NEOPLASIAS

Cáncer: trastorno genético cansado por mutaciones en el ADN. La mayor parte se inducen por exposición a
mutágenos o de forma espontánea por el envejecimiento. Estos cambios alteran la expresión o la función
de genes clave que regulan los procesos celulares, como el crecimiento, la supervivencia o la senescencia

Las alteraciones genéticas en las células cancerosas son hereditarias, pasando a las células hijas durante la
división celular.
Las células que tienen mutaciones les dotan de una ventaja de crecimiento o supervivencia vencen en la
competición a sus vecinas y por eso se convierten en la población dominante
en consecuencia, todos los tumores son clonales (es decil; la descendencia de una sola célula)
Neoplasia: «nuevo crecimiento»
las células neoplásicas están transformadas porque se siguen replicando sin respuesta a las influencias
reguladoras y tienden a aumentar de tamaño independientemente, sin embargo, todas las neoplasias
dependen del huésped para su nutrición e irrigación.
TUMORES
Todos los tumores tienen 2 componentes básicos:
1) Parénquima: células transformadas o neoplásicas. Componente que da nombre al tumor.
2) Estroma: soporte no neoplásico y derivado del huésped. Es esencial para el crecimiento de la neoplasia.
Tumor benigno: se quedará localizado y podrá ser extirpado mediante cirugía local.
Se denominan añadiendo el sufijo -oma al tipo celular del cual se originan.
Ej. Tumor cartilaginoso = condroma
Neoplasias epiteliales = adenoma
Masas quísticas en el ovario: cistoadenomas
Tumor maligno: La lesión puede infiltrar y destruir estructuras adyacentes y diseminarse a lugares alejados
(metastatizar)
-originados en los tejidos mesenquimatosos “solidos” = sarcomas
-originados en la sangre = leucemias/linfomas
-constituidos por células de aspecto adiposo= liposarcoma
-originados en células epiteliales = carcinomas
Forman un patrón glandular: adenocarcinomas
Formados por celulas escamosas: carcinomas epidermoides
Las células transformadas de una neoplasia se suelen parecer entre ellas, lo que nos indica que tienen un
origen común a partir de una célula progenitora transformada.
tumores mixtos: tienen un origen monoclonal, pero la célula progenitora tiene la capacidad de
diferenciarse en más de un estirpe.
Teratomas: tipo especial de tumor mixto que contiene células o tejidos maduros o reconocibles, se
encuentran en ovario o testiculo
Hartoma: masa de tejido propio de un lugar determinado pero desordenada.
Coriostoma: nido heterotópico (que no pertence a ese lugar) de células.
Ej. Nódulo pancreático bien desarrollado y organizado de forma normal en la submucosa gástrica

¿Cómo diferenciar una neoplasia benigna de una maligna?

3 caracteristicas fundamentales:
1) Diferenciación
Diferenciación: grado de parecido entre las neoplasias y las células parenquimatosas en que se
originan, tanto funcional como morfológicamente.
Benignas: constituidas por células bien diferenciadas (parecidas a las del parénquima estructural y
funcionalmente)
Malignas: amplia gama de diferenciación pero la mayor parte tienen alteraciones morfológicas.

La proliferación desordenada es llamada DISPLASIA. Los epitelios displásicos se reconocen por una
pérdida de uniformidad y arquitectura de las células individuales, las mitosis son abundantes y
aparecen en lugares anormales del epitelio.
Ej. Displasias en el epitelio escamoso estratificado no limitan las mitosis a las capas basales, sino
que pueden aparecer en cualquier lugar del espesor epitelial
Potencialmente precursora de cáncer

Los tumores conformados por células indiferenciadas totalmente se llaman ANAPLÁSICOS

Caracteristicas morfológicas de las células anaplásicas:
1) Pleomorfismo: variabilidad de tamaño y forma
2) Alteraciones nucleares
3) Células gigantes tumorales
4) Mitosis atipicas
Las células anaplásicas no conservan la actividad funcional especializada, a diferencia de las bien
diferenciadas que si la conservan
rasgo que indica de forma fiable malignidad

2) infiltración local
Benignos: crecen y se expanden lentamente y suelen rodearse por una cápsula que convierte al
tumor en una lesión delimitada y móvil
Malignos: tienen capacidad de infiltrar
3) metástasis
Diseminación de un tumor a lugares que están fisicamente separados del tumor primario,
caracteristica de los tumores malignos.
Se diseminan por uno de los 3 mecanismos siguientes:
1) Diseminación por siembra/por cavidades corporales: cuando las neoplasias invaden una cavidad
corporal natural
2) Diseminación linfática: tipica de los carcinomas. El ganglio linfático “centinela” es el 1° ganglio
que recibe la linfa de un tumor primario.
3) Hematógena: caracteristicas de los sarcomas. Cuando se produce una invasión venosa, las
células transmitidas siguen el drenaje venoso de la neoplasia, y suelen detenerse en el primer
lecho capilar que encuentran. Dado que todo el drenaje portal llega al hígado y el de la cava a los
pulmones, estos 2 órganos son los lugares más frecuentes de diseminación hematógena.
Pueden existir ambas debido a la interconexion entre los sistemas linfatico y vascular, depende del
origen de la neoplasia primaria y su drenaje e irrigación.

TRASTORNOS PREDISPONENTES ADQUIRIDOS

Entre los trastornos adquiridos predisponentes al cáncer se incluyen los que cursan con inflamación
crónica, inmunodeficiencia o lesiones precursoras.
Las lesiones precursoras son trastornos localizados de la diferenciación epitelial que se asocian a un riesgo
alto de desarrollo de carcinoma. Pueden aparecer secundarios a la inflamación crónica, trastornos
hormonales o pueden ser espontáneas.
Se destacan:
-metaplasia escamosa y displasia de la mucosa bronquial en fumadores habituales = carcinoma de pulmón
-hiperplasia y displasia endometriales en mujeres con estimulación estrogénica = carcinoma endometrial
- leucoplasia de la cavidad oral, vulva y pene = carcinoma epidermoide
¿los tumores benignos son pre-cánceres?
No, pero cada tipo de neoplasia benigna se asocia a un nivel de riesgo determinado
Interacciones entre los factores ambientales y genéticos
El cáncer se comporta como un rasgo hereditario en algunas familias por mutaciones de la linea germinal
que afectan la función de los genes supresores de tumor.
Genes del cáncer
 Oncogenes: fomentan el aumento de crecimiento celular, son versiones mutadas de los genes celulares
normales (protooncogenes). Una mutación que afecta a un solo alelo es suficiente.
 Genes supresores de tumor: impiden el crecimiento incontrolado.
- directores: frenos para la proliferación celular
-guardianes: percepcion del daño genomico e inician la respuesta de control de las lesiones (ej. TP53)
 Genes que regulan la apoptosis: fomentan la supervivencia de la célula, la protegen de la apoptosis.
Están sobreexpresados en el cáncer
 Genes que regulan la interacción entre las células tumorales y las células del huésped: fomentan o
inhiben el reconocimiento de las células tumorales por el sistema inmunitario.

Lesiones genéticas en el cáncer

Los cambios genéticos en los cánceres van desde mutaciones puntuales (afectan a un nolo nucleótido) a
alteraciones de suficiente tamaño para provocar cambios macroscopicos en la estructura de los
cromosomas.
Hay 2 tipos de mutaciones que suelen encontrarse en el cáncer:
-Mutaciones conductoras: afectan la función de los genes del cáncer y contribuyen directamente a su
desarrollo
Reordenamientos geneticos: contribuyen a la carcinogenia por la sobreexpresion de oncogenes o aparicion
de nuevas proteinas que alteran la transmision de señales
Deleciones: afectan a genes supresores
Amplificacion: aumenta la expresion de oncogenes
-Mutaciones pasajeras: no influyen sobre el comportamiento celular, se dan de manera aleatoria en todos
los genes, no solo en genes del cancer

No es suficiente una mutación única no es suficiente para transformar una célula normal a una cancerosa,
se requiere la acumulación de multiples alteraciones.
Los cánceres sufren una evolución darwinana y siguen evolucionando después de su inicio a partir de una
sola célula fundadora. Se van haciendo más agresivos y adquiriendo un potencial maligno mayor, a ésto se
le llama PROGRESION TUMORAL.
Las mutaciones se dan de forma independiente en celulas distintas, como consecuencia, aunque las céluas
malignas son de un solo origen, acaban siendo heterogeneas a nivel genetico.
CARACTERISTICAS DEL CÁNCER
Todos los cánceres muestran 8 cambios fundamentales en la fisiología celular, éstas se pueden acelerar por
2 caracteristicas capacitadoras (inflamación promotora del cáncer e inestabilidad genómica):
1) Autosuficiencia en las señales de crecimiento
Suele haber mutaciones que convierten protooncogenes en oncogenes. Los oncogenes producen proteinas
llamadas oncoproteinas, que fomentan el crecimiento celular, incluso en ausencia de señales promotoras
del mismo.
Secuencia de proliferacion normal:
A) Union de un factor de crecimiento a su receptor especifico
B) Activación transitoria y limitada del receptor que activa varias proteinas transductoras de señal
C) Transmision de la señal hacia el nucleo
D) Activacion de transcripcion de ADN y sintesis de componentes celulares
E) Entrada al ciclo celular que culmina en division
Los mecanismos que dotan a las células cancerosas de la capacidad de proliferar se pueden agrupar en
función que modifican dentro de la cascada de transduccion de señales:
Factores de crecimiento
Los cánceres pueden secretar sus propios factores de crecimiento o inducir su producción. Las células que
secretan estos factores no expresan un receptor para estos, lo que evita formación de circuitos de
retroalimentación positiva en la misma célula. Las celulas cancerosas pueden romper esta regla:
-algunas celulas cancerosas pueden producir los mismos factores de crecimiento a los que responden
-otras interaccionan con el estroma que elaboran factores de crecimiento
Receptores de factores de crecimiento
Los receptores mutados están activos de forma constitutiva y emiten señales a las células incluso en
ausencia de factores de crecimiento
Proteínas transductoras de señales
Mutaciones a los genes que codifican los componentes de las vias de transmision de señales.
Las señales se transmiten al núcleo por varias moléculas de transducción de señales, 2 importantes
oncoproteinas dentro de este grupo:
-RAS: oncogén mutado con mas frecuencia en los tumores humanos.
Función normal:
A) RAS está inactivo cuando se une al GDP
B) La estimulacion por factores de crecimiento produce el cambio de GDP a GTP (activo) = producción de
proteina MYC (produce avance por el ciclo celular)
C) La GTPasa intrinseca de RAS hidroliza el GTP a GDP, regresando a su estado inactivo
*las mutaciones puntuales en la region enzimatica responsable de la hidrólisis causan la activación de RAS
y el estado proliferativo continuo
-Proteina BCR-ABL: activa las señales de RAS

La consecuencia final de la transmision de señales a través de estas oncoproteinas es la estimulacion

inadecuada y continua de los factores de transcripcion que regulan la expresion de genes promotores de
crecimiento como MYC, que activa a su vez a las CDK (cinasas dependientes de ciclina) cuyos productos
empujan a las células hacia el ciclo celular.

Los 2 puntos de regulación del ciclo celular se encuentran en G1/S (porque aqui se da la división celular) y
G2/M. La regulación de relaciona con el equilibrio entre los factores que fomentan y suprimen el
crecimiento, asi como los sensores de lesion del ADN. cuatro reguladores clave del ciclo celular (p16,
ciclina D, CDK4 y RB)
2) Insensibilidad a las señales de crecimiento
Las señales anticrecimiento pueden evitar la proliferacion mediante diversos mecanismos:
-hacer que las celulas entren en fase G0 (quiescencia)
-que las celulas pierda su capacidad de replicacion posterior a la mitosis
Las señales que detienen el crecimiento son:
RB (gen del retinoblastoma)
Es un regulador negativo del ciclo celular, su funcion es regular el punto de control G1/S a través de la
produccion de una proteina de union al ADN que permite modificar el estado de fosforilación de RB (+
hipofosforilado, - fosforilado)
TP53: El guardian del genoma
Gen supresor de tumores, es el gen mutado con más frecuencia en el cáncer humano (mas de un 70% de
los cánceres tienen un defecto en este gen, son alteraciones bialélicas)
Dirige a las células estresadas a 1 de 3 mecanismos:
1) Quiescencia: parada temporal del ciclo celular (detiene el ciclo en G1 e induce la expresión de genes
reparadores del ADN
2) Senescencia: parada permanente en el ciclo celular
3) Apoptosis: muerte celular programada
Diversos factores de estrés activan los mecanismos: anoxia, estimulos de procrecimiento inadecuado o
lesiones de ADN
En las células sanas no estresadas la semivida de p53 es de 20 min por su asociacion de MDM2, una
proteina que la marca para su destrucción. Cuando la célula está estresada, se activan sensores que liberan
MDM2.
Los virus ADN transformantes actúan sobre los 2 supresores de tumor mas conocidos: RB y p53
Factor de crecimiento transformador beta
Inhibidor de la proliferación, regula los procesos celulares uniendose a un complejo constituido por los
receptores I y II de TGF-beta, que activan una cascada de acontecimientos que culminan en la activación
transcripcional de las CDKI y en la represion de genes que fomentan el crecimiento (MYC y CDK4)

En cáncer se altera el receptor de tipo II

Inhibición por contacto

Las celulas normales, dejan de proliferar cuando forman monocapas confluyentes, en las células cancerosas
la proliferación no se inhibe.

Los contactos intercelulares de muchos tejidos están mediados por interacciones entre cadherinas. La E-
cadherina interviene en el contacto entre las celulas epiteliales, y hay 2 mecanismos por los cuales inhibe la
proliferación por contacto:
1) Gen supresor de tumores NF2: su producto es la merlina, que esta involucrada en la via de inhibicion +
2) Unión a beta catenina: la catenina es un elemento clave de la via de transmision de señales WNT
(transmite señales para evitar la degradación por APC)
APC es un supresor de tumores que codifica una proteina cuya función es fomentar la degradación de la
beta catenina.
3) Alteraciones del metabolismo celular
Las células cancerosas muestran una forma de metabolismo celular caracterizado por altos niveles de
captación de glucosa y la conversión de ésta en lactosa (incluso en disposicion de oxigeno), lo que es
llamado EFECTO WARBURG
Se utiliza para visualizar tumores mediante la tomografia por emision de positrones (PET) técnica en la cual
los pacientes reciben una inyección de F-flurodesoxiglucosa. La mayor parte de los tumores son positivos y
mucho más los que crecen con rapidez.
Este tipo de metabolismo (glucolisis aerobia) dota a las células tumorales de productos metabolicos
intermedios necesarios para la sintesis de componentes celulares, algo que no hace la fosforilación
oxidativa mitocondrial.
La fosforilacion genera abundante ATP, pero no produce moléculas de carbono necesarias para crear
componentes celulares
En las células que crecen de forma activa, solo un pequeño porcentaje de la glucosa se deriva a la vía de la
fosforilación, ya que si bien dependen del metabolismo mitocondrial, la función principal de las
mitocondrias será realizar acciones que generan productos intermedios del metabolismo que pueden
derivarse y emplearse como precursores de elementos celulares.
Ej. Para sintetizar lipidos se necesita Acetil-CoA
Los factores de crecimiento regulan la alza de captación de glucosa e inhiben la actividad de la piruvato
cinasa, que cataliza el ultimo paso de la vía glucolítica, asi permitiendo la acumulación de intermedios.

Por lo tanto, en las células cancerosas persiste la glucolisis aerobia, a diferencia de las celulas normales
donde desaparece cuando el tejido deja de crecer.

*puede que muchos de los genes supresores de tumores inhiban el efecto Warburg

Autofagia
Es un estado grave de deficiencia de nutrientes en el que las celulas detienen el crecimiento y se
autodestruyen como fuente de carbono para obtener energia.
En condiciones de grave carencia de de nutrientes, las celulas tumorales pueden emplear la autofafgia para
quedar en una situación de hibernacion metabolica que les permite sobrevivir por mas tiempo.
Oncometabolismo
Mutaciones dentro de las enzimas del ciclo de Krebs, la mas importante siendo la IDH (isocitrato
deshidrogenasa).
Adquiere una mutación que produce un cambio de aminoacido específico en el sitio activo de la enzima,
adquiriendo una nueva actividad que cataliza la producción de 2-HG (2-hidroxiglutarato), que es un
inhibidor de otras enzimas de la familia TET, incluida TET2 que regula la metilación del ADN, causando un
error en la expresión de los genes del cancer.
4) Escape de la muerte celular
Existen 2 vías que culminan en la apoptosis:
 Via extrinseca: activada por los receptores de muerte FAS y FAS-ligando
 Via intrinseca: se inicia por alteraciones como perdida de factores de crecimiento y lesiones del ADN
(factores de estres intrinsecos)
Su inicio se da por la permeabilizacion de la membrana externa mitocondrial que permite la salida del
citocromo c.
La intagridad de la membrana mitocondrial está determinada por un equilibrio entre los miembros pro y
anti apoptosicos de la familia de proteinas BCL2:
-Proapoptosicas: BAX y BAK que fomentan la permeabilización de la mitocondria
-antiapoptosicos: BCL2, BCL-XL y MCL1
-proteinas solo BH3: BAD, BID y PUMA que neutralizan las acciones de las antiapoptosicas
1) La activacion de BAX y BAK forman poros en la membrana mitocondrial y permiten la fuga del citocromo
c hacia el citosol
2) Se une a APAF-1 y activa la caspasa 9 que degrada y activa la caspasa 3
La huida de la apoptosis ocurre fundamentalmente por mutaciones adquiridas y cambios en la expresion
de genes que deshabilitan los componentes fundamentales de la via intrinseca, de forma que se favorece la
supervivencia celular en presencia de los factores de estres intrinsecos.
Mecanismos por los cuales pueden eludir la apoptosis
-Pérdida de la función de TP53: impide el alza de PUMA
-sobreexpresion de miembros antiapoptosicos BCL2: ej. En el linfoma folicular se fusiona BCL2 con el gen
de la cadena pesada de las inmunoglobulinas que es transcripcionalmente activo, por lo que se produce
una acumulación mantenida de linfocitos B con la consiguiente aparicion de linfadenopatias.
5) Potencial ilimitado para la replicación (inmortalidad)
La mayor parte de las celulas humanas normales tienen una capacidad de sufrir 70 duplicaciones como
máximo por acortamiento progresivo de los telómeros.
Los telómeros muy erosionados son reconocidos por la maquinaria de reparación de ADN con la
consiguiente parada del ciclo celular, mediada por TP53 y RB, si la célula tiene una alteración en alguna de
estas se activa la via de union de extremos no homologos en un intento de ultimo recurso para salvar a la
celula, lo que causa una inestabilidad genomica y una apoptosis masiva.
Si la celula consigue reactivar la telomerasa, se interrumpirá el ciclo formación de puente-fusion-rotura, y
durante el periodo que antecede la activación de la telomerasa se podrán acumular numerosas mutaciones,
que facilitan que la celula se oriente hacia la malignidad.
6) Angiogenia mantenida
Un tumor solido no puede aumentar su tamaño salvo que pueda inducir angiogenia. La neovascularizacion
tiene un efecto doble sobre el crecimiento tumoral: la perfusion aporta nutrientes y el oxigeno necesario y
las celulas endoteliales neoformadas estimulan el crecimiento de las celulas tumorales adyacentes
mediante la secrecion de factores de crecimiento, como los factores de crecimiento parecidos a la insulina
(IGF) y PDGF. Cuando no disponen de aporte de nutrientes, los tumores son pequeños o se quedan in situ,
hasta que un cambio angiogeno. El equilibrio local entr los factores angiogenos y antiangiogenos:
 La hipoxia estabiliza HIF-1alfa, un factor de transcripción sensible al oxigeno que activa la transcripción
de las citocinas proangiogenas como VEGF
 Las mutaciones que afectan a los supresotes de tumores y oncogenes tambien rompen el equilibrio a
favor de la angiogenia
Ej. P53 estimula la expresion de moleculas antiangiogenas como trombospondina 1 y reprime la
expresion de moleculas proangiogenas, como VEGF
7) Infiltración y metástasis
Se deben a interacciones complejas entre las celulas cancerosas y estromales y la MEC, es posible
fragmentar estas interacciones en una serie de pasos:
Infiltración de la matriz extracelular
El carcinoma debe romper la membrana basal subyacente, luego cruzar el tejido conjuntivo intersticial y al
final acceder a la circulación tras atravesar la membrana basal vascular. Este proceso se repite en sentido
inverso cuando las celulas tumorales se extravasan.
A) Aflojamiento de las conexiones intercelulares entre las celulas tumorales: La función de la E-cadherina se
pierde en casi todos los cánceres epiteliales
B) Degradacion lical de la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial: celulas tumorales pueden
secretar enzimas proteoliticas como MMP, la catepsina D y el activador del plasminogeno urocinasa que
regulan la invasion tumoral
C) Cambios en la unión de las células tumorales en las proteínas de la MEC: Las células epiteliales normales
tienen receptores, como las integrinas, para las lamininas y colágenos de la membrana basales contribuyen
a mantener las células en un estado de reposo diferenciado. La pérdida de adhesión s induce la apoptosis,
aunque las células tumorales son resistentes a este tipo de muerte celular.
La locomoción es el paso final de la infiltración, que empuja a las células tumorales a través de la
membrana basal degradada. Este movimiento parece potenciarse y dirigirse por citocinas producidas por
las células tumorales y algunos factores de crecimiento.
Las células estromales también producen efectos paracrinos sobre la motilidad celular como el factor de
crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SCF), que se unen a los receptores en las células
tumorales.