB, tal como
lo demuestra la reducción de su expresión en el momento de
mayor actividad del NFκB. Además, se constató aumento diferido
Figura 1. Valores del factor nuclear kappa B (NFκB) monitorizados mediante de la iNOS en las mismas células, que alcanzó el pico máximo
ensayo electroforético en gel (EMSA), en un paciente con migraña sin aura,
en diferentes puntos temporales del estudio. La variación de la actividad del entre las 4 y las 6 horas posteriores al inicio de la crisis.
NFκB, controlada con EMSA, en monocitos aislados a partir de muestras de Nuestros hallazgos concuerdan con los obtenidos en el mode-
sangre venosa de la yugular interna, se muestra en el autorradiograma. La lo animal por Reuter y col.,34,35 aunque los resultados de esos
actividad del NFκB aumentó 1 hora después del inicio de la crisis, alcanzó el
máximo entre las 2 y las 4 horas, y tendió a disminuir al término del episodio. autores se centraron en las alteraciones de los macrófagos resi-
dentes en las meninges, en tanto que nosotros extendimos las
pruebas de cambios inflamatorios, si bien transitorios, a las célu-
sión de citocinas, Reuter y col.34 investigaron las consecuencias las inmunitarias, en particular a aquellas equivalentes a los ma-
tardías de la infusión breve de GTN sobre la aparición de fenóme- crófagos en la circulación general, es decir los monocitos, en san-
nos inflamatorios meníngeos en un modelo de roedores en el gre venosa yugular de pacientes con MSA, durante crisis espon-
que usaron dosis equiparables con el modelo humano. Dichos táneas de migraña. El NFκB desempeña indudablemente una fun-
autores hallaron un aumento, dependiente de la dosis, del ARNm ción central en los eventos inflamatorios transitorios hallados du-
para la NOS tipo II (iNOS) en la duramadre de las ratas, y aumento rante las crisis, en los individuos con MSA, ya que ha sido vincula-
de la expresión de la proteína correspondiente, a las 4, a las 6 y a do directamente con la inducción de genes que codifican proteí-
las 10 horas de la infusión de GTN. Los macrófagos residentes en nas integrantes de la cascada inflamatoria.37,38
las meninges expresaron brevemente inmunorreactividad para la Sin embargo, el nivel de regulación del NFκB depende de cir-
iNOS. De manera congruente con la aparición de una respuesta cuitos de retroalimentación negativa y positiva, intracelulares y
inflamatoria tardía, los mismos autores detectaron también in- extracelulares, específicos de cada célula.39 De este modo, los
ducción de la interleuquina 1β (IL-1β) en la duramadre, a las 2 y a eventos inflamatorios inducidos por el NFκB pueden resultar es-
las 6 horas, y mayor expresión de IL-6 por los macrófagos durales, tables y autoperpetuados, como en ciertas enfermedades infla-
así como niveles aumentados de la última citoquina en el líquido matorias o autoinmunes, o pueden ser transitorios, como en el
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cefalorraquídeo, a las 6 horas de la infusión mencionada. caso de la migraña, tal como lo sugieren nuestros resultados. El
En un estudio subsiguiente, Reuter y col.35 confirmaron, en el aumento del estrés oxidativo y la estimulación de la producción
modelo en ratas, el aumento de producción de NO por parte de de NO endotelial podrían ser responsables de la activación tem-
los macrófagos, posterior a la infusión de GTN; también demos- prana del NFκB, durante las crisis migrañosas; en cambio, dicho
traron que la L-N(6)-(1-iminoetil)-lisina, un inhibidor selectivo de factor puede ser responsable de una respuesta proinflamatoria
la iNOS, modera la señal del NO, hecho que destaca la importan- transitoria, que incluye el aumento temporal de la expresión de
cia de dicha actividad enzimática en la producción tardía de la iNOS, y quizá de la COX, así como de algunas citoquinas
ese compuesto. Después de la infusión de GTN, la expresión proinflamatorias (IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa [FNT-α])

958
 Sarchielli P y col. - Migraña: activación trigeminovascular e inflamación neurogénica

proteína IκB, de modo semejante a otras lactonas sesqui-

terpénicas.44-46 Además, puede disminuir la transcripción media-
da por el NFκB, a través de la alquilación de los homodímeros
p65, lo cual impide su transactivación.47

Conclusiones
Los datos de investigaciones recientes proponen un mecanis-
mo neural según el cual el flujo sanguíneo extracraneal se acopla
con eventos cerebrales y puede tanto explicar la vasodilatación
presente en la cefalea como vincular la intensa actividad metabólica
cerebral con la transmisión del estímulo doloroso por el nervio
trigémino.48,49 Una cantidad creciente de pruebas señaló el papel
fundamental del CGRP en la fisiopatología de las crisis de migra-
ña. El CGRP es liberado durante el episodio migrañoso en las ter-
minaciones periféricas de nociceptores primarios perivasculares,
Figura 3. Variación de los niveles de la molécula de adhesión intercelular 1 en las meninges, y estimula la vasodilatación. La hipótesis actual
(ICAM-1) (ng/ml), en diferentes puntos temporales, en muestras de sangre sugiere que el CGRP y la vasodilatación meníngea relacionada
de la vena yugular interna, de cada paciente con migraña sin aura.
producen la activación y la sensibilización de las neuronas trige-
minales, lo que origina la cefalea de características migrañosas.50
y moléculas de adhesión. En ese sentido, debe mencionarse una La función central desempeñada por este neuropéptido lo con-
investigación reciente realizada por nuestro grupo, que demostró vierte en uno de los objetivos más importantes del tratamiento
el incremento transitorio de la molécula de adhesión intercelular para la migraña.51
soluble (sICAM-1) y del FNT-α en sangre de la vena yugular inter- Algunos estudios de fase preclínica mostraron que ciertos
na, en personas con MSA evaluadas durante una crisis.40 Dicho fármacos para el tratamiento agudo de la migraña, como los de-
aumento fue seguido del descenso progresivo de los niveles de la rivados del cornezuelo de centeno, los triptanos, los opioides, la
sICAM-1 en el transcurso de la crisis (Figura 3) y de la disminución indometacina y, más recientemente, los agentes inhibidores de la
de la expresión del antígeno asociado a la función leucocitaria 1 COX-2, así como medicamentos preventivos, como el valproato y
(LFA-1) por parte de los linfocitos, hechos que apoyaron la hipó- el topiramato, limitan la liberación de CGRP y la producción de
tesis de la autolimitación de los eventos inflamatorios durante los NO. Este efecto ha sido interpretado como uno de los posibles
episodios migrañosos.
Un hallazgo adicional de nuestro grupo, compatible con la teoría
de la respuesta inflamatoria temporal durante las crisis de migra-
ña, fue la demostración del aumento transitorio de los niveles de
IL 8 (Figura 4), asociado con la elevación del CGRP y del AMPc, en
sangre venosa yugular de individuos con MSA, examinados en el
momento de las crisis.41 Tales hallazgos concuerdan con los resul-
tados de investigaciones experimentales, que demostraron que el
CGRP activa la expresión del gen de la IL-8, a través del factor
de transcripción AP-2, el cual media el proceso de transducción
en respuesta al AMPc.42 Aunque los valores de IL-8 están au-
mentados y se comprobó que ese mediador promueve el reclu-
tamiento de leucocitos en las meninges y en la circulación cere-
bral, resulta poco probable la acumulación de leucocitos secun-
daria a la inflamación neurogénica. Por sí mismo, este mediador
es insuficiente para inducir la infiltración leucocitaria de las me-
ninges y los tejidos perivasculares. Son necesarias otras sustan-
cias, como moléculas de adhesión, metaloproteinasas y cito-
quinas proinflamatorias, para coordinar una respuesta infla-
matoria sostenida. Figura 4. Gráfico de los valores de interleuquina 8 (IL-8) (pg/ml), medidos en
Por el contrario, todos los datos recientes obtenidos por nues- cada punto temporal, en sangre venosa yugular interna de cada paciente con
migraña sin aura, examinado durante la crisis.
tro grupo destacan la disminución de las citoquinas proinfla-
matorias y de las moléculas de adhesión, luego de su aumento mecanismos de acción responsables de la eficacia clínica de esos
transitorio, así como la disminución de la expresión del LFA fármacos.52-56 Por el contrario, otros agentes como los antagonis-
linfocitario, asociadas con el incremento de la producción de NO tas de los receptores NK1 y los inhibidores de la endotelina, que
y la elevación simultánea de la IL-8 (a las 4 y a las 6 horas). Todas redujeron la inflamación neurogénica en estudios preclínicos, no
estas modificaciones pueden sumarse para contrarrestar la mi- resultaron eficaces como tratamiento agudo de la migraña en los
gración transvascular de leucocitos a nivel meníngeo durante las ensayos clínicos.57-59
crisis migrañosas, acorde al modelo de inflamación neurogénica, Otras pruebas experimentales recientes han sugerido que la
secundaria a la activación trigeminovascular. efectividad de la toxina botulínica tipo A para aliviar la migraña
La demostración de los eventos inflamatorios consecutivos a la puede deberse, al menos parcialmente, a su capacidad para su-
activación del NFκB promovió la hipótesis de que ciertos fármacos primir la liberación del CGRP por parte de las neuronas trigeminales
con acción sobre tales eventos, es decir que inhiban selectivamente activadas 59
la transcripción mediada por el factor mencionado o que reduz- Además, algunos estudios preclínicos recientes, basados en
can la expresión de genes proinflamatorios, ofrecerían una pers- modelos de migraña que permiten anticipar la actividad antimi-
pectiva terapéutica promisoria para la migraña. En ese sentido, grañosa, han demostrado que el potente antagonista BIBN4096BS,
Reuter y col.35 destacaron dos opciones de tratamiento. Se reco- el cual actúa preferentemente sobre los receptores CGRP-1, po-
noció que la aspirina, el fármaco antiinflamatorio más amplia- see un gran potencial antimigrañoso 60-62 . Este efecto puede de-
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mente usado para tratar la migraña aguda, bloquea la actividad berse a su capacidad para bloquear no sólo la vasodilatación, sino
del complejo IKKβ, además de ejercer efecto inhibitorio sobre la también la transmisión neuronal, según lo observado en los mo-
actividad de la COX. Como dato de interés, los derivados acetilado delos experimentales de migraña 63-65
y no acetilado del ácido salicílico, en niveles con acción an- Sobre la base de estos hallazgos preclínicos promisorios, el blo-
tiinflamatoria en cultivos, limitan la disponibilidad del NFκB para queo de los receptores para CGRP mediante el compuesto
la activación transcripcional.43 La partenolida, agente que reduce BIBN4096BS fue probado en seres humanos y se informó que
la frecuencia de los episodios de migraña cuando se administra resulta eficaz como estrategia antimigrañosa en un cuadro agu-
como tratamiento profiláctico, también inhibe la activación de la do, por lo que representa un nuevo enfoque, más específico, para

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ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):956-960, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

el tratamiento de las crisis, con perfiles de seguridad y tolerabilidad para el dolor, aunque pueden causar incremento significativo del
aceptables.66 En especial, la ausencia de efecto vasoconstrictor flujo sanguíneo dural en las ratas; estos hechos sugieren que los
ofrece la posibilidad real de una opción terapéutica para la mi- efectos del CGRP sobre las meninges, incluida la vasodilatación,
graña aguda en los pacientes con riesgo cardiovascular y cere- son insuficientes para activar o sensibilizar los nociceptores me-
brovascular.67 níngeos.68 Los hallazgos descritos pueden tener trascendencia en
Sin embargo, ciertos datos recientes revelaron que ni la aplica- la fisiopatología de la migraña y en la interpretación de los meca-
ción tópica en las meninges ni la administración sistémica del CGRP nismos de acción de los fármacos antimigrañosos, que deberán ser
son capaces de activar o de sensibilizar los receptores meníngeos aclarados por futuras investigaciones.

Los autores manifiestan que no existen conflictos de intere-

ses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio
alguno en relación con este trabajo que puedan motivar
parcialidad o conflicto de intereses.

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960
 Balat A - Urotensina II en niños con enfermedades renales

Urotensina II en niños con enfermedades renales:

nuevos aportes sobre un antiguo péptido
Urotensin-II in children with renal diseases: New messages from
an ancient peptide

Artículo completo en inglés (full text), especialidades médicas relacionadas,

Ayse Balat, Columnista Experta de SIIC
producción bibliográfica y referencias profesionales del autor.
Professor in Pediatrics, Specialist in Pediatric Nephrology
Department of Pediatrics, Medical Faculty, Gaziantep University,
Gaziantep, Turquía
Resumen
La urotensina II (U-II) humana es uno de los vasoconstrictores
Abstract más fuertes en los mamíferos, es incluso más potente que la
Human urotensin-II (hU-II) is one of the most potent vaso- endotelina. Tiene un amplio espectro de propiedades vasoactivas
constrictors in mammals, even more potent than endothelin. It según su localización anatómica y las especies estudiadas. Si
has a wide range of vasoactive properties dependent on the bien se expresa fundamentalmente en el cerebro y en la médula
anatomic site and the species studied. Although it is expressed espinal, también se la detecta en otros tejidos como el riñón.
mainly in the brain and spinal cord, it is also detected in other Aunque se la conoce desde hace más de 30 años, sólo reciente-
tissues, such as the kidney. It has been recognized for over 30 mente se transformó en un objetivo principal de las investiga-
years, however only recently it has become a major focus of ciones clínicas. Se sugirió que la U-II podría tener funciones
clinical researches. It has been suggested that U-II may have a autocrinas/paracrinas en el riñón y que podría ser una impor-
possible autocrine/paracrine functions in kidney, and may be an tante molécula blanco en el estudio de la fisiopatología renal.
important target molecule in studying renal pathophsiology. Con anterioridad investigamos el nivel de U-II en niños con sín-
Previously, we investigated the level of U-II in children with drome nefrótico de cambios mínimos (SNCM) y según nuestro
minimal change nephrotic syndrome (MCNS), and to our conocimiento no existe ningún estudio acerca del posible papel
knowledge there is no study about the possible role of U-II in de la U-II en otras glomerulonefritis infantiles. En primer lugar
other childhood glomerulonephritis. We firstly determined the determinamos la expresión de la U-II en riñones de niños con
expression of h U-II in kidneys of children with several glomerular varias enfermedades glomerulares. En función de la literatura y
diseases. In the lights of literature and our findings, this review de nuestros hallazgos, en esta revisión se describe esencialmen-
describes mainly the possible role of U-II in children with renal te el posible papel de la U-II en niños con enfermedades renales
diseases and summarizes what is known, and what must be y se resumen los conocimientos disponibles y lo que resta saber
known about the U-II. acerca de la U-II.
Key words: children, glomerulonephritis, nephrotic syndrome, urotensin-II Palabras clave: niños, glomerulonefritis, síndrome nefrótico, urotensina II

La urotensina humana II (hU-II), un péptido cíclico de 11 quiere más investigación para caracterizar la función de la U-II en
aminoácidos, se aisló por primera vez de un extracto de urófisis la salud y en la enfermedad.2,10,12,13
del gobio; tiene un amplio espectro de propiedades vasoactivas En el riñón, la U-II tiene efectos vasodilatadores y natriuréticos.
que dependen de la localización anatómica y de las especies es- Después de la infusión de hU-II sintética en la arteria renal de
tudiadas.1 Si bien se lo conoce desde hace más de 30 años, sólo ratas anestesiadas se observa aumento del flujo sanguíneo renal
recientemente surgió como un objetivo principal en investigación (FSR) y del índice de filtración glomerular (IFG); efectos que pue-
clínica.2 El ARN mensajero de la prepro-urotensina-II se expresa den ser bloqueados por completo por un inhibidor de la sintasa
esencialmente en el cerebro y la médula espinal pero también se de óxido nítrico.13 Algunos estudios mostraron que la disfunción
detecta en otros tejidos, como riñón, bazo, intestino delgado, renal afecta los niveles de U-II. Se vio que la concentración
timo, próstata, hipófisis y glándula suprarrenal,3 placenta, cordón plasmática de U-II aumenta en la insuficiencia renal,2 en la insufi-
umbilical y células endocárdicas, endoteliales y epiteliales rena- ciencia cardíaca congestiva,8,9 en la diabetes mellitus14 y en la
les.4 hipertensión sistémica.7 Se encontró que los niveles plasmáticos
Recientemente se vio que la U-II es un ligando para el receptor estaban elevados en pacientes con disfunción renal –al doble en
acoplado a la proteína G, GPR14; por lo que se sabe a la fecha es enfermos no dializados y tres veces en pacientes en hemodiálisis.2
el péptido vasoconstrictor más potente en ciertos lechos vasculares Si bien se refirió que la U-II tiene participación en la permeabi-
de mamíferos, es diez veces más potente que la endotelina 1.5 lidad vascular de órganos específicos, incluidos los riñones,15 no
Circula en el plasma de los individuos sanos; actúa como una existen datos sobre el nivel de este péptido vasoactivo en las en-
hormona circulante vasoactiva2 y localmente como un factor fermedades glomerulares de la infancia. Recientemente demos-
paracrino o autocrino en la regulación cardiovascular.2,6 tramos por primera vez que la U-II estaba presente en muestras
Si bien algunos estudios evaluaron los niveles plasmáticos de la de plasma y en orina de 26 niños con síndrome nefrótico con
U-II en distintas enfermedades, entre ellas hipertensión,7 insufi- cambios mínimos (SNCM).10 Se observaron cambios importantes
ciencia cardíaca congestiva,8,9 insuficiencia renal, 2 síndrome en los períodos de recaída y remisión. Las concentraciones
nefrótico con cambios mínimos (SNCM)10 y preeclampsia-eclamp- plasmáticas de la U-II durante la recidiva fueron significativamente
sia,11 se sabe poco acerca de las acciones de este péptido en el inferiores a las registradas durante la remisión y en los controles,
riñón, un órgano que tiene un papel central en la homeostasis mientras que los niveles urinarios de U-II fueron más altos en la
recaída que en la remisión (Tabla 1).
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cardiovascular. Se sugirió que la U-II podría ser un mediador im-

portante en la regulación de la función cardiovascular y renal y El nivel plasmático de la U-II mostró una correlación positiva
sería un péptido interesante para investigar en el futuro; se re- significativa con la concentración plasmática de albúmina duran-
te la remisión (r = 0.52; p = 0.006). Sin embargo, no hubo corre-
lación entre la magnitud de la proteinuria y los niveles plasmáticos
Recepción: 2/10/2006 - Aprobación: 5/5/2007
Primera edición, www.siicsalud.com: 8/6/2007 o urinarios de la U-II y no pudimos detectar ninguna relación en-
Agradecimiento: A Metin Karakök, del Departamento de Patología de la Universidad tre los niveles de la U-II y otros parámetros clínicos o de laborato-
de Gaziantep, por su ayuda en la obtención de las figuras.
Enviar correspondencia a: Ayse Balat, Department of Pediatrics, Medical Faculty,
rio (como la edad en el momento de la aparición de la enferme-
Gaziantep University, 27310, Gaziantep, Turquía. dad, el número de recaídas, el tiempo hasta la remisión, la pre-

961
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):961-965, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

sión arterial, la concentración de creatinina en suero y los pará- II en las lesiones en semiluna (SL) (Figura 3). La PA sistólica se
metros hematológicos). correlacionó positivamente con la expresión mesangial de U-II
En nuestra opinión, sólo existen unas pocas razones posibles (p = 0.042; r = 0.418), mientras que la PA diastólica se correlacionó
para explicar la elevada excreción urinaria de U-II. Una de ellas con la expresión endotelial de U-II (p = 0.021; r = 0.469) en la GNMP
es la pérdida de U-II por orina ya que los niveles en plasma esta- (trabajo no publicado).
ban marcadamente disminuidos en la recidiva y aumentados en En niños con NM, la U-II se observó principalmente en la MBG
los períodos de remisión en los mismos pacientes. Otra explica- y en la cápsula de Bowman (p < 0.05; Figura 4). Observamos
ción posible es que el riñón sea un órgano principal en la síntesis inmunorreactividad de U-II más densa en los túbulos distales
de U-II. Debido a que se observó que los túbulos contorneados (p = 0.030), endotelio (p = 0.009) y mesangio (p = 0.002) en
distales y las células endoteliales de los capilares renales produ- niños con GNMP respecto de pacientes con NM. La PA diastólica
cen U-II,16 la excreción urinaria de U-II podría derivar en parte del se correlacionó positivamente con la expresión de la U-II en la
tejido renal. Sin embargo, a partir de este estudio no pudimos cápsula de Bowman (p = 0.000; r = 1) en niños con NM (trabajo
determinar el sitio (o los sitios) exacto de síntesis renal.10 no publicado).
Otro hallazgo interesante en este estudio es que los niveles de No existen datos suficientes acerca del papel preciso de la U-II
U-II en plasma durante la recaída y la concentración urinaria du- en las enfermedades renales; éste es el primer trabajo que de-
rante la recidiva y la remisión fueron inferiores a los de los contro- muestra la presencia de U-II por inmunohistoquímica (IHC) en ni-
les. Aunque las muestras se tomaron durante un período sin tra- ños con diversas patologías del riñón. Shenouda y col.16 demos-
tamiento con esteroides, la mayoría de los pacientes (20/26) te- traron que la U-II se expresaba esencialmente en las células
nía enfermedad establecida y con recidivas frecuentes. Propusi- epiteliales de los túbulos y conductos, con la mayor intensidad en
mos que los niveles urinarios más bajos respecto de los controles los túbulos contorneados distales, en riñones humanos normales.
podrían obedecer al efecto residual supresor de los corticoides. Se vio inmunorreactividad moderada de U-II en las células
Sin embargo, a partir de nuestro estudio no se pudo concluir que endoteliales de los capilares renales pero sólo se observó inmu-
los esteroides suprimen la U-II.10 Esta hipótesis requiere estudios norreactividad focal en las células endoteliales de los glomérulos.
futuros más minuciosos y considero que puede ser otro tema in- Observamos los mismos resultados en los riñones normales en nues-
teresante para investigar. tro estudio. Estos hallazgos sugieren que la hU-II puede contribuir
En dicho estudio10 en todos nuestros pacientes se realizó el a la fisiopatología de los riñones de seres humanos.
diagnóstico de SNCM, la forma más benigna de las enfermeda- Recientemente, algunos estudios sugirieron un posible papel
des glomerulares de la niñez, y supusimos que los cambios mar- de la U-II en fisiología humana. En peces, la U-II regula el trans-
porte de sodio en la membrana, influye en el metabolismo de los
Tabla 1. Niveles urinarios y plasmáticos de urotensina (U-II) en niños con lípidos y de la glucosa17 y aumenta la secreción de cortisol.18 La
síndrome nefrótico con cambios mínimos y controles. U-II estimula la proliferación de las células de músculo liso vascular
Grupos (n) U-II plasmática U-II urinaria (pg/mg (CMLV)19 y el efecto mitogénico sobre las CMLV es sinérgico con
(pg/ml) creatinina en orina) el de las lipoproteínas de baja densidad oxidadas.20 Curiosamen-
Recaída (26) 20.11 ± 14.43*1 37.31 ± 28.43*4 te, se demostró que la U-II actúa como un mitógeno en la línea
Remisión (26) 38.94 ± 23.86*2 31.09 ± 21.10*5 de células epiteliales renales porcinas (LLCPK1).21
Controles (16) 54.85 ± 38.49*3 57.13 ± 32.39*6
*1 vs. *2 p = 0.001; *1 vs. *3 p = 0.002; *2 vs. *3 p = 0.143; *4 vs. *5 p = 0.001;
*4 vs. *6 p = 0.036; *5 vs.*6 p = 0.002.

cados en los niveles plasmáticos y urinarios de U-II durante la re-

caída podrían ser consecuencia de la proteinuria importante y
que no tendrían un papel sustancial en las manifestaciones clíni-
cas y de laboratorio de la enfermedad. Por lo tanto, sería intere-
sante investigar el posible papel de este péptido en niños con
otras enfermedades glomerulares, distintas del SNCM.
Evaluamos un total de 50 biopsias de 50 niños con diversas
enfermedades renales, entre ellas, 24 pacientes con enfermedad
membranoproliferativa y en 6 con nefropatía membranosa (NM),
5 con nefropatía por IgA (NIgA), 5 con nefritis de Henoch-Schönlein
(NHS), 4 con glomerulonefritis aguda posestreptocócica (GNAPE),
3 con glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) y 3 con lupus
eritematoso sistémico (LES). Se utilizaron como controles mues-
tras de tejido renal post mortem, obtenidas de 6 niños sin anor-
malidades renales. Todos los hallazgos que presento de aquí en Figura 1. Localización de la inmunorreactividad de la U-II (color marrón) en
riñón humano normal. Fijación débil en glomérulos, expresión abundante de
más se refieren a trabajos no publicados. U-II en los túbulos. Flechas gruesas: fijación débil; flecha negra: fijación fuerte.
Rutinariamente se realizó estudio de inmunofluorescencia y
microscópico para establecer el diagnóstico histológico. Se em- Se sugirió que la U-II podría ser un mediador fisiológico impor-
plearon los anticuerpos hU-II (Phoenix Peptide # 071-05, EE.UU.). tante del tono vascular y de la presión arterial en los seres huma-
La positividad en los túbulos proximales, distales y colectores, en nos5 y que modularía el transporte transepitelial de Na/Cl en pe-
los capilares renales, en las cápsulas de Bowman, en los capilares ces (epitelio de piel, opérculo, intestino y vejiga) y por lo tanto se
glomerulares, en las membranas basales, en el mesangio y en el propuso que la U-II podría tener una función en la regulación
intersticio se clasificó como débil (+), moderada (++) o grave (+++). osmótica en mamíferos.22 También es un agente vasoconstrictor
Al menos dos patólogos en forma completamente ciega realiza- extremadamente fuerte en los vasos sanguíneos renales de pri-
ron los estudios. Se determinaron los valores de presión arterial mates, más potente que la endotelina 1.23 Si se tiene en cuenta la
(PA, mm Hg), proteinuria (mg/m2/hora), hematuria, creatinina correlación positiva entre la PA y la intensidad de la expresión de
sérica y los niveles de electrolitos. la U-II en el endotelio y el mesangio, es razonable sugerir que la
En riñón humano normal se comprobó una expresión leve de U-II podría tener un papel importante en la regulación de la PA en
http://www.siic.info

hU-II en glomérulos, mientras que hubo una fuerte expresión en la GNMP.

los túbulos proximales, túbulos distales y conductos colectores Aunque en un estudio experimental,15 también se sugirió que
(Figura 1). A diferencia de los riñones normales, en los riñones de la U-II tendría un papel en la permeabilidad vascular en órganos
niños con glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) hubo específicos, incluso en riñones; no hay datos acerca del nivel o de
inmunorreactividad más intensa de U-II en la membrana basal la expresión de este péptido vasoactivo en las enfermedades
glomerular (MBG), en el mesangio glomerular, en la cápsula de glomerulares de la infancia. Se sabe que los componentes activa-
Bowman y en los túbulos (p < 0.05; Figura 2) (trabajo no publicado). dos del sistema inmune inician la mayoría de las formas de las
Llamativamente, también observamos inmunorreactividad de U- glomerulonefritis en los seres humanos.24 Esencialmente, existen

962
 Balat A - Urotensina II en niños con enfermedades renales

dos mecanismos posibles en las glomerulonefritis primarias:

interacción del anticuerpo con antígenos in situ en los glomérulos
in situ y unión del anticuerpo a antígenos solubles en la circula-
ción, seguida del depósito de los inmunocomplejos en glomé-
rulos.24 El segundo mecanismo inmunológico del daño glomerular
incluye la cascada de mediadores inflamatorios que son reclutados
y que propagan la lesión renal después de un ataque glomerular
primario. Algunos de estos mediadores tienen papeles centrales
mientras que otros pueden agravar las lesiones glomerulares.24
La mayoría de los mediadores secundarios incluyen citoquinas y
factores de crecimiento, metabolitos reactivos del oxígeno, lípidos
bioactivos (PAF y eicosanoides), proteasas y sustancias vasoactivas
como la endotelina y el óxido nítrico.24
Debido a que la U-II es un péptido vasoactivo que se expresa
sustancialmente en los glomérulos en la GNMP y en la NM es
razonable sugerir que la U-II puede tener un papel en este proce-
so, probablemente en los mecanismos inmunológicos secunda- Figura 3. Localización de la inmunorreactividad de la U-II en las lesiones en
rios de daño renal a través de una acción paracrina o endocrina. semiluna.
También se refirió que la U-II es un vasodilatador dependiente del
óxido nítrico y un péptido natriurético en el riñón de las ratas.13 resantes: ¿puede la U-II tener algún papel en la formación de
La expresión abundante de hU-II en los túbulos proximales y estos depósitos al actuar como un factor mitogénico? y ¿tendría
distales de los niños (pacientes y controles) también sugiere una algún papel en el curso clínico de la NM al regular la PA? Sin
posible función endocrina de la U-II en el destino de los electrolitos. embargo, es difícil responder estas preguntas con nuestro estu-
Curiosamente, también observamos inmunorreactividad abun- dio, las hipótesis deben ser evaluadas en investigaciones futuras.
dante de U-II en las SL de las biopsias de algunos enfermos (tra- En los riñones de 5 niños con nefritis de Henoch-Schönlein (NHS)
bajo no publicado). Las SL están compuestas por células grandes, (Figura 5) y en 5 pacientes con nefropatía por IgA (NIgA) (Figura
edematizadas que surgen de macrófagos de origen hematológico 6), similares entre sí, se comprobó inmunorreactividad más densa
y de células epiteliales parietales nativas.25 A medida que el tiem- de U-II en la membrana basal glomerular (MBG), en el mesangio
po transcurre, las SL celulares son progresivamente reemplazadas glomerular, en la cápsula de Bowman y en los túbulos proximales
por fibroblastos y, en los estadios más avanzados, el componente y distales. También observamos inmonurreactividad de U-II en las
fibroblástico es reemplazado por completo por material colágeno SL en niños con NHS (trabajo no publicado).
laminar con pocas células remanentes.26 Los estudios recientes La patogenia de la NIgA y de la NHS no se conoce.29 En las
sugirieron un papel mitogénico de la U-II a través de la inducción biopsias renales de enfermos con NHS se observan dos tipos bási-
de la proliferación de células de músculo liso;19,20 además, se vio cos de lesión glomerular: proliferación mesangial, adhesiones
capsulares y formación de SL epiteliales. Los estudios en animales
mostraron un papel esencial de las citoquinas y de los factores de
crecimiento (particularmente PDGF y TGF-β) en la inducción y re-
solución de la lesión mesangial y además existen indicios de
que estas moléculas también están involucradas en la NIgA.29 El
patrón semejante de expresión de la U-II en la NHS y en la NIgA
sugiere que la U-II también tendría una participación en la infla-
mación mesangial y en la formación de SL, tal como menciona-
mos con anterioridad. Sería interesante aumentar el número de
estos pacientes y analizar la correlación entre la U-II y los hallaz-
gos clínicos y de laboratorio de la NHS y de la NIgA.
En tres enfermos con glomeruloesclerosis focal y segmentaria
(GEFS) el depósito de la U-II fue similar al de pacientes con GNMP
(esencialmente en la MBG y en el mesangio), pero es de destacar
que también hubo una expresión abundante de U-II en las áreas
escleróticas (Figura 7). La patogenia de la glomeruloesclerosis to-
davía no se conoce.30 Varios factores, citoquinas y factores de
crecimiento, la hiperlipidemia y la activación de plaquetas se aso-
Figura 2. Localización de la inmunorreacttividad de la U-II en la glome- cian con aumento de la producción de matriz mesangial por par-
rulonefritis membranoproliferativa. Fijación en la membrana basal glomerular, te de las células residentes. Varios datos demuestran que el creci-
en el mesangio, en la cápsula de Bowman y en los túbulos. GBM: membrana
basal glomerular; BC: cápsula de Bowman; M: mesangio; PT: túbulos
proximales; DT: túbulos distales.

que induce el depósito de colágeno por fibroblastos.27 Aunque

en este estudio no pudimos detectar qué célula o células de las SL
producen la U-II consideramos que también podrían tener un pa-
pel importante en la formación de las SL.
La NM es una enfermedad mediada por anticuerpos, de
patogenia incierta e imprecisa. Sin embargo, la hipótesis de que
es una enfermedad autoinmune del riñón y de que los depósitos
inmunes subepiteliales se forman in situ con un antígeno glome-
rular endógeno es atractiva.28 Los depósitos densos en la micros-
copia electrónica generalmente se localizan en el lugar de la hen-
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didura del diafragma y del espacio subepitelial, mientras que no

se observan depósitos densos en el espacio subendotelial o en el
mesangio; la hipertensión en el momento de inicio se asocia con
una evolución menos favorable en la NM.28 En nuestro estudio, la
expresión de hU-II se detectó fundamentalmente en la MBG y en
la cápsula de Bowman y hubo una fuerte correlación positiva en- Figura 4. Localización de la inmunorreactividad de la U-II en la membrana
basal glomerular y en la cápsula de Bowman en la glomerulonefritis
tre la PA diastólica y la intensidad de la expresión de U-II en la membranosa. GBM: membrana basal glomerular; BC: cápsula de Bowman;
cápsula de Bowman. Estos hallazgos motivan dos preguntas inte- M: mesangio; PT: túbulos proximales; DT: túbulos distales.

963
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):961-965, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

Figura 5. Localización de la inmunorreactividad de la U-II en la membrana

basal glomerular, mesangio, cápsula de Bowman y túbulos en la nefritis de
Henoch-Schönlein. GBM: membrana basal glomerular; BC: cápsula de
Bowman; M: mesangio; PT: túbulos proximales; DT: túbulos distales. Figura 7. Localización de la inmunorreactividad de la U-II en la glomeru-
loesclerosis focal y segmentaria. Nótese la expresión abundante de la U-II en
áreas escleróticas. GBM: membrana basal glomerular; BC: cápsula de
miento glomerular anormal se asocia con la esclerosis glomerular.30 Bowman; M: mesangio; PT: túbulos proximales; DT: túbulos distales.
Si se tiene en cuenta la expresión abundante de U-II en las áreas
escleróticas podemos sugerir que la U-II también participa en la los niveles plasmátios y urinarios de U-II en esos niños y buscar la
progresión de la esclerosis glomerular, probablemente como un correlación entre los hallazgos clínicos y de laboratorio.
factor de crecimiento o como un péptido inflamatorio. Esta hipó- Tal como mencionamos con anterioridad, la U-II puede ser un
tesis deberá ser evaluada en el futuro.
Cuatro de nuestros pacientes con LES tuvieron glomerulonefritis
proliferativa difusa (clase IV de la OMS). Hubo expresión abun-
dante de U-II en MBG, mesangio, cápsula de Bowman, endotelio
y túbulos (Figura 8). Si bien el número de enfermos es muy pe-
queño, se constató una fuerte correlación entre la magnitud de la
hematuria y la intensidad de la expresión de U-II en mesangio
(p = 0.000; r = 1) (trabajo no publicado). Uno de estos pacientes
tuvo una fuerte expresión de U-II en el endotelio; la enferma no
respondió a los corticoides, a la ciclofosfamida, a la ciclosporina
A ni a la plasmaféresis. El pronóstico fue muy desfavorable. La
pregunta que surge es: ¿representa el depósito endotelial de U-II
un factor de pronóstico adverso en pacientes con LES? Pienso
que los estudios futuros con mayor número de enfermos podrán
ayudar a encontrar una respuesta.
En niños con glomerulonefritis aguda posestreptocócica
(GNAPE), la expresión de U-II se observó fundamentalmente en la
MBG, en el mesangio (como depósitos focales segmentarios), en
la cápsula de Bowman, en las SL, en los túbulos distales y en los Figura 8. Expresión abundante de la inmunorreactividad de la U-II en la
membrana basal glomerular, mesangio, cápsula de Bowman, endotelio y
túbulos colectores (Figura 9). La lesión glomerular aparente en la túbulos en el lupus eritematoso sistémico. GBM: membrana basal glomerular;
GNAPE puede estar relacionada en gran medida con los cambios BC: cápsula de Bowman; M: mesangio; PT: túbulos proximales; DT: túbulos
en los factores físicos que determinan el flujo sanguíneo glo- distales.
merular.26 Las citoquinas y los radicales de oxígeno liberados en
el proceso inflamatorio parecen disminuir el flujo sanguíneo glome- importante mediador en la regulación de la función cardiovascular
rular y modificar la permeabilidad de la membrana basal.26 Si se y renal. Recientemente también se vio que la inhibición de la U-II
considera el efecto de la U-II sobre el IFG y el FSR13,16 y la expre- aumenta el flujo sanguíneo renal y retrasa la evolución de la
sión abundante en las muestras de nuestros pacientes, podemos proteinuria y del daño renal en ratas diabéticas.31 La creación de
sugerir que la U-II tiene un papel importante en la regulación del antagonistas de los receptores de urotensina podría ayudar a com-
IFG, FSR y probablemente de la PA de los niños con GNAPE. Por prender el papel fisiopatológico de la U-II en varias enfermedades.
lo tanto, una búsqueda esencial tiene que ver con la evaluación de
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Figura 9. Localización de la inmunorreactividad de la U-II en la membrana

Figura 6. Localización de la inmunorreactividad de la U-II en la membrana basal glomerular, mesangio (como depósito focal y segmentario), en la cápsula
basal glomerular, en el mesangio, en la cápsula de Bowman y en los túbulos de Bowman, en las semilunas y en los túbulos en la glomerulonefritis aguda
en la nefropatía por IgA. GBM: membrana basal glomerular; BC: cápsula de posestreptocócica. GBM: membrana basal glomerular; BC: cápsula de
Bowman; M: mesangio; PT: túbulos proximales; DT: túbulos distales. Bowman; M: mesangio; PT: túbulos proximales; DT: túbulos distales.

964
 Balat A - Urotensina II en niños con enfermedades renales

En resumen, previamente demostramos que la U-II estaba pre- Todavía no se sabe si estos cambios son primarios o secunda-
sente en muestras de sangre y de orina de niños con SNCM y rios a las condiciones patológicas pero los hallazgos sugieren la
ahora mostramos por primera vez la expresión abundante del posible participación de este péptido vasoactivo y mitogénico en
péptido hU-II en los glomérulos, en la cápsula de Bowman, en el la fisiopatología de la glomerulonefritis infantil. Se necesitan es-
mesangio, el endotelio y los túbulos del riñón de niños con distin- tudios detallados para definir el papel exacto de este péptido en
tas enfermedades renales. niños con enfermedades renales.

La autora manifiesta que no existen conflictos de intereses

ni vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio al-
guno en relación con este trabajo que puedan motivar par-
cialidad o conflicto de intereses.

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965
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):966-971, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

Modernos conceitos (conceptos) no controle

da ascaridíase com enfoque no tratamento
Modern concepts in the control of ascariasis with focus
on treatment

Bibliografia completa, especialidades médicas relacionadas, producción bi-

Cristiano Lara Massara, Columnista Experto de SIIC bliográfica y referencias profesionales del autor.
Pesquisador, Vice Chefe do Laboratório de Helmintoses
Intestinais Centro de Pesquisa René Rachou, Fundação Oswaldo
Cruz, Belo Horizonte, Brasil

Resumo
Abstract A ascaridíase é a infecção (infección) mais comum entre as
Infection with Ascaris lumbricoides constitutes the most common helmintoses. Este fato (hecho) já é suficiente para mostrar a
helminthic disease worldwide. This fact by itself demonstrates importância desta doença (de esa enfermedad) para a saúde
the public health importance of this infection. Furthermore, pública. O grupo mais infectado são (son) escolares entre 5 e 10
children of ages between 5 and 10 years constitute the most anos. Estes indivíduos apresentam atraso no desenvolvimento
infected group. Many of these individuals present a delay on cognitivo e físico ao longo (a lo largo) da vida, se infectados
physical and mental development in case of light and moderate com cargas baixas (bajas) ou médias. Em caso de infecção com
infections. Patients with heavy infections may present clinical cargas altas, este fato se agrava, apresentando sintomas clíni-
manifestations of different severity including death. One of the cos que podem ser graves e levar até (hasta ocasionar) a morte.
most important barriers in the control of this disease is related Como o número absoluto dos infectados está aumentando,
to its geographic distribution. Most of the infections occur in especialmente em áreas tropicais e subtropicais, onde (donde)
sub-tropical and tropical regions, where most developing se encontram (se ubican) a maioria (mayoría) dos países em
countries are located. Furthermore, the total number of infected desenvolvimento, um dos (uno de los) pilares para conter (con-
individuals is raising and unfortunately, the effects of treatment tener) esta endemia é o tratamento. Infelizmente os efeitos só
are not long-lasting or permanent. Therefore, efficient strategies do tratamento não são (no son) permanentes. Por isso, são
which combine this treatment, which is cheap, save and effective, necessárias estratégias eficazes para combinar este tratamento
with sanitation and health education in order to achieve long- eficiente, barato e seguro com saneamento e educação em
lasting positive results through infrastructural development and saúde, para obter (obtener) resultados positivos permanentes
increased awareness of the population and its leaders is needed através de desenvolvimento da infra-estrutura e conscientização
to achieve better control of these diseases. (concientización) da população e de seus líderes.
Key words: control, health education, treatment, ascariasis, Ascaris Palavras-chave: controle, educação em saúde, tratamento, ascaridíase,
lumbricoides Ascaris lumbricoides

Introdução Ascaris spp. não é significativa. Dado este fato, e a prevalência

A infecção humana pelo Ascaris lumbricoides ocorre em mais global permanecendo (quedando) constante nas últimas déca-
de 150 países1,2 resultando em uma estimativa global de 1.5 das, um aumento da prevalência tem que ser registrado em paí-
bilhões (billones) de pessoas (personas) albergando o parasito.3 A ses em desenvolvimento. A razão (El motivo) para esta mudança
maioria destas infecções ocorre (tiene lugar) na Ásia (73%), se- (cambio) está baseada no aumento da urbanização sem
guida pela África (12%) e América Latina (8%).4 As condições saneamento nestes países. No entanto, quando se trata de
climáticas têm um importante papel na disseminação desta prevalência global, tem que ter em mente que ela é baseada em
infecção. Geralmente a prevalência é baixa em regiões áridas e, estimativas de diferentes prevalências que variam de país para
alta, onde o clima é quente (caliente) e úmido (húmedo), sendo país e dentro de um mesmo país entre comunidades ou regiões
estas condições ideais para o embrionamento e sobrevivência dos (regiones).
ovos (huevos). Entretanto, regiões com saneamento básico De acordo com a literatura, a carga parasitária significa o nú-
precário e altas concentrações populacionais (poblacionales), mero de vermes (vermes) parasitando um indivíduo.7,8 Baseado
contribuem para um aumento da prevalência e conseqüentemente (En base) na carga parasitária assume-se (se estima) o dano (daño)
um aumento da carga parasitária. que é causado pelos vermes no indivíduo. Desde 1993 este dano
é expresso por um número que significa a deficiência ajustada
Prevalência e carga parasitária pelos anos de vida (DALYs [disability-ajusted life years]).9 Chan6
De acordo com Crompton (1994)5 a prevalência da ascaridíase calculou que a carga global da doença devido ao Ascaris spp. é
é definida como o número de pessoas, na população, com ovos de 10.5 milhões, colocando a ascaridíase como a quarta infecção
de Ascaris nas fezes. As estimativas (estimaciones) mais recentes mais comum entre os nematódeos e sendo maior que o número
mostram uma prevalência global de 24%. Apesar dos avanços na para diabetes mellitus (8 milhões).
medicina, a prevalência global da ascaridíase permaneceu (que-
dó) a mesma nos últimos 50 anos.6 Biologia
O aumento da população mundial neste período significa Conhecido (Conocido) vulgarmente pelas (por las) denomi-
também um aumento do número absoluto de pessoas infecta- nações de ascaris e lombriga (lombriz), é o maior nematoda do
intestino humano, onde pode ser encontrado desde um único
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das. Nos países industrializados, incluindo aqueles (incluyendo

aquellos) recentemente industrializados, a infecção pelo (por) exemplar até algumas centenas.
É um parasito monoxênico que apresenta dimorfismo sexual,
sendo os machos (20 a 30 cm) menores que as fêmeas (hembras)
Recepción: 11/4/2006 - Aprobación: 2/10/2006
Primera edición, www.siicsalud.com: 10/10/2006 (30 a 40 cm). As formas adultas são longas, robustas, cilíndricas e
Segunda edición, www.siicsalud.com, ampliada y corregida: 4/9/2007 apresentam as extremidades afiladas. No entanto deve-se men-
Participó en la investigación: Martin Johannes Enk, Laboratório de Educação em Saúde, cionar que o tamanho dos exemplares está na dependência no
Centro de Pesquisa René Rachou, FIOCRUZ, Belo Horizonte, Brasil.
Enviar correspondencia a: Cristiano Lara Massara. Centro de Pesquisa René Rachou, número de parasitos albergados e do estado nutricional do
Fundação Oswaldo Cruz, 30190-002, Belo Horizonte, Brasil. hospedeiro.

966
 Lara Massara C y col. - Modernos conceitos no controle da ascaridíase com enfoque no tratamento

Após acasalamento (Luego del apareamiento) as fêmeas multiplica dentro do hospedeiro (huésped), exposições (exposi-
produzem ovos que eliminados para o meio ambiente com as ciones) continuadas a ovos embrionados são responsáveis pelo
fezes (heces), embrionam e, quando ingeridos pelo hospedeiro, acúmulo (acumulación) de vermes adultos no intestino.
completam o ciclo de vida do parasito. A clínica da doença pode ser dividida em três fases: a pulmonar,
a intestinal e a fase complicada.24
Os ovos. Um fator subestimado na disseminação da A ascaridíase pulmonar é um pneumonia auto-limitante, ca-
doença racterizada por febre, tosse, dispnéia (disnea), chiado (sibilancias)
Cada fêmea adulta de Ascaris pode produzir 200 000 ovos por e leucocitose eosinofílica. Infiltrados pulmonares podem ocorrer
dia. Eles (Ellos) são lançados (lanzados) nas fezes na forma não durante a passagem (pasaje) das larvas pelos pulmões (por los
embrionada, tornando-se infectantes num período de 20 dias.10 pulmones).
Em condições adequadas, estes ovos podem manter (mantener) A ascaridíase intestinal, causada pelo verme adulto, não produz
a capacidade infectiva por até um ano. Infecções (Las infeccio- necessariamente sintomas, se a infecção for leve. Infecções pesa-
nes) ocorrem quando estes ovos são ingeridos com alimentos das podem causar distensão (distensión) abdominal e dor (dolor),
contaminados ou na ausência de higiene pessoal e/ou ambiental. anorexia, náuseas, vômitos, desordem no intestino delgado, com
Ovos de Ascaris spp. são disseminados pela chuva e vento (llu- conseqüente má absorção (absorción) de gorduras (grasas), pro-
via y viento), bem (así) como pelos insetos (insectos) ou outros teínas, carboidratos e vitaminas. Em crianças subnutridas obser-
animais, como os pássaros (pájaros), que os transportam va-se retardo no crescimento.
mecanicamente em seus intestinos e os disseminam em suas Complicações na ascaridíase são causadas, em parte, pela
excreções.11 maciça agregação (acumulación masiva) de vermes resultando em
Os ovos são muito resistentes, já foram encontrados ovos viáveis obstrução intestinal parcial ou total (volvolus) e intussuscepção,
(viables) em diferentes ambientes como água do mar,12 resíduos ou seja (es decir), o enovelamento do intestino sobre ele mesmo.
de esgotos (cloacas) mesmo após tratamento,13,14 em banheiros Crianças são mais susceptíveis a este tipo de complicação, por-
(baños) de escolas,15 em vegetais,16,17 em depósitos subungueal que anatomicamente seu intestino é menor e a carga de vermes
de hortifrutigranjeiros (trabajadores del campo),18 em feiras livres maior. Por outro lado, complicações são resultantes da migração
(ferias ambulantes) e restaurantes,19 representando diferentes dos vermes. Estado febril, alimentos condimentados ou terapias
fontes (fuentes) de contaminação do parasito e reforçando a com drogas podem aumentar a mobilidade desses vermes
importância da contaminação do meio ambiente com ovos de podendo haver (existir) migração para o apêndice, ductos biliares
Ascaris spp em relação à manutenção da doença em uma deter- ou pancreáticos, causando obstrução e inflamação destes órgãos.
minada região. A obstrução dos tratos biliares pode ser associada à colangite
Além (Además) desta resistência natural, os ovos de A. (colangitis) bacteriana e abscesso hepático.
lumbricoides têm mostrado resistência a muitas substâncias físi- O fato dos quadros clínicos da ascaridíase serem geralmente
cas e químicas e a vários fatores ambientais. Massara et al.20 inespecíficos e não reconhecidos (reconocidos) pelos pacientes e
testaram (probaron) seis drogas como agentes quimioterápicos: médicos, requer (requiere) que seja feito um trabalho de orientação
levamisol, cambendazol, pamoato de pirantel, mebendazol, comunitária. O desenvolvimento de conhecimento sobre a
praziquantel e tiabendazol e concluíram que somente o último transmissão, sintomas específicos e inespecíficos e higiene pessoal,
inibiu (inhibió) completamente o embrionamento dos ovos após é um possível ponto (punto) de partida para um envolvimento
um período de 48 h do tratamento. Em estudo feito (realizado) (participación) comunitário e conseqüentemente uma diminuição
por Carvalho et al,21 utilizando indivíduos infectados e tratados da demanda em Postos de Saúde. Atividades de Educação em
com tiabendazol, foi confirmada a atividade intra-uterina desta Saúde que são específicas para o envolvimento direto de
droga, mostrando a ausência de embrionamento dos ovos obtidos subgrupos de uma comunidade, são de fundamental importância
após eliminação dos vermes. para se adaptar o conhecimento adquirido na realidade da
Um estudo in vitro testando a ação (acción) do tiabendazol em comunidade e incorporar a informação ao cotidiano de cada um.
ovos de A. lumbricoides demonstrou (demostró) que a exposição Dar assistência à comunidade para desenvolver mecanismos
dos ovos a esta droga numa concentração de 10 ppm, após um efetivos para resolver problemas ou em outras palavras, desen-
período de 48 h inibiu completamente o embrionamento.10 Quadro 1. Classificação da doença.
Em relação às substâncias químicas, os ovos de A. lumbricoides
são capazes (pueden) de se desenvolver em soluções ácidas. Vários Tipo A. Diminuição reversível do crescimento nas crianças (niños) e/ou
produtos químicos têm sido usados na profilaxia da ascaridíase, redução do preparo físico nas crianças e adultos, que persiste durante a
sendo aplicadas no solo para destruir os ovos.22 Massara et al23 infecção. Isto denota o déficit em saúde que é recuperado completamente
testaram a atividade de 16 detergentes e desinfetantes de uso uma vez que o indivíduo está livre da infecção (ou a carga parasitária diminui
doméstico e laboratorial na embriogênese dos ovos de A. de um certo valor) (Tabela 1). Todos os indivíduos com carga parasitária acima
lumbricoides. Somente (Solo) um destes produtos inibiu comple- do valor limite mais baixo são considerados de risco da morbidade do tipo A.
tamente o embrionamento em todos os tempos e diluições (dilu- Tipo B. Crescimento retardado permanente, que é uma conseqüência de
ciones) testadas. Cinco produtos inibiram o embrionamento em infecção por toda a vida, ocorrendo somente em crianças. Isto denota um
mais de 50%, seis inibiram em menos de 50% e três não tiveram déficit que pode ser recuperado, mas somente (solo) parcialmente, mesmo
nenhum efeito sobre os ovos. Por outro lado, um único produto se o indivíduo se curar. Assume-se que a morbidade do tipo B afeta (afecta)
levou (conllevó) ao aumento da percentagem de embrionamento pequenas proporções (proporciones) (3%) em crianças (< que 15 anos de
dos ovos em relação o controle. idade) com carga parasitária acima do valor limite mais (más) baixo.
Ovos de A. lumbricoides tem a capacidade de aderência (adhe- Tipo C. Doença clinicamente evidente, aguda (dor abdominal ou de
rencia) em superfícies, sendo esta uma importante propriedade desconforto [incomodidad]), náusea, anorexia ou diarréia) de pequena
na transmissão do parasito. Uma vez presente como poluente
duração e de média a moderada severidade, suficiente para que o indivíduo
(contaminante) no meio (medio) ambiente e em determinados
infectado necessite de cuidados médicos. Todos aqueles com carga
alimentos in natura, estes ovos não podem ser totalmente remo-
parasitária acima (por encima) do valor limite mais alto estão (se encuentran)
vidos com uma simples lavagem (lavado). Com isso, a avaliação
na faixa de risco da morbidade tipo C.
(evaluación) de substâncias quanto a sua aplicação segura em
Tipo D. Complicações agudas (incluindo obstrução intestinal e suas
ambientes e alimentos e a sua capacidade de impedir o
complicações, doença biliar ou pancreática, apendicite ou peritonite) de
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desenvolvimento destes ovos é de grande importância para o

controle da transmissão.23 suficiente severidade para que o indivíduo infectado seja (sea) hospitalizado
por alguns dias. O provável número de casos de obstrução intestinal induzido
pelo Ascaris spp foi calculado usando a relação descrita por Silva et al26 e
Ascaridíase. A doença e sua classificação
esta foi assumida ser equivalente a 70% de todas as complicações agudas.
Aspectos clínicos da ascaridíase
Tipo E. Mortalidade causada pelas complicações agudas (supõe-se que a
Normalmente a ascaridíase humana é pouco sintomática, sendo
morbidade tipo D tem uma taxa de 5% de casos fatais [fatales]).
a severidade da doença determinada pela quantidade de vermes
que são albergados pela pessoa infectada. Como o parasito não Adaptado de 27

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ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):966-971, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

volver seu senso crítico com o objetivo de “ver o problema atrás termos de equações matemáticas, que são decodificadas através
do problema”, reduzindo a carga da doença, não somente no deste software.34,35
caso da ascaridíase, mas também em outras doenças parasitárias.25 Softwares bem desenvolvidos podem ser usados em vários
estágios (estadios) de programas de controle. Durante o estágio
Classificação da doença de planejamento (de planificación), pode ser aplicado para predizer
Com o objetivo de calcular a significância da ascaridíase em (predecir) a diminuição da prevalência e outros indicadores
uma comunidade, o espectro das possíveis conseqüências da epidemiológicos e podem ser usados para avaliações de benefícios
infecção necessita ser classificado em graus (grados) definidos, da intervenção, para definir metas alcançáveis e para a comparação
como desenvolvido (desarrollado) por de Silva et al. 26 Esta de diferentes esquemas de intervenção. Programas podem ajudar
classificação da doença é baseada em dois valores definidos de durante a fase de intervenção do programa, monitoramento do
cargas parasitárias. De acordo com estes autores, cargas processo e avaliação das metas quando adaptações podem ser
parasitárias acima (por encima) do valor mais baixo significam realizadas.33,36
efeitos negativos no desenvolvimento de habilidades físicas e A experiência positiva dos programas de controle em larga es-
cognitivas, que podem ser temporários ou permanentes. Cargas cala abalizou (estimuló) a OMS em recomendar o tratamento re-
parasitárias acima do valor mais alto significam um risco de des- gular de pelo menos 75% de escolares com risco de morbidade
envolver quadro clínico da doença. A idade também tem que ser até 2010.37
considerada (Quadro 1 e Tabela 2). A carga global da ascaridíase
é calculada baseada neste modelo.6 Drogas antihelmínticas
Na lista de drogas essenciais para programas de controle de
Tratamento e modernas ferramentas helmintos transmitidos pelo solo a OMS38 recomenda quatro:
(herramientas) de controle albendazol, mebendazol, levamisol e pamoato de pirantel.
O potencial do tratamento das helmintoses intestinais aumentou
em muito com a descoberta (el advenimiento) dos benzimidazois. - Albendazol
Estas drogas são altamente efetivas (efectivas) contra o A. É um componente dos benzimidazois com um amplo (amplio)
lumbricoides e outras helmintoses intestinais. espectro antiparasitário, principalmente para o Ascaris ssp. A droga
A Organização Mundial de Saúde28,29 deixa claro em seus guias é encontrada sob (bajo) a forma de comprimidos de 200 e 400
de tratamento as diferentes opções (opciones) de intervenção mg e de suspensão oral de 100 mg/5 ml. A dose (dosis) única de
relacionadas a intensidade da infecção e divide as comunidades 400 mg é altamente eficaz contra ascaridíase, mostrando níveis
endêmicas em três categorias de intervenção, baseadas na de cura e de redução de ovos de até 100%.39,40 Outra vantagem
prevalência cumulativa e na percentagem da gravidade da infecção (ventaja) é seu efeito ovicida41 podendo atuar (actuar) de duas
(Tabela 2). maneiras. Através da ligação seletiva nas tubulinas inibindo a
tubulina-polimerase, prevenindo assim a formação de
microtúbulos e impedindo a divisão celular. Age (Actúa) também
Tabela 1. Valores limites de carga parasitária baixa e alta segundo a idade. impedindo a captação de glicose, inibindo a formação de ATP,
Grupo etário (anos) Valor limite de baixa Valor limite de alta
carga parasitária* carga parasitária*
0-5 7 15 Tabela 2. Classificação da comunidade de acordo com a prevalência e
intensidade da infecção de helmintos transmitidos pelo solo.28
5 - 10 15 30
Categoria comunitária Prevalência Percentagem de infecções
10 - 15 20 40
cumulativa (%) com carga pesada (%)
> 15 20 40
I – Alta prevalência Nenhuma 10
* número de vermes por indivíduo.
Alta intensidade

II – Alta prevalência 50* < 10

Categoria 1 – Tratamento em massa – nível populacional,
Baixa intensidade
aplicação de anti-helmíntico, independente de idade, sexo, sta-
tus da infecção ou outra característica social.
III – Baixa prevalência < 50 < 10
Baixa intensidade
Categoria 2 – Tratamento por faixa – nível de grupo, aplicação
de anti-helmíntico, onde o grupo pode ser definido por idade,
sexo ou outra característica social, independente no nível de que é usado como fonte (fuente) de energia pelo verme. A droga
infecção. é pouco absorvida (se absorve poco) pelo hospedeiro e sua ação
anti-helmíntica ocorre diretamente no trato gastrintestinal.42 A
Categoria 3 – Tratamento seletivo – nível individual, aplicação fração (fracción) absorvida é metabolizada no fígado (hígado)
de anti-helmíntico, onde a seleção é baseada no diagnóstico tendo (teniendo) uma vida média de aproximadamente 9 horas.
efetivo da doença. Após este período é excretada com a bile (bilis) através dos rins
(riñones).43,45 Após a ingestão de dose única, níveis de cura e
Como a infecção por A. lumbricoides alcança intensidade máxi- redução da taxa de ovos são relatados entre 92% e 100% dos
ma entre os 5-10 anos de idade30 o tratamento de escolares tem casos.46,47
sido o método de escolha (elección) em larga escala nos progra-
mas de controle. A segurança (La seguridad) das drogas junto - Mebendazol
com ao baixo custo de compra e entrega (menos de 1 dólar/criança) É um outro derivado dos benzimidazois com ampla e efetiva
tem facilitado a combinação de programas de saúde e de educação atividade anti-helmíntica. É encontrada sob a forma de compri-
nas escolas, reduzindo (reduciendo) a morbidade da infecção e midos de 100 e 500 mg e também em suspensão oral de 100
mostrando os efeitos positivos no desenvolvimento físico e no mg/5 ml. Uma dose única oral de 500 mg é altamente efetiva
desempenho (desempeño) escolar.31,32 contra a ascaridíase e outras doenças helmínticas. Em casos
Recentemente, têm sido desenvolvidos, programas de compu- refratários, a contagem (conteo) de ovos nas fezes é
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tador baseados em modelos matemáticos que se mostraram muito significativamente reduzida, resultando em poucos ovos de Ascaris
úteis (útiles) e com probabilidade de aplicação cada vez maior no no ambiente.48 Por isso, a droga é usada tanto para tratamento
futuro. Incluído no software de computador vem um (hay un) em massa quanto para individualizado nos programas de contro-
programa quantitativa, conhecida como modelo epidemiológico, le. O mecanismo de ação do mebendazol é o mesmo descrito
que prediz (predice) a dinâmica da transmissão das infecções para o albendazol. A absorção da droga é pequena, mas pode
helmínticas. ser aumentada com a ingestão de alimentos gordurosos (grasos).49
Cada modelo epidemiológico é baseado no entendimento do É metabolizada predominantemente no fígado e sua excreção
processo biológico da infecção. Estes processos são descritos em pode ocorrer pela bile e pela urina.44 Os metabólitos não mostram

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 Lara Massara C y col. - Modernos conceitos no controle da ascaridíase com enfoque no tratamento

atividade antiparasitária. Usualmente, a maior parte da droga é conseqüente eliminação passiva dos vermes.53 A droga é comple-
encontrada inalterada nas fezes, o que explica a excelente atividade tamente absorvida pelo trato gastrintestinal, alcançando níveis
contra os helmintos intestinais. O tratamento com mebendazol máximos de concentração plasmática em duas horas. É
alcança níveis de cura entre 93.8% e 100% e taxa de redução de metabolizada no fígado e eliminada na urina em dois dias. Não
ovos entre 97.9% e 99.5%.50 existe evidência de teratogenicidade e embriotoxicidade em
animais, e o uso deste medicamento durante a gravidez é visto
Considerações gerais (generales) sobre o uso seguro como uma opção segura, mas sempre após o primeiro semestre
dos benzimidazois de gestação.2 Levamisole não inibe o embrionamento dos ovos,
No caso de associação de ascaridíase e ancilostomíase, o uso ao contrário, observou-se uma atividade estimuladora do
destes fármacos durante a gravidez é justificado. De acordo com desenvolvimento embrionário.20,54 Existem muitas evidências na
as recomendações da OMS,2 estes anti-helmínticos podem ser literatura mostrando a eficácia do levamisol na ascaridíase.
recomendados para o tratamento de lactantes e grávidas, somente Observaram-se taxas de cura entre 86% e 100% e redução da
depois de completado o primeiro trimestre de gravidez. Estas contagem de ovos nas fezes entre 96% e 99% com dose única.46,50
recomendações contradizem as recomendações da European
Medicines Evaluation Agency (EMEA) e FDA onde os benzimidazois - Pamoato de Pirantel
são contra indicados durante a gravidez. As diferentes opiniões É um derivado de pirimidina sendo efetivo conta a ascaridíase
são baseadas, de um lado, pela falta de evidências científicas so- e ancilostomíase. É encontrado na forma de comprimido de 250
bre a toxicidade e teratogenicidade das drogas e, por outro, pelo mg sendo administrado em dose única oral de 10 mg/kg. O modo
impacto que as helmintíases intestinais causam na saúde pública, de ação é similar ao levamisol, paralisando o verme, que é
principalmente, em países desenvolvidos e em desenvolvimento. passivamente eliminado. 55 É pouco absorvido pelo trato
Em extensa revisão sobre a toxicidade não clínica e farmacocinética gastrintestinal, sendo que uma pequena fração é metabolizada
do albendazol e mebendazol, Dayan45 relata que a toxicidade fe- no fígado e eliminada na urina. A maior parte da droga é elimina-
tal e teratogenicidade são causadas pelo albendazol em ovelhas da sem alteração com as fezes.56 Testes em animais não mostraram
(ovejas), e pelo mebendazol em ratas, mas não em outras espécies. efeitos teratogênicos, mas como outras drogas não deve ser ad-
O autor também confirma que existem dados insuficientes sobre ministrada antes do primeiro trimestre de gestação.46 Estudos não
este assunto para se fazer um julgamento (juicio) baseado em mostram efeito ovicida desta droga.20,54 Vários experimentos
evidencias. De Silva et al51 descrevem os efeitos benéficos do demonstraram taxas de cura, para a ascaridíase, de 81%-100% e
mebendazol durante a gravidez em mulheres com infecções por taxas de redução do número de ovos entre 82%-100%.46
ancilostomídeo.
O tratamento com benzimidazois em crianças menores que 24 Escolha (Elección) da droga antihelmíntica nos
meses de idade (edad) é outra questão (cuestión) crucial. Quando programas de controle
as infecções helmínticas se estabelecem em crianças nesta faixa De acordo com Albonico et al46 a escolha da droga anti-
etária (rango etario), e estas infecções comprometem o helmíntica em saúde pública deve ser baseada na epidemiologia
desenvolvimento físico e mental e o crescimento saudável (sano) local das infecções. A informação sobre a prevalência e a
destas crianças, o tratamento é recomendável.38 De acordo com intensidade da infecção deve ser coletada para que os grupos
Montresor et al,52 o uso de benzimidazois em crianças menores populacionais de maior risco de morbidade possam se beneficiar
de 2 anos de idade indica benefícios a sua saúde, sendo os riscos do tratamento e o impacto das infecções helmínticas na
minimizados quando a droga é corretamente administrada. comunidade possa ser minimizado. Entretanto, a escolha da dro-
ga anti-helmíntica para uso em programas de controle depende
- Levamisole de índices de segurança (seguridad), seu efeito terapêutico (taxas
É um isomero levógiro do tetramisol e tem uma boa (buena) de cura ou eficácia), seu espectrum de atividade em relação a
eficácia contra a ascaridíase. Esta droga é encontrada na forma outras helmintoses, política de saúde local e considerações
de comprimido de 40 mg e administrada em dose única de 2.5 econômicas. O aspecto financeiro é de fundamental importância,
mg/kg. O levamisol inibe os receptores de acetilcolina causando como o custo da quimioterapia em larga escala pode não estar
contrações espasmódicas seguida de paralisia muscular, e ajustado nas finanças de algumas regiões de países em
desenvolvimento, apesar de um único tratamento ser estimado
Tabela 3. Atividade anti-helmíntica das drogas selecionadas e freqüência de uso ao nível em menos de u$s 1/criança.57,58 Outra questão para o
comunitário.* uso adequado de drogas anti-helmínticas é decidir
Drogas § Ascaris Ancilostomídeos Trichuris Strongyloides Enterobius quando e com qual freqüência a população deve ser
lumbricoides (A. duodenale e trichiura stercoralis vermicularis tratada. Os resultados de estudos epidemiológicos so-
Necator bre taxas de reinfecção podem ser úteis para estabelecer
americanus)
Albendazol 4 3 2-3 2-3 ¶
4 esquemas de tratamento.59,60

Levamisol 4 2 -3¶ 2 2 2 Tratamentos complementares. Plantas com

Mebendazol 4 2 -3** 2 - 3** 2 3-4
atividades anti-helmínticas
A atividade anti-helmíntica das plantas é bem
Pamoato 4 2-3 ¶ 1 1 3-4 conhecida (bien conocida) na medicina tradicional em
de Pirantel muitas regiões do mundo. Extratos de diferentes partes
Legenda: 1 = 0-19% de taxa de cura (curación), inseparáveis de erros técnicos associado de plantas ou de seus frutos são preparados pelos
com técnicas parasitológicas usadas em exames no campo; 2 = 20%-59% de taxa de curandeiros tradicionais, que representam o
cura, atividade moderada; 3 = 60%-89% de taxa de cura, boa atividade; 4 = > 90% de taxa
de cura, atividade muito boa. conhecimento empírico, e cultural em comunidades do
* Adaptado de «Prevenção e controle de infecções por parasitas intestinais». Technical mundo inteiro (todo el mundo). Na África, Ásia e Amé-
Report Series No 749. OMS (1987), Genebra. rica Latina existem algumas evidências de que estas
°° Atividade terapêutica estimada, em termos de taxa de cura, refere a proporção de
pacientes tratados e com exame de fezes negativo no exame seguinte com uma única preparações são ativas (son activas) contra helmintos e
amostra de fezes (muestra de materia fecal). Repetição de exames, repetidas amostras e protozoários (Tabela 4). Testes com plantas sob (bajo)
metodologias parasitológicas mais invasivas foram tiradas (fueron tomadas) da literatura condições científicas foram feitos (se realizaron) com o
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terapêutica sobre avaliações conduzidas com formulações da droga produzido pela empresa
farmacêutica do composto, porque existe proteção de patente para muitos desses (muchos objetivo de inibir o embrionamento de ovos de
de estos) novos produtores destes compostos. Portanto pode existir uma variação na helmintos61,62 e testar sua atividade contra os parasitos
formulação farmacêutica, bioavaliabilidade e equivalência terapêutica em preparações em humanos63,67 e animais.68,70 O modo de ação ou a
diferentes. Raramente estas informações são disponíveis; isto precisaria de ensaios clínicos
farmacológicos de larga escala e controle rígido. substância química que causa dano ao parasito foi muito
§ Não foi feita (No se hizo) uma tentativa incluindo todas as drogas, (por exemplo, pouco investigado. Entretanto, os resultados obtidos
flubendazol) ou combinações de drogas para o tratamento de infecções com nematodas. foram promissores (promisorios). Em geral, estas
As estimativas (estimaciones) mais altas de taxa de cura são vistas depois de aplicações
de uma dose inicial mais alta ou uma vez ou durante um período de dois ou três dias. ** A preparações mostraram poucos efeitos colaterais, níveis
dose usual de mebendazol é 10 mg durante três dias, independente do peso corporal. de toxicidade baixos, indicando segurança no seu uso.

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Tabela 4. Resumo das plantas com atividade anti-helmíntica em relação às regiões do mundo e ao parasito podem afetar os índices das helmin-
tíases, pela possibilidade de maior ou menor
País Planta Preparação/substância Parasito Ref contaminação do solo com material fecal.
Africa
Egito Artemesia santonica Extrato aquoso A. lumbricoides (64) Educação em saúde
Albissia lebbek Em revisão, Albonico et al74 mostraram que
Inula lelenium a maioria dos projetos emprega educação em
saúde em diferentes níveis. Somente sete pro-
Nigeria Jatropha curcas Látex, folhas moídas A. lumbricoides (65) gramas observaram especificamente o impac-
to da educação em saúde nas infecções
Nigeria Piliostigma thonningii Ascaris spp. helmínticas. Três deles focalizaram a
Extratos Onchocerca spp. (71) ascaridíase, dois aplicaram só a educação em
Ocimum gratissimum saúde74,75 e somente um75 combinou educa-
Nauclea latifolia ção em saúde com quimioterapia. Os resulta-
dos mostraram que em um dos dois progra-
Asia
mas de intervenção somente com educação
China
em saúde a prevalência de A. lumbricoides
An Hui Zhi Tong Decocção A. lumbricoides (68)
caiu (descendió) a menos de 26%. A intensi-
dade da infecção foi reduzida a menos de
India Flemingia vestita Extrato da raiz A. suun (67)
35%. Em combinação com a quimioterapia,
os dois programas que observaram o impac-
Indonésia Carica papaya Latex A.suun (73)
to na infecção por A. lumbricoides mostraram
níveis de redução de 42%-75% da prevalência
América Latina Ascaris spp. e 73%-85% na intensidade.
Bolívia Carica papaya Extrato aquoso das Ancilostoma spp. (70, 74) De acordo (según) com Schall76 educação
sementes Trichuris spp. em saúde para crianças é uma importante
Hymenolepis spp. ferramenta no controle nas helmintíases, es-
pecialmente quando se considera as caracte-
México Zanthoxylum Decocção da casca do A. suun rísticas da doença durante a infância, como
liebmannianun caule (72) alta prevalência, alta percentagem de resis-
Ascaris spp. tência ao tratamento, altas taxas de eliminação
Peru Chenopodium Extrato de folhas Ancilostoma spp. (66,69) de ovos e altos níveis de reinfecção, como re-
ambrosioides (Ascaridol) Trichuris spp. latado em estudos feitos em áreas endêmicas.
Todos estes fatos indicam que as crianças têm
Extrato aquoso dos um papel importante na manutenção e na
transmissão das helmintíases. Estudos mais
recentes deste mesmo grupo77 verificaram o
conhecimento sobre helmintos intestinais em
Outras vantagens são o baixo custo e o fácil acesso, sendo às 110 escolares em Minas Gerais, Brasil, mostrando que as crianças
vezes, a única opção de tratamento em regiões pobres. Por tudo tinham informações (poseián conocimientos) inconsistentes e
(todo) isso, as substâncias fitoterapêuticas representam uma confusas, a maioria delas baseadas em cuidados primários de hi-
ferramenta em potencial para o controle das helmintíases giene e crenças populares. Esta quantificação (cuantificación) de
intestinais. São necessários, entretanto, estudos bem conduzidos, conhecimento78 foi usada como base para o desenvolvimento de
ensaios comparativos, e suporte financeiro adequado para con- novas estratégias de educação em saúde. O conhecimento teóri-
firmar o real valor terapêutico destas plantas no tratamento da co deste grupo assume que a educação, vista de uma forma mais
ascaridíase e de outras helmintíases. ampla contribui para criar e reforçar a responsabilidade de todos
na prevenção e controle da ascaridíase e de outras doenças
Controle helmínticas. Esta metodologia também reforça a importância da
Em geral quatro medidas são bem conhecidas para o controle participação em ações coletivas (acciones colectivas) para melhorar
das infecções com helmintos: repetidos tratamentos em massa (mejorar) as condições ambientais e de saneamento. Na infância
ou por faixa etária dos habitantes de uma área endêmica; este processo tem sido estimulado para criar os hábitos de procu-
tratamento das fezes humanas que contenham ovos e serão (se- rar melhorar a saúde e a qualidade de vida.79 Conseqüentemente
rán) usadas como fertilizantes; saneamento e, educação em saúde. uma abordagem multidisciplinar envolvendo sociologia,
O uso de drogas anti-helmínticas com capacidade ovicida deve antropologia, epide-miologia e medicina é necessária para atingir
ser adicionado a esta relação. (alcanzar) estes altos índices de cura.
Infecções esporádicas com helmintos intestinais, especialmen- Em recente revisão Asaolu et al80 conclui que educação em
te pelo Ascaris spp. podem ocorrer em qualquer lugar. Este pro- saúde é uma ferramenta efetiva, simples e barata para criar am-
blema é visto em países desenvolvidos a todo momento, devido biente adequado para o tratamento e saneamento.
ao fato deles receberem imigrantes de áreas altamente endêmicas.
Este fenômeno também ocorre em países em desenvolvimento, Saneamento
onde a migração interna representa um importante problema de A principal via de transmissão dos helmintos intestinais é o
saúde pública. contato físico, no ambiente, com fezes humanas contaminadas.
Segundo Barreto73 a migração interna em pequena ou grande Na maioria das intervenções quimioterápicas, os ganhos obtidos
escala, e em circunstâncias imediatas, têm determinado uma (ganancias obtenidas) são rapidamente perdidos com as re-
contínua e considerável influência na disseminação das endemias, infecções, que em muitos casos podem levar a cargas parasitárias
especialmente aquelas de origem parasitária. A disseminação de mais altas que antes do tratamento.46,81
doenças pode ser causada pela introdução de indivíduos doentes Baseado no clássico trabalho de Cram,82 27 milhões de ovos
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em áreas indenes (indemnes), pela introdução de indivíduos podem ser encontrados no útero de uma fêmea grávida (hembra
saudáveis em áreas endêmicas, criando condições favoráveis para embarazada) de Ascaris. Considerando que somente os ovos do
a proliferação de vetores (vectores), ou possibilitando condições terço distal ou terminal do útero estão fertilizados, aproximada-
sanitárias inadequadas. mente 9 milhões de ovos estão potencialmente infectantes por
É necessário considerar que os hábitos higiênicos do hospedeiro verme fêmea. Após tratamento com droga não ovicida, as fêmeas
humano – neste aspecto sendo da mais relevante importância o grávidas morrem (mueren) e são expelidas com as fezes e
estado socioeconômico - em conjunto com as condições favoráveis conseqüentemente um exorbitante numero de ovos fertilizados
do ambiente para o desenvolvimento de estágios infectivos do são lançados no ambiente. Este número está diretamente rela-

970
 Lara Massara C y col. - Modernos conceitos no controle da ascaridíase com enfoque no tratamento

cionado com a carga parasitária, significando que com um gran- Conclusões

de número de fêmeas um enorme número de ovos será lançado O conhecimento da prevalência e da carga parasitária é funda-
no ambiente sem saneamento. Este modelo teórico pode explicar mental para o planejamento, implantação e execução de progra-
a permanência de altos níveis de infecção em áreas urbanas com mas de tratamento e controle, particularmente durante o processo
condições precárias de saneamento e alta densidade populacional, de tomada de decisões no início das campanhas, para definir a
apesar de tratamentos regulares. dosagem da droga e o sistema mais eficiente a ser usado.
Outro fator relevante que contribui para a persistência é o uso Outras medidas imprescindíveis (imprescindibles) em qualquer
do adubo (abono) humano inadequadamente tratado. Sua programa de controle de helmintos são o monitoramento e
aplicação como fertilizante pode aumentar a produtividade na avaliação. Estas atividades dão (brindan) oportunidade de ajustar
agricultura, mas representa sem dúvida um grande problema para a implementação de programas, de resolver questões que são
a saúde pública. problemáticas, de reforçar a satisfação pessoal, de melhorar a
Tendo em mente o acima mencionado, saneamento tem que qualidade dos programas e de documentar o impacto dos pro-
ser considerado como um elemento essencial na perspectiva de gramas de saúde e seus resultados. A proposta é de usar um
controle da ascaridíase e das outras parasitoses em geral. De fácil conjunto de indicadores importantes para comparar o impacto
aceitabilidade o saneamento é importante na obtenção de dos programas de controle em diferentes países. Garantindo
sustentabilidade nos programas de controle. Mais que isto, os avaliações regulares de programas através de atividades de
produtos devem ser adequadamente tratados com o objetivo de monitoramento e avaliação as implementações futuras destas
destruir os estágios que transmitem a infecção. medidas podem ficar mais sustentáveis e o custo benefício pode
O Japão pode servir com um exemplo positivo no sucesso de ser optimizado.84 Olhando o tratamento da ascaridíase por uma
programas integrados no controle da ascaridíase. Com uma perspectiva mais ampla, tem que se ter em mente que a quimio-
prevalência de 63% em 1949 e uma infra-estrutura deteriorada terapia é a melhor opção para alcançar uma rápida redução da
durante e após a II Guerra Mundial, os esforços (esfuerzos) de um morbidade. Saneamento e educação em saúde em combinação
programa integrado, que incluiu tratamento, implementação do com participação comunitária têm um importante papel na
saneamento, reconstrução do esgoto e educação em saúde da proteção dos não infectados e na sustentação dos benefícios da
população, reforçado pelo boom econômico trouxe (trajo) a quimioterapia, bem como na manutenção dos resultados positi-
prevalência nacional abaixo de 0.05%.83 vos de programas de controle ao longo do tempo.

Los autores manifiestan que no existen conflictos de inte-

reses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patroci-
nio alguno en relación con este trabajo que puedan moti-
var parcialidad o conflicto de intereses.

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971
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):972-976, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

El sistema formador de quinina y su relación

con los trastornos cardiovasculares
The kinin-forming system and cardiovascular disorders
Artículo completo en inglés (full text), bibliografía completa, especialidades
Jagdish Sharma, Columnista Experto de SIIC médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias profesionales
Professor Department of Applied Therapeutics, Faculty of del autor.
Pharmacy, Health Sciences Centre, Kuwait University, Safat,
Kuwait Resumen
Las enfermedades cardiovasculares son la causa más frecuente
de muerte en todo el mundo. En Kuwait, la muerte relacionada
Abstract a enfermedades cardiovasculares puede llegar al 40%. De este
Cardiovascular diseases are the most common cause of death modo, será la mayor carga para el sistema de salud del siglo
worldwide. In Kuwait, death related to cardio vascular diseases XXI. La hipertensión y la diabetes son los dos factores de riesgo
may account for about 40%. Thus, it will be the greatest health mayores en la producción de hipertrofia cardíaca, cardiopatía
care burden of the twenty-first century. Hypertension and dia- isquémica, insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas e infarto
betes are the two major risk factors in the development of cardiac de miocardio. Los componentes del sistema calicreína-quinina
hypertrophy, ischemic heart disease, cardiac failure, cardiac (quininógenos plasmáticos y urinarios, calicreínas, quininasas y
arrhythmias and myocardial infarction. The kallikrein-kinin quininas) regulan la PA y los niveles de glucosa sanguínea me-
components (plasma and urinary kininogens, kallikreins, diante estimulación de la vasodilatación, efectos natriuréticos y
kininases and kinins) are able to regulate BP and blood glucose metabolismo de la glucosa. Esos componentes se localizan en
levels via promoting; vasodilator, natriuretic effects and glucose el tejido cardíaco, riñón y células musculares lisas. El sistema
metabolism. These components are located in the cardiac tissue, quinina se encuentra deprimido anormalmente en varios mo-
kidney and vascular smooth muscle. The kinin system is found delos animales experimentales de hipertensión y diabetes que
to be abnormally depressed in various experimental animal podrían ser responsables de la aparición de complicaciones car-
models of hypertension and diabetes which might be responsible díacas. Se ha señalado que el hallar un compuesto con activi-
for inducing cardiac complications. It has been pointed out that dad renal similar a la calicreína puede ser útil al propósito de
the development of a compound having renal kallikrein-like excretar el exceso de sodio por el riñón en el tratamiento de la
activity may serve the purpose of excreting excessive sodium hipertensión. También se demostró que los ratones transgénicos
from the kidney in the treatment of hypertension. Also it has que sobreexpresan calicreína por el tejido renal eran hipotensos
been demonstrated that transgenic mice over-expressing renal y que la administración de aprotinina, un inhibidor de la calicreína
tissue kallikrein were hypotensive and that administration of tisular, restaura la PA de los ratones transgénicos. Esos hallaz-
aprotinin, a tissue kallikrein inhibitor, restored the BP of the gos realzaron el papel de la calicreína tisular en la regulación de
transgenic mice. These findings highlight a role of tissue kallikrein la PA. Se ha propuesto que el gen de la calicreína tisular entre-
in the regulation of BP. It has been proposed that tissue kallikrein gado en varios modelos de hipertensión ejerce protección, como
gene delivery into various hypertensive models exhibits reducción de la PA aumentada, atenuación de la hipertrofia
protection, such as reduction in high BP, attenuation of cardiac cardíaca, inhibición de la estenosis y del daño renal. Esto puede
hypertrophy, inhibition of renal damage and stenosis. This may indicar la posibilidad de este tratamiento con gen de calicreína
indicate the prospect of this kallikrein gene therapy for para trastronos cardiovasculares. Varios informes indican que la
cardiovascular pathology. Several reports indicate that urinary excreción urinaria de calicreína está disminuida en la hipertensión
kallikrein excretion is decreased in essential hypertension in esencial en humanos y en modelos de hipertensión experimen-
humans and in models of experimental hypertension. Thus, tal. De este modo, la reducción de la calicreína urinaria puede
reduced urinary kallikrein may reflect a deficiency in the reflejar una deficiencia en el sistema vasodilatador endógeno
endogenous kallikrein/kinin vasodilatory system that contributes calicreína/quinina que contribuye a la patogénesis de la hiper-
to the pathogenesis of hypertension. Previous studies conducted tensión. Algunos estudios previos realizados en la población blanca
in white and black population in the USA demonstrated that y negra en los EE.UU. demostraron que la excreción urinaria de
urinary kallikrein excretion is diminished in family members at calicreína está disminuida en miembros familiares con riesgo de
risk for hereditary (essential) hypertension and that urinary hipertensión hereditaria (esencial) y que la calicreína urinaria es
kallikrein is one of the major genetic markers associated with uno de los mayores marcadores genéticos asociado con historia
family history of hypertension. Also evidence for genetic linkage familiar de hipertensión. También se informó la existencia de unión
between the kallikrein locus and blood pressure has been genética entre el locus de la calicreína y la presión sanguínea, en
reported in the rat. Previous studies have suggested that ratas. Algunos estudios sugirieron que la excreción urinaria dis-
diminished urinary kallikrein excretion is associated with salt minuida de calicreína se asocia con sensibilidad de la presión san-
sensitivity of blood pressure. Kallikrein excretion is also guínea a la sal. La excreción de calicreína también está disminui-
diminished in African-Americans and deficiency of the kallikrein- da en afroamericanos y la deficiencia del sistema renal vasodi-
kinin renal vasodilatory system may explain many of the unique latador de calicreína-quinina puede explicar muchas de las carac-
features of essential hypertension and heart diseases in some terísticas singulares de la hipertensión y de las enfermedades car-
black subjects. díacas en algunos sujetos de raza negra.
Key words: cardiac diseases, cardiac hypertrophy, diabetes, hypertension, Palabras clave: enfermedades cardiovasculares, hipertrofia cardíaca,
bradykinin, kinin, kallikrein diabetes, hipertensión, bradiquinina, quinina, calicreína

Introducción de la era moderna. La hipertensión y la diabetes son factores princi-

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Las enfermedades cardiovasculares son las causas principales pales en la génesis de las alteraciones cardiovasculares y muchas
de muerte tanto en países desarrollados como en vías de desarro- veces producen riesgo de paro cardíaco en la población general.
llo, y son consideradas como las nuevas epidemias emergentes Se ha sugerido que hay una asociación fuerte entre la prevalencia
de diabetes e hipertensión en el 15% de la población.1 De esta
Recepción: 9/3/2006 - Aprobación: 20/8/2006 forma, es posible suponer que la incidencia alta de mortalidad
Primera edición, www.siicsalud.com: 18/9/2006 debida a enfermedades cardíacas podría ser el reflejo del alto grado
Segunda edición, www.siicsalud.com, ampliada y corregida: 13/7/2007
Enviar correspondencia a: Jagdish N. Sharma. Department of Applied Therapeutics, de prevalencia de hipertensión y diabetes. El presente estudio está
Faculty of Pharmacy, Health Sciences Centre, Kuwait University, 13110, Safat, Kuwait. dirigido a investigar el papel potencial de los componentes del

972
 Sharma J - Sistema formador de quinina y trastornos cardiovasculares

sistema calicreína-quinina (SCQ), el óxido nítrico (NO), el AMP (ECA) y encafalinasa.24 En el plasma, la quininasa I separa la
cíclico y el GMP cíclico en pacientes de Kuwait con hipertensión, arginina C-terminal de la BK para formar des-Arg9-BK. La quininasa
diabetes y otras alteraciones cardiovasculares. Esto principalmen- II produce inactivación de la BK mediante la liberación de frag-
te es debido al hecho de que todos los componentes del SCQ se mentos pentapéptidos (Arg-Pro-Pro-Gli-Fel) y tripéptidos (Ser-Pro-
encontraron en el corazón y en el músculo liso vascular, lo cual Fel). La Figura 1 muestra la modalidad de formación de BK y sus
puede mejorar el suministro sanguíneo local y de nutrientes hacia vías de inactivación.
el corazón.2-4 Además, las propiedades cardioprotectoras del tra-
tamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angio-
Factor de Hageman (inactivo)
tensina (IECA) están mediadas y moduladas por la liberación de
bradiquinina (BK).5-7 Se describe brevemente la participación sig- Superficie
cargada
nificativa de las vías formadoras de SCQ en la hipertensión, dia- negativamente Precalicreína
betes y enfermedades cardíacas. tisular
Factor de Hageman (inactiva)
Precalcreína plasmática (activo)
El sistema calicreína-quinina (inactiva)
Quininógeno APM
Reacciones
La BK es un polipéptido farmacológicamente activo, el cual se Quininógeno APM Inmunológicas
Plasma
libera en los tejidos y los fluidos corporales como resultado de la Calicreína
Calicreína plasmática
acción enzimática de las calicreínas sobre los quininógenos. Las Factor Xi Factor Xa Plasmina
(activa) Autólisis
quininas incluyen BK (Arg-Pro-Pro-gli-Fel-Ser-Pro-Fel-Arg), calidina
(Lis-Arg-Pro-Pro-Gli-Fel-Ser-Pro-Fel-Arg) y metionil-lisil-BK (Met-Lis- Coagulación Calicreína
Arg-Pro-Pro-Gli-Fel-Arg). La calidina y la metionil-lisil-BK son con- Quininógeno APM tisular
(activo)
vertidas a BK por las aminopeptidasas presentes en el plasma y la
orina. La quinina es rápidamente inactivada (menos de 15 segun-
dos) por las quininasas circulantes.8,9 Los quininógenos son pro- Quininógeno BPM
teínas multifuncionales derivadas principalmente de la α-2 Aminopeptidasa
Bradiquinina
globulina. En los seres humanos, las dos formas de quininógenos Calidina
son quininógenos de alto peso molecular (QAPM) y quininógenos
de bajo peso molecular (QBPM).10
Activación de los
Esos quininógenos difieren entre sí en el peso molecular, en la Acciones biológicas
receptores de la
susceptibilidad a las calicreínas plasmáticas y tisulares y otros flui- bradiquinina (B1 y B2)
dos corporales. La calicreína tisular se encuentra en varios órga-
Figura 1. Modo de formación de las quininas.
nos, como riñón, corazón y tejido sinovial.12 Esas calicreínas difie-
ren entre sí en el peso molecular, en la función biológica y en las
propiedades fisicoquímicas e inmunológicas.13 La calicreína tisular El mecanismo de acción de la bradiquinina
se sintetiza en las células como un precursor y se reconvierte en la La interacción entre las quininas y sus receptores específicos
forma activa mediante el clivaje de un péptido amino terminal.14 puede llevar a la activación de varios sistemas de segundos men-
La calicreína tisular activa actúa sobre la QBPM para liberar calidina. sajeros. La estimulación del receptor de la BK en las células intac-
La calicreína plasmática se encuentra en la circulación en una for- tas o en los tejidos aparece como iniciadora de la vía del segundo
ma inactiva, la cual se conoce como precalicreína o factor de mensajero, tales como productos del ácido araquidónico y la ac-
Fletcher.15 Esta precalicreína inactiva es convertida a calicreína tivación de los sistemas susceptibles al calcio.25 El aumento del
activa mediante el factor de Hageman activado (factor XIIa).16 inositol fosfato celular por la BK involucra la activación acoplada
También, las células endoteliales expresan un activador de la a la proteína G de las fosfolipasas A2 y C que se utilizan en la
precalicreína que convierte la precalicreína en calicreína, y el fac- síntesis de eicosanoides.26 Es importante que la indometacina, un
tor XII es activado secundariamente a precalicreína.17,18 Además, inhibidor de la ciclooxigenasa, es capaz de producir potenciación
la calicreína plasmática es capaz de convertir el factor XII inactivo de las contracciones inducidas por BK en las preparaciones de
en XIIa mediante una reacción de retroalimentación positiva.19 La
precalicreína plasmática y los QAPM están presentes unidos en
forma de complejo. El factor XIIa y el factor XI circulan unidos con
los QAPM. De este modo, el factor XI puede ser convertido a XIa
por la participación en la cascada de la coagulación intrínseca.20
En las reacciones inmunológicas, el proteoglucano tisular y los
mastocitos con gránulos de heparina pueden actuar como una
superficie de iniciación para la activación inicial del factor de
Hageman.21 Parece que las quininas pueden ser generadas en
paralelo con la formación de trombina en el lugar de la inflama-
ción, dado que la calicreína plasmática inactiva puede ser activa-
da por el factor de Hageman coagulante. La familia de la calicreína
tisular multigénica abarca un grupo estrechamente relacionado
de genes que varían en número entre las diferentes especies de
mamíferos: se identificaron 24 genes en el ratón, 20 en la rata, 3
en los seres humanos y 3 en el hámster.13
Se cartografiaron varios polimorfismos en la longitud de los
fragmentos de restricción (PLFR) en el gen de la calicreína tisular y
sus regiones reguladoras en ratas espontáneamente hipertensas
(REH).22 Esos hallazgos pueden reflejar una posible diferencia en
el locus del gen de la calicreína tisular entre las REH y las ratas
normotensas Wistar-Kyoto (RNWK). Se ha señalado que un PLFR
de la calicreína tisular es cosegregado con la presión sanguínea
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(PA) en la descendencia F2 de la cruza entre REH y ratas normo-

tensas Brown Norway.23 Este hallazgo sugiere fuertemente la
posibilidad de una estrecha unión entre el locus del gen de la Figura 2. Cambios en la presión arterial media asociados con estreptozotocina
calicreína y el fenotipo hipertensivo de las REH. Las quininasas y (50 mg/kg, vía intraperitoneal) en diabetes inducida en ratas Wistar-Kyoto de
las enzimas que inactivan las quininas están presentes en el plas- 10 semanas (DWKY) y en ratas espontáneamente hipertensas (REH). Los
ma, células endoteliales y en los tejidos para regular las funciones resultados se expresan como media ± S.E.M. El valor difiere significativamente
(** p < 0.001) de las ratas controles Wistar-Kyoto (CWKY) y ratas controles
fisiológicas de las quininas en el organismo. Esas se conocen como espontáneamente hipertensas (RCEH). n representa el número de ratas
quininasa I, quininasa II o enzima convertidora de la angiotensina utilizadas.

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ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):972-976, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

músculo liso de la tráquea de cobayos.27 Esos hallazgos parecen las anormalidades miocárdicas observadas en los pacientes dia-
sugerir que puede haber una vía no eicosanoidea para las accio- béticos. Recientemente, se comunicó que la actividad aumenta-
nes celulares y moleculares de la BK. Además, se sabe que la BK da de precalicreína plasmática puede servir como un marcador
estimula en forma significativa la hidrólisis de fosfoinositida en el de la neuropatía diabética hipertensiva.39 Esta sugerencia debe
músculo longitudional del íleon de cobayo, que puede resultar en ser más profundamente investigada, debido a que el SCQ puede
el aumento de los niveles del calcio iónico citosólico e inducir una ser responsable de la protección miocárdica en la diabetes.
respuesta contráctil. Schini y col.28 demostraron que la estimulación
del receptor B2 ocasiona producción de guanosina monofosfato Alteraciones cardiovasculares
cíclico (GMP cíclico) en cultivos de células endoteliales de aorta Un número de observaciones se centraron en las quininas como
de porcino. La formación de GMP cíclico puede ser una etapa mediadores potenciales de los mecanismos protectores cardio-
importante para las acciones biológicas, como también como li- vasculares endógenos. Esto se debe al hecho de que el SCQ se
berador de NO causado por la BK en las células endoteliales y en encuentra en el corazón y en el tejido vascular.35-37,40,41 Las quini-
el músculo liso vascular. nas se liberan bajo condiciones de isquemia.42 La inhibición de la
biodegradación de las quininas induce efectos cardíacos benefi-
El sistema calicreína-quinina en las enfermedades
cardiovasculares y la diabetes
Diabetes
Varios investigadores29-32 comunicaron alteraciones en el SCQ
renal en la diabetes. Se comunicó que las ratas diabéticas mode-
radamente hiperglucémicas tratadas con insulina y los pacientes
con diabetes mellitus muestran un aumento de la calicreína uri-
naria y de la excreción de BK.30 La hiperfiltración renal en ratas
diabéticas se redujo luego del pretratamiento con aprotinina, un
inhibidor de la calicreína tisular, lo que sugiere un papel del SCQ
en la condición diabética con hemodinámica glomerular aumen-
tada.33 Además, Vieira y col.34 demostraron la conversión renal de
T-quinina a BK. La conversión de T-quinina, la cual es la quinina
principal en la inflamación en las ratas, puede ser una vía alterna-
tiva importante para la generación de quinina renal en las ratas
diabéticas. Por otro lado, el metabolismo de la BK podría estar
deteriorado y debería demostrarse si los cambios en la actividad
de las quinasas podrían llevar a un aumento de la excreción uri-
naria de BK en la diabetes. En nuestros estudios, observamos la
reducción en las concentraciones de calicreína cardíaca y plas-

Figura 4. Cambios en la calicreína cardíaca tisular total asociada a estrep-

tozotocina (50 mg/kg, vía intraperitoneal) en diabetes inducida en ratas Wistar-
Kyoto de 10 semanas (DWKY), en ratas controles espontáneamente hiper-
tensas (RCEH) y en ratas diabéticas espontáneamente hipertensas (RDEH).
El nivel total de calicreína cardíaca tisular se redujo significativamente
(** p < 0.001) en las ratas DWKY y RDEH contra el valor obtenido en las
ratas CWKY. Sin embargo, no hubo diferencia (p > 0.05) entre RDEH y RCEH.
Los resultados se expresan como media ± S.E.M. n representa el número de
animales.

ciosos.43 Los antagonistas de la BK empeoran los efectos induci-

dos por la isquemia44 y las quininas contribuyen a los efectos
cardioprotectores con precondicionamiento.45 Por otro lado, en
conejos se evitó la reducción del tamaño del infarto, luego del
precondicionamiento, mediante el tratamiento con Hoe 140, una
BK endógena que puede simular el precondicionamiento.45 La BK
a una dosis sin efecto sobre la presión sanguínea (PA) puede pre-
venir la HVI en ratas con hipertensión producida por la ligadura
aórtica. La reducción de la actividad cardíaca y periférica del SCQ
puede ser la causa de la manifestación de la elevación de la PA en
humanos y en animales experimentales.46-50 Por lo tanto, la defi-
ciencia en los componentes de la quinina puede llevar a la mani-
Figura 3. Grosor parietal del ventrículo izquierdo en ratas Wistar-Kyoto (CWKY) festación de alteraciones cardiovasculares.
controles de 10 semanas, ratas diabéticas Wistar-Kyoto (DWKY), ratas
controles espontáneamente hipertensas (RCEH) y ratas diabéticas espontá-
neamente hipertensas (RDEH). El grosor parietal del ventrículo izquierdo Hipertensión
aumentó en DWKY (** p < 0.001) y RDEH (* p < 0.05) cuando se lo comparó La hipertensión es un factor de riesgo importante para la pro-
con las ratas CWKY y RCEH, respectivamente. Los resultados se expresan
como media ± S.E.M. n representa el número de animales. ducción de enfermedades cardiovasculares, tales como cardiopa-
tía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad
vascular periférica y renal. Existe gran cantidad de documenta-
mática y de quininógeno en ratas diabéticas normotensas e ción que fundamenta el papel del SCQ en la patogénesis de la
hipertensas.35-37 Esos estudios sugieren que la producción de hi- hipertensión.46-48,50 Las acciones farmacológicas de la BK en la re-
pertrofia ventricular izquierda (HVI) y la elevada presión arterial gulación de la PA sistémica son la vasodilatación en la mayoría de
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en esas ratas diabéticas podría ser el reflejo de hipoactividad del las áreas de la circulación, la reducción de la resistencia vascular
SCQ. Esos hallazgos de la investigación ciertamente se apoyan en periférica total y la regulación de la excreción de sodio por el
el hecho que la síntesis reducida de calicreína tisular miocárdica riñón.51-53 Cuando la BK es inyectada dentro de la arteria renal
significa una capacidad reducida para generar BK en ratas diabé- produce diuresis y natriuresis mediante el aumento del flujo san-
ticas.38 De este modo se puede suponer que las alteraciones en el guíneo renal.54 Esas acciones de la BK se atribuyen a la liberación
SCQ pueden contribuir a la disfunción cardíaca de la diabetes de PG en la circulación renal.55 La función del SCQ en la hiper-
mellitus en los seres humanos. Además, se sugiere que el trata- tensión fue establecida por Morgolius y col.56-58 con la observa-
miento con componentes del SCQ en la diabetes puede revertir ción de que la excreción de calicreína urinaria se reduce signi-

974
 Sharma J - Sistema formador de quinina y trastornos cardiovasculares

ficativamente en pacientes y ratas hipertensos. Esto condujo a la sibles a la sal (DSS) y las ratas Dahl genéticamente normotensas
sugerencia de que la excreción reducida de calicreína urinaria resistentes a la sal (DRS) a la acción hipotensora de la nifedipina.71
podría ser el resultado de un defecto en la generación de quinina Esto podría reflejar una función más importante de la actividad
en la hipertensión. Algunas investigaciones sobre los cambios renal disminuida del SCQ en las ratas DSS hipertensas que en las
sistémicos en el SCQ han proporcionado mayor compresión rela- ratas DRS normotensas. No se sabe si una situación similar podría
tiva al mecanismo de varias enfermedades hipertensivas. En este existir en los seres humanos predispuestos genéticamente con
contexto, se sabe que los niveles de quininógeno y del factor hipertensión. Además, Smith y col.72 sugirieron que las mujeres
potenciador de la quinina están reducidos en la hipertensión esen- con actividad reducida del SCQ renal combinada con aumento del
cial y maligna.59,60 Puede ser que una deficiencia de los QAPM estímulo simpático pueden tener un riesgo aumentado de padecer
debida a una disminución de la síntesis hepática tenga lugar en hipertensión inducida por el embarazo.
un individuo en el cual se manifiesta hipertensión luego de un Generalmente se acepta que el efecto reductor de la PA indu-
ejercicio moderado.61 Se ha propuesto que una deficiencia en el cido por BK está mediado por los receptores B2, pero los B1 tam-
SCQ podría ser un factor significativo en la fisiopatología de la bién podrían estar involucrados en situaciones especiales.73 Se
hipertensión. Respecto de este tema, se ha sugerido que la fun- demostró que un agonista del receptor B2 (B5630) generalmente
puede suprimir los efectos hipotensores de la BK como el captopril,
un IECA.74 Esto conduce al planteo de que la acción hipotensora
de los IECA podría deberse a la activación del receptor B2.49 La
acumulación de BK luego del tratamiento con IECA con ulterior
liberación de NO, PG y PGI2 puede ser responsable de la libera-
ción de mediadores adicionales en el mecanismo de acción
antihipertensiva de esas drogas en pacientes hipertensos. Sin
embargo, la utilización de antagonistas de la BK puede abolir la
efectividad de las drogas antihipertensivas, por consiguiente, esos
fármacos deben estar contraindicados en pacientes con hiper-
tensión.

Insuficiencia cardíaca e isquemia

La insuficiencia y la isquemia cardíacas son todavía las causas
principales de muerte en los países desarrollados y en vías de de-
sarrollo. Se consideran como la nueva epidemia emergente de las
enfermedades cardiovasculares en el tercer milenio.75 El papel de
las quininas en el corazón no recibió mucha atención, a pesar del
hecho de que Lochner y Parratt76 habían comunicado temprana-
mente que la administración local y sistémica de BK puede au-
mentar el flujo sanguíneo coronario y mejorar el metabolismo

Figura 5. Cambios en la calicreína cardíaca tisular activa asociada con

diabetes inducida por estreptozotocina en ratas Wistar-Kyoto (DWKY), en
ratas controles espontáneamente hipertensas (RCEH) y en ratas diabéticas
espontáneamente hipertensas (RDEH). El nivel de calicreína cardíaca tisular
activa se redujo significativamente (** p < 0.001) en las ratas DWKY y en las
RDEH comparadas a las ratas controles Wistar-Kyoto (CWKY). Las ratas
controles espontáneamente hipertensas (RCEH) también tuvieron un nivel
de calicreína cardíaco tisular activa significativamente reducido (p < 0.001)
contra el valor medio obtenido en las ratas CWKY. Esos resultados se expresan
como media ± S.E.M. n representa el número de animales.

ción del SCQ renal es eliminar el exceso de sodio. Por consiguien-

te, una reducción en la generación del SCQ renal podría ser la
causa en la manifestación de hipertensión como resultado de la
acumulación de sodio en el organismo.62,63 De esta manera, la
producción de un compuesto con actividad similar a la calicreína
renal puede ser útil al propósito de excretar el exceso de sodio
por vía renal en el tratamiento de la hipertensión. También se
demostró que los ratones transgénicos que sobreexpresan
calicreína tisular renal son hipotensos y que la administración de
aprotinina, un inhibidor de la calicreína tisular, restaura la PA en
los ratones transgénicos.64 Nosotros demostramos la supresión
Figura 6. Niveles de quininógeno cardíaco tisular en ratas controles Wistar-
de la respuesta hipotensiva a los IECA mediante aprotinina en las Kyoto (CWKY) de 10 semanas, ratas diabéticas Wistar-Kyoto (DWKY), ratas
REH.65 Estos hallazgos aclaran la función de la calicreína tisular en controles espontáneamente hipertensas (RCEH) y ratas diabéticas espon-
la regulación de la PA. Recientemente se propuso que la libera- táneamente hipertensas (RDEH). El nivel medio de quininógeno cardíaco
tisular descendió significativamente (** p < 0.001) en las ratas DWKY, en las
ción del gen de la calicreína tisular en varios modelos de hiper- ratas controles espontáneamente hipertensas (RCEH) y en las ratas diabéticas
tensión tiene efectos protectores, como reducción de la PA eleva- espontáneamente hipertensas (RDEH) comparadas con las ratas CWKY. No
da, disminución de la hipertrofia cardíaca, inhibición del deterio- se observó diferencia significativa (* p < 0.05) entre las ratas controles
espontáneamente hipertensas (RCEH) y las ratas diabéticas espontáneamente
ro y estenosis renal.66 Esto puede señalar la importancia de un hipertensas (RDEH). Los resultados se expresan como media ± S.E.M. n
posible tratamiento con el gen de calicreína para la enfermedad representa el número de animales.
cardiovascular y renal.
Los inhibidores de la quininasa II (QII) se utilizan actualmente miocárdico. Se conoce perfectamente que los inhibidores de la
en el tratamiento de la hipertensión clínica y experimental.46,67-69 ECA limitan la dilatación ventricular, retrasan la progresión de los
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Los inhibidores de la quininasa II pueden disminuir la PA median- síntomas clínicos y disminuyen la mortalidad. Esta acción benefi-
te la inhibición de la biodegradación de la quinina, como también ciosa parece estar relacionada con la formación reducida de
mediante el bloqueo de la formación de angiotensina II (AgII) en angiotensina II (Ag II), lo que produce una disminución en la res-
el riñón. La nifedipina, un bloqueante de los canales de calcio puesta proliferativa y una reducción de la carga de presión. Ade-
utilizada en el tratamiento de pacientes con hipertensión esencial, más, la capacidad de los inhibidores de la ECA de evitar la degra-
puede normalizar la excreción reducida de calicreína urinaria.70 Sin dación enzimática de las quininas representa un mecanismo rele-
embargo, nuestras investigaciones previas demostraron una sensi- vante que contribuye a la cardioprotección.77 Este concepto im-
bilidad diferencial por las ratas Dahl genéticamente hipertensas sen- pulsó una cantidad de estudios que demostraron la presencia de

975
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):972-976, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

un SCQ local en el corazón.35-37,40 La unión de las quininas a los un antagonista específico del receptor B2. En conclusión, estos
receptores endoteliales B2 lleva a la liberación de NO y PGI2, lo resultados ciertamente apoyan la hipótesis de que el SCQ podría
cual ejerce efectos vasodilatadores, antiisquémicos y antipro- ser considerado como un primer mediador protector cardíaco en
liferativos y preserva los depósitos miocárdicos de fosfatos de alta condiciones de isquemia. Sin embargo, investigaciones de gran
energía y glucógeno.78 Las quininas contribuyen a mantener la alcance sobre la biología molecular y el mapeo genético del SCQ
homeostasis cardiovascular al contrarrestar la actividad vasocons- en el corazón durante la salud y la enfermedad cardiovascular
trictora de la Ag II.79 Información circunstancial también sugiere pueden brindar información para responder muchos interrogantes
que una alteración en el funcionamiento del SCQ puede contri- respecto del significado del SCQ en la fisiopatología cardiovascular.
buir a la patogénesis de la insuficiencia cardíaca. Efectivamente, Esto puede permitirnos producir tratamientos basados en el SCQ
la generación reducida de quinina local, así como la alteración en para las enfermedades cardiovasculares.
la formación de NO, ha sido identificada en la microvasculatura
de corazones humanos con insuficiencia.80 Además, en perros con Hipertrofia ventricular izquierda
insuficiencia cardíaca congestiva inducida por marcapaseo, el blo- Se considera la hipertrofia ventricular izquierda como un fac-
queo selectivo de los receptores B2 por Hoe 140 reduce el flujo tor de riesgo independiente en pacientes hipertensos en la in-
sanguíneo coronario y la contractilidad y aumenta la presión de ducción de alteraciones cardíacas. La BK puede contrarrestar la
fin de diástole del ventrículo izquierdo.81 De esta manera, la acti- producción de HVI en ratas con hipertensión producida por la
vidad reducida del SCQ cardíaco puede contribuir a la patogénesis ligadura aórtica. Este efecto antihipertrófico de la BK fue suprimi-
de la insuficiencia cardíaca. Por otro lado, las quininas son libera- do por el tratamiento con antagonistas del receptor B2 como
das continuamente durante la hipoxia y la isquemia cardíacas.82,83 también por la inhibición de la síntesis de NO. De este modo, la
Actúan como agentes cardioprotectores en perfusión y partici- BK tiene un papel en la protección del corazón contra la produc-
pan en el proceso del precondicionamiento isquémico.42,45 Hay ción de HVI mediante la liberación de NO en este modelo de
información que sugiere que la infusión de BK dentro de la arte- hipertensión inducida por ligadura de la aorta. Respecto de este
ria coronaria de perros anestesiados reduce significativamente la tema, por primera vez nosotros demostramos que la falta del
gravedad de la arritmia inducida por la isquemia.42 SCQ cardíaco puede ser responsable por la inducción de HVI en
Estudios realizados en ratas, perros y seres humanos mostra- REH y REH con diabetes.36,37 Por consiguiente, se sugirió que la
ron la liberación de quininas bajo las condiciones de isquemia e disminución de la calicreína tisular cardíaca y del quininógeno
infarto miocárdico.84,85 Este proceso puede poner de manifiesto cardíaco pueden ser responsables de la reducción en la genera-
el papel de las quininas en la protección del corazón durante el ción de BK en el corazón. Por lo tanto, la deficiencia de los com-
infarto. Además, las investigaciones realizadas en el corazón ais- ponentes del SCQ cardíaco puede ser la causa de la disfunción
lado de cobayos presensibilizados con antígeno mostraron una miocárdica en el mantenimiento de la PA elevada y la HVI. Es
liberación aumentada de BK dentro del seno coronario durante la muy deseable producir compuestos estables del SCQ para eva-
anafilaxis cardíaca.86 Este aumento local en la liberación de quini- luar su eficacia y potencia en casos de insuficiencia cardíaca,
na podría ser capaz de ejercer un efecto protector sobre el cora- isquemia cardíaca, como también en infarto de miocardio. Las
zón mediante la activación de la vía de transducción de señal Figuras 2 y 3 muestran que la PA alta en ratas hipertensas y dia-
para la generación de NO y PGI2. La ligadura de la arteria coronaria béticas se asoció con la producción de HVI.36 Las Figuras 2, 3, 4, 5
de duración corta y larga en REH y RNWK mostraron que la admi- y 637 muestran los cambios en la PA y los componentes cardíacos
nistración de BK puede aumentar la supervivencia de esas ratas.87,88 formadores de quinina asociados a la HVI en ratas hipertensas y
Este efecto de la BK fue revertido mediante el pretratamiento con diabéticas.

El autor manifiesta que no existen conflictos de intereses ni

vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio algu-
no en relación con este trabajo que puedan motivar parcia-
lidad o conflicto de intereses.

Bibliografía et al. Classification of the kinin receptor family:from 21. Silverberg M, Diehl SV. The autoactivation of fac-
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976
 Marais BJ - Tuberculosis de tipo adulto en los niños

Tuberculosis de tipo adulto en los niños

Adult-type tuberculosis in children

Artículo completo en inglés (full text), especialidades médicas relacionadas,

Ben J. Marais, Columnista Experto de SIIC producción bibliográfica y referencias profesionales del autor.
Associate Professor, Department of Paediatrics and Child Health,
Health Sciences Faculty, Stellenbosch University, Stellenbosch,
Sudáfrica Resumen
Uno de los aspectos fascinantes de la tuberculosis (TB) infantil
es el amplio espectro de las alteraciones histopatológicas, lo
que requiere una clasificación precisa de los hallazgos. Este
manuscrito proporciona un breve panorama general de la di-
Abstract versidad de presentaciones clínicas observadas en los niños con
One of the fascinating aspects of childhood tuberculosis (TB) is TB y hace hincapié particularmente en la TB que imita las for-
the diverse spectrum of pathology, which necessitates accurate mas del adulto. La enfermedad cavitaria en los niños puede ser
disease classification. This manuscript provides a brief overview el resultado de tres procesos anatomopatológicos distintos: 1)
of the disease diversity observed in children with TB, with parti- la escasa limitación dentro del foco de Ghon (principalmente en
cular emphasis on adult-type TB. Cavitary disease in children los niños muy pequeños o inmunocomprometidos), 2) la aspira-
may result from three distinct pathologic processes; 1) poor ción de bacilos virulentos luego de la erupción de una adenopatía
containment within the Ghon focus (mainly very young and/or en una vía aérea con neumonía caseosa consiguiente y destruc-
immune compromised children), 2) aspiration of virulent bacilli ción del parénquima (principalmente en los menores de 5 años)
following eruption of a diseased lymph node into an airway y 3) la enfermedad de tipo adulto (principalmente en los niños
with resultant caseating pneumonia and parenchymal mayores de 10 años). Es incierto aún el mecanismo fisiopa-
destruction (mainly children < 5 yrs of age), and 3) from adult- tológico exacto subyacente a la enfermedad de tipo adulto. La
type disease (mainly children > 10 yrs of age). The exact combinación de una intensa respuesta inmune mediada por
pathological mechanism underlying adult-type disease remains células junto con la mayor supervivencia y proliferación del mi-
uncertain. The combination of a destructive cell mediated croorganismo en los vértices pulmonares puede iniciar un círcu-
immune response together with increased organism survival and lo vicioso de destrucción parenquimatosa. Esta hipótesis puede
proliferation in the lung apices, may initiate a vicious circle of explicar la aparición súbita de la enfermedad de tipo adulto al-
parenchymal destruction. This hypothesis may explain the sudden rededor de la pubertad, así como la localización anatómica
emergence of adult-type disease around puberty, as well as the típica de las cavidades pulmonares. La mayoría de los niños con
typical anatomical location of the lung cavities. Most children enfermedad de tipo adulto tienen frotis de esputo positivos y el
with adult-type disease are sputum smear-positive and can be diagnóstico se puede realizar con la microscopia de rutina del
diagnosed with routine sputum smear microscopy at primary frotis de esputo en la atención primaria. Debido a la gran carga
health care level. Due to the high organism load the same de microorganismos se debe aplicar el mismo fundamento te-
treatment rationale used in adults with sputum smear-positive rapéutico utilizado en los adultos con TB con frotis de esputo
TB would apply, which justifies the use of four drugs during the positivo, lo cual justifica el uso de cuatro drogas durante la fase
initial intensive phase. These children pose a considerable intensiva inicial. Estos niños plantean un riesgo considerable de
transmission risk, particularly in congregate settings such as transmisión, sobre todo en comunidades cerradas como las es-
schools, and screening of close contacts should also be cuelas y también se debe considerar la pesquisa de los contac-
considered. tos cercanos.
Key words: children, tuberculosis, lung cavities, Ghon focus, M. tuberculosis Palabras clave: niños, tuberculosis, foco de Ghon, cavitaciones pulmonares,
M.tuberculosis

Introducción cas implican una carga enorme de enfermedad por TB,2 la cual
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De los 8.3 millones de nuevos casos estimados de tuberculosis pocas veces es apreciada debido a las dificultades diagnósticas y
(TB) diagnosticados globalmente en el año 2000, se calcula que a la mala calidad de los registros.3 Los niños pequeños pocas ve-
884 019 (11%) fueron niños.1 Los niños en las regiones endémi- ces presentan TB con frotis de esputo positivo y como los esfuer-
zos por controlar la TB en las regiones endémicas se concentran
primariamente en los casos más infecciosos, los niños a menudo
Recepción: 17/11/2006 - Aprobación: 6/7/2007 son excluidos de las prácticas de registro y notificación de rutina.
Primera edición, www.siicsalud.com: 13/7/2007
Enviar correspondencia a: Ben J. Marais, Department of Paediatrics and Child Health, Es importante registrar la morbimortalidad asociada con la TB in-
Health Sciences Faculty, Stellenbosch University, 7505, Tygerberg, Sudáfrica. fantil porque el tratamiento es barato y eficaz. Además, la TB

977
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):977-982, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

infantil es el resultado de transmisión reciente y, por lo tanto, la los superiores drenan hacia los ganglios paratraqueales homo-
carga de la TB infantil refleja el nivel de control de la TB logrado laterales, mientras que el resto del pulmón drena hacia los ganglios
en una comunidad particular.4 Las pautas más recientes de la perihiliares. La combinación del foco de Ghon (con cierta reac-
Organización Mundial de la Salud (OMS) recomiendan que los ción pleural suprayacente o sin ella) y la afección de los ganglios
programas nacionales de TB incluyan a los niños en las estadísti- linfáticos regionales se denomina complejo de Ghon. La progre-
cas nacionales de TB.5 Esto debe proporcionar datos más amplios sión de la enfermedad puede tener lugar en el sitio de depósito
sobre la TB infantil en el futuro. Una encuesta comunitaria amplia del microorganismo (foco de Ghon), dentro de los ganglios
llevada a cabo en Ciudad del Cabo, Sudáfrica, indicó que el 13.7% linfáticos regionales o luego de la propagación de la enferme-
de los casos ingresados en el registro de TB eran niños menores dad8 (Figura 2).
de 13 años; después de validar el diagnóstico de TB, se calculó La enfermedad cavitaria en los niños puede ser resultado de
que la incidencia corregida de TB infantil en esta comunidad era tres procesos anatomopatológicos distintos. Dentro del foco de
de 407/100 000/año.6 Ghon la limitación suele ser satisfactoria, pero la progresión de la
Este manuscrito proporciona un breve panorama general de la enfermedad puede ser resultado de una limitación escasa o “ex-
diversidad de presentaciones clínicas observadas en los niños con cesiva”. 1) Una limitación escasa y la proliferación sin restriccio-
TB y hace especial hincapié en la TB de tipo adulto. nes del microorganismo pueden producir daño parenquimatoso
excesivo, con ruptura final del foco de Ghon. Los lactantes y los
Diversidad de presentaciones clínicas niños VIH positivos, que tienen escasas respuestas de inmunidad
La TB infantil muestra un espectro diverso de presentaciones celular, son más vulnerables a este tipo de cavitación, denomina-
histopatológicas, con perfiles de enfermedad definidos depen- da enfermedad por foco de Ghon complicado8 (Figura 3). 2) La
dientes de la edad7 (Figura 1). La infección primaria por Myco- aspiración de bacilos virulentos luego de la erupción de una
bacterium tuberculosis tiene lugar habitualmente cuando un niño adenopatía en una vía aérea puede conducir a un proceso neu-
inhala gotitas vaporizadas infecciosas, lo que conduce a un pro- mónico en expansión con destrucción del parénquima y forma-

Figura 1. Manifestaciones de la TB intratorácica relacionadas con la edad en

los niños, documentadas durante la era previa a la quimioterapia. (Adaptado
de Marais BJ y col. A proposed radiological classification of childhood
intrathoracic tuberculosis.)8

ceso neumónico localizado, denominado foco primario (de Ghon).

A partir del foco de Ghon, los bacilos drenan a través de los
linfáticos locales hacia los ganglios linfáticos regionales. Los lóbu-
Figura 3. Foco de Ghon con escasa limitación con cavitación y extensión
bronquial bilateral. (Adaptado de Marais BJ y col. A proposed radiological
Infección Primaria Pulmonar classification of childhood intrathoracic tuberculosis.)8

Complejo de Ghon ción de cavidades. Los niños menores de 5 años son más vulnera-
Puede tener lugar la progresión local en uno o ambos elementos bles a presentar esta manifestación de la enfermedad debido al
principales del complejo de Ghon con diseminación agrandamiento exuberante de los ganglios linfáticos y al tamaño
de la enfermedad o sin ella

2. Ganglios Linfáticos
1. Foco de Ghon
Regionales

Afección del Extensión local con Afección de la vía

parénquima con Derrame pleural aérea con
escasa limitación o Obstrucción parcial
Principalmente niños Derrame u
menores de 2 años o pericárdico Obstrucción parcial,
inmunocomprometidos o Diseminación efecto valvular y tórax
o hematógena con distendido
Limitación «excesiva». enfermedad u
Principalmente diseminada (miliar) Obstrucción total y
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mayores de 10 años colapso o

con cavitación Erupción de ganglios
parenquimatosa o intrabronquiales con
extensión bronquial extensión bronquial
Figura 4. Compresión ganglionar de la tráquea y el bronquio fuente izquierdo;
Figura 2. Diagrama de ilustración de la progresión potencial de la enfermedad neumonía caseosa con consolidación alveolar expansiva del lóbulo superior
luego de la infección pulmonar primaria por M. tuberculosis. (Adaptado de izquierdo y área de destrucción del parénquima. (Adaptado de Marais BJ y
Marais BJ y col. A proposed radiological classification of childhood intrathoracic col. A proposed radiological classification of childhood intrathoracic
tuberculosis.)8 tuberculosis.)8

978
 Marais BJ - Tuberculosis de tipo adulto en los niños

relativamente pequeño de sus vías aéreas8 (Figura 4). Por el con- positivo. La relación hombre:mujer fue 2:6 y ninguno de estos
trario, los niños inmunocompetentes mayores de 10 años pare- niños estaba infectado por VIH. En la bibliografía previa a la qui-
cen montar una respuesta inmunitaria “excesiva” (nociva) en un mioterapia está bien documentado que las niñas suelen contraer
intento por contener al microorganismo, lo que conduce a una TB de tipo adulto a una edad menor que los varones.10 La mayo-
enfermedad de tipo adulto8 (Figura 5). ría (6/8; 75.0%) informó el contacto conocido con un caso fuen-
te con frotis de esputo positivo en los 6-18 meses precedentes y
todos asistían todavía a la escuela.12
La Tabla 2 describe su presentación clínica y las características
de la enfermedad.12 Dos niños informaron haber tenido eritema
nodoso en el año anterior, que probablemente representó una
respuesta de hipersensibilidad luego de la infección primaria por
M. tuberculosis. Los niños con enfermedad de tipo adulto tuvie-
ron frotis de esputo positivos, lo que indicó una carga elevada de
microorganismos y alto riesgo de transmisión. Con el uso del tra-
tamiento combinado en dosis fijas estándar se observó la resolu-
ción completa de los síntomas dentro de los 2 meses. Sólo una
niña que presentaba una enfermedad extensa informó la resolu-
ción incompleta de los síntomas, pero mostró mejoría sintomática
y radiológica importante, así como conversión del esputo. Ningu-
no de los niños tuvo TB resistente a las drogas.

Tratamiento
Las variables principales que influyen en el éxito de la quimio-
terapia, además de la resistencia primaria a las drogas, son la
carga bacteriana y la distribución anatómica de los bacilos.13 La
enfermedad cavitaria indica una carga bacteriana alta, lo que
Figura 5. Enfermedad de tipo adulto con múltiples cavidades en el lóbulo implica mayor riesgo de resistencia aleatoria a las drogas. Desde
superior izquierdo y extensión bronquial hasta el lóbulo superior derecho. la perspectiva de la salud pública, los niños con TB pueden ser
(Adaptado de Marais BJ y col. A proposed radiological classification of categorizados en tres grupos: 1) enfermedad con frotis de esputo
childhood intrathoracic tuberculosis.)8
negativo, 2) enfermedad con frotis de esputo positivo (a menudo

Para ver la frecuencia de las distintas manifestaciones de la enfer- Tabla 1. Espectro de la enfermedad documentado en una encuesta comunitaria
medad en perspectiva, la Tabla 1 refleja la diversidad de enferme- prospectiva de todos los niños menores de 13 años, tratados por TB en un
dades documentadas en una encuesta comunitaria de todos los área de alta endemia.
niños menores de 13 años tratados por TB en zonas de alta ende- Manifestación Total (%)
mia.9 Aunque sólo se documentó enfermedad de tipo adulto en de la TB n = 439
el 5% de los niños tratados por TB, es probable que se trate de
una subestimación importante ya que la edad de corte utilizada Sin TB 85 (19.4)
(menores de 13 años) habría excluido muchos niños adolescentes
con enfermedad de tipo adulto.10 TB intratorácica 307 (69.9)
Foco de Ghon
No complicado 16/307 (5.2)
Enfermedad de tipo adulto (con adenopatía hiliar o sin ella)
Historia natural Complicado 3/307 (1.0)
Algunos estudios realizados en la era previa a la quimioterapia Enfermedad ganglionar
documentaron la historia natural de la enfermedad en los niños.11 No complicada 147/307 (47.9)
El riesgo máximo y el intervalo temporal más corto desde la infec- Complicada
Compresión 25/307 (8.1)
ción hasta la enfermedad de tipo adulto tuvieron lugar durante la
Consolidación 62/307 (20.6)
adolescencia, sobre todo en las niñas en el período que rodea la
menarca.11 La progresión de la enfermedad habitualmente tenía Pleuresía 24/307 (7.8)
lugar dentro de los 2 años (en algunos casos dentro de los 4 Pericarditis 1/307 (0.3)
meses) de la infección primaria y comenzaba con síntomas míni- Enfermedad diseminada (miliar) 15/307 (4.9)
mos como tos, pérdida de apetito y fatiga, antes de que se hicie- Enfermedad de tipo adulto 14/307 (4.6)
ran aparentes los síntomas típicos de la TB que incluían tos cróni-
ca, dolor torácico, somnolencia, anorexia y pérdida de peso.10 Los TB extratorácica 72 (16.4)
niños con enfermedad avanzada presentaban anemia y mostra- Linfadenitis periférica
Cervical 35/72 (48.6)
ban fiebre oscilante y hemoptisis. Un síntoma frecuente, aun en 1/72 (1.4)
Otra
ausencia de fiebre, eran los sudores nocturnos. En la radiografía
de tórax era típica una sombra homogénea redondeada inicial de TB del sistema nervioso central 14/72 (19.4)
2-3 cm de diámetro situada en la vecindad de la clavícula, segui- Meningitis 2/72 (2.8
da por la destrucción del parénquima y la formación de cavida- Tuberculoma 1/72 (1.4)
des. Estas afectaban principalmente los segmentos apicales de
los lóbulos superiores e inferiores, no contenían líquido y caracte- TB abdominal 4/72 (5.6)
rísticamente estaban rodeadas por inflamación y fibrosis. Sin tra- TB osteoarticular 7/72 (9.7)
Espondilitis vertebral 8/72 (11.1)
tamiento, el pronóstico de la enfermedad de tipo adulto era malo;
Otra
el 50% al 60% de los niños fallecía dentro de los 5 años del inicio
Piel [25 (5.7)]
de la enfermedad.11
[TB intratorácica + extratorácica]
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Presentación TB – Tuberculosis
Una serie de casos de los últimos años informó hallazgos clíni- Sin TB – Radiografía de tórax no sugestiva de TB (confirmado de forma
independiente por dos expertos en TB infantil), sin prueba bacteriológica ni
cos en 8 niños de 10-15 años que recibieron el diagnóstico de TB histológica y sin TB extratorácica registrada
de tipo adulto en el nivel de atención primaria.12 Durante un pe- [TB intratorácica + extratorácica] – Los niños con TB intratorácica y
ríodo de vigilancia de 3 meses se diagnosticó un total de 65 casos extratorácica fueron incluidos en ambos grupos y por lo tanto se debe deducir
esta cantidad para llegar a un total de 439 o del 100%
de TB con frotis de esputo positivo, de los cuales 7 (10.8%) eran
niños de 10 a 14 años. Un niño con derrame pleural grande tenía *Adaptado de Marais BJ y col. - The spectrum of disease in children treated
un frotis de esputo negativo, pero en los otros 6 el esputo fue for tuberculosis in a highly endemic area9

979
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):977-982, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

Tabla 2
Características de la enfermedad en niños de 10-14 años con diagnóstico de tuberculosis –serie de casos#

Edad Sexo Contacto con TB Eritema nodoso Síntomas en el momento de la Extendido de Clasificación Respuesta
(tiempo desde la reciente presentación: tos, dolor torácico, esputo* radiológica de la después de
exposición) fiebre, sudores nocturnes, fatiga, enfermedad los primeros
pérdida de peso (duración 2/12 meses de
ininterrumpida en semanas) tratamiento
14 F CD - madre(12-18/12) No Tos (>12 semanas), dolor torácico ++ De tipo adulto con Asintomático
(1 semana), sudores nocturnos cavitación 2/12 ee-
(8 semanas), fatiga (8 semanas),
pérdida de peso ( 8 semanas)

13 F CD – madre y padre No Tos (4 semanas), sudores nocturnos +++ De tipo adulto con Asintomático
(6-12/12) (2 semanas), fatiga (2 semanas), cavitación 2/12 ee-
pérdida de peso (4 semanas)

10 F Tío (6-12/12) Sí Tos (4 semanas), sudores nocturnos ++ De tipo adulto con Asintomático
(3 semanas), fatiga (3 semanas) cavitación 2/12 ee-

11 M CD – Hermano No +++ De tipo adulto con Asintomático

(6-12/12) cavitación 2/12 ee-

12 F No CD – Abuela (6-12/12) Sí Tos (8 semanas), dolor torácico +++ De tipo adulto con Asíntomático
(2 semanas), fiebre (2 semanas), cavitación 2/12 ee-
Sudores nocturnos (6 semanas),
fatiga (6 semanas)

13 F CD – Tío (12-18/12) No Tos (5 semanas), dolor torácico +++ De tipo adulto con Mejoría
(1 semana), fatiga (4 semanas), cavitación y derrame pronunciada
pérdida de peso (4 semanas) pleural 2/12 ee-

14 M Ninguno No Tos (8 semanas), dolor torácico +++ De tipo adulto con Asintomático
(1 semana), fiebre (1 semana), fatiga cavitación 2/12 ee-
(4 semanas), pérdida de peso
(4 semanas)

12 F Ninguno No Tos (6 semanas), sudores nocturnos - Derrame pleural Asintomático

(2 semanas), fatiga (4 semanas),
pérdida de peso (4 semanas)

Tos (1 semana), dolor torácico

(2 semanas), fiebre (2 semanas),
fatiga (2 semanas)

. Adaptado de una serie de casos informada por Marais BJ y col. - Adult-type pulmonary tuberculosis in children aged 10-14 years12
#

*Extendido de esputo, graduación por microscopia del extendido de esputo según la cantidad de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) observados, - sin
BAAR por lo menos en 100 campos, ++ 1-10 BAAR por campo al menos en 50 campos, +++ > 10 BAAR por campo al menos en 20 campos.
Contacto de TBC, contacto con un caso fuente de tuberculosis con extendido de esputo positivo; CD, contacto dentro del hogar; (tiempo desde la exposición),
tiempo desde el contacto conocido con un caso fuente con extendido de esputo positivo en meses; Eritema nodoso reciente, probable infección primaria por
Mycobacterium tuberculosis en los 12 meses precedentes; BAAR, bacilos ácido alcohol resistentes; 2/12 ee-, extendido de esputo negativo después de 2 meses
de tratamiento.

cavitaria) y 3) enfermedad diseminada (miliar). La enfermedad con mente la carga de microorganismos, es suficiente la terapia inter-
frotis de esputo negativo habitualmente es paucibacilar y, por lo mitente (2-3 veces/semana) con INH y RMP durante la fase de
tanto, el riesgo de resistencia a las drogas es bajo. La penetración continuación de 4 meses para asegurar la erradicación del micro-
de las drogas en los sitios anatómicos es buena y está bien esta- organismo. Sin embargo, se debe tener precaución cuando la res-
blecido el éxito con tres drogas (isoniazida [INH], rifampicina [RMP], puesta inicial a la terapia no ha sido óptima y en los pacientes
pirazinamida [PZA]) durante la fase intensiva de 2 meses, y con infectados por VIH.13
dos drogas (INH, RMP) durante la fase de continuación de 4 me- La enfermedad diseminada (miliar) se asocia a menudo con
ses.13 En presencia de una enfermedad radiológica extensa con afección del sistema nervioso central (SNC).13 Por lo tanto, es esen-
cavitación o sin ella, o de la sospecha de resistencia a INH, se cial considerar la penetración en el líquido cefalorraquídeo (LCR)
debe considerar el uso de etambutol (EMB) agregado a las tres de las drogas utilizadas en el tratamiento de la enfermedad dise-
drogas durante la fase intensiva. Una vez completada esta fase minada (miliar). La INH y la PZA penetran bien en el LCR. La RMP
de inducción, se puede lograr la erradicación exitosa del microor- y la estreptomicina penetran poco en LCR, pero pueden lograr
ganismo con la terapia intermitente (2-3 veces/semana) durante niveles terapéuticos en presencia de inflamación meníngea. El valor
la fase de consolidación.13 de la estreptomicina está limitado por la escasa penetración en
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La enfermedad con frotis de esputo positivo implica una carga LCR y la administración intramuscular. El EMB apenas penetra en
elevada de microorganismos y mayor riesgo de resistencia aleatoria LCR, incluso en presencia de inflamación meníngea y no tiene
a las drogas.13 La selección de mutantes resistentes a las drogas ninguna eficacia demostrada en el tratamiento de la meningitis
es una preocupación particular, en la que prevalece la monorre- tuberculosa.13
sistencia a la INH, ya que esto aumenta la probabilidad de selec- Se desarrolló un diagrama de flujo (Figura 6) para guiar la cla-
cionar microorganismos resistentes a múltiples drogas. El uso de sificación de los pacientes individuales y su tratamiento.7 Se basa
cuatro drogas (INH, RMP, PZA, EMB) durante la fase intensiva de en la respuesta a cinco preguntas simples. 1) ¿Está el niño ex-
2 meses debe reducir este riesgo. Una vez reducida suficiente- puesto o infectado por M. tuberculosis? 2) ¿Tiene el niño una

980
 Marais BJ - Tuberculosis de tipo adulto en los niños

infección activa? 3) Si el niño está expuesto o infectado, pero no

Patógeno Inmunidad del huésped
tiene TB activa, ¿está indicada la quimioterapia preventiva? 4) Si
el niño tiene TB activa, ¿cuál es el régimen terapéutico apropia-
do? 5) ¿Se debe considerar alguna circunstancia especial, como Equilibrio dinámico
infección por VIH, repetición del tratamiento o exposición a un Patógeno Inmunidad del huésped
caso fuente resistente a drogas? Dosis infectante (limitada) Inmunidad innata
Virulencia Inmunidad adquirida
Mecanismos potenciales Persistencia Defensas locales
La sorprendente observación de que la TB de tipo adulto sólo (Crecimiento preferencial en los (Necrosis tisular excesiva en
aparece cuando los niños ingresan en la pubertad exige una ex- vértices pulmonares) mayores de 10 años)
plicación. La manifestación clínica de cualquier enfermedad in-
Figura 7. Diagrama de ilustración para demostrar el equilibrio dinámico entre
fecciosa depende del equilibrio entre la patogenicidad del micro- el patógeno (M. tuberculosis) y la inmunidad del huésped. (Adaptado de Marais
organismo y la competencia inmunitaria del huésped. En la tu- BJ y col. A proposed radiological classification of childhood intrathoracic
berculosis, se agrega una dimensión dinámica importante a este tuberculosis.)8
*Adaptado de Marais BJ y col. – Diversity of disease manifestations in childhood
equilibrio, porque la limitación inicial del microorganismo pocas pulmonary tuberculosis7
veces asegura su erradicación.7 El equilibrio delicado y dinámico
que se establece entre el patógeno y el huésped puede ser influi- bacilos crecen sin limitaciones en el interior de los macrófagos
do por muchas variables7 (Figura 7). La persistencia de los bacilos vírgenes y la diseminación oculta es frecuente luego de la infec-
inactivos en el interior de focos secuestrados (infección latente) ción primaria.7 La inmunidad celular adquirida tiene importancia
proporciona un riesgo “siempre presente” de reactivación toda crucial para contener efectivamente al microorganismo. Como la
vez que el equilibrio se desplace a favor del microorganismo. enfermedad de tipo adulto aparece primero alrededor de la pu-
Además del riesgo de reactivación luego de la infección primaria bertad y se desarrolla relativamente poco (en la mayoría de los
previa, los altos niveles de transmisión implican un riesgo cons- casos en 6 a 18 meses) después de la exposición; indica que en
tante de reinfección en contextos con altas cargas de bacilos.4,5 esta edad parece un mecanismo probable el “cambio hacia” una
La enfermedad de tipo adulto puede ser el resultado de infección limitación inapropiada de una infección reciente. Aunque la ma-
primaria reciente o puede seguir a la reactivación o a la reinfección. duración inmunitaria tiene lugar durante toda la infancia, los cam-
En la TB, la variación de la dosis infectante parece de escasa bios principales relacionados con la limitación efectiva de M. tu-
importancia. Sólo es probable que las gotitas más pequeñas de berculosis parecen presentarse alrededor de los 2 años de edad
aerosol, que contienen menos de 5 bacilos, alcancen las vías aé- [cuando la enfermedad diseminada (miliar) se vuelve mucho me-
reas terminales y establezcan la infección; las gotas más grandes nos frecuente] y alrededor de la pubertad (cuando aparece por
no son inhaladas (dado que es menos probable que queden sus- primera vez la enfermedad de tipo adulto).10 Los cambios hormo-
pendidas en el aire) o son depositadas en las vías aéreas proximales nales que tienen lugar alrededor de la pubertad pueden ser un
donde la infección es resistida de forma efectiva.7 Se conoce poco factor importante en la patogenia alterada, pero algunos elemen-
el efecto de las infecciones múltiples y la virulencia variable de los tos de la respuesta adquirida de la inmunidad celular parecen
microorganismos. Se puede concebir que la virulencia fenotípica convertirse en una espada de dos filos; aunque es esencial para
del microorganismo pueda estar afectada por la condición del esta limitación de la enfermedad, la necrosis tisular excesiva pue-
frotis de esputo del caso fuente o por la exposición a factores de ayudar a la presencia de las cavidades parenquimatosas.7
ambientales como irradiación ultravioleta o desecamiento.7 Tam- Este elemento destructivo de la respuesta inmune puede per-
bién está bien documentada la variación genética en la virulen- mitir al microorganismo aprovechar plenamente un microambiente
cia, pero ninguna de estas variables explicaría la aparición súbita favorable. Esto puede explicar la vulnerabilidad particular de los
de la enfermedad de tipo adulto alrededor de la pubertad.7 vértices pulmonares; 1) la proliferación de M. tuberculosis es au-
La inmunidad del huésped incluye la respuesta inmune innata mentada por un ambiente rico en oxígeno y la tensión de oxíge-
y adquirida y las defensas pulmonares locales. La protección que no en el pulmón es máxima en los vértices, 2) aunque puede
proporciona la respuesta inmune innata es limitada, ya que los contribuir también el escaso flujo sanguíneo y la disminución de

1) ¿Infección?
Exposición reciente con alta probabilidad de infección
o Prueba inmunológica de infección

NO SI

2) ¿Enfermedad?
Pesquisa o diagnóstico basados en los síntomas
o Signos radiológicos indicadores de enfermedad
o Confirmación bacteriológica

NO SI

3) ¿Hay riesgo de progresión hasta la enfermedad? 4) ¿Grupo de enfermedad?

Si está infectado o expuesto
menor de 3 años o
inmunocomprometido

NO SI
Enfermedad con frotis de Enfermedad con frotis Enfermedad
esputo negativo de esputo positivo diseminada (miliar)
Tratamiento – 3 drogas Tratamiento – 4 drogas Tratamiento – 4 drogas
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Bajo riesgo # Alto riesgo

Controlar la aparición Quimioterapia
de enfermedad futura preventiva 5) ¿Se deben considerar factores de complicación?

Figura 6. Diagrama de flujo para guiar el diagnóstico y el tratamiento apropiado de los niños con posible TB. (Adaptado de Marais BJ y col. A proposed
radiological classification of childhood intrathoracic tuberculosis.)8
#En las regiones no endémicas donde el riesgo de reinfección es bajo y donde la erradicación de la TB es una meta alcanzable, sería conveniente proporcionar
tratamiento preventivo a todos los individuos con una infección documentada por TB.
*Adaptado de Marais BJ y col. – Childhood pulmonary tuberculosis: Old wisdom and new challenges13

981
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):977-982, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

la formación de linfa en estas regiones.7 Así, la combinación de cuencias para la salud pública. La mayoría de estos niños pueden
intentos destructivos al limitar el microorganismo junto con ma- ser diagnosticados con la microscopia de rutina del frotis de es-
yor supervivencia y proliferación del microorganismo en los vérti- puto en el nivel de atención primaria. El diagnóstico tardío plan-
ces pulmonares, pueden iniciar un círculo vicioso de destrucción tea un riesgo importante de transmisión a la comunidad, sobre
parenquimatosa. Esta hipótesis explicaría la aparición súbita de todo para sus compañeros de escuela14,15 y los miembros de la
tuberculosis de tipo adulto alrededor de la pubertad, así como su familia; por lo tanto, se debe realizar un frotis de esputo sin de-
localización anatómica.7 mora en todos los niños mayores de 10 años que presentan sín-
tomas sospechosos de TB. Se debe considerar la pesquisa de los
Conclusión contactos cercanos y contar con las medidas preventivas, sobre
A pesar de nuestro conocimiento incompleto de los mecanis- todo para aquellos que corren alto riesgo de presentar enferme-
mos subyacentes a la enfermedad, la aparición de enfermedad dad activa luego de la exposición, como en el caso de los contac-
de tipo adulto en niños adolescentes tiene importantes conse- tos familiares que son niños muy pequeños.

El autor manifiesta que no existen conflictos de intereses ni

vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio algu-
no en relación con este trabajo que puedan motivar parcia-
lidad o conflicto de intereses.

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982
 Domínguez Rodríguez A y col. - La melatonina en los síndromes coronarios agudos

La melatonina en los síndromes coronarios agudos

Melatonin in the acute coronary syndromes

Bibliografía completa, especialidades médicas relacionadas, producción bi-

Alberto Domínguez Rodríguez, Columnista Experto de SIIC bliográfica y referencias profesionales del autor.
Médico Adjunto, Unidad de Cuidados Intensivos Cardiológicos,
Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de La Laguna,
España

Resumen
En el infarto agudo de miocardio, la ruptura o erosión de la
Abstract placa aterosclerótica y la formación de un trombo intracoronario
In acute myocardial infarction (AMI), the break or erosion of the oclusivo son los acontecimientos anatomopatológicos centra-
atherosclerotic plaque and the formation of occlusive intra- les. La isquemia miocárdica a la que estos fenómenos dan lugar
coronary clot are central anatomical events that trigger AMI. provoca lesiones ultraestructurales, en el miocardio y en la micro-
The myocardial ischemia produces ultra-structural injuries in the circulación coronaria, que aparecen de forma temprana. Por lo
myocardium and in the vascular microcirculation. Therefore, it tanto, es un objetivo fundamental, en el tratamiento del infarto
is a fundamental aim in the treatment of AMI to obtain, as agudo de miocardio, conseguir de forma lo más pronto posible
quick as possible, the permeability and the reestablishment of no sólo la permeabilidad y el restablecimiento del flujo coronario,
the coronary flow, but also the reperfusion of the myocardial sino también la reperfusión del tejido miocárdico distal en las
distal tissue in the zones threatened by the thrombotic occlusion zonas amenazadas por la oclusión trombótica de la arteria rela-
of the artery related to the infarction. It has become evident, in cionada con el infarto. Se ha puesto en evidencia, en estudios
clinical studies carried out in human beings, that there is a clínicos realizados en humanos, la existencia de una relación
relation between the existence of serum levels of melatonin and entre los niveles séricos de la hormona circadiana melatonina y
the presence of arterial coronary disease. The observation of la presencia de enfermedad coronaria. En estudios recientes, se
those patients who have this condition has shown reduced night observó que pacientes con esta afección presentaban niveles
levels of melatonin. It was observed that the nocturnal nocturnos reducidos de melatonina. Sin embargo, en estos en-
concentration in patients with AMI was minor in comparison to fermos con infarto agudo de miocardio, a pesar de mantener el
controls. It was suggested that in patients with arterial coronary ritmo luz/oscuridad, su amplitud fue menor en comparación con
disease, the nocturnal melatonin levels are significantly limited. los sujetos controles. No obstante, y hasta el momento, aún
Nevertheless, it is necessary to explain if such a drop is a cause está por dilucidar si tal descenso es causa directa o consecuen-
or a consequence of the disease. In addition, it has been cia de la enfermedad. También se ha descrito entre sus acciones
described that melatonin might have a protective effect in the que la melatonina podría tener un efecto protector frente a las
case of cellular injuries induced by free radicals. Thus, it avoids lesiones celulares inducidas por los radicales libres, y así evitar
the injuries provoked by reperfusion in tissues with previous las lesiones provocadas por la reperfusión en tejidos previamen-
ischemia. The present review presents the physiological bases te isquémicos. El presente trabajo revisa las bases fisiopatológicas
of melatonin in acute coronary syndromes. de la melatonina en los síndromes coronarios agudos.
Key words: melatonin, acute coronary syndrome, ischemia-reperfusion injury, Palabras clave: melatonina, síndrome coronario agudo, lesión isquemia-
free radicals reperfusión, radicales libres

Glándula pineal y melatonina de los gránulos de melanina y así aclarar el color de la piel de las
Los ritmos biológicos no constituyen un fenómeno casual ni ranas.3 La biosíntesis de la melatonina se realiza a partir del
pasivo, sino que forman parte de una adaptación al entorno, fun- aminoácido triptófano, que por acción de una triptofanohidroxilasa
damental para la supervivencia de las especies. Su persistencia en pasa a 5-hidroxitriptófano, que es descarboxilado, formándose la
situaciones de condiciones ambientales constantes implica la exis- serotonina. La serotonina, por acción de dos enzimas (arilalqui-
tencia de un “reloj endógeno” que genera los ritmos y controla la lamina N-acetiltransferasa e hidroxiindol-O-metiltransferasa) se
periodicidad de ciertas variables. En el hombre, las funciones de transforma finalmente en melatonina. Aparte de la glándula pineal,
este “reloj endógeno” las desarrolla el núcleo supraquiasmático la melatonina se sintetiza en concentraciones muy diversas en
que se encuentra en las paredes del tercer ventrículo cerebral, por otros lugares, cuyo papel, en estos momentos es todavía objeto
debajo del hipotálamo y detrás del quiasma óptico. La glándula de estudio.4,5 La melatonina se metaboliza por hidroxilación en el
pineal es su “transductor” neuroendocrino.1 hígado, donde es conjugada a derivados sulfatados (70%-80%)
La glándula pineal, descrita por René Descartes hace 300 años o glucuronizados (5%).6 Estos conjugados, una vez convertidos
como el lugar donde asienta el “alma”, es un órgano evolutivo en moléculas polares, se eliminan en orina en forma de 6-
antiguo situado en el centro del cerebro, en la pared dorsal del sulfatoximelatonina.7 Existe un metabolismo no enzimático a 3-
diencéfalo, detrás del tercer ventrículo, que en los mamíferos ha hidroximelatonina cíclica, producto que se forma cuando la pro-
perdido su conexión neural directa con el cerebro. Está compues- pia melatonina capta el radical libre más dañino, el ion hidroxilo.8
ta por dos tipos celulares: pinealocitos, predominantemente, que En la glándula pineal, tanto la síntesis como la secreción masi-
sintetizan y secretan indolaminas (principalmente melatonina), va de melatonina se producen durante la noche. La luz es el prin-
otros péptidos y aminas biogénicas, y células de la neuroglia. La cipal factor ambiental que regula la secreción de melatonina.2,9 El
glándula pineal está sumamente vascularizada.2 estímulo lumínico procedente de la retina se transmite a través
A finales de los años ’50 del siglo pasado, partiendo de extrac- del tracto retino-hipotalámico al núcleo supraquiasmático del
tos de glándula pineal bovina, se identificó la melatonina, que se hipotálamo (“reloj biológico”), y de allí al sistema nervioso sim-
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denominó así debido a su capacidad para provocar la agregación pático a través de fibras procedentes de los ganglios simpáticos
cervicales. Los estímulos adrenérgicos (noradrenalina) alcanzan la
Recepción: 17/7/2006 - Aprobación: 10/2/2007 glándula pineal estimulando mayoritariamente receptores beta-
Primera edición, www.siicsalud.com: 20/3/2007 adrenérgicos en los pinealocitos. Esto estimula la producción de
Participaron en la investigación: Pedro Abreu González, Universidad de La Laguna, San
Cristóbal de La Laguna, España. melatonina a través de un aumento intracelular del AMP cíclico.
Martín Jesús García González, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de La Estímulos α1-adrenérgicos también contribuyen a activar su se-
Laguna, España.
Enviar correspondencia a: Alberto Domínguez Rodríguez, Hospital Universitario de creción.10,11 La síntesis y liberación se estimulan por la oscuridad y
Canarias, E-38320, San Cristóbal de La Laguna, España. se inhiben por la luz siguiendo un ritmo circadiano. Durante las

983
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):983-985, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

horas de luz las células fotorreceptoras retinianas están hiper- taurar el flujo sanguíneo en corazones isquémicos se producen
polarizadas, situación que inhibe la liberación de noradrenalina: radicales libres derivados de oxígeno, como el anión superóxido
el sistema retino-hipotalámico-pineal está quiescente. En la oscu- (O2-), los radicales hidroxilo (HO-) y el peróxido de hidrógeno (H2O2),
ridad, los fotorreceptores liberan noradrenalina –que activa el sis-
tema– y se produce el aumento en la actividad glandular. La me-
latonina se libera a la corriente sanguínea por difusión pasiva, a
medida que aumenta la síntesis. Su liberación tiene lugar pronto
tras el comienzo de la oscuridad, produciéndose el pico de con-
centración sérica (60-200 pg/ml) en medio de la noche, entre las
2 y las 4 de la mañána. Posteriormente cae de forma gradual, sus
concentraciones séricas son menores durante el día (10-20 pg/ml).2
La amplitud de las concentraciones séricas día/noche de melato-
nina varía considerablemente de acuerdo con los diferentes esta-
dios de la edad de los individuos. La mayor parte de la melatonina
se encuentra en plasma unida a proteínas, con una cuarta parte
circulando de forma libre.12
La melatonina regula diversas funciones fisiológicas y neuro-
endocrinas y lo hace a través de receptores específicos MT1 (alta
afinidad) y MT2 (baja afinidad) y también intracelularmente. Ini-
cialmente se describieron sus acciones en relación con el eje
neuroendocrino-reproductivo.13 No obstante, numerosas obser-
vaciones realizadas posteriormente han puesto en evidencia sus
múltiples funciones inmunomoduladoras, antioxidantes, oncos-
táticas y con propiedades antienvejecimiento.14-17 Figura 1. Representación gráfica esquemática de la anatomía de la vía retino-
hipotalámico-pineal (modificado de Brzezinski A, 1997).
En los últimos años se describieron algunas de las interesantes
funciones inmunomoduladoras que ejerce la melatonina, tanto
en la vertiente celular como humoral. Se ha puesto de manifiesto que poseen la capacidad de dañar la membrana celular.30 La
su capacidad para incrementar de peso el timo y el bazo, aumen- peroxidación lípidica de las membranas produce daño estructural
tar la capacidad proliferativa de los linfocitos, promover el au- y funcional, que condiciona un aumento en la permeabilidad de
mento del número de células natural killer y monocitos en la la membrana al calcio, lo que finalmente conlleva un incremento
médula ósea, e incrementar el número y respuesta de las células en el calcio intracelular.31 Los tres principales mecanismos de daño
productoras de anticuerpos.14,18 También se demostró que tiene por radicales libres son la peroxidación de lípidos, la oxidación de
la capacidad de regular la expresión génica y la producción de las proteínas y la rotura del ADN. Existen dos vías mediante las
múltiples mediadores de la inmunidad, aumentar la capacidad cuales los radicales superóxido pueden generar radicales hidroxilo.
de los macrófagos de presentación de antígenos a las células T, Una de ellas involucra la participación del óxido nítrico por la for-
incrementar la expresión de las moléculas del sistema mayor de mación de un compuesto denominado peroxinitrito, compuesto
histocompatibilidad de clase II, aumentar la producción de tóxico, inestable y muy reactivo que causa peroxidación de lípidos
interleucina 1 y de factor de necrosis tumoral alfa, y regular el al- y daño miocárdico.32 Estudios llevados a cabo durante la realiza-
za de la expresión génica del factor estimulante de colonias de ción de angioplastia coronaria transluminal percutánea demues-
granulocitos y macrófagos, factor de necrosis tumoral alfa, el factor tran la presencia de marcadores indirectos de la producción de
transformador del crecimiento de tipo beta (TGF-β), así como inter- radicales libres en la sangre del seno coronario (malondialdehído,
leucina 1-β e interferón gamma, entre otras.19 ácido úrico y glutatión reducido).33
De igual manera, suscita especial interés la actividad antioxi-
dante de la melatonina, la cual se ejerce a través de la capacidad Melatonina y síndrome coronario agudo
para captar directamente especies reactivas de oxígeno –sustan- Los avances alcanzados en la terapia de reperfusión en el infar-
cias altamente tóxicas– actuando como un verdadero recolector to agudo de miocardio en el transcurso de la última década han
de radicales libres (radical scavenger). A través de esta actividad sido de indudable trascendencia. Sin embargo, a pesar de alcan-
tiene la capacidad de proteger del daño oxidativo, sobre todo al zarse una reperfusión coronaria óptima –mediante trombólisis o
ADN celular, ante ciertas circunstancias.15,20 intervencionismo coronario percutáneo– siguen existiendo com-
plicaciones, en ocasiones graves, en la fase aguda del infarto agudo
Daño miocárdico por lesión isquemia-reperfusión de miocardio. Por ello es necesario que surjan nuevos tratamien-
La disminución de la perfusión tisular por la oclusión de una tos o combinaciones de éstos que mejoren, aun más, el pronósti-
arteria coronaria produce una serie de eventos que incluyen dis- co clínico y la respuesta inflamatoria iniciada por la necrosis
minución de los niveles de la fosfocreatina21 y detención del me- miocárdica y el daño provocado por la reperfusión.28
tabolismo aeróbico seguida de inicio del metabolismo anaeróbico, Se ha puesto en evidencia, en estudios clínicos realizados en
lo que condiciona la generación de diferentes metabolitos tóxi- humanos, la existencia de una relación entre los niveles séricos de
cos (lactato, radicales libres, etc.) para la célula. melatonina y la presencia de enfermedad coronaria. Brugger y
Si la oclusión persiste en ausencia de una adecuada circulación col.34 demostraron que la concentración de melatonina durante
coronaria colateral, el déficit de perfusión resultará en un daño la noche es 5 veces más reducida en pacientes con enfermedad
estructural irreversible, y finalmente llevará a las células a la muerte. coronaria que en los sujetos controles. En la misma línea de inves-
Si la reperfusión tiene lugar antes de que el daño sea irreversible, tigación, Sakotnik y col.,35 con un mayor número de pacientes
la célula puede recuperarse. Sin embargo, en contra de lo espe- afectados de angina inestable, demostraron una concentración
rado, algunas células miocárdicas sufren mayor daño una vez que nocturna de melatonina reducida. En este mismo sentido, Girotti
el flujo coronario se ha restablecido.22 Este daño condicionado y col.36 demostraron que la excreción urinaria de la 6-sulfato-
por la reperfusión se relaciona, entre otras causas, con el incre- ximelatonina fue significativamente más baja en pacientes con
mento brusco de oxígeno y calcio23,24 que se produce después de angina inestable, en comparación con sujetos controles o pacien-
la reperfusión,25 con la generación de altas tasas de radicales li- tes con angina estable. Asimismo se demostró que los pacientes
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bres,26 con disfunción mitocondrial,27 con la infiltración de diver- con síndrome X cardíaco tienen alterada la síntesis nocturna de
sas células inflamatorias y la generación de múltiples factores melatonina.37
humorales mediadores de la inflamación,28 así como con diversos Nuestro grupo de investigación en los últimos años ha puesto
productos resultantes de las alteraciones en el metabolismo de la en evidencia la existencia de una relación entre los niveles séricos
glucosa y de los ácidos grasos (Figura 1). de melatonina y el infarto agudo de miocardio. Domínguez Rodrí-
La combinación de la isquemia-reperfusión en el tejido miocár- guez y col.38,39 demostraron que los niveles séricos de melatonina
dico causa numerosas y complejas reacciones en la célula mio- presentaban variaciones diurnas, con niveles nocturnos signifi-
cárdica que conducen finalmente al daño miocárdico.29 Al res- cativamente más altos que durante el día, tanto en el grupo de

984
 Domínguez Rodríguez A y col. - La melatonina en los síndromes coronarios agudos

sujetos control como en el grupo de pacientes con infarto agudo turnos de LDL oxidadas y melatonina en los pacientes con infarto
de miocardio. Sin embargo, en este último, con una significativa agudo de miocardio. Los autores sugieren que los niveles de
menor amplitud. Se sugirió la posibilidad de que la depleción en melatonina en sangre, durante la noche, pueden ser requeridos,
los niveles nocturnos de melatonina que observamos en los pa- juntos con otros antioxidantes fisiológicos, para intentar mante-
cientes con infarto agudo de miocardio obedezca, al menos en ner el estrés oxidativo lo más bajo posible en los pacientes con
parte, a su capacidad como recolector de radicales libres (radical infarto agudo de miocardio.
scavenger) generados en las primeras 24 horas del infarto agudo Trabajos de nuestro grupo demostraron en pacientes con sín-
de miocardio. drome coronario agudo la existencia de variaciones diurnas en las
Dos posibles mecanismos podrían explicar los efectos antioxi- concentraciones séricas de proteína C-reactiva.47 Los niveles séricos
dantes de la melatonina en los pacientes con infarto de miocardio: de proteína C-reactiva fueron significativamente mayores en la
1) por acción directa de la melatonina como recolector de radica- fase de luz (9.00 h) en comparación con los de la fase de oscuri-
les libres, ya que tiene la capacidad de destoxificar especies reac- dad (2.00 h), lo que sugiere que las variaciones luz/oscuridad de
tivas de oxígeno y nitrógeno por vías no enzimáticas, que resul- la proteína C-reactiva en relación con la interleucina 6, están, al
tan en la formación de otro potente antioxidante: N(1)-acetil-N(2)- menos en parte, bajo control neuroendocrino, en particular aso-
formil-5-metoxikinurenamina,40 y 2) mediante un mecanismo de ciado a la relación entre la proteína C-reactiva y la melatonina.44
acción indirecto a través de la estimulación de varias enzimas Domínguez Rodríguez y col.48 demostraron también –en un
antioxidantes y de la estabilización de la fluidez de las membra- estudio publicado recientemente– que la determinación noctur-
nas.41 na de la melatonina añade información pronóstica en pacientes
En las últimas dos décadas uno de los aspectos que ha suscita- con síndrome coronario agudo. En ese estudio se incluyeron 80
do mayor interés en el campo de la investigación cardiovascular pacientes, 35 de los cuales presentaron eventos adversos (29 ca-
es la relación que existe entre aterosclerosis e inflamación. Hoy sos de insuficiencia cardíaca y 6 muertes). Los pacientes que tu-
en día la aterosclerosis se considera una enfermedad inflamatoria vieron eventos adversos presentaban valores más bajos que los
en la que interviene tanto su componente celular como humo- que no los tuvieron (15.1 ± 5.3 vs. 24.8 ± 8.6 pg/ml; p < 0.0001).
ral.42 Asimismo, en los últimos años se demostraron las funciones El daño miocárdico por reperfusión producido por la restaura-
inmunomoduladoras que ejerce la melatonina.14 En este sentido, ción del flujo sanguíneo se acompaña de una gran liberación de
nuestro grupo es el pionero en describir el ritmo luz/oscuridad de radicales libres, situación ésta que puede condicionar un daño
la interleucina 6 en pacientes con infarto agudo de miocardio,43 miocárdico funcional y estructural. A este respecto se emplearon
lo que sugiere que las citocinas proinflamatorias están bajo con- diversos procedimientos para tratar, inhibir o contrarrestar el daño
trol neuroendocrino, en particular por la melatonina, atribuyén- por reperfusión.29 Se lograron resultados beneficiosos en mode-
dole a ésta propiedades antiinflamatorias.44 los experimentales de daño por reperfusión con melatonina.15
Por otro lado, recientemente se demostró –por técnicas de La evidencia científica disponible en la actualidad acerca de la
RT-PCR y Western blot– la existencia de receptores de melatonina relación existente entre la melatonina y el síndrome coronario
(MT1 y MT2) en las arterias coronarias humanas y en los ventrículos; agudo ha llevado a nuestro grupo a proponer un ensayo clínico,
el significado de este hallazgo, en el momento actual, es incier- administrando melatonina intravenosa como tratamiento coadyu-
to.45 Asimismo se describió que la melatonina podría tener un vante a la revascularización primaria en el infarto agudo de
efecto directo como protector frente a las lesiones celulares indu- miocardio.49
cidas por los radicales libres, y así evitar las lesiones provocadas El objetivo principal del ensayo clínico es evaluar la eficacia de
por la reperfusión en tejidos previamente isquémicos.15 En un es- la melatonina (como radical scavenger) en el infarto agudo de
tudio realizado por Domínguez Rodríguez y col.46 se demostró la miocardio, administrada antes de la instauración de la terapia de
existencia de una asociación independiente entre los niveles noc- reperfusión para reducir el tamaño del área de necrosis (determi-
nante importante en la mortalidad a corto y largo plazo) a través
Oclusión Arteria Coronaria de una protección contra el daño oxidativo por dicha reperfusión.
Reperfusión En los objetivos secundarios se evaluarán los eventos clínicos dentro
Daño por reperfusión de los primeros 6 meses tras el infarto agudo de miocardio: muerte,
arritmias ventriculares malignas, paro cardiorrespiratorio, shock
cardiogénico, insuficiencia cardíaca, hemorragia mayor, acciden-
Aumento brusco del oxígeno Infiltración de células
te cerebrovascular, necesidad de revascularización quirúrgica, is-
y del calcio inflamatorias
quemia recurrente y reinfarto.
Si el ensayo clínico MARIA contrarresta o inhibe el daño por
Generación de radicales libres reperfusión, produciendo una disminución del tamaño del infar-
O2- , OH-, H2O2
to y la mejoría de los resultados clínicos, se avalaría la utilización
de melatonina en la terapia de la lesión por isquemia-reperfusión
Peroxidación de Oxidación de Rotura del durante el infarto agudo de miocardio. La melatonina es una
lípidos proteínas ADN molécula endógena, de escasos efectos secundarios y de un cos-
Figura 2. Fisiopatología del daño por reperfusión. to económico bajo.

Los autores manifiestan que no existen conflictos de intere-

ses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio
alguno en relación con este trabajo que puedan motivar
parcialidad o conflicto de intereses.

Bibliografía perspectives for diagnosis, prognosis and treatment 10. Pangerl B, Pangerl A, Reiter RJ.Circadian variations
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985
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):986-992, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

El papel de la rivastigmina en la demencia de origen

vascular
Rivastigmine: The definition of its role in vascular dementia

Artículo completo en inglés (full text), bibliografía completa, especialidades

Rita Moretti, Columnista Experta de SIIC médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias profesionales
Head Researcher and Clinical Neurologist, Dipartimento di del autor.
Medicina Clinica e Neurologia, Università degli Studi di Trieste,
Trieste, Italia
Resumen
La demencia vascular representa el segundo tipo más frecuente
de demencia. La clasificación de la demencia vascular sigue tres
procesos clínico-patológicos generales: demencia multiinfarto,
demencia por infarto único ubicado en una zona estratégica y
demencia subcortical. Actualmente no existen tratamientos
Abstract estandarizados establecidos para los trastornos cognitivos de
Vascular dementia represents the second most common type of causa vascular. La disminución de la actividad de la
dementia. The classification of vascular dementia broadly follows acetilcolinesterasa es una estrategia habitualmente utilizada tan-
three clinico-pathological processes: multi-infarct dementia, sin- to para el tratamiento de los pacientes que presentan enferme-
gle strategic infarct dementia and subcortical dementia. Cu- dad de Alzheimer como para aquellos con trastornos cognitivos
rrently, no established standard treatment for vascular cognitive de causa vascular. En consecuencia, es posible que los inhibidores
impairment exists. Reductions in acetylcholine and acetyl- de la colinesterasa sean una opción conveniente. La presente
transferase activity are common to both Alzheimer’s disease and revisión se llevó a cabo con el propósito de evaluar la eficacia de
vascular cognitive impairment raising the possibility that la rivastigmina para el tratamiento de los individuos que pre-
cholinesterase inhibitors may also be beneficial for the latter. sentan trastornos cognitivos de origen vascular. De acuerdo con
This review has been conducted to assess the efficacy of los datos provenientes de diferentes estudios, la rivastigmina
rivastigmine in the treatment of people with vascular cognitive sería útil para tratar pacientes con deterioro cognitivo de origen
impairment. From existing trial data there is some evidence of vascular. No obstante, esta conclusión se efectuó sobre la base
benefit of rivastigmine in vascular cognitive impairment. de estudios en los cuales se incluyó un número reducido de
However, this conclusion is based on studies which had small pacientes, se buscó comparar la rivastigmina con agentes dife-
numbers of patients, which sought to compare rivastigmine to rentes del placebo o se extrapolaron datos a partir de estudios
treatments other than placebo or which used data extrapolated de gran magnitud efectuados con pacientes que presentaban
post hoc from large studies involving patients with Alzheimer’s enfermedad de Alzheimer y factores de riesgo vasculares de
disease and vascular risk factors of unclear significance. From relevancia poco clara. Desde ese punto de vista, se puede con-
these perspectives, one can conclude that large placebo- cluir que es necesario realizar estudios de gran tamaño, contro-
controlled, double blind and adequately randomised trials are lados con placebo a doble ciego y adecuadamente aleatorizados
needed before firm conclusions can and should be drawn. The antes de poder alcanzar conclusiones sólidas. La metodología
methodology of such trials should acknowledge the biological empleada en dichos estudios debería responder a las caracterís-
and clinical features unique to vascular cognitive impairment ticas biológicas y clínicas particulares del deterioro cognitivo
and its subtypes. vascular y sus subtipos.
Key words: vascular dementia, vascular disease, rivastigmine, Alzheimer’s Palabras clave: demencia vascular, enfermedad vascular, rivastigmina,
disease, vascular risk factors enfermedad de Alzheimer, factores de riesgo vascular

Introducción atrofia cortical y subcortical y con el agrandamiento ventricular.

Al analizar el mundo occidental como un todo vemos que la Particularmente, la leucoaraiosis se correlaciona con el avance de
enfermedad vascular es la segunda causa de demencia luego de la edad, atrofia cerebral, hipoperfusión de la sustancia blanca y
la enfermedad de Alzheimer.1 Los individuos de mayor edad tie- deterioro cognitivo.4 Lo sorprendente es que la leucoaraiosis se
nen un riesgo más elevado de presentar un accidente cerebro- detecta en el 9% al 19% de los individuos “normales” de edad
vascular o enfermedad de Alzheimer.2 más avanzada pero se encuentra prácticamente presente en to-
Los cambios degenerativos cerebrales relacionados con la edad dos los casos de demencia vascular.
se asocian con una disminución de la perfusión, lo cual es fre- El evento clínico mejor definido que conduce a la aparición de
cuentemente asumido como secundario a la disminución de las demencia es el infarto bilateral en el área de distribución de la
demandas metabólicas cerebrales.3 Durante el envejecimiento, los arteria talámica paramediana; de hecho, la demencia por infarto
cambios neuronales degenerativos se ven reflejados en la dismi- en zona estratégica se define como demencia talámica. Además
nución de la densidad tisular cerebral en la sustancia gris (polio- de la demencia debida a los infartos únicos estratégicos ubicados
araiosis) y blanca (leucoaraiosis), la cual progresa al mismo tiem- en áreas críticas como el hipocampo, tálamo y núcleo caudado, y
po que disminuye la perfusión cerebral. Los índices de disminu- de la demencia debida a los hematomas intracraneales o de cau-
ción de las densidades tisulares mencionadas aumentan geomé- sa mixta, la demencia vascular también se asocia a la enfermedad
tricamente luego de los 60 años, lo cual se correlaciona con la vascular isquémica subcortical ocasionada por trastornos de los
pequeños vasos que provocan infartos lacunares y cambios is-
Recepción: 3/8/2006 - Aprobación: 8/2/2007 quémicos en la sustancia blanca.5 Existen dos mecanismos fisio-
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Primera edición, www.siicsalud.com: 5/4/2007 patológicas con factores de riesgo en común que ocasionan la
Participaron en la investigación: Paola Torre, Dipartimento di Medicina Clinica e
Neurologia, Università degli Studi di Trieste, Trieste, Italia. aparición de demencia relacionada con la enfermedad de los va-
Rodolfo M Antonello, Dipartimento di Medicina Clinica e Neurologia, Università degli sos pequeños.6 Uno de los mecanismos posibles está definido por
Studi di Trieste, Trieste, Italia. la oclusión de la luz de una arteria, lo cual ocasiona un infarto
Nadia Koscica, Dipartimento di Medicina Clinica e Neurologia, Università degli Studi di
Trieste, Trieste, Italia. completo (infarto lacunar) y conduce a la aparición de demencia
Gilberto Pizzolato, Dipartimento di Medicina Clinica e Neurologia, Università degli Studi debido al trastorno de una vía neural. El otro mecanismo
di Trieste, Trieste, Italia.
Enviar correspondencia a: Rita Moretti, Clinical Neurology of the University of Trieste,
involucrado se define por la estenosis de múltiples arteriolas e
Trieste, Italia. hipoperfusión. Esto resulta en el infarto incompleto de áreas am-

986
 Moretti R y col. - La rivastigmina en relación con la demencia vascular

plias de la sustancia blanca profunda y, en consecuencia, en el sanos.17,18 Además, de acuerdo con los resultados de estudios
trastorno funcional de las redes neurales. Las fases finales de ambas clínicos, los pacientes con demencia vascular subcortical presen-
vías son denominadas estado lacunar y síndrome de Binswanger tan concentraciones más bajas de ACh en el líquido cefalorra-
y, en general, coinciden en la práctica habitual. quídeo y dicha disminución está acentuadamente correlacionada
No obstante, es importante destacar que la demencia ocasio- con los déficit cognitivos.18 En los cerebros pertenecientes a pa-
nada por la enfermedad vascular cerebral aparentemente tendría cientes con enfermedad de Alzheimer y demencia vascular se
una base anatómica similar a la enfermedad de Alzheimer, lo cual observa una disminución del 50% al 60% en la actividad de la
respalda la noción de un sustrato en común para la demencia. colina acetiltransferasa a nivel del hipocampo.10,11,19,20 En los pa-
En el tratamiento del deterioro cognitivo de origen vascular cientes que presentan demencia vascular y demencia de origen
debería acentuarse la prevención primaria y secundaria de los fac- mixto también se observa una disminución marcada de la canti-
tores de riesgo cerebrovascular como la hipertensión; no obstan- dad de receptores colinérgicos muscarínicos.20 Además, el nivel
te, existen ciertas estrategias terapéuticas sintomáticas modera- de ACh en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con de-
damente exitosas. La demencia vascular se caracteriza por la pre- mencia vascular es significativamente más bajo en comparación
sencia de disfunción ejecutiva y trastornos conductuales, lo cual con los individuos sanos pero similar a lo observado en pacientes
refleja el deterioro del lóbulo frontal. Aun se estudia si los inhi- con enfermedad de Alzheimer.21
bidores de la colinesterasa tienen algún efecto sobre los síntomas
típicos que presentan los pacientes con demencia vascular. Los Los inhibidores de la colinesterasa: perspectiva
resultados de los estudios clínicos llevados a cabo en pacientes general sobre su uso en la demencia vascular
que, por definición, presentaban demencia vascular fueron insa- El donepecilo, la galantamina y la rivastigmina –inhibidor dual
tisfactorios. No obstante, Pantoni y col.7 publicaron un estudio en de butirilcolinesterasa y acetilcolinesterasa– son tres inhibidores
el cual se efectuó el análisis post hoc de un subgrupo de partici- de la colinesterasa comúnmente prescritos para el tratamiento
pantes del Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial para evaluar sintomático de la enfermedad de Alzheimer. La tacrina es un cuarto
la eficacia y seguridad de la administración de nimodipina por vía agente que no se prescribe más en la práctica habitual debido a
oral durante seis meses. No pudo demostrarse el efecto del trata- que presenta una incidencia elevada de toxicidad hepática a do-
miento en el total de los participantes. No obstante, de acuerdo sis terapéuticas.22-24
con los resultados de la mayoría de las escalas y evaluaciones Si bien todos los inhibidores de la colinesterasa comparten el
funcionales efectuadas,7 el tratamiento con nimodipina resultó mismo mecanismo básico de acción (la inhibición de la coli-
en una mejoría del cuadro de demencia vascular en comparación nesterasa) presentan características farmacocinéticas sustancial-
con la administración de placebo. Además, se hallaron resultados mente diferentes.25-37 La neurotransmisión colinérgica tiene lugar
promisorios en relación con la pentoxifilina8 y la propentofilina,9 cuando la ACh liberada por la neurona presináptica se une a los
inhibidores de la recaptación de adenosina y de la fosfodiesterasa receptores colinérgicos nicotínicos o muscarínicos postsinápticos.
con propiedades neuroprotectoras. El cerebro de los mamíferos contiene las dos formas principales
de colinesterasa, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, las cua-
La acetilcolina en la terapia de la demencia vascular les son capaces de hidrolizar la ACh. Ambas enzimas tienen dife-
En el cerebro humano, la acetilcolina (ACh) juega un papel fun- rencias genéticas, estructurales y cinéticas.37 La acetilcolinesterasa
damental en la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral a tra- presenta una forma soluble que se localiza en la hendidura sináp-
vés de la inervación parasimpática del polígono de Willis y los vasos tica y una forma unida a las membranas sinápticas,38 en tanto
piales10 y provoca una dilatación arterial significativa mediante la que la butirilcolinesterasa se encuentra principalmente asociada
estimulación de la síntesis de agentes vasodilatadores.11 De acuer- con las células gliales.38
do con los resultados de investigaciones preclínicas efectuadas en Una característica importante que distingue los inhibidores de
un modelo animal en el cual se incluyeron ratas con demencia vas- la colinesterasa es la especificidad por las enzimas inhibidas. Los
cular provocada por el accidente cerebrovascular hipertensivo, se tres agentes inhiben la acetilcolinesterasa, la principal enzima res-
halló una disminucion significativa de los niveles de ACh y colina ponsable de la disminución de ACh en el cerebro normal. En cam-
en la corteza, el hipocampo y el líquido cefalorraquídeo en compa- bio, la rivastigmina tiene un mecanismo de acción diferente del
ración con lo observado en ratas normales.12-14 donepecilo y la galantamina ya que inhibe tanto la aceticoli-
Las ratas con accidente cerebrovascular hipertensivo espontá- nesterasa como la butirilcolinesterasa.35 Aunque esta última enzi-
neo presentaron niveles de ACh en el líquido cefalorraquídeo sig- ma representa solamente el 10% del total de la actividad de la
nificativamente inferiores en comparación con las ratas norma- colinesterasa en la corteza temporal cerebral en individuos sa-
les.13 De acuerdo con los resultados de ese estudio, las diferencias nos,39 los resultados de estudios recientes en los cuales se utiliza-
en los niveles de ACh en el líquido cefalorraquídeo entre las ratas ron técnicas histoquímicas indican que la enzima es capaz de
normales y las que presentaban propensión al accidente hidrolizar la ACh y que tiene un papel más importante en la
cerebrovascular aumentaron con la edad. Esto sugiere la existen- neurotransmisión colinérgica en comparación con lo que ante-
cia de un deterioro progresivo del funcionamiento colinérgico riormente se creía.40 La importancia de la butirilcolinesterasa en
central en las ratas enfermas. Existiría una relacion entre la ACh y la neurotransmisión colinérgica probablemente sea mayor en la
la síntesis de factor relajante derivado de endotelio (EDRF),11 me- enfermedad de Alzheimer debido a que a medida que la enfer-
diadores de la vasodilatación cerebral. medad progresa, la actividad de la acetilcolinesterasa disminuye
La disminución de los niveles de ACh en el hipocampo de las hasta un 45%, en tanto que la actividad de la butirilcolinesterasa
ratas estaría correlacionada con los trastornos del aprendizaje y la aumenta desde un 40% hasta un 90%.39-41
memoria.14,15 Se observó que la administración de epistigmina, Dos de los cuatro inhibidores de la colinesterasa autorizados,
un inhibidor de la colinesterasa, provoca mejorías en el flujo san- la galantamina y el donepecilo, fueron incluidos recientemente
guíneo en ratas Sprague-Dawley con oclusión conjunta de las ar- en un trabajo publicado en el cual se demostró su modo de ac-
terias cerebral media y carótida común. La administración de epis- ción en la demencia asociada a enfermedad cerebrovascular. Con
tigmina también provoca una mejoría en el flujo sanguíneo cere- este objetivo, en una revisión reciente42 se evaluó la relación en-
bral rostral inducido por la isquemia del hemisferio contralateral y tre la enfermedad de Alzheimer, para cuyo tratamiento fue origi-
la redistribucion del flujo sanguíneo cerebral, un fenómeno que nalmente aprobado este grupo de compuestos, y la patología
posiblemente se relacione con la recuperación del funcionamien- vascular cerebral. Se destacó la superposición significativa que
to.16 existe entre los factores de riesgo y la frecuente coexistencia de
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En comparación con las ratas normales, en los modelos anima- ambas entidades en los pacientes estudiados.
les de demencia vascular se observó una reducción significativa En la actualidad, el tratamiento farmacológico de los ancianos
de los niveles de los neurotransmisores ACh y colina en la corteza con demencia es posible. Debido a que en los próximos años la
y el hipocampo,15 lo cual se correlacionaría con los trastornos del cantidad de pacientes ancianos en el mundo occidental aumen-
aprendizaje y la memoria.15 tará considerablemente, es necesario contar con tratamientos
En estudios post mortem efectuados en humanos se observó debidamente probados. En un artículo reciente43 se efectuó una
una disminución de la actividad de la colina acetiltransferasa en revisión de los estudios aleatorizados a doble ciego efectuados
pacientes con demencia vascular en comparación con individuos hasta el año 2003 sobre el efecto del donepecilo, galantamina,

987
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):986-992, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

rivastigmina y memantina. Se incluyeron 27 estudios en total. La La acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa son hidrolasas de

administración de cualquiera de las drogas resultó en una mejo- éster carboxílico que están presentes en el cerebro. Presentan una
ría leve a moderada del funcionamiento cognitivo y global de los similitud en el 65% de la secuencia de aminoácidos a pesar de
pacientes con enfermedad de Alzheimer. Además, la galantamina, que son el producto de genes diferentes pertenecientes a los
la memantina y el donepecilo mejorarían el funcionamiento cogni- cromosomas humanos 7 (7q22) y 3 (3q26.1-q26.2), respectiva-
tivo de los pacientes con demencia vascular y la galantamina mente. Existen varias isoformas moleculares de la acetilcolines-
mejoraría los síntomas psicológicos y conductuales de los pacien- terasa y la butirilcolinesterasa que pueden dividirse en dos clases,
tes con demencia. No existen datos concretos sobre la adminis- globulares y asimétricas, de acuerdo con la presencia o ausencia
tración de farmacoterapia a los pacientes con demencia grave. de una cola de colágeno.
No obstante, la farmacoterapia debería ser tenida en cuenta para Las formas globulares están conformadas por 1, 2 y 4 subuni-
el tratamiento de los ancianos que presentan cuadros de demen- dades catalíticamente activas (llamadas G1, G2 y G4) en tanto
cia leve a moderada. que las formas asimétricas contienen de 4 a 12 unidades catalíticas
La galantamina fue evaluada en un estudio controlado con unidas a una cola de colágeno anclada a la membrana (A4, A8 y
placebo en el cual se incluyeron pacientes con enfermedad de A12). Las formas de acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa pre-
Alzheimer y cerebrovascular así como pacientes con demencia sentes en diferentes proporciones de acuerdo con la región del
vascular, en tanto que el donepecilo fue evaluado solamente en cerebro humano son la G1 y G4. En el sistema nervioso central la
pacientes con demencia vascular. Las diferencias en el modo en acetilcolinesterasa se ubica principalmente en las neuronas, en
el cual actuaron los grupos de referencia confirmaron que dichos tanto que la butirilcolinesterasa se asocia y es secretada por las
grupos eran realmente diferentes. La galantamina resultó eficaz células gliales. Aproximadamente el 80% de la actividad de la
en los grupos combinados estudiados, en tanto que el grupo de colinesterasa cerebral corresponde a la acetilcolinesterasa y el resto
referencia presentó un deterioro similar al observado en otros a la butirilcolinesterasa. Si bien esta última enzima fue considera-
estudios sobre la enfermedad de Alzheimer. En cambio, el done- da una colinesterasa secundaria, se demostró que su actividad se
pecilo produjo un efecto positivo entre los pacientes con demen- extiende a todas las áreas hipocámpicas, corticales y talámicas
cia vascular y el grupo de referencia no presentó cambios. Las que reciben inervación colinérgica y que tiene un patrón de distri-
mejorías sintomáticas observadas no fueron en realidad sorpren- bución diferente de la acetilcolinesterasa. En las neuronas coli-
dentes ya que los déficit colinérgicos son un factor común de nesterasa positivas del núcleo amigdalino humano, la actividad
todos los síndromes mencionados. Siempre que éste sea el ha- de la butirilcolinesterasa es más común que la de la acetilco-
llazgo biológico predominante, se debería esperar que los inhi- linesterasa. Además, ambas enzimas coexisten en el hipocampo.
bidores de la colinesterasa tengan un efecto similar sea cual fuere En el tálamo, la actividad de la butirilcolinesterasa, al igual que la
la condición causante.43 acetilcolinesterasa, se detecta en los núcleos relacionados con las
En estudios publicados recientemente, aleatorizados, a doble funciones cognitivas y conductuales. La importancia potencial del
ciego y controlados con placebo efectuados con pacientes que papel de la butirilcolinesterasa fue demostrada recientemente en
presentaban enfermedad de Alzheimer y demencia vascular y un estudio efectuado con un modelo animal en el cual se incluye-
pacientes con probable o posible demencia vascular de origen ron ratones sin acetilcolinesterasa. La ausencia de acetilcolines-
isquémico44-46 se demostró el beneficio del tratamiento con inhi- terasa resultó compatible con la supervivencia de los nulicigotos
bidores de la colinesterasa o con donepecilo47,48 en comparación durante 3 a 4 meses con indicios de desarrollo y mantenimiento
con la administración de placebo. de las vías colinérgicas en el sistema nervioso central, lo cual de-
Los resultados de dichos estudios fueron diferentes en compa- muestra que la acetilcolinesterasa no es absolutamente impres-
ración con los de los ensayos efectuados en pacientes con enfer- cindible.
medad de Alzheimer debido a que los pacientes con demencia Los ratones fueron muy sensibles a la administración de dosis
vascular que recibieron placebo no tendieron a empeorar duran- de bambuterol, un inhibidor específico de la butirilcolinesterasa,
te los 6 meses de duración del estudio (a diferencia de los pacien- que no son tóxicas para los ratones salvajes. Esto enfatiza el papel
tes con enfermedad de Alzheimer que recibieron placebo). Du- de la butirilcolinesterasa en el funcionamiento colinérgico de di-
rante el curso de los estudios se observaron beneficios sosteni- chos animales e indica que la enzima tiene la capacidad de com-
dos, pequeños pero estadísticamente significativos, debido a la pensar ciertas funciones de la acetilcolinesterasa.49
mejoría que presentaron los pacientes que recibieron el tratamien- De acuerdo con los resultados correspondientes a la rivastig-
to activo. mina, las mejorías cognitivas (determinadas mediante un grupo
de evaluaciones neuropsicológicas computarizadas) se correlacio-
La rivastigmina para tratar la demencia vascular nan independientemente con la inhibición de la acetilcolinesterasa
El cerebro de los mamíferos contiene dos formas principales de y butirilcolinesterasa en el líquido cefalorraquídeo.50 Esto sugiere
colinesterasas, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, las cuales que la inhibición de ambas enzimas es una característica del tra-
poseen la capacidad de hidrolizar la ACh. Dichas enzimas presen- tamiento de la enfermedad de Alzheimer sumamente convenien-
tan diferencias genéticas, estructurales y cinéticas. La ACh tiene te. Los inhibidores de la colinesterasa también difieren en la se-
una forma soluble ubicada en la hendidura sináptica y una forma lectividad por las diferentes formas de la enzima. Tanto la acetil-
unida a las membranas sinápticas; la butirilcolinesterasa se asocia colinesterasa como la butirilcolinesterasa existen en una serie de
principalmente a las células gliales. formas globulares que incluyen las formas G1 y G4.51 En el cere-
Una de las características más importantes que distingue a los bro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer tiene lugar
inhibidores de la colinesterasa es su especificidad por las enzimas una disminución selectiva del nivel de la forma G4 mientras que
inhibidas. La tacrina, la galantamina y el donepecilo inhiben la el nivel de la forma G1 permanece sin cambios o aumenta.51-54
acetilcolinesterasa, la principal enzima responsable de la dismi- En un estudio reciente55 se informaron los resultados de la rea-
nución de los niveles de ACh en el cerebro normal. En cambio, la lización de tomografía por emisión de positrones a pacientes con
rivastigmina actúa de manera diferente ya que inhibe tanto la demencia vascular. Se demostró que la hipoperfusión y el
acetilcolinesterasa como la butirilcolinesterasa. Si bien la butiril- hipometabolismo del lóbulo frontal tienen un papel importante
colinesterasa representa solo el 10% de la actividad total de co- en la aparición de demencia e insuficiencia circulatoria cerebral
linesterasa presente en la corteza temporal del cerebro humano crónica ya que ocasionan infartos cerebrales y accidentes
sano, los resultados de estudios recientemente efectuados me- cerebrovasculares asintomáticos.
diante técnicas histoquímicas indicaron que la enzima es capaz Además de los datos recientes sobre la presencia de déficit
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de hidrolizar la ACh y desempeña un papel más importante de lo colinérgico e hipoperfusión frontal específica entre los pacientes
que se creía en la transmisión colinérgica normal.39 La importan- con demencia vascular,55,56 hubo diferentes intentos para deter-
cia de la butirilcolinesterasa en la neurotransmisión colinérgica minar por qué la rivastigmina, un inhibidor dual de la acetilco-
probablemente es superior en los pacientes con enfermedad de linesterasa y butirilcolinesterasa, tiene efectos sobre los síntomas
Alzheimer. Esto se debe a que a medida que la enfermedad pro- de la demencia vascular. Se sabe que el lóbulo frontal en particu-
gresa la actividad de la acetilcolinesterasa disminuye hasta un 45% lar se relaciona con las funciones ejecutivas y los cambios
y la actividad de la butirilcolinesterasa aumenta desde un 40% conductuales. La acción selectiva de la rivastigmina en determi-
hasta un 90%.40,49 nadas regiones cerebrales también puede explicar su eficacia en

990
 Moretti R y col. - La rivastigmina en relación con la demencia vascular

dad aguda y la hospitalización pero podría considerarse secunda-

rio al daño cerebral y a los trastornos metabólicos. La selectividad
de la rivastigmina por determinadas áreas cerebrales podría ser
útil para disminuir la frecuencia de los eventos y su duración.68
Estos datos fueron confirmados en un estudio reciente llevado a
cabo por Aupperle y col.69 Además, se confirmó una disminución
del uso de neurolépticos entre los pacientes tratados con rivas-
tigmina.70
Más recientemente se efectuó un estudio con el objetivo de
comparar las posibles diferencias de los efectos del tratamiento
con rivastigmina entre los pacientes con demencia vascular subcor-
tical y los que presentan demencia multiinfarto.71 A nuestro en-
tender, ésta fue la primera vez que la demencia multiinfarto y la
demencia vascular se estudiaron por separado. Como resultado,
se señalaron beneficios adicionales de la administración de rivas-
tigmina a los pacientes con demencia vascular. Entre estas mejo-
rías se incluye la mejoría significativa del funcionamiento ejecuti-
Figura 1. Modificación del NPI en comparación con el inicio del estudio en la vo –determinado mediante el ten point clock test–, del funciona-
demencia vascular.65 miento cognitivo, evaluado por la Clinical Dementia, de la fluidez
semántica y del deterioro de la marcha determinado mediante la
los pacientes con demencia vascular subcortical ya que actuaría Tinetti Scale. El alivio de la disfunción ejecutiva, característica prin-
sobre áreas particularmente relevantes del cerebro. cipal de la demencia vascular, coincide con la mejoría del flujo
Hasta el momento, solamente la rivastigmina presentó una ac- sanguíneo en el lóbulo frontal ocasionada por la rivastigmina;
tividad específica en las regiones corticales relacionadas con los dicha área cerebral es clave en relación con el funcionamiento
procesos atencionales y las funciones ejecutivas.57-61 Además, se ejecutivo. Luego de 14 meses de tratamiento con rivastigmina se
observaron correlaciones durante hasta 12 meses entre la inhibi- observó una mejoría significativa de los síntomas conductuales,
ción de la acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa y las funciones mientras que los pacientes tratados con nimodipina presentaron
de las regiones cerebrales frontales y temporales asociadas con la un gran deterioro. Se observaron diferencias importantes entre
atención en pacientes con enfermedad de Alzheimer.59,60,62,63 ambos tratamientos en términos de cambio del puntaje total y
El primer intento de evaluación de los efectos de la rivastigmina
en los pacientes con demencia vascular subcortical se efectuó en
un análisis preliminar de 12 meses de duración,64 que indicó la
efectividad y seguridad del tratamiento a largo plazo. Esto fue
confirmado en otro estudio65 en el cual solamente se incluyeron
pacientes con demencia vascular subcortical. De acuerdo con los
resultados, el tratamiento con rivastigmina a largo plazo provoca
una estabilización general del desempeño cognitivo y funciona-
miento cotidiano, una mejoría leve del funcionamiento ejecutivo
y de la planificación del comportamiento y una recuperación ge-
neral de la conducta y desempeño social, incluso ante la presen-
cia de disfunción ejecutiva frontal.
En otros estudios66,67 se señaló la mejoría de los trastornos con-
ductuales que presentan los pacientes con demencia vascular como
consecuencia del tratamiento con rivastigmina. En el primero de
ellos66 se demostró una disminución de los trastornos del sueño
en pacientes tratados con rivastigmina. Podríamos sugerir el pa-
pel potencial de la estimulación colinérgica sobre estructuras
pontinas que controlan la organización del sueño. No obstante,
hasta ahora y para ser pragmáticos, concluimos que la preserva- Figura 3. Modificación de la agresividad en comparación con el inicio del
ción del sueño es una consecuencia secundaria debida a la dismi- estudio en la demencia vascular.68
nución de la ansiedad, agitación y alucinaciones. En otro estu-
dio68 se informó una mejoría de los resultados de la Ryden Scale del puntaje correspondiente a cada tópico en comparación con el
para la evaluación de la agresión entre los pacientes tratados con inicio del estudio (p < 0.0001), excepto para la agresividad, tras-
rivastigmina. tornos afectivos en los pacientes con demencia multiinfarto y
Muy recientemente se realizó otro estudio con el propósito de delirio. Se observó una mejoría de la agresividad en los pacientes
determinar si la rivastigmina tiene algún efecto sobre el delirio tratados con nimodipina, aunque la diferencia fue menos signifi-
que presentan los pacientes con demencia vascular.68 De acuerdo cativa entre los pacientes con demencia multiinfarto (p = 0.01) y
con los resultados de este estudio de seguimiento, los pacientes la mejoría fue superior entre los individuos con demencia vascular.
ancianos con deterioro cognitivo presentarían delirio con frecuen- Los pacientes con demencia multiinfarto que presentaban tras-
cia. Este cuadro no sería una simple consecuencia de la enferme- tornos afectivos fueron estabilizados mediante la administración
de rivastigmina, en tanto que el tratamiento con nimodipina re-
sultó en un deterioro (p = 0.003). En cuanto al delirio, los pacien-
tes con demencia multiinfarto presentaron una mejoría significa-
tiva con ambas drogas (p = 0.43) en tanto el cuadro de los pa-
cientes con demencia vascular permaneció estable con ambos tra-
tamientos (p = 0.20). Los puntajes de la escala de agresión de
Ryden y de la escala de depresión geriátrica tuvieron el mismo
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curso que el puntaje de la Escala de Medición de Patología

Conductual en la Enfermedad de Alzheimer (BEHAVE-AD): mejo-
ría tras la administración de rivastigmina y deterioro tras la admi-
nistración de nimodipina, con una diferencia muy significativa entre
ambos tratamientos tanto en los pacientes con demencia vascular
como en los que presentaban demencia multiinfarto (p < 0.0001).
Figura 2. Modificación de la calidad de sueño en comparación con el inicio Hacia el final del estudio la proporción de pacientes con demen-
del estudio en la demencia vascular.66 cia multiinfarto que tomaban neurolépticos disminuyó un 35%

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ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):986-992, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

en el subgrupo tratado con rivastigmina (desde n = 20 hasta n = 13) relativos en el grupo de referencia. Las mejorías sintomáticas ob-
y aumentó en un 37.5% (desde n = 25 hasta n = 40) en el subgru- servadas no fueron sorprendentes ya que los déficit colinérgicos
po tratado con nimodipina. En cuanto al uso de benzodiazepinas, son un factor común a todos los síndromes mencionados. Siem-
los valores correspondientes fueron -55% (desde n = 20 hasta pre que este hallazgo biológico predomine podría esperarse que
n = 9) y +11% (desde n = 9 hasta n = 10). El número de pacientes los efectos de los inhibidores de la colineste-rasa sean similares,
con demencia vascular que tomaban neurolépticos fue levemen- sea cual fuere la condición subyacente.56
te superior entre aquellos tratados con rivastigmina (desde n = 12 El papel potencial de los inhibidores de la colinesterasa es aun
hasta n = 14, +17%) y superior al triple en el subgrupo que reci- más intrigante si se considera la especificidad de los tres tipos de
bió nimodipina (desde n = 11 hasta n = 34 - +200%). El uso de demencia vascular. Como se pudo observar, se llevaron a cabo
benzodiazepinas disminuyó hasta ser prácticamente nulo entre muchos estudios sobre la demencia vascular subcortical y la de-
los pacientes tratados con rivastigmina (6 frente a 1) y no se mo- mencia vascular en general. No existen datos acerca de los dife-
dificó en el subgrupo tratado con nimodipina (7 frente a 7).71 rentes papeles potenciales de las tres drogas para el tratamiento
de los pacientes con demencia multiinfarto en comparación con
Perspectivas y conclusiones aquellos que presentan demencia subcortical y demencia poshe-
Entre los tipos de demencia, la demencia vascular se encuentra morrágica.71,72
segunda en orden de frecuencia. La clasificación de demencia En la última revision efectuada por Cochrane73 se evaluó la
vascular se realiza de acuerdo con tres procesos clínico-patológi- eficacia de la administración de rivastigmina para el tratamiento
cos: demencia multiinfarto, demencia por infarto único en zona de los individuos con deterioro cognitivo vascular, demencia
estratégica y demencia subcortical. Actualmente no existe un tra- vascular o demencia mixta. El 20 de diciembre de 2004 se efec-
tamiento estandarizado establecido para el deterioro cognitivo tuó una búsqueda entre los estudios incluidos en el Specialized
de causa vascular. La disminución de la actividad de la ACh y la Register of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement
acetiltransferasa son características habituales tanto de la enfer- Group mediante la utilización de los siguientes términos: rivas-
medad de Alzheimer como del deterioro cognitivo de causa vas- tigmina, Exelon, “SDZ ENA 713”, SDZ-ENA-713. Para mantener
cular, lo cual aumenta la posibilidad de que la administración de actualizado este Registro se examinan las principales bases de
inhibidores de la colinesterasa también sea útil para tratar la últi- datos relacionadas con la atención de la salud y muchas bases de
ma entidad mencionada. datos sobre estudios en curso que se encuentran dentro del al-
Se discutió si ambas entidades son independientes o están cance del Grupo. Se incluyeron todos los estudios aleatorizados a
interrelacionadas, lo cual fue seguido por la descripción de las doble ciego sin resultados confusos en los cuales se comparó la
clasificaciones actuales de los pacientes con enfermedad de rivastigmina frente al placebo. Debido a la ausencia de estudios
Alzheimer y enfermedad cerebrovascular y de los tres subtipos de adecuados los autores no pudieron realizar un metanálisis. Se iden-
demencia vascular pura: subcortical, cortical y por infarto estraté- tificaron estudios relevantes adicionales en los cuales se sugirie-
gico. El entendimiento de dichas entidades permite efectuar un ron beneficios sobre varios dominios cognitivos y no cognitivos.
diagnóstico más preciso, así como brindar información pronóstica De acuerdo con los datos provenientes de estudios existentes, la
a los pacientes, y conduce hacia la asociación de los datos clínicos rivastigmina sería beneficiosa para tratar a los pacientes con de-
publicados discutidos con síndromes clínicos más previsibles. Esta terioro cognitivo vascular. No obstante, esta conclusión se obtu-
distinción es particularmente relevante en relación con los estu- vo sobre la base de estudios en los cuales se incluyó un número
dios llevados a cabo hasta el momento. Por ejemplo, la galanta- reducido de pacientes y cuyo objetivo fue comparar la rivastigmina
mina fue estudiada en un ensayo controlado con placebo efec- frente a tratamientos diferentes del placebo o en los cuales se
tuado en pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad utilizaron datos extrapolados de estudios de gran tamaño en los
cerebrovascular así como en pacientes con demencia vascular, en cuales se incluyeron pacientes con enfermedad de Alzheimer y
tanto que el donepecilo fue estudiado exclusivamente en pacien- factores de riesgo vascular de significado incierto.73
tes con demencia vascular. Desde este punto de vista puede concluirse que es necesaria la
Las discrepancias entre los resultados correspondientes a los realización de estudios de gran tamaño, controlados con placebo,
grupos de referencia de dichos estudios confirman que, en reali- a doble ciego y adecuadamente aleatorizados antes de obtener
dad, dichos grupos eran diferentes. La galantamina resultó eficaz conclusiones sólidas. En cuanto a la metodología utilizada, se
en todos los grupos combinados evaluados, y los integrantes del deberían tener en cuenta las características biológicas y clínicas
grupo de referencia presentaron un deterioro similar al observa- específicas de los trastornos cognitivos de origen vascular y sus
do en estudios previos sobre enfermedad de Alzheimer. En cam- subtipos. No obstante, debido a sus características químicas y
bio, la administración de donepecilo tuvo un efecto positivo en- farmacológicas, la rivastigmina debería resultar adecuada para el
tre los pacientes con demencia vascular y no produjo cambios tratamiento de la demencia vascular.

Los autores manifiestan que no existen conflictos de intere-

ses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio
alguno en relación con este trabajo que puedan motivar
parcialidad o conflicto de intereses.

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992
 Trakakis E y col. - Deficiencia de 21-hidroxilasa

Adelantos recientes en genética molecular y

presentación clínica de la deficiencia de 21-hidroxilasa
Recent advances in the molecular genetics and clinical
presentation of 21-hydroxylase deficiency

Artículo completo en inglés (full text), bibliografía completa, especialidades

Eftihios Trakakis, Columnista Experto de SIIC médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias profesionales
del autor.
Researcher, National School Public Health, University of Athens,
Atenas, Grecia

Resumen
Abstract La hiperplasia suprarrenal congénita debida a una deficiencia
Congenital adrenal hyperplasia due to deficiency of the enzyme de la enzima 21-hidroxilasa (21-OH) se distingue en sus formas
21-hydroxylase (21-OH), is distinguished in its classical and non- clásica y no clásica y también es una de las enfermedades here-
classical form and it is also one of the most common autosomal ditarias autonómicas recesivas más frecuentes de los seres hu-
recessive inherited diseases in humans. The classical form appears manos. La forma clásica se presenta con una tasa de 1:5 000 a
in a rate between 1:5 000 and 1:15 000 among the live neonates 1:15 000 entre los recién nacidos vivos de Estados Unidos y
of North America and Europe while the non-classical form occurs Europa, mientras que la forma no clásica se presenta normal-
in approximately 0.2 percent of the general white populations. mente en el 0.2% de la población blanca general. Tres alelos se
Three alleles are associated with the 21-OH locus and can be asocian con el locus de 21-OH y pueden combinarse de distin-
combined in various ways to individuals who are either tas formas en los individuos que no están afectados, aquellos
unaffected, heterozygote carriers, or affected with classical or que son portadores heterocigotas o los que están afectados por
nonclassical disease. Variable signs and symptoms of la enfermedad clásica o no clásica. Los signos y síntomas varia-
hyperandrogenism are common to both types of the disorder. bles de hiperandrogenismo son comunes a ambos tipos de tras-
The significant advances in molecular biology and gene analysis tornos. Los adelantos importantes en biología molecular y aná-
over the past two decades have led to the development of no- lisis genético de las últimas dos décadas han conducido a la
vel sensitive methods of DNA analysis and study, such as creación de nuevos métodos sensibles para el análisis y el estu-
polymerase chain reaction and southern blot analysis. Thus it dio del ADN, como la reacción en cadena de la polimerasa y el
has been revealed that the synthesis of 21-OH is controlled by análisis por Southern blot. Por lo tanto, se ha descubierto que la
two genes, the active CYP21B gene and the CYP21A pseu- síntesis de 21-OH está controlada por dos genes, el gen CYP21B
dogene. All three forms of the disease have a known sequence activo y seudogén CYP21A. Las tres formas de la enfermedad
of gene changes owing to mutations in isolated proteins or whole tienen una secuencia conocida de cambios genéticos debidos a
series of genes owing to translocations or deletions of genetic mutaciones en proteínas aisladas o series completas de genes a
material. causa de translocaciones o deleciones de material genético.
Key words: congenital adrenal hyperplasia, genetics, clinical presentation, Palabras clave: hiperplasia suprarrenal congénita, deficiencia de 21-
21-hydroxylase deficiency hidroxilasa, genética, presentación clínica

Introducción protocolos de estudios y a la falta de similitud de las poblaciones

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), producida por una de pacientes en los diferentes estudios. Actualmente se sabe que
deficiencia de la enzima suprarrenal 21-hidroxilasa (21-OH), es la síntesis de 21-OH está controlada por dos genes, el CYP21A2
un trastorno hereditario autosómico recesivo del metabolismo de activo (CYP21B) y el seudogén CYP21A1P (CYP21A, CYP21P). Este
los esteroides y se divide en las formas clásica y no clásica.1 El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3) den-
bloqueo de la 21-OH es la forma más frecuente de HSC (90% de tro del complejo de histocompatibilidad del antígeno leucocitario
los casos), la causa más habitual de ambigüedad sexual y la causa humano (HLA).2,9-11 Este gen se expresa principalmente en la zona
endocrina más frecuente de muerte neonatal.2 La prevalencia de glomerulosa y la zona fasciculada pero se detectó 21-hidroxilación
estos trastornos es alta; se calcula que la HSC afecta a alrededor extrsuprarrenal probablemente producida por las isoenzimas
de 1 en 1 000 mujeres de raza blanca de origen no judío. Se esti- CYP21 en la piel humana, el corazón y los linfocitos, y por último
ma que la heterocigosis para la deficiencia de 21-OH afecta aproxi- en el hipocampo y los queratinocitos cutáneos.12,13
madamente a 1 de cada 60 individuos de la población blanca
general de origen no judío, aunque puede afectar hasta a 1 de Fisiopatología
cada 3 judíos askenazis.3 En los países mediterráneos la frecuen- Existe un asa estrechamente ligada entre la concentración de
cia de este trastorno enzimático es bastante alta (de 1:27 en los cortisol y la secreción de adrenocorticotrofina (ACTH) por la
israelíes a 1:333 en los italianos), mientras que en la población hipófisis posterior. Cuando la concentración de cortisol disminu-
blanca, en general, la frecuencia de este error innato del metabo- ye, cualquiera sea la causa, el asa se activa y la hipófisis secreta
lismo es de sólo 1:400.3-5 La incidencia de la deficiencia de 21-OH ACTH para mantener normales los valores de cortisol. Entre to-
entre las mujeres hirsutas varía entre el 1.2% y 20%.6-8 La dispa- das las hormonas esteroideas, sólo el cortisol ejerce un efecto de
ridad de estos hallazgos podría deberse a la variabilidad del gen retroalimentación negativo sobre la secreción de ACTH.
de la 21-OH en diferentes poblaciones, a la variabilidad de los El sistema nervioso central controla la secreción de ACTH, su
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variación diurna y su aumento en el estrés a través del factor libe-

Recepción: 18/2/2007 - Aprobación: 23/8/2007 rador de corticotrofina (CRF).
Primera edición, www.siicsalud.com: 25/9/2007 El defecto hereditario de una de las cinco enzimas necesarias
Participaron en la investigación: George Simeonides, Atenas, Grecia.
Vassilis Vaggopoulos, Researcher, University of Athens, Atenas, Grecia.
para la conversión de colesterol a cortisol conduce a una dismi-
Demetrios Laggas, Researcher, University of Athens, Atenas, Grecia. nución de la concentración de cortisol y la acumulación de sus-
Charalambos Chrelias, Lecturer, University of Athens, Atenas, Grecia. tancias precursoras proximales al paso enzimático (Tabla 1).
George Labos, Researcher, University of Athens, Atenas, Grecia.
Demetrios Kassanos, Associate Professor, University of Athens, Atenas, Grecia. Las características clínicas de la HSC (no sólo en la forma clási-
Enviar correspondencia a: Eftihios Trakakis, University of Athens, 15772, Atenas, Grecia. ca sino también en la no clásica) se relacionan con las hormonas

993
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):993-997, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

Tabla 1. Características clínicas de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). En los pacientes con HSC, en relación con la
población general, se han observado tumores
HSC Síndrome Hipertensión Virilización Feminización corticosuprarrenales con alta frecuencia; son
perdedor de sal tumores raros producidos por un aumento en
Deficiencia Pocas veces, en No. Ninguna o leve en Sí. en la forma la expresión de CRF, que es la consecuencia de
de 3β-HSD las formas clásicas mujeres al nacimiento. clásica de la la deficiencia de cortisol y de la activación del
de la enfermedad. Menarca prematura, enfermedad. eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, como se
hirsutismo, comunicó previamente.23,24
menstruaciones
irregulares en las formas Ligamiento genético con HLA
no clásicas. y desequilibrio del ligamiento
genético
Deficiencia Sí, en 3/4 de las No. En todas las mujeres con No. Los genes para el HLA son antígenos de la
de 21-OH formas clásicas. la forma clásica. superficie celular importantes para trasplan-
No, en las formas Menarca prematura, tes y se localizan en el cromosoma 6. Cada
no clásicas. hirsutismo, individuo hereda un cromosoma 6 de su pa-
menstruaciones dre y uno de su madre. La HSC se transmite
irregulares en las formas como rasgo autosómico recesivo y afecta a
no clásicas. hombres y mujeres por igual. Como la defi-
ciencia de 21-OH se hereda como un rasgo
Deficiencia No. Sí, en la mayoría En todas las mujeres con No. autosómico recesivo, los padres de un niño
de 11-OH de las formas la forma clásica. homocigota son heterocigotas obligados, y
clásicas. Menarca prematura, cada uno ha contribuido con un gen de defi-
hirsutismo,menstruaciones ciencia de 21-OH al niño.
irregulares en las formas Un ligamiento genético estrecho entre el
no clásicas. complejo HLA localizado sobre el brazo corto
del cromosoma 6 y la deficiencia de 21-OH
Deficiencia No. Sí. No. Sí. fue descrito inicialmente por Dupont y col. en
de 17-OH
1977.25 En ese estudio se realizó una geno-
tipificación del HLA de padres e hijos en seis
familias en las que había uno o más niños afec-
que son deficientes y las que son hiperproducidas. En la HSC por tados con HSC debido a una deficiencia de 21-OH. En cinco de
deficiencia de 21-OH, la aldosterona y el cortisol (principalmente estas familias, todos los descendientes afectados eran HLA idén-
en la forma clásica) están disminuidos y los andrógenos se produ- ticos, y todos eran HLA diferentes de sus hermanos no afectados.
cen en exceso (Tabla 2), lo que conduce a la virilización prenatal En la sexta familia, los dos hermanos afectados eran HLA-B idén-
de los fetos femeninos. La forma no clásica de HSC debida a una ticos. En el encuentro Eighth International Histocompatibility se
deficiencia de 21-OH no conduce a genitales ambiguos en la mujer calculó mediante métodos estadísticos de análisis genético que el
46XX porque la concentración prenatal de andrógenos no es lo puntaje de Lod para el ligamiento entre HLA y HSC por deficien-
suficientemente alta como para virilizar los genitales externos de cia de 21-OH era de 15.65. El puntaje de Lod es un índice estadís-
un feto femenino, lo que incluye la clitoromegalia y la fusión de tico de ligamiento genético y un valor mayor de 3 implica que
los labios.11,13 existe ligamiento.26 En los estudios genéticos es importante dis-
Recientemente se descubrió que, excepto por la corteza supra- tinguir entre el ligamiento genético y el desequilibrio del ligamiento
rrenal en los casos de HSC (principalmente en la forma clásica), la genético, que es la asociación no aleatoria de alelos de diferentes
médula suprarrenal era afectada por la concentración baja de loci genéticos. Por lo tanto, no sólo están ligados genéticamente
cortisol y el exceso de producción de andrógenos. 14,15
la deficiencia de 21-OH y la HLA, sino que existe un desequilibrio
Beaujean y col. y Brown y col. observaron que en la glándula genético entre la deficiencia de 21-OH y los alelos de HLA.
suprarrenal humana con deficiencia de 21-OH las células croma- En la deficiencia de 21-OH clásica, la asociación más importan-
fines formaban neuritas extensas, que se extendían entre las cé- te es con HLA B47.5,11,26 También se informó un desequilibrio del
lulas corticosuprarrenales.16,17 Más tarde otros investigadores, ligamiento genético para la forma no clásica de la deficiencia de
mediante estudios in vitro, apoyaron el hallazgo de que los 21-OH y una frecuencia significativamente aumentada de HLA B14,
andrógenos suprarrenales promueven el crecimiento, mientras que DR1.27 Los antígenos HLA B5 y B40 también se asocian con mayor
los glucocorticoides preservan las células neuroendocrinas. Pare- riesgo de deficiencia de 21-OH clásica.3 La otra asociación impor-
ce que la secreción normal de cortisol por la corteza suprarrenal tante de los antígenos HLA-B con la HSC no clásica es el HLA B35.28
es necesaria para la organogénesis en la médula suprarrenal, por-
que los glucocorticoides estimulan la expresión de la fenile-
Genética molecular de la deficiencia
tanolamina-N-metiltransferasa, enzima que convierte la noradre-
nalina en adrenalina.18 Charmandari y col. mostraron que la fun- de 21-OH (genotipo)
ción de la médula suprarrenal (expresada por la metanefrina li- Forma clásica
bre) puede predecir el fenotipo y el genotipo en los casos clásicos La deleción de los genes CYP21B y C4B, que se asoció con el
de HSC debidos a deficiencia de 21-OH.19 La adrenalina puede haplotipo A3BW47DR7, fue la primera mutación comunicada.29 La
desempeñar un papel no sólo en la hipoglucemia observada en mutación de adenina a citosina en el intrón 2 (A o C → G). Esta
los niños con HSC, sino también en la concentración de leptina mutación fue el cambio genético más comúnmente asociado con
(la adrenalina inhibe la leptina) y probablemente en la resistencia la forma clásica de la enfermedad, compuesta por un 25% de
a la insulina que se observa en los casos de HSC.20,21 todos los alelos de la deficiencia clásica de 21-OH, y habitual-
Al parecer, un espectro de trastornos bioquímicos y hormona- mente conduce a transcritos de ARN con corte y empalme anor-
les (que incluyen el hipercortisolismo causado por el enfoque te- mal.30,31 Las otras mutaciones asociadas con una deficiencia com-
rapéutico, hiperandrogenemia, aumento de las concentraciones pleta de la enzima 21-OH fueron la mutación en el codón 318, la
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de leptina, bajas concentraciones de catecolaminas y resistencia deleción de 8 pares de bases en el exón 3, la mutación Arg →
a la insulina u obesidad) pueden desempeñar un papel importan- 356
Trp y las cuatro mutaciones en el agrupamiento: Ile–Val–Clu–
te en la presentación de los síndromes metabólicos en pacientes Met236-239 → Asn–Glu–Glu–Lys.32 La mutación Ile172 → Asn se aso-
con HSC más tarde en su vida.14 También en los casos de HSC cia específicamente con la forma virilizante simple de la enferme-
debidos a baja concentración de cortisol, el eje hipotálamo- dad, con una actividad enzimática del 3% al 7 % de la actividad
hipófisis-suprarrenal es activado y aumenta el CRF, lo que condu- normal.33 Por último, la mutación Pro30 → Leu se presentó tanto
ce a efectos fisiológicos negativos y a un aumento del estrés psi- en la forma virilizante simple como en la forma no clásica de la
cológico incluso en los casos de HSC no clásica.22 enfermedad34 (Tabla 3).

994
 Trakakis E y col. - Deficiencia de 21-hidroxilasa

Tabla 2. Parámetros bioquímicos de la hiperplasia suprarrenal congénita. que esta prueba se realice en los casos
HSC Deficiencia Deficiencia Deficiencia Deficiencia de sospechosos, después de una precali-
de 3β-HSD de 21-OH de 11-OH 17-hidroxilasa ficación sustentada por hallazgos especia-
les, como los valores básicos de testos-
Renina ↑ ↑ del síndrome de ↑ ↑ del síndrome de ↓↓ ↓↓
pérdida de sal. Normal pérdida de sal. terona o los valores de 17-hidroxipro-
en las otras formas. Normal,↑ en las gesterona matinales en la fase folicular
otras formas. Normal temprana del ciclo superiores a 2 ng/ml.
en las formas no Según el criterio de precalificación de los
clásicas.
pacientes con sospecha de HSC no clásica
Aldosterona ↓ en síndrome de ↓↓ en síndrome de ↓↓, normal ↑,normal,↓ con valores basales de 17-hidroxipro-
pérdida de sal. Normal pérdida de sal. gesterona > 2 ng/ml, hemos observado ca-
en las otras formas. Normal en las otras sos de la forma no clásica de HSC con valo-
formas. res matinales de 17-hidroxiprogesterona por
debajo de 1 ng/ml.44 Es útil señalar que los
Compuesto S Normal,↓ Normal,↓ ↑↑↑ ↓↓
valores > 20 ng/ml, propuestos por New y
col. para el diagnóstico de la HSC no clási-
Desoxicorticosterona Normal,↓ Normal,↓ ↑↑ ↑↑,↑ ca, se redujeron más tarde a 10 ng/ml.

Testosterona ↓ en hombres ↓, ↑ ↑ en mujeres ↑ ↑ en ↓↓,↓ Incidencia

normal, mujeres Speiser y col. observaron que las fre-
↑ en mujeres cuencias de HSC no clásica y sus formas
heterocigotas son de 1 en 27 y 1 en 3,
Androstenediona Normal,↑ ↑↑ ↑↑↑ ↓↓,↓
respectivamente, en judíos askenazis; 1
en 53 y 1 en 4, en hispanos; 1 en 63 y 1
17-hidroxiprogesterona Normal,↑ ↑↑↑ Normal,↑ ↓↓,↓ en 5, en yugoslavos; 1 en 333 y 1 en 9,
en italianos, y 1 en 1 000 y 1 en 14, en
otros sujetos de raza blanca.3 La HSC no
Dehidroepiandrosterona ↑↑ Normal,↑ Normal,↑ ↓↓
clásica es uno de los trastornos autosó-
micos recesivos más frecuentes de los se-
17-hidroxipregnenolona ↑↑↑ Normal,↑ Normal,↑ ↓↓,↓ res humanos. Sobre la base de la respues-
ta de la 17-OH a la estimulación aguda
con ACTH, se estima que la incidencia de
Forma no clásica deficiencia de 21-OH entre mujeres hiperandrogénicas griegas es
La mutación Val281 → Leu se ha observado en pacientes con el de 3.4%.44 Mediante estudios realizados en la población hetero-
haplotipo HLA-B14DR1.35 En algunas poblaciones como los judíos cigota de Nueva York, se calculó que la frecuencia de HSC no
askenazi esta mutación fue un polimorfismo genético frecuente clásica es de 1/100, lo que la convierte en la enfermedad autosó-
con una frecuencia del gen superior al 10%. La mutación Pro30 → mica recesiva más frecuente, más incluso que la drepanocitosis,
Leu ha sido detectada en un tercio de los alelos de pacientes con la enfermedad de Tay-Sachs, la fibrosis quística y la fenilcetonuria.22
forma no clásica de la enfermedad.36 Otras mutaciones incluyen
la mutación Pro30 → Ser que se observó más tarde y la mutación Clasificación
Pro453 → Ser37 (Tabla 3). Se están realizando otras investigaciones El esquema de clasificación propuesto por Kohn y col. fue acep-
en muchos países para dilucidar la genética molecular completa tado en general por la comunidad científica internacional.45 Este
de este trastorno enzimático;38-41 pero las once mutaciones, esquema reconoce tres alelos para la deficiencia de 21-OH
deleciones, translocaciones o cambios genéticos previamente co- (21-OHdnormal, 21-OHdleve, 21-OHdgrave). El trastorno clásico se pre-
municados en general, abarcaban más del 90% de todos los cam- senta cuando una persona es homocigota para 21-OHgrave. En el
bios genéticos que se han reconocido hasta la fecha en este tras- trastorno no clásico existen los siguientes fenotipos (21-OHdleve/
torno enzimático. Esto es importante en los estudios en los cuales 21-OHdleve o 21-OHdnormal). La deficiencia de 21-OH críptica es in-
se buscan cambios moleculares. distinguible desde el punto de vista bioquímico de aquellos con la
forma no clásica y tiene el mismo genotipo.28
Diagnóstico
El diagnóstico de los casos de HSC clásica suele ser fácil; se Presentación clínica de la deficiencia de 21-OH
combinan hallazgos bioquímicos y características clínicas. Los ha- Formas clínicas de la enfermedad (fenotipo)
llazgos bioquímicos incluyen los valores muy altos de 17-hidroxi- La enfermedad se clasifica en las siguientes formas:
progesterona, androstenediona, progesterona, testosterona y los La forma clásica, en la cual la característica más sobresaliente
valores bajos de cortisol, no sólo en los niveles basales sino tam- es la virilización de los genitales externos o el cuerpo (forma
bién después de la prueba de estimulación con ACTH. Las carac- virilizante simple) o la virilización de los genitales externos o el
terísticas clínicas incluyen el hirsutismo moderado o grave, los cuerpo con pérdida renal de sal definida por hiponatriemia,
trastornos menstruales, la altura corporal final baja del adulto y, hiperpotasemia, natriuresis inapropiada y baja concentración de
por supuesto, la virilización de los genitales externos o la pérdida aldosterona en suero y orina (forma perdedora de sal de la HSC).24
de sal.42,43 La forma no clásica se caracteriza por virilización, trastornos
Por el contrario, el diagnóstico de los casos de HSC no clásica, menstruales, acné o seborrea, obesidad, piel untuosa, hirsutismo
así como los portadores heterocigotas, presenta grandes dificul- y esterilidad. Se ha comunicado disfunción gonadal, oligospermia,
tades y estos individuos con frecuencia no son diagnosticados. subfertilidad, hiperpigmentación sutil y agrandamiento del pene
Las dificultades se concentran en el hecho de que, en las formas
debidos a un aumento de los andrógenos suprarrenales en hom-
leves, el inicio temporal del trastorno en la pubertad, algunas de
bres con deficiencia de 21-OH.24,26
las sustancias precursoras en el suero y la característica ecográfica
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de los ovarios no difieren de otras causas de hiperandrogenismo

como el síndrome de ovarios poliquísticos y la hiperinsulinemia. Características clínicas
La mayoría de los investigadores concuerdan en que la prueba de Formas clásica y no clásica
ACTH es esencial en el diagnóstico diferencial de los casos no Como se mencionó previamente, en la forma clásica de la en-
clásicos de HSC de otras causas de hiperandrogenismo.26 Con la fermedad (con una deficiencia completa o grave de la enzima
prueba de estimulación de ACTH se acumulan sustancias precur- [actividad enzimática: 0 al 3% de la normal]) puede haber
soras como la 17-hidroxiprogesterona y progesterona (debido a virilización de los genitales externos del feto femenino al naci-
deficiencia enzimática). En relación con los costos de la prueba miento, porque estas niñas están expuestas a concentraciones
de estimulación de ACTH, algunos investigadores han propuesto sistémicas elevadas de andrógenos suprarrenales aproximadamen-

995
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):993-997, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

te desde la séptima semana de gestación (la HSC debida a defi-

ciencia de 21-OH es la causa más frecuente de genitales ambi-
guos en el recién nacido que conduce a seudohermafroditismo
femenino).24,26
Alrededor de un tercio de los pacientes con deficiencia de 21-OH
tienen la forma virilizante simple.46 La mujer que presenta HSC y
no es tratada o lo es de forma inadecuada desarrolla signos de
virilización progresiva. El vello púbico aparece a los 2-4 años, se-
guido por el vello axilar. La edad ósea está adelantada 2 años y
debido al cierre epifisario temprano, la altura en la infancia se
logra a expensas de una baja estatura en la vida adulta. La
masculinización progresiva continúa con el desarrollo del hábito
masculino, acné, profundización de la voz, amenorrea y esterili-
dad que puede presentarse en niñas adolescentes con cualquier
forma de deficiencia de 21-OH. Sin embargo, alrededor del 80%
de las mujeres con la forma virilizante simple y el 60% de aque-
llas con la forma perdedora de sal son fértiles.24 También se co-
municó el comportamiento heterosexual en las mujeres después
de la adolescencia.
Figura 1. Examen y tratamiento endometrial del feto con hiperplasia
En general, se observa un desequilibrio electrolítico del tipo suprarrenal congénita.
perdedor de sales a los pocos días de vida y se presenta en alrede-
dor de un tercio de los pacientes con la forma virilizante. El lac-
tante que presenta este trastorno continúa hasta presentar crisis tancial de la población griega que se detectaba una concordancia
de tipo addisoniano con hiponatriemia, hiperpotasemia y acidosis. completa en los genotipos que predecían el fenotipo perdedor
Se necesita un diagnóstico y un tratamiento rápidos para salvar a de sal, se detectaba una concordancia ligeramente inferior (95.2%)
estos niños. Los varones pueden presentar agrandamiento del pene en los genotipos que predecían el fenotipo virilizante simple y la
con testículos pequeños porque los andrógenos circulantes son menor concordancia (67.6%) se observaba en los genotipos que
de origen suprarrenal.26 predecían el fenotipo no clásico.34 Speiser y col. observaron que
La forma no clásica de deficiencia de 21-OH (deficiencia de la una estrecha correlación entre genotipo y fenotipo es especial-
enzima de alrededor del 30% al 50% de la actividad normal) es mente aplicable a los homocigotas en las mutaciones graves o
una enfermedad con diversidad fenotípica extrema. Si bien los leves. La predicción de fenotipo o genotipo tiende a volverse más
individuos con esta enfermedad son normales al nacimiento, pue- difícil entre los pacientes que son heterocigotas compuestos para
den presentarla antes de la pubertad, alrededor de ella o des- dos mutaciones diferentes o aquellos que portan mutaciones de
pués, con síntomas como adrenarca precoz, acné, hirsutismo, irre- gravedad intermedia.50
Los mismos hallazgos fueron comunicados por Willson y col.,51
gularidades menstruales, clitoromegalia, amenorrea, baja estatu-
Rumsby y col.,52 Sepiser,53 White y Speiser24 y por otros investiga-
ra en la adultez y esterilidad. Recientemente se ha descubierto
dores en otras poblaciones.54-56 New informó que en su base de
que existe una reducción importante de la secreción de tirotrofina
datos de 1 502 pacientes con diagnóstico de HSC confirmado
(TSH) matinal en los pacientes con deficiencia de 21-OH en com-
genéticamente, en el 98% de los pacientes con deficiencia de
paración con las mujeres con síntomas hiperandrogénicos de otra
21-OH, el genotipo se corresponde con el fenotipo hormonal. En
etiología. Estos resultados sustentan una disfunción del eje
los pacientes con la forma no clásica de HSC se presentó concor-
hipotálamo-hipófisis-tiroides debido a una alteración de los pa-
dancia entre genotipo hormonal y fenotipo en el 97% de los ca-
trones de secreción de ACTH.47
sos.22 Esta autora señala que no se ha estudiado aún la concor-
El fenotipo y los síntomas clínicos de las mujeres, como se in-
dancia del genotipo con las características clínicas del exceso de
formó previamente, se manifiestan antes de la pubertad o des-
andrógenos (es decir, hirsutismo, baja estatura). Al parecer es
pués de ella y no difieren de los hallados en pacientes con síndro-
posible que algunos factores que modifican la expresión genética
me de ovarios poliquísticos, hirsutismo idiopático o hiperin-
de 21-OH y la acción de las hormonas esteroideas expliquen es-
sulinemia. En el caso de la deficiencia críptica de 21-OH, es posi-
tas diferencias en la expresión del fenotipo.45 Esto puede tenerse
ble que los individuos no manifiesten síntomas. Puede existir una
en consideración en el diagnóstico prenatal y el asesoramiento
deficiencia de 21-OH no clásica y críptica en hermanos bioquímica
genético.
y genotípicamente idénticos. Los pacientes con la forma críptica
pueden presentar síntomas y los pacientes con la forma no clási-
ca sintomática pueden tener una mejoría espontánea.28,42 No es
Importancia de la identificación precisa
infrecuente que los síntomas aumenten y disminuyan durante toda Es importante una identificación precisa de los pacientes con
la vida. deficiencia de 21-OH, por varias razones.11,42
Primero, para realizar un tratamiento satisfactorio. El trata-
miento de la forma clásica de HSC y la forma no clásica grave de
Portadores heterocigotas la enfermedad es específico: administración de corticosteroides.
Los portadores heterocigotas de la deficiencia de 21-OH pre-
Los anticonceptivos orales o los antiandrógenos utilizados en el
sentan una mutación grave o leve y un gen normal y habitual-
tratamiento del hirsutismo son una elección inapropiada como
mente se hallan asintomáticos. Se los encuentra en los estudios
terapia primaria en pacientes con las formas clásica y no clásica
de las familias de los sujetos afectados, la sospecha surge por las
de HSC, dado que no remedian el origen del problema (menor
concentraciones ligeramente aumentadas de 17-hidroxipro-
producción de cortisol y mayor producción de andrógenos).
gesterona luego de la estimulación con ACTH y el diagnóstico es Además, se pueden utilizar anticonceptivos orales o antiandró-
confirmado con el análisis de ADN. La prueba de estimulación
genos en el tratamiento de la forma no clásica leve de HSC, las
con ACTH no es diagnóstica en estos individuos porque existe
formas heterocigota y críptica de la deficiencia de 21-OH, si se
superposición con sujetos en los que no hay sospecha alguna en
presentan síntomas clínicos.
alrededor de un tercio al 50% de los heterocigotas.13 En segundo lugar, determinar si existe la necesidad de recibir
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No está claro si los portadores heterocigotas de la deficiencia un tratamiento con corticosteroides durante toda la vida en los
de 21-OH (mutaciones CYP 21) tienen mayor riesgo de hiperan- pacientes que presentan una respuesta disminuida al cortisol, en
drogenismo.13,24,48,49 el caso de la estimulación suprarrenal, y en todos los casos en los
momentos críticos de mayor estrés.
Concordancia entre fenotipo y genotipo Tercero, a los fines del asesoramiento genético, sobre todo en
Muchos investigadores descubrieron que la tasa de concordan- las poblaciones con alta incidencia conocida de HSC, como judíos
cia de genotipo y fenotipo era diferente en las tres formas de la askenazis o individuos de origen mediterráneo y pertenecientes a
enfermedad. Dracopoulou y col. observaron en una muestra sus- sociedades cerradas.

996
 Trakakis E y col. - Deficiencia de 21-hidroxilasa

Tabla 3. Cambios genéticos que condujeron a la deleción o deficiencia de la Cuarto, en el tratamiento de la esterilidad en los pacientes con
enzima 21-hidroxilasa.
la forma no clásica de HSC y la esterilidad en casos sin irregulari-
Cambio Mapeo Fenotipo Actividad dades menstruales y concepción espontánea (tasa de aborto de
genético enzimática
alrededor del 30%).42
Corte y empalme intrón 2 Sv/sw mínima (≈ 1)
A o C → G→I2
Diagnóstico prenatal
Deleción de exón 3 sw 0 Si se lleva a cabo una biopsia de vellosidades coriónicas y se
pares de utilizan técnicas moleculares de análisis de ADN, como se comu-
bases(deleción nicó antes, se puede realizar un diagnóstico prenatal temprano
de ocho bases)
en el primer trimestre (Figura 1). Además, la amniocentesis a las
Ile 172 → Asn exón 4 sv 3-7
16 semanas de gestación o después con cultivo de células de
Ile 236 → Asn exón 6 sw exón 6 líquido amniótico ha indicado fetos afectados con HSC, aunque
Val 237 → Clu 0 sw puede estar presente la virilización, que tiene lugar entre las 10 y
Clu → Clu 0 las 16 semanas de gestación. Algunos estudios mostraron que la
Met 239 →Lys terapia materna con dexametasona al comienzo de la gestación
Clu 292 → Ser exón 7 sw 0 evita la virilización fetal. Por estas razones, en individuos prove-
Arg 356 → Trp exón 8 sv/sw 2 nientes de familias sospechosas, poblaciones de alto riesgo, so-
Pro 30 → Leu exón 1 Nc/sv 30-60
ciedades cerradas e individuos con síntomas clínicos o valores
Val 281
→ Leu exón 7 Nc 20-50
Pro 453 → Ser exón 10 Nc 20-50 bioquímicos que ofrecen dudas o están relacionados con una HSC,
sw: forma clásica con pérdida de sal; sv: forma virilizante simple; Nc: forma es necesario el asesoramiento genético y evaluar un diagnóstico
no clásica; }agrupamiento. pregestacional.11,13,14,22,24,57

Los autores manifiestan que no existen conflictos de inte-

reses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patroci-
nio alguno en relación con este trabajo que puedan moti-
var parcialidad o conflicto de intereses.

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ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):998-1001, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

Interacción entre leptina y grelina como parte del

control tónico de la ingesta de alimentos
Interaction between leptin and ghrelin as part of tonic control
of food intake

Johannes Erdmann, Columnista Experto de SIIC Artículo completo en inglés (full text), bibliografía completa, especialidades
Prof. Dr. Med., Else Kröner Fresenius Center of Nutritional Medicine, Technical médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias profesionales
del autor.
University of Munich, Munich, Alemania

Resumen
La ingesta de alimentos está regulada por un sistema de control
inmediato que transmite información entre el estómago y los
Abstract centros hipotalámicos de regulación de la alimentación, princi-
Food intake is regulated by an acute control system that conveys palmente a través de fibras aferentes vagales nerviosas para la
information between the stomach and hypothalamic centres of saciedad y mediante la transmisión de señales hormonales de la
feeding regulation mainly via neural vagal afferent fibers for grelina para la recurrencia del apetito y el hambre. Este sistema
satiety and via hormonal signal transmission by ghrelin for inmediato se encuentra bajo control tónico de la leptina deriva-
recurrence of appetite and hunger. This acute system is under da de los adipocitos como indicador del estado nutricional del
tonic control by adipocyte-derived leptin as an indicator of the organismo. En los individuos obesos la leptina plasmática es más
nutritional status of the organism. In obese subjects plasma leptin alta en comparación con los individuos de peso normal. Esto se
is higher compared to normal weight subjects (NW). This is asocia con concentraciones más bajas de grelina, lo que sugiere
associated with lower ghrelin levels suggesting that the negative que el asa de retroalimentación negativa para reducir la ingesta
feedback loop to reduce food intake in the case of sufficient de alimento en el caso de reservas suficientes de energía está
energy reserves is intact. A differential analysis of the inverse intacta. Sin embargo, el diagnóstico diferencial de la relación
relationship between leptin and ghrelin, however, suggests an inversa entre leptina y grelina sugiere que el efecto inhibidor de
inhibitory effect of leptin is restricted to male normal and la leptina está restringido a hombres normales y con sobrepeso.
overweight subjects. In females and obese subjects of both En las mujeres y en los individuos obesos de ambos sexos existe
genders this inverse relationship does exist. These findings esta relación inversa. Estos hallazgos indican que la posición de
indicate that the position of ghrelin within the control system of la grelina dentro del sistema de control de la ingesta de alimen-
food intake is somewhat more sophisticated than previously tos es algo más sofisticada de lo que antes se creía y requiere un
thought and it requires more detailed analysis. análisis más detallado.
Key words: ghrelin, leptin, insulin-resistance, obesity, food intake, nutritional Palabras clave: grelina, leptina, resistencia a la insulina, obesidad, ingesta
status alimentaria, estado nutricional

Introducción Por último, las señales provenientes de mecanismos fásicos y

La sensación de hambre es la fuerza impulsora interna para la tónicos deben ser integradas en el sistema nervioso central junto
ingesta de alimentos. El tiempo que pasamos comiendo está limi- con informaciones sensitivas y cognitivas muy importantes. Las
tado por la sensación de saciedad que interrumpe la captación de últimas constituyen la fuerza impulsora externa de la ingesta de
nutrientes y energía durante un período de tiempo variable de alimentos que anula fácilmente las señales de saciedad internas.
hasta varias horas. Esta interrupción es necesaria para un proce- La reducción intencional de la ingesta de alimentos a través de
samiento suficiente de los sustratos ingeridos por los mecanis- mecanismos cognitivos requiere un proceso de aprendizaje in-
mos digestivos y reabsortivos para obtener tanta energía y sustratos tensivo a menos que se deba a aversión.
como sea posible. La saciedad se asocia con sensaciones como
comodidad, bienestar, satisfacción, relajación, etc. pero definiti- Regulación inmediata y aparato digestivo
vamente no con sensación de malestar alguno. Para una correcta En el hombre, así como en muchas otras especies, se generan
regulación de estos perturbadores ciclos hambre/saciedad que tie- señales de saciedad en el estómago.1,2 Sólo se observaron señales
nen lugar varias veces al día se precisan algunas estructuras clave intestinales cuando se infundieron cantidades suprafisiológicas
(Figura 1). Las señales de saciedad para concluir la ingesta de de grasa en el yeyuno distal o el íleon3,4 a una velocidad de 3 a 5
alimentos se originan en el aparato digestivo, que también con- kcal/min. En condiciones fisiológicas, esta cantidad de grasas nunca
tribuye a la recurrencia del apetito y el hambre. Esto permite una alcanza el intestino inferior dado que la velocidad fisiológica con
modificación directa e inmediata de la ingesta de alimentos en la cual se evacua la grasa desde el estómago es mucho menor y
relación con 1) la calidad y cantidad extremadamente variables pocas veces excede 1 kcal/min.5,6 Esta idea es sustentada por un
de los alimentos ingeridos disponibles y 2) las capacidades diges- estudio reciente que muestra que incluso una infusión grasa
tivas necesarias para una asimilación óptima. hipercalórica (3 kcal/min) no tiene ningún efecto sobre la ingesta
Todos estos mecanismos pueden responder de inmediato a los de alimentos cuando se administra por vía intraduodenal.7 Ade-
cambios fásicos de la conducta alimentaria. Se requiere un se- más, un ritmo de infusión intraduodenal fisiológico y también
gundo sistema regulador que es la imagen en espejo del estado moderadamente suprafisiológico de una dieta líquida mixta no
nutricional y energético global del organismo. En condiciones idea- afectó la ingesta de alimentos.2
les esto debe originarse en el tejido adiposo propiamente dicho y En este contexto es extremadamente importante la observa-
ción clínica de que los pacientes que no tienen estómago luego
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permitir una modulación tónica por retroalimentación del siste-

ma regulador fásico. de la gastrectomía quirúrgica tienen ausencia total de sensación
de hambre y saciedad, lo que demuestra que en el hombre la
pérdida de los sistemas reguladores gástricos no puede ser com-
Recepción: 25/2/2007 - Aprobación: 8/9/2007
Primera edición, www.siicsalud.com: 2/10/2007
pensada por los mecanismos orosensitivos e intestinales o por
Participó en la investigación: Volker Schusdziarra, Else Kröner Fresenius Center of mecanismos metabólicos posabsortivos. Los pacientes gastrec-
Nutritional Medicine, Technical University of Munich, Munich, Alemania tomizados tienen que intensificar el entrenamiento de los meca-
Enviar correspondencia a: Volker Schusdziarra, Else Kröner Fresenius Center of Nutritional
Medicine, Technical University of Munich. Ismaninger Straße 22, D-81675, Munich, nismos cognitivos para mantener la energía y la homeostasis de
Alemania. sustratos.

998
 Erdmann J y col. - Interacción entre leptina y grelina

El mecanismo más importante para la activación de las señales mentación. Estimula el apetito y la ingesta de alimentos luego de
de saciedad gástrica es el llenado y la distensión del estómago. La la administración periférica o intraventricular cerebral.47-50 Las con-
distensión con balón o el llenado gástrico por una solución de centraciones plasmáticas disminuyen luego de la ingestión de ali-
guarmanitol altamente viscosa redujo significativamente la ingesta mentos ricos en hidratos de carbono y regresan a los valores
ulterior de alimentos.8,9 Rolls y col. llegaron a resultados similares basales durante la fase posprandial tardía e interdigestiva.15,16,51-55
cuando administraron diferentes volúmenes de alimento líquido La disminución inicial de la grelina plasmática posprandial podría
directamente en el estómago o al aumentar el volumen de los sostener la estimulación de las señales de saciedad mediada por
elementos alimentarios más naturales de distintas formas.10,11 el vago y, más tarde, con la elevación de la grelina, podría estimu-
La influencia de los tres macronutrientes: grasa, proteína e lar nuevamente el apetito y la ingesta de alimentos. La prueba de
hidratos de carbono en la ingesta de alimentos ha sido examina- una contribución de la grelina posprandial a la generación de
da en algunos estudios detallados. Se compararon las grasas y los saciedad inmediata es algo débil. Se producen concentraciones
hidratos de carbono en estudios a largo plazo12,13 y en varios ex- bajas de grelina aproximadamente 60 minutos después de una
perimentos de alimentación por cortos períodos, también con el saciedad máxima. Además, la distensión gástrica, que es impor-
agregado de comidas proteicas.14-16 En todos estos estudios no se tante para el efecto de saciedad de una comida, no contribuye a
observaron diferencias en los puntajes de hambre-saciedad ni en la supresión de la grelina.53 La contribución de la grelina a la recu-
las cantidades del alimento ingerido que producían saciedad. Bas- rrencia del apetito y del hambre en la fase posprandial tardía po-
tante similares fueron los resultados de estudios que emplearon dría tener mayor importancia, lo que es sostenido por varios da-
precargas de nutrientes específicos y que registraron la ingesta tos experimentales.15,51,54 Ya sea que estas perturbaciones de la
posterior de alimentos. Cuando el volumen de la precarga era idén- grelina plasmática en efecto tengan o no relevancia fisiológica en
tico en hidratos de carbono y grasa tuvieron efectos comparables el hombre es una cuestión que todavía no se ha resuelto. Las
sobre la ingesta posterior de alimento.17-21 En relación con las pruebas de un papel fisiológico de la grelina provienen de estu-
precargas ricas en proteínas, algunos estudios sugirieron que las dios en ratones, en los que un antagonista del receptor de la
proteínas tienen mayor efecto sobre la saciedad que los hidratos grelina reduce la ingesta de alimentos.56 La disminución crónica
de carbono,14,22,23 mientras que otros estudios demostraron efec- de grelina en ratones con inactivación genética no produce ate-
tos idénticos sobre las evaluaciones de hambre-saciedad y la ingesta nuación57,58 o produce una atenuación moderada del aumento
posterior de alimentos.19-21,24 Debemos señalar que algunos estu- de peso durante una dieta hipergrasa.59 Asimismo, la inactivación
dios demostraron un efecto de la precarga de proteínas sobre la del receptor de la grelina no tiene ningún efecto en los ratones
sensación de saciedad-hambre, mientras que la ingesta posterior machos que reciben una dieta estándar, mientras que reduce la
de alimentos siguió siendo idéntica.13,22 Es necesario determinar en ingesta de alimentos en las hembras y durante una dieta hipergrasa
estudios a largo plazo si esto significa que la ingesta de proteínas en ambos sexos.60
podría llegar a evitar los tentempiés entre las principales comidas En el hombre, por otra parte, no existen estudios con dosis
debido a la falta de ataques intermitentes de hambre. fisiológicas bajas de infusión de grelina que inicien alteraciones
Un problema importante de la nutrición moderna es la alta posprandiales de las concentraciones plasmáticas. Todas las hor-
densidad de energía, definida como las kcal por gramo de pro- monas que estimularon la secreción de hormona de crecimiento
ducto alimentario ingerible. Mientras que la cantidad de alimen- deben ser consideradas suprafisiológicas, dado que la hormona
to determina la saciedad y la interrupción de la alimentación, el de crecimiento no aumenta después de las comidas.
contenido de energía no afecta la generación de las señales de La meseta y la amplitud de las concentraciones posprandiales
saciedad. Esto se demostró en muchos estudios a largo plazo y en de grelina dependen de la concentración nutricional del organis-
experimentos de alimentación por períodos breves.9,11,25-31 mo. Las concentraciones plasmáticas basales de grelina están
Por lo tanto, el consumo de alimentos ricos en alta energía aumentadas en los estados de desnutrición, como la caquexia y
inevitablemente conduce a un balance positivo de energía, sobre la anorexia nerviosa, mientras que la obesidad se asocia con grelina
todo porque la ingesta de energía en las comidas posteriores no basal más baja. Los cambios del peso corporal se asocian con
es reducida por ningún mecanismo compensador.15,16,32 En este
contexto los elementos alimenticios líquidos y las bebidas que
contienen energía tienen especial importancia dado que son rá-
pidamente evacuados del estómago y no contribuyen al llenado
ni a la distensión gástricos.33,34

La conexión entre el estómago y el sistema

nervioso central
Las señales de saciedad inducidas por la distensión son trans-
feridas desde el estómago hasta los centros hipotalámicos de la
regulación de la alimentación a través de fibras vagales aferen-
tes.35 Esto conduce a la estimulación de neuropéptidos anorexí-
genos.36,37 Por otra parte, la vagotomía bilateral no modifica el
patrón de la alimentación ni el aumento de peso en varias se-
manas,9 lo que indica que factores hormonales compensan la
pérdida de aferencias nerviosas, fenómeno que había sido de-
mostrado antes en varios experimentos de alimentación por
períodos breves.35,38,39
Las hormonas responsables de este efecto aún no se conocen.
Al considerar la situación de pacientes gastrectomizados y los es-
tudios con cargas de nutrientes intestinales, las hormonas intesti-
nales tienen poca o ninguna relevancia en este contexto.
No obstante, durante varias décadas se ha afirmado un papel Figura 1. Ilustración esquemática de la interacción entre el estómago y el
centro hipotalámico de regulación de la alimentación a través de fibras
importante de las hormonas intestinales. La colecistocinina (CCK), aferentes vagales y mediante la secreción de grelina dependiente de los
el péptido 1(7-36 amida) similar al glucagón, el péptido YY (PYY) u
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nutrientes que se cree contribuye a la recurrencia del apetito y el hambre. En

oxintomodulina redujeron la ingesta de alimentos sólo cuando se el hipotálamo, la relación entre el grupo de neurotransmisor/neuropéptidos
anorexígenos (rojo) y el grupo de neuropéptidos orexígenos (verde) finalmente
infundieron dosis suprafisiológicas de estas hormonas.9,40-45 determina el hambre o la saciedad. Este sistema de control interno inmediato
Aunque las señales de saciedad son predominantemente una entre intestino y encéfalo está sometido a un control tónico a través de la
cuestión de transducción de señales nerviosas entre el estómago leptina derivada de los adipocitos. Además, algunas señales externas afectan
este sistema regulador interno a través de mecanismos cognitivos y sensitivos.
y el hipotálamo, la recurrencia del apetito y el hambre se encuen-
tra bajo control gástrico a través de una vía endocrina. La grelina, CCK = colecistocinina; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1(7-36)amida; α-MSH
= hormona alfa-melanocitoestimulante; CART = transcrito relacionado con
una hormona de origen gástrico descubierta recientemente,46 es cocaína-anfetamina; MCH = hormona concentradora de melanina; AgRP =
un candidato importante para este brazo de regulación de la ali- péptido relacionado con agutí.

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ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):998-1001, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

cambios inversos correspondientes de las concentraciones plasmá- ble en términos de lucha o huida y finalmente pone en peligro las
ticas de grelina, respectivamente.16,55,61,62 posibilidades de supervivencia.
Una razón de las menores concentraciones de grelina en los Todos los factores secretados por las células adiposas en canti-
individuos obesos podría ser la elevación de la insulina. El papel dad suficiente como para aumentar sus concentraciones plasmá-
inhibidor de la insulina es sostenido por 1) algunos estudios de ticas son candidatos potenciales para modificar el sistema regula-
infusión de insulina,63,64 2) estudios en el estómago aislado de la dor inmediato entre estómago e hipotálamo. En este contexto, el
rata donde la insulina es un inhibidor potente de la secreción de sistema principal es definitivamente la leptina,68 que es producida
grelina65,66 y 3) la necesidad de reposición de insulina para la su- predominantemente en la grasa blanca y secretada desde ésta en
presión posprandial de la grelina en la diabetes tipo 1.67 Al consi- proporción a la cantidad de adipocitos. En consecuencia, los suje-
derar nuestros propios datos, que se muestran en la Figura 2, la tos obesos muestran concentraciones mayores de leptina en plas-
contribución de la insulina a la supresión de la grelina basal pare- ma que los delgados y los cambios en el peso corporal se asocian
ce tener importancia en los individuos obesos con hiperinsulinemia. con un cambio respectivo de la leptina circulante.69,70 Sin embar-
La correlación inversa entre insulina y concentraciones de grelina go, las concentraciones de leptina circulante no cambian de in-
en los individuos obesos con hiperinsulinemia y sin ella es suma- mediato con la ingesta de una comida, lo que sostiene el concep-
mente significativa (r = -0.371; p < 0.0001). to de que se trata de un factor de saciedad tónico y no inmedia-
to. La leptina desempeña un papel importante en el control del
Leptina y control tónico de la alimentación peso corporal dado que su deficiencia conduce a un aumento
La masa de células grasas del tejido adiposo es la imagen espe- espectacular de peso tanto en los animales como en el hombre.68,71-73
cular del equilibrio de energía del cuerpo. En condiciones ideales, Sin embargo, casi todos los sujetos obesos no tienen deficiencia
cualquier información relevante acerca de la abundancia o el dé- de leptina, sino concentraciones plasmáticas elevadas correspon-
ficit de energía debe originarse en el tejido adiposo. Por un lado, dientes a su peso corporal, como se muestra en la Figura 2. Al
es conveniente tener una reserva de energía lo más grande posi- parecer, el papel regulador de la leptina para controlar el peso
ble para aumentar al máximo las posibilidades de supervivencia corporal está algo alterado.
en los períodos de privación de alimento e inanición. Desde esta La leptina puede modular la alimentación a través de tres vías
perspectiva, una limitación del aumento de peso debido a un in- (Figura 1). En primer lugar, la leptina puede modular las señales
cremento del tejido adiposo parece ser algo poco razonable. Sin neuroendocrinas aferentes vagales originadas en el estómago.74
embargo, es necesario considerar que el exceso de peso disminu- Segundo, interactúa con gran cantidad de neuronas que partici-
ye la movilidad del individuo, lo que torna al organismo vulnera- pan en la regulación hipotalámica de la conducta alimentaria.75
La leptina estimula la actividad de varios neuropéptidos anorexí-
genos como alfa-MSH/POMC, CART o GLP-1 e inhibe la señal de
alimentación del grupo orexígeno a través de NYP, MCH, opioides
endógenos u orexina. Por lo tanto, la leptina transmite informa-
ción del estado nutricional del organismo directamente desde el
depósito de energía hacia los centros reguladores en el encéfalo.
En tercer lugar, la leptina es un inhibidor potente de la hormona
gástrica estimuladora del apetito, la grelina.66,76
En el ser humano es difícil examinar el efecto de la leptina so-
bre los aferentes vagales y la actividad de los neuropéptidos del
SNC. Por lo tanto, la interacción entre leptina y grelina podría dar
algunos conocimientos sobre este problema, siempre que la
interacción leptina-grelina sea la imagen especular de las otras
vías reguladoras de la leptina.
En los sujetos obesos, las concentraciones basales de grelina
son más bajas comparadas con los controles delgados, lo que se
asocia no sólo con un nivel de insulina plasmática elevado sino
también con las concentraciones de leptina.55,61,62 Como se mos-
tró que la insulina es un inhibidor potente de la liberación de
grelina in vitro e in vivo63-66 se ha sugerido que la insulina es res-

http://www.siic.info

Figura 3. Concentraciones plasmáticas basales de grelina en subgrupos de

sujetos no diabéticos normoinsulinémicos de ambos sexos en relación con
las concentraciones basales crecientes escalonadas de leptina (medias ±
SEM).
Figura 2. Concentraciones plasmáticas basales de insulina, grelina y leptina * = diferencia significativa versus el grupo con leptina de 0-1.9 en hombres; †
en sujetos de peso normal (n = 100, 37 hombres/63 mujeres; 38 ± 1.4 años), = diferencia significativa versus el grupo con leptina de 2.0-4.9 en mujeres.
obesos normoinsulinémicos (n = 93, 19 hombres/74 mujeres, 46.6 ± 1.3 años) Las concentraciones de insulina un poco pero significativamente mayores en
y sujetos obesos hiperinsulinémicos (n = 71, 33 hombres/38 mujeres, 45.8 ± hombres y mujeres con IMC creciente no tuvieron impacto sobre la grelina,
1.6 años). como se mostró antes.55

1000
 Erdmann J y col. - Interacción entre leptina y grelina

ponsable de la alteración de la respuesta de la grelina. Sin embar- no se observó esta relación inversa con ninguna concentración
go, en una cohorte de sujetos con sobrepeso y sujetos obesos de leptina (r = -0.11, n.s.). Estos datos demuestran una diferencia
con bajas concentraciones basales de insulina (n = 93, 19 hom- específica de sexo hasta ahora desconocida en la interacción en-
bres/74 mujeres; edad 46.6 ± 1.3 años) comparables con las de tre leptina y grelina. Al menos en los varones, la leptina parece
los sujetos de peso normal (n = 100, 37 hombres/63 mujeres; ser un modulador potente de las señales alimentarias con un peso
edad 38.0 ± 1.4 años) (Figura 2), existe una reducción importante corporal normal y un sobrepeso moderado, mientras que en las
de las concentraciones de grelina asociada con concentraciones mujeres y en los hombres obesos no se aprecia esta función. Por
elevadas de leptina, lo que extiende los datos previamente comu- su falta de eficacia en los sujetos obesos, debe considerarse que
nicados de la interacción entre leptina y grelina55 a una cohorte el peso corporal ha estado muy probablemente más en el interva-
más grande. A partir de estos datos es posible argumentar que la lo de IMC de 20 kg/m2 durante millones de años y nunca ha exis-
influencia tónica negativa de la leptina sobre la regulación de la tido una demanda real de un sistema de control con niveles de
alimentación está intacta y no contribuye al problema de sobrepeso IMC por encima de 30 kg/m2. Esta podría ser al menos una expli-
y obesidad. Sin embargo, un análisis más detallado de la relación cación posible de la aparente “resistencia a la leptina” en la gran
de leptina y grelina desenmascara el problema. Existe una rela- mayoría de los sujetos obesos. Además, es difícil explicar la rela-
ción inversa entre leptina y grelina en los varones hasta concen- ción inversa faltante en mujeres de peso normal, pero podría in-
traciones de leptina de 10 ng/ml (Figura 3) (r = -0.498, p < 0.001). dicar que fuera de la regulación de la alimentación, la leptina
En adelante, no se observa ningún incremento más de la grelina a tiene mayor importancia en otros aspectos, como su papel en el
pesar de los valores mayores de leptina. Además, en las mujeres aparato reproductor.77

Los autores manifiestan que no existen conflictos de intere-

ses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio
alguno en relación con este trabajo que puedan motivar
parcialidad o conflicto de intereses.

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ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):1002-1005, noviembre 2007 Expertos invitados Revisiones

La hidroxicloroquina en el tratamiento del lupus

eritematoso sistémico
Hydroxychloroquine in the treatment of systemic lupus
erythematosus

Especialidades médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias

Juan Jiménez Alonso, Columnista Experto de SIIC profesionales del autor.
Jefe de Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario
Virgen de las Nieves, Granada, España

Resumen
Abstract La utilidad de la hidroxicloroquina en el tratamiento del lupus
The positive effects of hydroxychloroquine in treating systemic eritematoso sistémico está ampliamente demostrada. Es un fár-
lupus erythematosus is well known. Hydroxychloroquine is a maco seguro (incluso durante el embarazo y la lactancia), bien
well tolerated and safe drug even during pregnancy and breast tolerado y económico. La retinopatía asociada a su uso es el
feeding, and it has a low cost. Retinopathy is the most serious único efecto adverso realmente peligroso por cuanto puede pro-
side-effect associated with its use since irreversible blindness vocar ceguera irreversible, que puede evitarse mediante un ade-
can occur; therefore, an appropriate monitoring of the eye by cuado control oftalmológico. Existen suficientes datos que res-
an ophthalmologist becomes essential. The remarkable effective- paldan el notable efecto que tiene la hidroxicloroquina sobre el
ness of hydroxychloroquine to control disease activity has been control de la actividad de la enfermedad. También hay hallaz-
demonstrated; and there is also evidence suggesting that this gos que sugieren que disminuye el daño acumulado en los pa-
drug contributes to prevent damage accrual and to improve cientes lúpicos y podría aumentar su supervivencia. Las propie-
survival in lupus patients. Besides the immunomodulating and dades de la hidroxicloroquina parecen ir más allá de su efecto
immunosuppressant properties of hydroxychloroquine, it also inmumodulador e inmunosupresor. Así, tiene efectos benefi-
has beneficial effects on lipid and glucose metabolism as well ciosos sobre el metabolismo lipídico y glucémico y efectos
as antithrombotic effects that could contribute to prevent antitrombóticos que podrían contribuir a prevenir la ateros-
arteriosclerosis in these patients. clerosis.
Key words: hydroxychloroquine, antimalarials, systemic lupus erythematosus Palabras clave: hidroxicloroquina, antipalúdicos, lupus eritematoso sistémico

Introducción otras enfermedades autoinmunes.5 La HCQ puede asociarse a

La supervivencia de los pacientes con lupus eritematoso otros fármacos inmunosupresores que actúan como ahorradores
sistémico (LES) mejoró significativamente en las últimas décadas de corticoides. Es bien tolerada cuando es administrada por vía
gracias a un mejor control de la enfermedad y de las complicacio- oral y su biodisponibilidad es buena. Además, con excepción de
nes derivadas de la propia enfermedad y de los tratamientos su posible toxicidad sobre la retina, casi carece de efectos secun-
empleados. En estos últimos años surgieron nuevas terapias ba- darios graves, incluso durante el embarazo y la lactancia. En los
sadas en el uso de agentes biológicos, como anticuerpos mono- últimos años se demostró que posee nuevas propiedades más
clonales contra citoquinas o receptores, que pretenden actuar allá de su capacidad para controlar las manifestaciones clínicas
sobre los mecanismos patogénicos de la enfermedad, con resul- del lupus y de disminuir el número de brotes, como efectos favo-
tados muy esperanzadores. Es probable que en un futuro no muy rables sobre el metabolismo glucémico y lipídico o un efecto
lejano mejoren o incluso reemplacen los tratamientos inmuno- antitrombótico. Por último, demostró disminuir el daño acumula-
supresores convencionales. Sin embargo, por ahora su uso es li- do en los pacientes con LES y aumentar su supervivencia. Todo
mitado, y la escasa experiencia de la que se dispone proviene de ello hace de la HCQ uno de los fármacos más útiles, seguros y
estudios con un número limitado de pacientes o de casos ampliamente utilizados en el tratamiento del LES.
anecdóticos en los que el tratamiento convencional fracasó. Por A continuación revisaremos éstos y otros aspectos de la HCQ y
ello, no sólo los tratamientos tradicionales siguen vigentes, sino expondremos algunas recomendaciones sobre su uso.
que algunos de ellos incluso demostraron poseer novedosas pro-
piedades más allá de sus acciones inmunomoduladoras e inmu- Características farmacocinéticas e interacciones
nosupresoras. Este es el caso de los antipalúdicos (AP), en parti- medicamentosas
cular la hidroxicloroquina (HCQ), cuyo uso está más extendido La HCQ es un derivado de la 4-aminoquinolina. Se absorbe
debido a su escasa toxicidad en comparación con otros AP. con rapidez por el tracto gastrointestinal y no se modifica con la
Los AP son viejos conocidos en el tratamiento del lupus. En ingesta de alimentos. Su unión a las proteínas plasmáticas es alta
1894, Payne empleó por primera vez con éxito la quinina para (55%) y posee una buena biodisponibilidad. Se acumula en algu-
tratar a un paciente con lupus cutáneo.1 Más tarde, durante la nos órganos (hígado, bazo, riñón y pulmón) y en los tejidos ricos
Segunda Guerra Mundial, se observó la sorprendente mejoría clí- en melanina, de ahí su potencial efecto tóxico sobre la retina. La
nica que experimentaban los soldados con LES y artritis reuma- vida media es larga (40-50 días). Se elimina lentamente del cuer-
toidea cuando tomaban AP para tratar o prevenir el paludismo.2 po, permanece en los tejidos durante meses e incluso años tras el
En 1951, Page3 destacó el relevante papel que desempeñaban cese del tratamiento. Su catabolismo se realiza en el hígado y su
los AP en el tratamiento del LES, aunque no fue hasta la década excreción, por vía renal, por lo que en los casos de insuficiencia
de los ’70 cuando se realizaron los primeros estudios controlados renal grave y afección hepática debería usarse con precaución,
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en los que se demostró su eficacia.4 Desde entonces, los AP han ajustando la dosis. El tabaco parece disminuir la eficacia de la
sido utilizados de manera generalizada en los pacientes con LES y HCQ en pacientes con lupus cutáneo crónico y lupus cutáneo
subagudo, si bien este extremo no se demostró en el LES.6,7
Recepción: 14/7/2006 - Aprobación: 24/8/2006
Primera edición, www.siicsalud.com: 31/10/2006
Segunda edición, www.siicsalud.com, ampliada y corregida: 2/10/2007 Mecanismo de acción
Participó en la investigación: José Mario Sabio, Unidad de Enfermedades Autoinmunes Se desconoce con exactitud su mecanismo de acción. Sin em-
Sistémicas, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España.
Enviar correspondencia a: Juan Jiménez Alonso, Medicina Interna. Enfermedades Autoinmunes bargo, se ha sugerido que el principal efecto consiste en la inte-
Sistémicas. Hospital Universitario Virgen de las Nieves, 18012, Granada, España. rrupción del procesamiento de los antígenos por parte de las cé-

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 Jiménez Alonso J y col. - La hidroxicloroquina en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico

lulas presentadoras de antígenos. Los antipalúdicos poseen un desconoce el mecanismo exacto por el que los pacientes con lupus
importante tropismo por los lisosomas. Son capaces de aumentar presentan precozmente aterosclerosis, se sugirió que podría in-
el pH intralisosomal, alterando así la degradación de los antígenos tervenir una combinación de factores de riesgo tradicionales y
y dificultando la unión de los péptidos resultantes al complejo otros factores relacionados con la propia enfermedad y su trata-
mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase II. Como resultado, miento.22-26 La HCQ actúa sobre el metabolismo glucémico y
disminuye la formación de los complejos antígeno-HLA impres- lipídico de tal forma que podría proteger en cierta medida a los
cindible para estimular los linfocitos T helper CD4+, bloqueando pacientes lúpicos contra la aterosclerosis. Así, la HCQ posee un
así el sistema inmune.8,9 Además, son capaces de disminuir la pro- efecto hipoglucemiante que prevalece incluso cuando ésta se usa
ducción de citoquinas proinflamatorias como la interleuquina (IL) simultáneamente con corticoides.27 Este efecto de la HCQ sobre
12 y el factor de necrosis tumoral alfa,10 así como su receptor, 11 e el control glucémico también se verificó en pacientes no lúpicos
interferir en la cascada de activación de los linfocitos T y en la con diabetes mellitus tipo 2 con una escasa respuesta a las sul-
producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B. fonilureas.28 La manera por la que la HCQ produce este efecto es
compleja: la inhibición de la degradación de la insulina29 y la pro-
Dosificación longación de la vida media del complejo receptor-insulina activa-
En general, la dosis de inicio recomendada para la HCQ es de do promoviendo la incorporación tisular de la glucosa30 son dos
400 mg (6.5 mg/kg/día) en una sola dosis diaria o fraccionada en de los mecanismos que podrían contribuir a este fenómeno. El
dos tomas. Su efecto terapéutico suele comenzar a las 2 o 3 se- metabolismo lipídico también se ve modificado favorablemente
manas (hasta 6 semanas) y alcanza el pico máximo de eficacia a por los AP. Aunque los resultados no son siempre concordantes,
los 3-6 meses. En un estudio se observó que el inicio del trata- éstos mejoran el perfil lipídico proaterogénico descrito en los pa-
miento en pacientes con artritis reumatoidea con dosis superio- cientes con LES al disminuir fundamentalmente los niveles de
res a las habitualmente empleadas (hasta 1 200 mg) se acompa- colesterol –total, asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc)
ñó de un mayor grado de respuesta a las 6 semanas, si bien el uso y a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc)– y triglicéridos y
de dosis excesivas provocó una mayor incidencia de efectos ad- aumentar los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de
versos gastrointestinales pero no oculares.12 Con el objetivo de alta densidad (HDLc).31-32 Este efecto hipolipemiante es más acu-
minimizar la aparición de efectos adversos, una vez alcanzado el sado en los pacientes que reciben simultáneamente corticoides,32,33
efecto terapéutico, se debe reducir la dosis progresivamente (cada lo que podría contribuir a corregir la dislipidemia inducida por
3-6 meses) hasta alcanzar la mínima necesaria para mantener la estos fármacos y a prevenir la aparición de aterosclerosis. Así,
enfermedad bajo control. Lograda esta situación, el tratamiento Roman y col., entre otros, encontraron una relación inversa entre
puede prolongarse indefinidamente mientras no aparezcan sig- el uso de HCQ y la existencia de aterosclerosis determinada me-
nos de toxicidad o la enfermedad permanezca inactiva. En casos diante ecografía carotídea.22
de no alcanzar una respuesta suficiente se ha sugerido la posibi- Por último, el efecto antitrombótico de la HCQ en pacientes
lidad de combinar la HCQ con otros AP, en dosis inferiores o días posquirúrgicos es conocido desde hace décadas.34 Erkam y col.
alternos.13 encontraron que el uso de HCQ era más frecuente entre pacien-
tes con anticuerpos antifosfolípido (AAF) sin ningún evento
trombótico que entre los pacientes con AAF que ya habían sufri-
Indicaciones y propiedades de la HCQ en el LES
do una trombosis (21/56 vs. 4/77, respectivamente), lo que sugie-
Existe un amplio consenso por el que se acepta que los pacien-
re que el uso de HCQ podría prevenir la formación de trombos en
tes con lupus que más se benefician del tratamiento con HCQ
pacientes con AAF asintomáticos.35 Más recientemente, en el estu-
son aquellos que presentan una forma leve a moderada con afec-
dio LUMINA, tras realizar un análisis univariado, el uso de HCQ
ción de predominio cutáneo y articular.14 Se había sugerido ade-
apareció como factor protector de los eventos trombóticos, aun-
más que la HCQ podría disminuir el cansancio en los pacientes
que perdió significación al aplicar el análisis multivariado.36
con LES; sin embargo, en un estudio reciente se encontró que los
Por todo ello, algunos autores consideran que todos los pa-
pacientes que tomaban HCQ tenían una puntuación mayor en el
cientes con LES deberían ser tratados con HCQ desde el inicio de
cuestionario Fatigue Severity Score respecto de los que no la to-
la enfermedad, independientemente de su forma de presenta-
maban.15 Por último, la HCQ podría ejercer un modesto efecto
ción, a no ser que exista una contraindicación absoluta.
favorable en el tratamiento de la serositis y de la disfunción cog-
nitiva.16
Sin embargo, las propiedades convenientes de la HCQ en el Efectos secundarios
LES son mucho más amplias y pleomórficas, y en ocasiones alcan- En las dosis recomendadas, la HCQ es segura y bien tolerada.
zan aspectos que están más allá de los meramente relacionados Aun así existen ciertas reacciones adversas asociadas al uso de
con la enfermedad lúpica. este fármaco que conviene reconocer.
La HCQ demostró ejercer un notable efecto sobre el control de De todos los efectos adversos relacionados con su uso, los
la actividad del LES, al disminuir el número de exacerbaciones a gastrointestinales son los más frecuentes. En un estudio trasversal
largo plazo. En un estudio prospectivo, aleatorizado, a doble cie- realizado por nuestro grupo sobre una cohorte de 133 pacientes
go, la retirada de la HCQ supuso un riesgo 2.5 veces mayor de con LES, las alteraciones gastrointesinales observadas fueron las
presentar nuevos brotes o tenerlos con mayor frecuencia, tras un siguientes: dispepsia (9.8%), náuseas (7.5%), vómitos (1.5%) y
seguimiento de 24 semanas, aunque el riesgo de padecer exa- diarrea (0.7%).37 Estos síntomas suelen ser transitorios, desapa-
cerbaciones graves no alcanzó significación estadística.17 Los AP recen o mejoran con el tiempo o con la disminución de la dosis y
también demostraron ser eficaces como ahorradores de corti- no suelen obligar a su retiro. Puede mejorarse su tolerancia admi-
coides, minimizando la aparición de efectos adversos derivados nistrándola con las comidas. La afección hepática es excepcional.
del uso de estos fármacos.18 En un reciente estudio, el uso de la Entre 5% y 10% de los pacientes pueden presentar síntomas
HCQ se asoció de manera independiente a un menor daño acu- generales inespecíficos como artromialgias, síntomas seudo-
mulado, determinado mediante el índice SLICC, sobre todo en gripales, astenia y, en ocasiones, pérdida de peso, que suelen
aquellos pacientes que no presentaban daño en el momento de remitir en poco tiempo sin necesidad de suspender el tratamien-
iniciar el tratamiento con HCQ.19 Esto tiene gran interés por cuanto to. Los efectos adversos cutáneos, relativamente frecuentes, son
la supervivencia de estos pacientes está estrechamente relaciona- responsables de aproximadamente el 3% de los abandonos del
da con la afección de los distintos órganos, bien por el daño pro- tratamiento AP.38 Incluyen una amplia variedad de manifestacio-
vocado por la propia enfermedad, bien por el daño inducido por nes, como cambios en la pigmentación de la piel y de las mucosas
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el tratamiento. Así, en un estudio de supervivencia sobre una (encías) y decoloración grisácea de la raíz del pelo, pestañas, ce-
cohorte de 232 pacientes con 15 años de seguimiento, los pa- jas y barba, generalmente tras períodos de tratamiento prolonga-
cientes no tratados con HCQ presentaron un riesgo de morir 4 dos, que suelen revertir tras el retiro del tratamiento.
veces superior al de los pacientes tratados.20 Otros efectos secundarios cutáneos son: prurito (1.5% en nues-
En las últimas décadas se puso de manifiesto una estrecha re- tra serie),37,39-41 sequedad de la piel, alopecia, urticaria, brotes de
lación entre el LES y la aparición de aterosclerosis prematura,21,22 psoriasis, erupciones morbiliformes o maculopapulares y derma-
en la actualidad, la enfermedad cardiovascular es una de las prin- titis exfoliativas. Los AP pueden provocar toxicidad ocular, bien
cipales causas de morbimortalidad en estos pacientes. Aunque se por depósito del fármaco en el epitelio corneal, con escasa reper-

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cusión clínica (a lo sumo visión borrosa o halos luminosos) y que significativamente a un aumento en la incidencia de malforma-
suele desaparecer tras el retiro del fármaco, y toxicidad retiniana ciones. Así, en un estudio prospectivo realizado por Costedoat-
o retinitis por AP. Esta es sin duda alguna la complicación más Chalumeau y col.51 se compararon los resultados de 133 embara-
grave asociada al uso de estos fármacos, por cuanto puede con- zos en 90 mujeres tratadas con HCQ con 70 embarazos en 53
ducir a la pérdida definitiva de la visión, si bien es muy infrecuen- mujeres con enfermedades similares pero que no tomaban HCQ.
te. En un estudio multicéntrico en el que se incluyeron 1 207 El 88% de los embarazos del grupo tratado con HCQ y el 84%
pacientes en tratamiento con HCQ, sólo en un caso se realizó un del grupo control finalizaron exitosamente con neonatos vivos.
diagnóstico de certeza de retinopatía por AP y en 5 casos más el Hubo 3 casos de malformaciones en el grupo tratado con HCQ
diagnóstico fue de probabilidad. Es de destacar que la incidencia (una hipospadia, una craneostenosis y una malformación cardía-
de retinopatía en los pacientes que tomaban una dosis inferior a ca) y 4 casos de malformaciones en el grupo control. Similares
6.5 mg/kg/día (dosis habitual recomendada) fue 0.42 En 1992, resultados fueron comunicados por otros autores.52 Tampoco se
Bernstein revisó todos los casos publicados de retinopatía asocia- demostró que la exposición intrauterina51 a la HCQ, ni durante la
da al uso de HCQ y concluyó que la mayoría se produjeron en lactancia,54 tenga un efecto pernicioso sobre el crecimiento o el
pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas y,
en una menor proporción, en quienes habían tomado HCQ por Tabla 1.
más de 10 años. Otros factores que determinaron la aparición de 1. Síntomas generales
la retinopatía fueron la edad y el estado de las funciones renal y Malestar general, pérdida de peso, astenia, molestias
hepática.43 Recientemente, la Academia Americana de Oftalmo- músculoesqueléticas.
2. Reacciones gastrointestinales
logía44 publicó una guía en la que se consideran pacientes con Anorexia, dolor abdominal, pirosis, náuseas, vómitos, diarrea.
riesgo alto de retinopatía aquellos que cumplen los siguientes 3. Alteraciones cutáneas
criterios: dosis de HCQ > a 6.5 mg/kg/día, duración del trata- Hiperpigmentación mucocutánea, efecto «blanqueador» sobre
miento > 5 años, elevada proporción de grasa corporal, presen- pelo, pestañas, cejas y barba, pigmetación ungueal, seudoictericia
cia de enfermedad renal o hepática concomitante y edad > 60 (quinacrina), alopecia, sequedad de piel, prurito, urticaria, brote
de psoriasis, erupciones morbiliformes o maculopapulares,
años. El riesgo de retinopatía es sensiblemente mayor en los pa- dermatitis exfoliativas.
cientes que toman cloroquina.45 Inicialmente, la retinopatía indu- 4. Toxicidad ocular
cida por AP es asintomática y tras varios años puede manifestarse Toxicidad corneal: visión borrosa, fotofobia, halos luminosos.
clínicamente como dificultad para la lectura, fotofobia, visión le- Toxicidad retiniana: dificultad para la lectura, fotofobia, visión
jana borrosa y defectos del campo visual.46 No existe un gold stan- lejana borrosa, defectos campimétricos, disminución de la
agudeza visual.
dard para diagnosticar tempranamente la existencia de retinopatía.
Otros: cataratas, dificultad de acomodación, uveítis, poliosis,
El diagnóstico se basa en la demostración de cambios pigmentarios parálisis oculomotoras.
retinianos permanentes en el estudio del fondo de ojo y en la 5. Efectos renales
exploración del campo visual central (prueba de la rejilla de Amsler) Disminución de la tasa de aclaramiento de creatinina.
y de la visión cromática, constatándose en caso de existir 6. Alteraciones neuromusculares
Neuropatía periférica, fatiga muscular, miopatía, miocardiopatía,
escotomas centrales o paracentrales para el color rojo. En la ac-
síndrome miasteniforme.
tualidad no existe un tratamiento específico para la retinopatía 7. Toxicidad hemática
asociada a los AP y la única medida efectiva consiste en el retiro Aplasia medular (quinacrina), anemia hemolítica (déficit de 6-
del tratamiento ante la menor sospecha de inicio de esta compli- GPD), agranulocitosis, trombocitopenia.
cación. Existen diversas recomendaciones para determinar la pe- 8. Efectos sobre el SNC
riodicidad de las revisiones oftalmológicas en los pacientes en tra- Manía, insomnio, psicosis, convulsiones, hiperexcitabilidad,
cefalea, mareo, tinnitus, sordera, cambios emocionales.
tamiento con AP,44,47,48 no siempre coincidentes. En nuestra prác- 9. Hepáticos
tica habitual, los pacientes clasificados como de “bajo riesgo” Alteración de la función hepática / insuficiencia hepática
que van a ser tratados con HCQ son sometidos a un examen (excepcional).
oftalmológico antes de iniciar el tratamiento, con el objetivo de
descartar la existencia de una retinopatía de base (en ningún caso
desarrollo neuromotor del niño. Por todo ello, en la actualidad se
la HCQ es un tratamiento de inicio urgente), y luego son revisa-
considera que la HCQ es un fármaco seguro durante el embarazo
dos anual o bianualmente, incluyendo en la revisión un estudio
y la lactancia.
fundoscópico, campimetría y prueba de la rejilla de Amsler. Los
pacientes tratados con cloroquina (menos de 3% de nuestra
cohorte) o catalogados de “alto riesgo” son revisados cada 6 Conclusiones
meses. Otras reacciones adversas relacionadas con los AP se reco- El efecto beneficioso de la HCQ en el tratamiento del LES está
gen en la Tabla 1. ampliamente demostrado. Es un fármaco seguro, bien tolerado y
económico. Por el contrario, la cloroquina tiene más efectos ad-
versos que la HCQ y no demostró tener mayor eficacia, por lo que
HCQ, embarazo y lactancia
ésta debería ser el antipalúdico de elección. La toxicidad ocular es
El LES es una enfermedad que afecta fundamentalmente a
muy poco frecuente pero sí la más grave; por lo general se asocia
mujeres jóvenes en edad fértil, por lo que el embarazo y la lactan-
al uso de cloroquina, personas mayores, períodos muy largos de
cia son dos situaciones que se dan con relativa frecuencia en es-
tratamiento o dosis diarias elevadas y patología hepática o renal
tas pacientes. Durante el embarazo, como consecuencia de la
concomitante.
exposición a niveles elevados de estrógenos, y tras el parto, existe Existen suficientes datos que respaldan el notable efecto que
un mayor riesgo de que se produzcan exacerbaciones agudas de tiene la HCQ sobre el control de la actividad de la enfermedad.
la enfermedad. Asimismo, el riesgo fetal es también superior en También hay evidencias que sugieren que disminuye el daño acu-
estas mujeres.49 Por ello es importante que el LES permanezca mulado en los pacientes lúpicos y podría aumentar su superviven-
durante este período lo más inactivo posible, con el objetivo de cia. Las propiedades de la HCQ parecen ir más allá del mero efecto
mejorar los resultados fetales y disminuir la morbilidad materna. modulador y supresor sobre el sistema inmune; posee propiedades
La HCQ contribuye a este objetivo. Su uso durante el embarazo útiles sobre el metabolismo lipídico y glucémico y efectos
se ha asociado a una menor frecuencia de problemas materno- antitrombóticos que podrían contribuir a prevenir la aterosclerosis,
fetales con el consecuente incremento de neonatos vivos50 y de- disminuyendo así el exceso de morbimortalidad debida a las enfer-
mostró que evita exacerbaciones de la enfermedad.51,52 Por el
http://www.siic.info

medades cardiovasculares observada en estos pacientes.

contrario, aunque la HCQ atraviesa la barrera placentaria, la ex- Por todo ello, la HCQ debería formar parte del tratamiento ha-
posición intrauterina a este fármaco no parece que contribuya bitual de la mayoría, si no de todos, los pacientes con LES.

Los autores manifiestan que no existen conflictos de intere-

ses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio
alguno en relación con este trabajo que puedan motivar
parcialidad o conflicto de intereses.

1004
 Jiménez Alonso J y col. - La hidroxicloroquina en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico

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1005
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):1006-1007, noviembre 2007 Expertos invitados Artículos originales

El control de la glucemia en la palma de la mano causa

menos dolor con igual precisión
Blood glucose monitoring at the palm of the hand -less pain
and equally accurate

Artículo completo en inglés (full text), especialidades médicas relacionadas,

producción bibliográfica y referencias profesionales del autor.
Shu Meguro, Columnista Experto de SIIC
Medical Doctor, Saiseikai Central Hospital, Tokio, Japón

Resumen
La autodeterminación de la glucemia ha desempeñado un pa-
pel importante en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo,
aún existen algunas barreras que hacen que los pacientes se
rehúsen a adoptar esta autodeterminación. Entre ellas, el mie-
Abstrac do al dolor producido por la medición es la más grande. Aun-
Self-monitoring of blood glucose (SMBG) has been playing an que durante mucho tiempo se ha utilizado la sangre capilar del
important role in diabetes management. However, there are pulpejo del dedo en la autodeterminación de la glucemia, se ha
still some barriers that make patients retreat from adopting investigado la medición de la glucemia en sitios alternativos a
SMBG. Among them, fear of pain caused by measurement is solicitud de los pacientes que buscan técnicas menos dolorosas.
the greatest. Although fingertip capillary blood has been long Como se ha discutido la equivalencia de las concentraciones de
used for SMBG, blood glucose (BG) testing at alternative sites glucemia medidas en distintos sitios, algunos estudios, incluido
has been under search by request of patients looking for less el nuestro, sugieren que la medición de la glucemia en el ante-
painful techniques. As there has been a debate as to the brazo muestra un valor impreciso cuando las concentraciones
equivalence of BG levels measured at various sites, some studies, cambian rápidamente. Por el contrario, se ha demostrado que
including ours, suggest that BG measurement in the forearm la medición de la glucemia en la palma es equivalente al valor
shows an imprecise value when BG changes rapidly. Contrary, de glucemia en el pulpejo del dedo. En cuanto al dolor, la ma-
it has been showed that BG measurement in the palm is yoría de los pacientes respondieron que la medición en la palma
equivalent to the BG value in the fingertip. As for pain, most era menos dolorosa. Estos hechos implican que la autodetermi-
patients answered that measurement in the palm was less nación en la palma tiene algunas ventajas sobre otros sitios. Los
painful. These facts imply that SMBG in the palm has some defectos de la medición en la palma son la dificultosa manipula-
advantages to other sites. The defects of palm measurement ción del dispositivo y la cicatriz que queda, aunque la manipula-
are difficult handling of device and scar left in the palm, though ción difícil puede resolverse mejorando el dispositivo de medi-
difficult handling may be resolved by improving the measuring ción. Una medición menos desagradable de la glucemia puede
device. Less unpleasant BG measurement may increase the aumentar la posibilidad de que el paciente con diabetes enfren-
chance for the patient with diabetes to face up to their disease. te su enfermedad.
Key words: blood glucose, self-monitoring, alternative-site testing, fingertrip, Palabras clave: glucosa sanguínea, autoevaluación, testeo en sitios
plam of the hand, pain alternativos, pulpejo del dedo, palma, dolor

Para mejorar el control de la glucemia, la autodeterminación los días y 4) el costo. Entre ellas, el miedo al dolor del pinchazo
(ADT) desempeña un papel importante en el tratamiento de la producido por el dispositivo de medición es la más grande. Aun-
diabetes mellitus. En Japón, el costo de la ADT de la glucemia que que la sangre capilar en el pulpejo del dedo fue utilizada durante
realizan los pacientes insulinodependientes ha sido reembolsado mucho tiempo para la ADT, se han buscado sitios alternativos
por los seguros de salud pública en estos diez años. Sin embargo, para verificar la glucemia debido al pedido de los pacientes de
se sigue discutiendo si el seguro de salud pública debe cubrir el una medición menos dolorosa.
costo de la ADT de la glucemia en pacientes diabéticos que no Sin embargo, se sigue discutiendo si las concentraciones de
utilizan insulina. glucemia medidas en diferentes sitios son igualmente correctas o
Existe un gran debate sobre cómo utilizar el valor de la glucemia no. Algunos estudios han sugerido que la determinación de la
eficazmente como información significativa en el tratamiento de glucosa en el antebrazo muestra un valor tardío de la glucemia
la diabetes mellitus. Como miembro del equipo de apoyo médico cuando ésta cambia rápidamente.1,2 También se ha comunicado
integrado por nutricionistas, enfermeras y médicos, nosotros, que la medición de la glucemia en la palma no se retrasa tanto
como médicos, debemos responder adecuadamente a los valores como en el pulpejo del dedo después de tomar una comida de
de la ADT, y es nuestra responsabilidad instruir a los pacientes en prueba y realizar ejercicio físico.3 Otro estudio señaló que la
la ADT, de modo que puedan manejar mejor sus valores de glucemia medida en la palma es equivalente a la glucemia en el
glucemia. Además de este obstáculo que complica la calidad de pulpejo del dedo en la hipoglucemia aguda.4
vida de los pacientes, existen aún otras barreras que hacen que Como no existe ninguna investigación que compare los valores
los pacientes se rehúsen a adoptar la ADT de la glucemia. Ellas de glucemia obtenidos simultáneamente en el pulpejo del dedo,
son: 1) las instrucciones complicadas para utilizar el dispositivo, el antebrazo y la palma de la mano en la hipoglucemia aguda,
2) el temor a ser reconocidos como pacientes diabéticos, 3) la llevamos a cabo un estudio para comparar los valores de la
ansiedad por conocer exactamente el valor de la glucemia todos glucemia obtenidos de varios sitios diferentes durante la hipoglu-
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cemia aguda inducida y evaluamos la diferencia en los valores de

Recepción: 11/2/2007 - Aprobación: 13/8/2007 glucemia obtenidos en sitios alternativos.5
Primera edición, www.siicsalud.com: 24/9/2007 En este estudio, examinamos 10 voluntarios sanos (edad me-
Participó en la investigación: Yoshihito Atsumi, Saiseikai Central Hospital, Tokio, Japón
Patrocinio: Este trabajo ha sido parcialmente financiado por Terumo Co. (Tokio, Ja-
dia, 35.1 ± 10.8 años; 6 hombres, 4 mujeres). Se les inyectó
pón). insulina corriente (0.1 U/kg/peso corporal) por vía intravenosa
Agradecimiento: A Masako Amanuma, por pulir el inglés de este artículo, y a Yasuko después de un ayuno de toda la noche. Se midió su glucemia
Oshita y todos los miembros de nuestro centro clínico para diabetes, por su ayuda en
esta investigación. capilar utilizando el Medisafe-Mini (Terumo, Tokio, Japón), un
Enviar correspondencia a: Shu Meguro, Saiseikai Central Hospital, Tokio, Japón. glucómetro ampliamente utilizado en Japón. El sistema Medisafe-

1006
 Meguro S y col. - Control de la glucemia en la palma de la mano

Mini, que emplea el método de la glucosa oxidasa, consiste en

1) un medidor, 2) instrucciones con una tirita reactiva, 3) una
lanceta y 4) un dispositivo para realizar el pinchazo. Personal de
investigación entrenado recogió la muestra de sangre de los suje-
tos simultáneamente por duplicado en los pulpejos de los dedos,
la región hipotenar de la mano y el antebrazo. Se obtuvieron mues-
tras inmediatamente antes de la administración de insulina y cada
5 minutos hasta que habían pasado 70 minutos después de la
inyección de insulina. La piel del antebrazo no se frotó antes de la
extracción de la muestra para la glucemia. Todos los procedimien-
tos fueron aprobados por el Comité de Etica del Saiseikai Central
Hospital (Tokio, Japón) y los sujetos remitieron el consentimiento
informado escrito para participar en el estudio.
Todos los datos se dan como media ± desviación estándar. Las
diferencias en los valores de glucemia obtenidos de diversos sitios Figura 1. Curso temporal de los valores de glucemia después de la inyección
fueron evaluadas utilizando la prueba de t apareada y análisis de de insulina.
Se inyectó insulina corriente (0.1 U/kg/peso corporal) por vía intravenosa y se
regresión. midieron los valores de glucemia en el pulpejo del dedo, el antebrazo y la
El curso temporal de los valores medios de glucemia después palma de la mano. Los resultados se muestran como la glucemia media de
de la inyección de insulina se muestra en la Figura 1. Los valores 10 sujetos. Círculos blancos = pulpejo del dedo; círculos negros = palma;
cuadrados blancos = antebrazo. Los asteriscos indican diferencias
medios de glucemia del antebrazo fueron significativamente ma- significativas de los valores de glucemia entre el pulpejo del dedo y otro sitio
yores que los valores medios de glucemia en otros sitios, los que (p < 0.05).
se midieron a los 15, 20, 25, 30 y 35 minutos después de la inyec-
ción de insulina (p < 0.05). Los coeficientes de regresión de la durante 2 semanas y fueron entrevistados después. El dolor en la
glucemia en el pulpejo del dedo fueron 0.928 (y = 0.7263x + palma fue de 4.4 ± 2.6 cuando el dolor en el pulpejo era evalua-
22.397) y 0.983 (y = 0.9773x + 0.2937) en el antebrazo y la pal- do como 10. Después de 2 semanas, 13 sujetos (72%) prefirieron
ma, respectivamente. El valor mínimo de glucemia medido du- la ADT de la glucemia en la palma al pulpejo de los dedos. En
rante la prueba fue de 37 ± 14 mg/dl en el pulpejo del dedo; cuanto a los inconvenientes de la medición en la palma, la prime-
38 ± 16 mg/dl en la palma, y 50 ± 11 mg/dl en el antebrazo. Cuando ra dificultad mencionada más a menudo por los pacientes es la
la glucemia en el pulpejo del dedo estaba por debajo de 40 mg/dl, manipulación del dispositivo de medición y la segunda es la cica-
sólo el 23.8% de las mediciones tomadas simultáneamente en el triz que queda después de la medición (este estudio fue llevado a
antebrazo mostraron un valor por debajo de 40 mg/dl, mientras cabo principalmente por la enfermera de nuestro grupo de dia-
que el 85.7% de las tomadas en la palma mostraron un valor por betes, Oshita Y, y fue publicado en japonés). El inconveniente de
debajo de 40 mg/dl. A partir del resultado del estudio, arribamos la difícil manipulación de la medición podría resolverse mejoran-
a la conclusión de que la glucemia en la palma era tan precisa do el dispositivo. En realidad, estamos estudiando un dispositivo
como la medición en el pulpejo del dedo, pero la medición de la nuevo de ADT de la glucemia, que está diseñado específicamente
glucemia en el antebrazo posiblemente puede confundir la deci- para mediciones en la palma de la mano. Hasta ahora, los partici-
sión clínica, dependiendo de las circunstancias. pantes del estudio prefieren el nuevo dispositivo de ADT de la
En cuanto al grado de dolor en distintos sitios, Shikama y col. glucemia al convencional que mide la glucemia en el pulpejo del
comunicaron que las personas sentían menos dolor en la palma dedo (datos no publicados). Por lo tanto, los problemas estéticos
de la mano como sitio para la ADT de glucemia (sólo publicado que quedan después de la medición, como una marca roja en la
en japonés). Johnson y Johnson Co., en el Annual Scientific Mee- palma, parecen ser el problema más grande de la ADT de la
ting of Japan Diabetes Society en 2005, comunicó que en caso de glucemia en ese sitio.
eventos pequeños, cuando se les pidió que compararan el grado Los resultados de varias investigaciones, incluida la nuestra, han
de dolor de la ADT de glucemia en el pulpejo de los dedos y en las sugerido que la ADT de la glucemia en la palma tiene varias ven-
palmas, el 97% de los participantes respondió que la medición tajas en comparación con la de otro sitio. Como el valor de la
en el pulpejo era más dolorosa que en la palma. Teniendo en glucemia medido en la palma es igualmente preciso a la determi-
mente los resultados anteriores, probamos la ADT de glucemia nación en el pulpejo del dedo y menos doloroso, la palma de la
en la palma en la práctica clínica diaria. mano debe ser un sitio apropiado para determinar la glucemia.
Se investigaron 18 pacientes (edad media 57 años; 12 hom- De hecho, la medición en la palma también tiene problemas, como
bres, 6 mujeres), que recibieron instrucciones para realizar la ADT los inconvenientes estéticos y de manipulación. Sin embargo, es
de glucemia por primera vez. Se los instruyó para que probaran seguro que la ADT de la glucemia en la palma puede ser una de
tanto en el pulpejo de los dedos como en las palmas y se les pidió las alternativas en las personas con diabetes. Creemos que una
que compararan el dolor en una escala analógica visual. Los par- medición menos desagradable de la glucemia puede aumentar la
ticipantes midieron la glucemia en la palma cuatro veces al día posibilidad de que el paciente diabético enfrente su enfermedad.

Los autores manifiestan que no existen conflictos de inte-

reses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patroci-
nio alguno en relación con este trabajo que puedan moti-
var parcialidad o conflicto de intereses.

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1007
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):1008-1010, noviembre 2007 Expertos invitados Artículos originales

Puntos de vista sobre la prevención de la reestenosis

dentro del stent después del implante de un stent de
metal desnudo con valsartán más allá del ensayo
VALVACE
Perspectives on prevention of in-stent-restenosis after bare-
metal stent implantation by valsartan beyond VALVACE trial

Artículo completo en inglés (full text), bibliografía completa, especialidades

Stefan Peters, Columnista Experto de SIIC médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias profesionales
del autor.
Chief of Cardiological Department. Klinikum Dorothea
Christiane, Erxleben Quedlinburg, Magdeburgo, Alemania

Resumen
El ensayo VALVACE sugiere que es posible la prevención de la
reestenosis dentro de la prótesis después del implante de próte-
sis endovasculares de metal desnudo mediante la administra-
Abstrac ción de 80 mg de valsartán, exclusivamente en aquellos pacien-
The VALVACE trial suggests that prevention of in-stent-restenosis tes con síndrome coronario agudo y diabetes inicial. Se evaluó
after implantation of bare-metal stents is possible by la hipótesis acerca de si el valsartán en una dosificación más alta
administration of 80mg valsartan exclusively in those patients puede reducir la tasa de reestenosis dentro de la prótesis, aun
with initial acute coronary syndrome and diabetes. The en pacientes con angina estable inicial. Cuatrocientos cincuen-
hypothesis was tested whether higher dosage valsartan is able ta pacientes «del mundo real» consecutivos (241 hombres, edad
to reduce in-stent restenosis rate even in patients with initial promedio 62.7 ± 9.1 años) con características demográficas y
stable angina. 450 consecutive «real-world» patients (241 ma- angiográficas equiparables a los pacientes del ensayo VALVACE
les, mean age 62.7 ± 9.1 years) with matched demographic and fueron tratados con valsartán en altas dosis (160 a 320 mg). Se
angiographic characteristics to patients of the VALVACE trial analizaron las tasas de reestenosis angiográfica y la tasa MACE
were treated with high-dose valsartan (160 to 320 mg). después de 6 meses. La tasa de reestenosis angiográfica en 368
Angiographic restenosis rate and MACE rate were analysed after pacientes con angiografía de control fue de 7.3%, 7.5% en
6 months. Angiographic restenosis rate in 368 patients with pacientes con angina estable inicial y 7.2% en pacientes con
control angiography was 7.3%, 7.5% in patients with initial síndrome coronario agudo inicial. La pérdida media tardía de la
stable angina and 7.2% in patients with initial acute coronary luz fue de 0.42 ± 0.3 mm y la estenosis residual media del 13.8%
syndrome. Mean lumen late loss was 0.42 ± 0.3 mm and mean ± 13.3%. La tasa MACE fue de 4.3%. En los hombres, la tasa
residual stenosis 13.8 ± 13.3%. MACE rate was 4.3%. In males de reestenosis dentro de la prótesis fue de 23.8% con 80 mg,
in-stent restenosis rate was 23.8% under 80 mg, 13.6% under 13.6% con 160 mg, 5.7% con 240 mg y 4.9% con 320 mg. En
160 mg, 5.7% under 240 mg and 4.9% under 320 mg. In las mujeres, la tasa de reestenosis fue de 12.2% con 80 mg y de
females restenosis rate was 12.2% under 80 mg and 4% under 4% con 160 mg; no se observó reestenosis con dosis más altas.
160 mg; no restenosis appeared under higher doses. High-dose La administración de valsartán en altas dosis puede reducir la
administration of valsartan is able to reduce angiographic in-stent- tasa de reestenosis angiográfica hasta alrededor del 7% en pa-
restenosis rate to about 7% in patients with initial stable angina cientes con angina de pecho inicial y síndrome coronario agudo
and acute coronary syndrome with a MACE rate below 5%. con una tasa de MACE por debajo del 5%.
Key words: in-stent restenosis, AT1-receptor antagonist, acute coronary Palabras clave: reestenosis intrastent, síndrome coronario agudo, angina
syndrome, stable angina, valsartan, prevention estable, valsartán, prevención

El ensayo VALPREST, realizado después del implante de próte- reestenosis dentro del stent aun en los pacientes con angina es-
sis endovasculares de segunda generación,1 y especialmente el table inicial.
ensayo VALVACE, llevado a cabo luego del implante de stents
endovasculares de tercera generación,2 pudieron demostrar que Método
el antagonista del receptor de angiotensina I valsartán, en una Se incluyeron 450 pacientes “del mundo real” consecutivos
dosificación de 80 mg, puede reducir la tasa de reestenosis den- (241 hombres, edad media 62.7 ± 9.1 años) con características
tro de la prótesis. No obstante, la reducción se observó exclusiva- demográficas y angiográficas similares a la población del estu-
mente en los pacientes con síndrome coronario agudo inicial y en dio del ensayo VALVACE (Tabla 1), con lesiones tipo B2/C en un
los pacientes con diabetes. registro observacional prospectivo de un único centro. Los pa-
En los pacientes con angina estable, la tasa de reestenosis con cientes fueron tratados con valsartán en dosis alta (160 a 320
los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y mg) durante seis meses; se realizó un análisis de acuerdo con la
valsartán 80 mg no fue diferente en el ensayo VALVACE. De dosificación del tratamiento presumida realmente. Se implanta-
manera similar a los resultados en los pacientes diabéticos del ron prótesis endovasculares de metal desnudo de tercera gene-
ensayo SIRIUS,3 en la tasa de reestenosis dentro de la prótesis, los ración como Tsunami (Terumo), Liberté (Boston Scientific),
patrones podrían deberse a la administración del antagonista de Flexmaster (Abbott Vascular) y Tecnic Carbostent (Sorin Biome-
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la glucoproteína IIb/IIIa en pacientes con síndrome coronario agu- dica) para síndrome coronario agudo en 194 casos (43%) y an-
do inicial. Para superar estas limitaciones se evaluó la hipótesis de gina estable en 256 casos (56%). La comedicación con agentes
que la dosificación más alta de valsartán reduce la tasa de betabloqueantes, estatinas y 100 mg de aspirina combinados
con clopidogrel en una dosificación de inicio de 300 mg y una
dosis de mantenimiento de 75 mg por un mínimo de las cuatro
Recepción: 2/10/2006 - Aprobación: 11/4/2007 primeras semanas fue idéntica en todos los pacientes.
Primera edición, www.siicsalud.com: 20/9/2007
Enviar correspondencia a: Stefan Peters, Klinikum Dorothea Christiane Erxleben La dosificación media de valsartán administrada durante seis
Quedlinburg, 06484, Magdeburg, Alemania. meses después de la colocación de la prótesis endovascular fue

1008
 Peters S - Prevención de la reestenosis dentro del stent

Tabla 1. Características demográficas y angiográficas de los pacientes incluidos en Se pudo hallar reestenosis angiográfica en 368 pacien-
el ensayo VALVACE y en el ensayo actual de alta dosis.
tes al repetir la angiografía, definida como una obstruc-
ECA-I Valsartán 80 mg Valsartán valor p ción ≥ 50% del diámetro en 27 casos (7.3%). Estos fueron
160 - 320 mg 13 de 174 casos con angina estable inicial (7.5%) y 14 de
Nº. de pacientes n = 244 n = 456 n = 450 194 casos con síndrome coronario agudo inicial (7.2%).
ACS n = 100 (41%) n = 236 (52%) n = 194 (43%) < 0.01 La pérdida tardía media de la luz fue de 0.42 ± 0.3 mm
NYHA I n = 239 (98%) n = 456 (100%) n = 405 (90%) < 0.00001 (intervalo: 0.34-0.47 mm) y la estenosis residual media fue
NYHA II n = 5 (2%) n=0 n = 36 (8%) n.s de 13.8% ± 13.3% (intervalo: 5%-30%), en todos los casos
diabetes n = 60 (25%) n = 144 (32%) n = 140 (31%) n.s con un diámetro medio de la luz de 2.63 ± 0.64 mm. La
Oclusión crónica n = 17 (7%) n = 53 (12%) n = 68 (15%) n.s. influencia significativa de los factores clínicos y angiográ-
Oclusión aguda n = 45 (18%) n = 130 (29%) n = 108 (24%) n.s. ficos puede ser excluida por análisis de regresión multi-
Pequeños vasos n = 53 (22%) n = 174 (38%) n = 149 (33%) n.s. variada (Tabla 2).
Se observó reestenosis angiográfica dentro de la prótesis
en 22 hombres (11% de los varones incluidos) y en 5 muje-
de 243.8 ± 99.7 mg. Se repitió la angiografía después de los seis res (3% de las mujeres incluidas).
meses en 368 casos, con angina estable inicial en 174 casos (39%) Sólo tres pacientes con diabetes (3% de todos los pacientes con
y síndrome coronario agudo inicial en 194 casos (61%). Las ca- diabetes) tuvieron una reestenosis dentro de la prótesis ≥ 50%.
racterísticas angiográficas de estos 368 pacientes con angiografía En el grupo de pacientes con lesiones ≥ 15 mm se detectó
coronaria después de los seis meses fueron la colocación de la reestenosis dentro de la prótesis en 9 casos (11.5%).
prótesis endovascular en la arteria descendente anterior izquier- Se pudo observar reestenosis dentro de la prótesis en 9 casos (7%)
da proximal alta antes de la primera rama septal en 70 casos (19%), tratados por una estenosis de alto grado en un vaso pequeño.
segmentos de los vasos coronarios de una longitud > 15 mm en La reestenosis en la arteria descendente anterior izquierda
78 casos (21%), vasos pequeños (< 3.0 mm de diámetro) en 130 proximal alta después del implante de una prótesis endovascular
casos (35%), injertos venosos en 7 casos (2%), oclusiones cróni- de tercera generación sólo pudo hallarse en dos casos (3%).
cas en 63 casos (17%) e implante percutáneo de múltiples vasos Los pacientes tratados por oclusión total crónica mostraron una
en 56 casos (15%). Se presentó diabetes en 114 casos (31%). reestenosis importante en 3 casos (5%).
Durante la angiografía de control y el seguimiento clínico des- En los casos de implante percutáneo de múltiples vasos se pudo
pués de los 6 meses el criterio de valoración primario fue la tasa detectar reestenosis angiográfica en 7 casos (12.5%).
de reestenosis angiográfica definida como una obstrucción > 50% Comparados con los casos del ensayo VALVACE la dosificación
del diámetro que incluía el segmento dentro de la prótesis y el más alta con 80 mg de valsartán reduce la reestenosis dentro de
que la rodeaba (5 mm por delante y por detrás del tutor), pérdida la prótesis del 19.5% al 7.3% (p < 0.0001).
tardía de la luz y estenosis residual analizados mediante una Se observó reestenosis con el tratamiento con valsartán en 60/
angiografía coronaria cuantitativa descrita antes.1 En los pacien- 252 hombres (23.8%) y 18/147 mujeres (12.2%) con 80 mg, en
tes en los que se realizó una intervención de múltiples vasos se 15/110 hombres (13.6%) y 5/124 mujeres (4%) con 160 mg, en
calcularon los resultados sobre la base de las lesiones; se conta- 4/70 hombres (5.7%) y en 3/61 mujeres (4.9%) con 320 mg de
ron los eventos clínicos por lesión. valsartán durante seis meses después del implante de prótesis
Los criterios de valoración secundarios fueron los eventos car- endovasculares de tercera generación de metal desnudo. En 50
díacos adversos mayores que incluyeron muerte, infarto de mujeres con 240 mg y 35 mujeres con 320 mg no hubo
miocardio y lesión del vaso blanco (periprótesis endovascular) y reestenosis. Los resultados fueron significativamente diferentes
revascularización de la lesión blanco (dentro de la prótesis) des- entre 80 mg y 160 mg (p < 0.025), y entre 160 mg y 240 y 320
pués de los seis meses. mg, respectivamente (p < 0.025). Los resultados mostraron una
En 82 pacientes sin angiografía de control el seguimiento se diferencia muy significativa entre hombres y mujeres (p < 0.0001).
realizó mediante llamadas telefónicas. En un paso siguiente se
compararon los resultados del ensayo de valsartán en altas dosis Tabla 2.
con los efectos de 80 mg de valsartán tomados del ensayo OR CI 95% P
VALVACE, que también utilizó prótesis endovasculares de tercera
Diabetes 1.5 1.34-2.12 n.s.
generación como Syncro Carbostent (Sorin Biomédica), Flexmaster
Segmento > 15 mm 0.5 0.37-0.78 n.s.
(Abbott Vascular), Express 2 (Boston Scientific) y Arthos Pico
Diámetro < 3.0 mm 0.98 0.42-1.37 n.s.
(AMG).
Descendente anterior 0.71 0.51-0.98 n.s.
Se realizaron análisis estadísticos mediante la prueba de
chi cuadrado con una significación estadística para un valor izquierda
de p < 0.05. La cantidad de pacientes incluidos se basó en los proximal alta
resultados del ensayo VALVACE, con una reducción de la tasa de Implante percutáneo 0.5 0.32-0.81 n.s.
reestenosis dentro de la prótesis del 34% al 20%. Para analizar de múltiples vasos
los resultados de los pacientes con síndrome coronario agudo OTC 1.7 1.23-2.21 n.s.
inicial y angina estable se aumentó el número de pacientes que OTC: Oclusión total crónica
recibieron una dosis alta de valsartán de acuerdo con el ensayo
VALVACE. Discusión
A partir de los resultados del ensayo de valsartán en altas dosis
Resultados después del implante de prótesis endovasculares de metal desnu-
Según las prescripciones reales de los médicos durante los seis do de tercera generación, con una tasa de reestenosis dentro de
meses, 110 hombres y 124 mujeres fueron tratados con 160 mg la prótesis por debajo del 10%, el valsartán parece ser sumamen-
de valsartán, 70 hombres y 50 mujeres con 240 mg, y 61 hom- te eficaz para prevenir la reestenosis.
bres y 35 mujeres con 320 mg. El tratamiento en general fue bien Los resultados mostrados no dependen de los síntomas clíni-
tolerado. Sólo en 15 casos los 320 mg de valsartán se redujeron a cos iniciales como en el ensayo VALVACE.2 Se pueden excluir de-
240 mg debido a hipotensión leve. No se documentaron otros finitivamente posibles efectos adicionales de los antagonistas de
la glucoproteína IIb/IIIa.
http://www.siic.info

efectos colaterales como insuficiencia renal. La tasa de eventos

cardíacos adversos mayores fue baja, con un 4.3%. No se produ- Parece ser posible la existencia de un efecto del valsartán de-
jeron fallecimientos, ningún infarto agudo de miocardio, ningu- pendiente del sexo. En la mayoría de las mujeres posmenopáusicas,
na trombosis de la prótesis endovascular y solamente en 16 casos la reestenosis dentro de la prótesis pudo ser abolida por comple-
fue necesaria la reintervención (revascularización de la lesión tra- to con 240 y 320 mg de valsartán. Una posible explicación prove-
tada: 10 casos; revascularización del vaso tratado: 6 casos) por niente de la bibliografía es que la mayor densidad de receptores
reestenosis dentro de la prótesis y periprótesis, y angina recurren- de la angiotensina I en las mujeres posmenopáusicas conduce a
te o isquemia de esfuerzo positiva en el centellograma de perfu- una reducción de la dosificación necesaria de bloqueantes de la
sión miocárdica. angiotensina I.4

1009
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6):1008-1010 noviembre 2007 Expertos invitados Artículos originales

Es necesario confirmar mediante ensayos multicéntricos más La administración de antagonistas del receptor de la
grandes si el hecho de que el valsartán en dosis altas tiene el angiotensina I conduce a una mayor expresión de receptores de
potencial de reducir la tasa de reestenosis dentro de la prótesis la angiotensina II, lo que activa así la apoptosis de las células de
por debajo del 7% en una población del “mundo real” represen- músculo liso en la pared de los vasos coronarios.14 Estos datos
ta realmente una alternativa a los stents endovasculares con difu- podrían ser confirmados mediante el uso experimental de próte-
sión de fármacos, sobre todo en los países que tienen menos uso sis endovasculares con difusión de valsartán en modelos anima-
de estas prótesis endovasculares. les.15 Se puede provocar un efecto similar de apoptosis de las
Como los inhibidores de la ECA hasta ahora son recomenda- células del músculo liso mediante rapamicina,16 utilizada para el
dos en todas las formas de cardiopatía coronaria con disfunción revestimiento activo de la prótesis.
del ventrículo izquierdo o sin ella, los resultados de este estudio La actividad de RhoA que desempeña un papel crítico en el
implican una mayor discusión. Se ha descrito el efecto beneficio- desarrollo de la reestenosis dentro de la prótesis endovascular
so de los inhibidores de la ECA en pacientes con cardiopatía puede ser inhibida con rapamicina7 y en forma experimental con
coronaria subclínica en el ensayo HOPE5 y en pacientes con car- valsartán.18 La administración de valsartán en la insuficiencia car-
diopatía coronaria en terapia con estatinas e intervención coronaria díaca conduce a una disminución continua de las concentracio-
percutánea en una minoría de casos en el ensayo EUROPA.6 Por nes plasmáticas de aldosterona19 al contrario de los inhibidores
el contrario, en el ensayo PEACE no se pudieron demostrar otros de la ECA y el candesartán.20 Recientemente se pudieron identifi-
efectos de los inhibidores de la ECA en la cardiopatía coronaria car concentraciones plasmáticas de aldosterona significativamente
más pronunciada con alta tasa de implante percutáneo y terapia mayores como factor de riesgo para la reestenosis dentro de la
con estatinas.7 Como los inhibidores de la ECA no previenen la prótesis.21Por último, la demora en la reendotelización inducida
reestenosis dentro de la prótesis8 debemos analizar el uso más por el número reducido de células progenitoras endoteliales (CPE),
liberal de los antagonistas del receptor de la angiotensina I, como la menor capacidad formadora de colonias de las CPE y el enveje-
el valsartán, en altas dosis. Aun en los casos que presentan signos cimiento de estas células representa un elemento de predicción
clínicos de insuficiencia cardíaca o en casos con disfunción del importante de reestenosis dentro de la prótesis.22 Distintos ensa-
ventrículo izquierdo, es posible utilizar valsartán, ya que se pudo yos podrían demostrar que los antagonistas de los receptores de
demostrar la no inferioridad de este agente comparado con el la angiotensina I como el valsartán pueden aumentar la canti-
captopril.9 dad,23 normalizar la capacidad formadora de colonias y disminuir
Por último, debemos analizar algunos mecanismos de acción el envejecimiento de las CPE,22 lo que imita así los efectos teóri-
del valsartán descritos recientemente en la prevención de la cos de las denominadas prótesis endovasculares “de curación”
reestenosis dentro de la prótesis endovascular. que se encuentran en investigación clínica.24
Se podría confirmar el papel de la inflamación en el proceso de En conclusión, los resultados de este ensayo de administración
reestenosis dentro de la prótesis mediante determinaciones de valsartán en alta dosis después del implante de prótesis
seriadas de proteína C-reactiva que se correlacionan con la endovasculares de metal desnudo representan perspectivas inte-
reestenosis después de la colocación de prótesis endovasculares resantes sobre la prevención de la reestenosis dentro del stent. Se
coronarias.10 En diferentes ensayos se pudieron demostrar los efec- necesitan ensayos multicéntricos más grandes para tomar una
tos decrecientes del valsartán sobre las concentraciones de pro- decisión clara sobre este enfoque y superar el “talón de Aquiles”
teína C-reactiva, al contrario de los inhibidores de la ECA.11-13 de la cardiología intervencionista.

Los autores manifiestan que no existen conflictos de intere-

ses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio
alguno en relación con este trabajo que puedan motivar
parcialidad o conflicto de intereses.

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1010
 ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 15(6), noviembre 2007
Entrevista a Expertos
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Papel del sexo en el tratamiento farmacológico de los

trastornos psiquiátricos
Sex role in the pharmacological treatment of psychiatric
disorders
(especial para SIIC © Derechos reservados)

«La farmacología sensible al sexo es un área nueva de estudio que podría definirse como la que incorpora
conocimientos de variables relacionadas con el sexo en las decisiones clínicas, de investigación y de docencia
en farmacoterapia.»

Entrevista exclusiva a
Judith Usall i Rodié
Médica Psiquiatra, Hospital Sant Joan de Déu SSM, Barcelona,
España

SIIC: ¿Por qué las mujeres eran sito intestinal más rápido en las mujeres.
excluidas como sujetos de Respecto de la distribución, las diferen-
investigación? cias más relevantes se relacionan con que
JUR: En primer lugar, durante años, las las mujeres tienden a tener peso y volu-
regulaciones para la realización de los en- men sanguíneo menores y un mayor por-
sayos clínicos se centraban sobre todo en centaje de grasa corporal. Aunque los dos
la protección de los sujetos en investiga- primeros factores citados pueden contri-
ción y, en este contexto, las mujeres en buir a niveles más elevados de fármacos
edad fértil (por el riesgo de embarazo y en sangre, un porcentaje de grasa mayor
por posibles malformaciones fetales) ge- se asocia a un volumen de distribución
neralmente eran excluidas de los ensayos más elevado y a menores concentracio-
clínicos de fases I y II. Además, la evalua- nes. Las mujeres muestran mayor flujo ce-
ción específica por sexo no se considera- rebral que los hombres, especialmente du-
ba especialmente relevante y la mayoría rante la segunda y la tercera década de la
de los procesos, excepto los ginecológicos vida.
y obstétricos, se investigaban en los hom- Por último, las reacciones de oxidación
bres y, luego, sus resultados se generali- parecen ser más sensibles que las de con-
zaban a las mujeres. En las últimas dos jugación a los efectos del sexo, pero am-
décadas, estas actitudes cambiaron; en la bas reacciones son más lentas en mujeres
actualidad, las regulaciones sobre ensa- que en hombres y esto conduce a un acla-
yos clínicos, por el contrario, obligan a incluir mujeres y a estu- ramiento menor y a concentraciones plasmáticas más altas en
diar los resultados en función del sexo. mujeres.
Respecto de las diferencias de sexo en la eliminación, el aclara-
SIIC: ¿Cree que los recursos diagnósticos y terapéuticos miento renal es menor en las mujeres debido a menor filtración
se utilizan de la misma manera en ambos sexos? glomerular.
JUR: Diversos estudios constataron que no se utilizan de la En conclusión, aunque los hallazgos sobre las diferencias en la
misma manera. En 1991, apareció un estudio en The New England farmacocinética de los psicofármacos en función del sexo son
Journal of Medicine que puso de manifiesto el mayor esfuerzo todavía preliminares y ofrecen resultados en ocasiones contradic-
diagnóstico y terapéutico en hombres frente a un mismo proble- torios, la mayoría de los trabajos en que se revisaron estos datos
ma médico. Otras investigaciones posteriores hallaron resultados determinaron que las mujeres tienden a mostrar concentraciones
plasmáticas de psicofármacos más elevadas que los hombres.
similares. Estos artículos crearon una polémica importante, pero
también permitieron que exista una sensibilización cada vez ma-
SIIC: ¿Cuál es el efecto de las hormonas sintéticas sobre
yor hacia la necesidad de incluir el enfoque según el sexo en los
los psicofármacos?
estudios de salud. JUR: Los resultados de estudios diversos sugieren que los
anticonceptivos orales (ACO) hormonales pueden provocar cam-
SIIC: ¿Qué es la “farmacología sensible al sexo”? bios en la absorción de los psicofármacos, en el sentido de mini-
JUR: La farmacología sensible al sexo es un área nueva de es- mizar las diferencias sexuales observadas. El tratamiento hormo-
tudio que podría definirse como la que incorpora conocimientos nal utilizado en mujeres menopáusicas, al contrario, preserva las
de variables relacionadas con el sexo en las decisiones clínicas, de diferencias sexuales en la absorción observadas en mujeres
investigación y de docencia en farmacoterapia. Por ejemplo, en premenopáusicas. Además, los estrógenos y la progesterona
el caso de pacientes con esquizofrenia, con los conocimientos exógenos disminuyen la secreción ácida gástrica.
actuales ya se puede propugnar la utilización de dosis menores Respecto de sus efectos sobre el metabolismo, en general, los
de antipsicóticos en mujeres. Además, a la hora de iniciar un ACO tienden a reducir el aclaramiento para los fármacos meta-
tratamiento antipsicótico en mujeres es importante tener en cuen- bolizados por oxidación y a incrementar el de los metabolizados
ta el riesgo de que el fármaco pueda provocar un aumento de la por conjugación. Además, los ACO reducen la actividad de las
prolactina. isoenzimas hepáticas CYP1A1 y CYP1A2 y esto puede provocar
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una elevación en los niveles plasmáticos de los antidepresivos

SIIC: ¿Cuáles son las diferencias farmacocinéticas según tricíclicos como imipramina y clozapina.
el sexo? Existen pocos datos que estudien los efectos del tratamiento
JUR: Las diferencias que aparecen por contraste se destacan hormonal sustitutivo en los psicofármacos. Los estrógenos utili-
en la absorción, la distribución, el metabolismo hepático y la eli- zados son metabolizados por la isoenzima CYP3A4 y, dado que
minación. En primer lugar, entre las diferencias farmacocinéticas la fluvoxamina, la fluoxetina y la nefazodona inhiben la actividad
aparece un vaciado gástrico más lento en mujeres preme- de esta isoenzima, puede ser necesario disminuir las dosis de
nopáusicas que en hombres. Estas diferencias apuntan a un trán- estrógenos.

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 Expertos invitados Entrevista a Expertos

SIIC: ¿Existen diferencias farmacocinéticas durante el que los estrógenos aumentan la disminución inducida por los
ciclo menstrual? antidepresivos sobre los receptores 5HT2.
JUR: Las concentraciones plasmáticas de algunos psicofármacos Los pocos trabajos que estudiaron las diferencias farmaco-
pueden presentar fluctuaciones a lo largo del ciclo menstrual. El cinéticas en función del sexo hallaron que las mujeres tienen menor
metabolismo oxidativo tiene un pico a mitad del ciclo y esto con- aclaramiento de litio y que presentan más variaciones, en algu-
lleva a que los fármacos que utilizan esta vía tengan un aclara- nos casos asociadas al ciclo menstrual. Existen pocos estudios sobre
miento mayor en esta fase. diferencias de sexo en la respuesta a los eutimizantes: Viguera y
El metabolismo de los antidepresivos aparentemente disminu- col. analizaron los resultados de 17 estudios que permitían evaluar
ye en la fase folicular, tiene un pico durante la ovulación y perma- las discrepancias en función del sexo en la respuesta al litio en pa-
nece algo elevado durante la fase lútea. A efectos prácticos, las cientes con un trastorno afectivo mayor y no hallaron diferencias
concentraciones plasmáticas –y, tal vez, los efectos adversos– significativas en la tasa de respuesta a corto y a largo plazo.
pueden aumentar durante la fase folicular. Las reducciones du- Un estudio sobre la eficacia del valproato en el trastorno bipolar
rante la fase lútea pueden asociarse con disminución de la efica- observó que los hombres respondían mejor que las mujeres a los
cia o con una recaída. Estos efectos menstruales parecen ser más efectos de profilaxis de las depresiones.
pronunciados en el subgrupo de mujeres que sufren síntomas
premenstruales disfóricos. SIIC: ¿Qué diferencias se destacan en la respuesta al
tratamiento con antipsicóticos?
SIIC: ¿Cuáles son las diferencias observadas en la JUR: La mayor parte de los estudios sobre diferencias de res-
respuesta al tratamiento con antidepresivos? puesta al tratamiento se realizaron con los antipsicóticos típicos
JUR: Aunque la existencia de diferencias de sexo en respuesta al o de primera generación y sugieren que las mujeres jóvenes re-
tratamiento antidepresivo sigue siendo un tema controvertido, los quieren dosis más bajas de medicación que los hombres; mien-
resultados de diversos estudios apuntan a que los hombres y las tras que las mujeres posmenopáusicas necesitan dosis más ele-
mujeres no responden de la misma manera a los antidepresivos. En vadas que los hombres. Una de las posibles explicaciones de
un metanálisis de los estudios publicados entre 1957 y 1991, que estas diferencias son los cambios en los niveles de estrógenos.
registraban la respuesta a imipramina en función del sexo (35 estu- Numerosos estudios encuentran que las mujeres con esquizo-
dios que incluían 342 hombres y 711 mujeres), los hombres res- frenia responden de forma más rápida y presentan un índice de
pondían mejor que las mujeres. Un trabajo publicado en el año respuesta más elevado a los antipsicóticos típicos que los hom-
2000 por Kornstein y col. es interesante porque examina las dife- bres.
rencias de sexo en respuesta al tratamiento comparando imipramina Se realizaron pocas investigaciones con los antipsicóticos
atípicos. Algunos estudios efectuados en pacientes refractarios
y sertralina en un amplio grupo de pacientes (400 mujeres y 235
sugirieron que las mujeres respondían peor a la clozapina que los
hombres) con depresión mayor crónica y depresión doble. Los re-
hombres. También se comparó la respuesta a la olanzapina y al
sultados muestran que las mujeres premenopáusicas responden
haloperidol entre mujeres y hombres con esquizofrenia y se des-
peor a los tricíclicos que los hombres, y parecen reaccionar mejor y cubrió que las mujeres respondían mejor a la olanzapina, inde-
con más rapidez a los inhibidores selectivos de la recaptación de pendientemente de la duración de la enfermedad; además, las
serotonina (ISRS); mientras que los hombres asimilan mejor la mujeres premenopáusicas reaccionaron mejor que las posme-
imipramina. También se encontró que la mejor respuesta de las nopáusicas tanto al haloperidol como a la olanzapina. Por otro
mujeres premenopáusicas a los ISRS no se mantiene después de la lado, no se encontraron diferencias en la respuesta a la risperidona
menopausia. Estas diferencias pueden relacionarse con la teoría de en función del sexo.

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