AMINOGLUCÓSIDOS

Los aminoglucósidos han sido uno de los antimicrobianos más importantes a partir la
década de 1940, posterior a lo cual, y debido a su toxicidad, se los ha ido desplazando.
Actualmente con la aparición de gérmenes multiresistentes es que vuelven a tomar un lugar
más importante en la terapéutica, y se los considera como antimicrobianos de rescate.
Son aminoazucares con una alta carga positiva, son policationes, lo cual determinan su
característica cinética de ser extremadamente hidrosolubles.
Existen varios fármacos dentro de este grupo y los más destacados son: gentamicina,
tobramicina, neomicina, kanamicina, estreptomicina y amikacina.

Mecanismo de Acción
Alteran la síntesis de proteínas, produciendo una lectura errónea, al unirse de manera
irreversible a la subunidad 30sl ribosoma bacteriano. Forman monosomas que no pueden
realizar la síntesis de proteínas o la terminan precozmente. Esto determina que se formen
proteínas anómalas que se unen a la membrana y alteran su permeabilidad, causando la lisis
bacteriana.
Son críticamente bactericidas y antibióticos de tipo dosis dependientes. Presentan
efecto postantibiótico, lo que les permite la administración de altas dosis una vez por día.
Para ejercer su acción deben ingresar a la célula y para lograrlo requieren de un
sistema de bombeo activo a través de la membrana celular generada durante el metabolismo
aeróbico por la cadena de electrones. Esto es lo que determina que no sean útiles en el
tratamiento de infecciones causadas por anaerobios.

Espectro de antimicrobiana
Son intrínsecamente resistentes frente a los microorganismos anaerobios.
Otro punto a destacar es que poseen poca actividad sobre los gérmenes gram
positivos, debido a lo cual en infecciones en los que estén involucrados estos microorganismos
no deben utilizarse como monodrogas. Si se sugiere un uso combinados con los betalactámico
en estas situaciones por un efecto sinérgico, ejemplo de esta asociación es la Endocarditis por
enterococo.
Su espectro de actividad antimicrobiana más importante es contra bacilos gram
negativos y especies de Mycobacterium (avium intracellulare y tuberculosis)
También son activos contra Brucella spp, F. tularensis, y Yersinia pestis.

Resistencia
Existen dos tipos de resistencia la intrínseca y la adquirida.
La resistencia intrínseca puede ser enzimática o no.
 No enzimática: anaerobios y algunos enterococos (anaerobio facultativo), no pueden
ingresar a la célula por no tener una cadena de transporte activo de electrones que
genere un potencial eléctrico transmembrana. M. tuberculosis: mutaciones en el ARN
ribosómico que generan resistencia a estreptomicina.
 Enzimática: metilasas, aun no sean encontrado en los aislamientos

La resistencia adquirida está determinada por tres mecanismos: menor captación del fármaco,
actividad de la bomba de eflujo y modificación enzimática del fármaco.
 Actividad de la bomba de eflujo: Pseudomona aeruginosa
  Modificación enzimática del fármaco: La causa más frecuente de resistencia son las
enzimas metabolizantes. Existen varias enzimas las acetilasas, fosforilasas y
nucleotidiltransferasas. Esta resistencia se puede observar en algunos gram positivos,
ej: enterococo, y en gram negativos.

La principal resistencia adquirida es la mediada por enzimas que inactivan al fármaco.

Estas enzimas están distribuidas tanto en gram positivos como en negativos, y generalmente
mediadas por plásmidos.
La resistencia se ha ido incrementado en los últimos años con el uso masivo de los
AMG, esto lo demuestra las diferencias de sensibilidad entre la gentamicina, fármaco mas
utilizado, en comparación con la amikacina. Además la amikacina tiene la ventaja comparativa
de poseer solo un locus susceptible a las enzimas inactivadoras, a diferencia del resto de AMG
que poseen 6.

Microorganismos % SENSIBLES
Amikacin Gentamicina
a
E. Coli 99.6 95.8
Klebsiella pneumoniae 98.7 94.7
Enterobacter cloacae 99 91.2
Enterobacteriaceae 99 94.3
Acinetobacter baumannii 78.8 45.7
Pseudomona aeruginosa 92 78.2

Indicaciones
Con la aparición de nuevos antimicrobianos con buen espectro para bacilos gram
negativos aerobios, incluida la Pseudomona aeruginosa, cada vez menos se indican los AMG
como primera línea. En la actualidad se pueden considerar en casos de resistencia.
En caso de infecciones por Enterococo u otros gérmenes gram positivos se requiere
siempre el uso concomitante con vancomicina o un betalactámico; y se utilizan en conjunto
debido al efecto sinérgico con la finalidad de aumentar la eficacia y acortar la duración de los
tratamientos.
La combinación de AMG en caso de infecciones severas por Pseudomona aun no
cuenta con evidencia para su recomendación estricta.

Monoterapia
 Infecciones por Y. pestis
 Infecciones por F. tularensis

Combinado con otros antimicrobianos

 Endocarditis infecciosa Estreptococo y enterococo (+ betalactámico)
 Endocarditis de válvula protésica por estafilococos (+ vancomicina + rifampicina
 Infecciones por M. tuberculosis (+ isoniazida/rifampicina/pirazinamida)
 Tratamiento empírico del paciente neutropénico febril de alto riesgo (+ ceftazidima)

Detalles particulares:
Gentamicina: Sinergia con β-lactámicos para infección grave por gérmenes gram positivos y
Bacilos gram negativos.
Tobramicina: tratamiento tópico de infecciones oculares, puede asociarse con colistin para
tratamiento de conjuntivitis por Pseudomona aeruginosa.
Amikacina: Tiene menos sitios de ataque por enzimas. Es de reserva para infecciones severas
por gérmenes resistentes.
Estreptomicina: útil en Micobacterium Tuberculosis por vía IM. Semejante al resto de AMG
para sinergia.

Seguridad. Efectos Adversos

La toxicidad de los AMG es alta, principalmente a nivel auditivo y renal. Es debido a
esto que su utilización es cada vez menor en la medida que fueron apareciendo nuevos
antimicrobianos, menos tóxicos y eficaces.
Existen dos conceptos importantes: se deben usar el menor tiempo posible y la
menor dosis posible, y si existe la posibilidad de indicar un ATM menos toxico deberían
considerarse.
Los efectos adversos más destacables son la nefrotoxicidad y la ototoxicidad. La
frecuencia estimada para la nefrotoxicidad varía entre 0-50%; y para la ototoxicidad seria
aproximadamente 0-62% la coclear y un 0-19% para el daño vestibular.
También presentan otros efectos adversos que en general son mucho más
infrecuentes como las reacciones de hipersensibilidad, la flebitis y el bloqueo neuromuscular
Los aminoglucósidos se acumulan a nivel renal y auditivo, y para salir de la endolinfa y
de la corteza renal tardan mucho; 5 veces más que lo que la vida media plasmática. Por lo
tanto si tengo un pico y un valle serían más tóxicos cuando existiese una concentración
persistente.
Ototoxicidad: Se han descripto tanto daño coclear como vestibular, las cuales se
pueden dar en simultáneo. Esta lesión, en general, es de tipo irreversible (destruye las células
ciliadas) y aparece después días o semanas de finalizado el tratamiento; o por daño acumulado
en exposiciones posteriores.
 Coclear: incidencia global es de 3-14%, y aumenta a un 62% si se realizan
audiometrías.
La lesión puede ser unilateral o bilateral, y se afectan las frecuencias altas percibidas
en la base de la cóclea. Este déficit en general no es percibido, existen pocos casos que se han
presentado con tinnitus o molestias auditivas.
Se cree que luego de penetrar en la endolinfa estos fármacos inducirían la formación
de radicales libres y/o generarían una estimulación desmedida del órgano de corti que
induciría a una apoptosis de las células ciliadas externas. En general esta lesión es irreversible,
aunque en algunos estudios con animales se advirtió cierta regeneración celular.
Existen factores de riesgo para el desarrollo de lesión coclear relacionados con el
paciente (predisposición genética, falla renal previa, la edad); con el uso concomitante de
otros ototóxicos (furosemida o vancomicina) y los relacionados con el fármaco (dosis, duración
de tratamiento y tipo de AMG; que en orden decreciente de ototoxicidad seria: neomicina,
gentamicina, tobramicina y amikacina.).
 Vestibular: la lesión se produce por afección de las células ciliadas de las crestas
ampulares.
El déficit causado muchas veces es difícil de percibir, ya que es compensado por otras
vías, y en ocasiones se sospecha cuando el paciente presenta nauseas, vómitos y vértigo.
Puede aparecer oscilopsia, y los síntomas se agravan en la oscuridad o con superficies en
movimiento.
Esta lesión puede ser unilateral o bilateral, leve o grave. Existe una recuperación
funcional en un 53% de los pacientes, lo cual nos se sabe si es por la regeneración celular o por
la compensación visual y/o propioceptiva.
 Nefrotoxicidad: Estos fármacos son categóricamente nefrotóxicos.
La lesión renal se produce al ser captados por las células tubulares a partir de lo cual se
genera una cascada de eventos que termina en la apoptosis celular lo que determina una
insuficiencia renal no oligúrica reversible, ya que afecta la actividad de la ADH. Luego de esto
puede progresar el daño y provocar una falla renal con caída del filtrado renal o, al contrario,
iniciar la regeneración celular con reversión del cuadro clínico.
La captación de los AMG por las células renales parece ser un proceso saturable, por lo
que una única dosis diaria provocaría menor concentración intracelular (y menor daño) que
múltiples dosis.
La incidencia de nefrotoxicidad varía entre un 0-50%, promedio de 5-25%.
Los factores de riesgo de desarrollo de la lesión renal son: edad, enfermedad
concomitante, uso conjunto de otros nefrotóxicos (Ciclosporina, cisplatino, vancomicina,
anfotericina, furosemida, foscarnet, piperacilina, clindamicina), depleción de volumen,
alteración de la función hepática y medios de contraste. Con respecto a los factores
relacionados con los AMG propiamente dicho se encuentran: las dosis elevadas, tratamientos
de 3 o más días, el tipo de AMG, el intervalo de administración y el uso reciente de otro AMG.
En quienes se documenta la lesión renal se aconseja la suspensión del fármaco y en
general en pocos días, en ausencia de otros fármacos o situaciones deletéreas, se revierte el
cuadro. La progresión a insuficiencia renal anúrica es infrecuente. Se han documentado casos
de recuperación de la función renal aun bajo tratamiento antibiótico.
Bloqueo neuromuscular: Es muy infrecuente aunque grave y con alta mortalidad. Se ha
documentado con la mayoría de los AMG, aunque cuanto mayor carga positiva tenga el
fármaco mayor riesgo de bloqueo por lo cual la neomicina es el agente más relacionado con
estos eventos.
En general el riesgo para desarrollar este evento está determinado por las
comorbilidades del paciente, los trastornos hidroelectrolíticos, la rápida elevación de las
concentraciones del fármaco y el uso concomitante de otros fármacos bloqueantes
musculares.
Aparece debido al bloqueo de los receptores postsinápticos o a la inhibición
presináptica de la liberación de acetilcolina, al impedir el ingreso del calcio a la célula nerviosa.
Este efecto es revertido con la administración de gluconato de calcio, no así con neostigmina
que ofrece una respuesta variable.

Conveniencia
1. Farmacocinética y dosificación
Los AMG se pueden administrar parenteralmente, tanto vía intravenosa como
intramuscular. Su absorción a nivel intestinal es casi mínima, y solo tendrían una acción local
pero no sistémica.
Estos fármacos debido a su naturaleza hidrosoluble tienen baja unión a proteínas, 10%,
y un bajo volumen de distribución. Se distribuyen ampliamente en el espacio intravascular y
líquido intersticial. Como son drogas muy polares, hidrosolubles, alcanzan buenas
concentraciones en líquido sinovial, pleural, pericardio y ascitis; pero no atraviesan la barrera
hematoencefálica.
No presentan metabolización y se eliminan por la orina por filtración glomerular, el
99% sin cambios.

Dosificación

Gentamicina-Tobramicina: se administra im iv
 Adultos: 5.1mg/kg día. Intervalos cada 8 (1.7mg/8hs)
Falla renal:
ClCr 50-90ml/min: 60-90% de la dosis cada 8-12hs
ClCr 10-50ml/min: 30-70% de la dosis cada 12hs
ClCr <10ml/min: 20-30% de la dosis cada 24- 48hs
Hemodiálisis: 20-30% de la dosis c/ 24- 48hs y administrar mitad de dosis extra tras la diálisis.

Amikacina: se administra im iv
 Adultos: 15mg/kg día. Intervalos cada 12 (7.5mg/12hs)
Falla renal:
ClCr 50-90ml/min: 60-90% de la dosis cada 12hs
ClCr 10-50ml/min: 30-70% de la dosis cada 12-18hs
ClCr <10ml/min: 20-30% de la dosis cada 24- 48hs
Hemodiálisis: 20-30% de la dosis cada 24- 48hs y administrar mitad de dosis extra tras la
diálisis.

Estreptomicina: se administra im iv
 Adultos: 15mg/kg día. Intervalos cada 12 (7.5mg/12hs)

Dosificación diaria de Gentamicina y

Tobramicina
ClCr Intervalo Dosis
(ml/min) (hs) (mg/k)
100 24 5
90 24 5
80 24 5
70 24 4
60 24 4
50 24 3.5
40 24 2.5
30 24 2.5
20 48 4
10 48 3
0 48 2
Pauta de administración con dosis fija
7mg/k y prolongación del intervalo
ClCr Intervalo
(ml/min) (hs)
>60 24
40-60 36
20-40 48
<20 Una dosis inicial, #

# Tras una dosis inicial, se deberá dosar los nivel plasmáticos y administrar una
nueva dosis cuando las concentraciones sean <1mcg/ml
 Existen varios trabajos, ensayos clínicos y metaanálisis acerca de la eficacia de la
dosificación una vez al día. Por lo tanto hoy se puede sostener que la administración de una
sola dosis vs a intervalos diarios es:
 Igual de eficaz, aunque requiere más estudios en algunas poblaciones (osteomielitis,
embarazo, fibrosis quística)
 Podría reducir, aunque no eliminar, el riego de ototoxicidad y nefrotoxicidad.
 Es más sencilla
 Probablemente no debería utilizarse en pacientes con endocarditis por enterococo.
 No empeora la función neuromuscular, incluso en pacientes critico con ventilación
mecánica. Debería evitarse en estos casos la administración intravenosa rápida.

Cabe aclarar, que a pesar de los datos que existen en la actualidad aun no hay un
consenso general con respecto a las pautas de administración.

2. Contraindicaciones
 Reacciones de hipersensibilidad, poco frecuentes.
 Miastenia gravis, aunque los datos aun son contradictorios.

3. Precauciones
 Tener en cuenta los factores y los fármacos que pueden potenciar tanto la
nefrotoxicidad y como la ototoxicidad, ya expresados anteriormente, situaciones en las
cuales deberían evitarse.
 Grupos que implican gran riesgo son los ancianos y los niños.

4. Embarazo y lactancia
 Son considerados fármacos del grupo D. Solo serán usados si los beneficios superan el
riesgo de toxicidad en el feto.
 No se contraindican la lactancia.

5. Interacciones
Presenta importantes interacciones y en particular con otros fármacos que puedan
contribuir a generar daño renal y ótico. Referirse al ítem efectos adversos
También pueden potenciar los efectos de los agentes que bloquean la transmisión
neuromuscular.