TEMA 9.

PATOLOGÍA CELULAR, ENVEJECIMIENTO CELULAR

➢ Factores de naturaleza física, química y biológica que alteran el normal

funcionamiento de la célula eucariota.
• Factores físicos
• Factores químicos
• Factores biológicos

➢ Envejecimiento celular, teorías y causas.

➢ Muerte celular:
• necrosis.
• apoptosis.
 Factores de naturaleza física, química y biológica que alteran el
normal funcionamiento de la célula eucariota
FACTORES FÍSICOS
Temperatura.- La temperatura influye sobre el estado de fluidez de las membranas, interfiriendo en su
funcionamiento si la temperatura es demasiado baja, pero sobre todo las temperaturas por encima de 40-50ºC
destruyen las proteínas al modificar su conformación, desnaturalizándolas y provocando el colapso celular.
Radiaciones.- Provocan mutaciones en el ADN al alterar los enlaces de algunas bases como la timina e
interferir en el proceso de replicación.
FACTORES QUÍMICOS
Salinidad.- Modifica el equilibrio osmótico necesario para el correcto funcionamiento de la célula. Se puede
llegar a producir muerte por deshidratación en medios hiperosmóticos y también muerte por excesiva absorción
de agua en medios hiposmóticos.
pH.- La acidez influye en el funcionamiento de todos los procesos metabólicos.
CO y CO2.- Son sustancias que compiten por el oxígeno en los procesos de respiración celular.
NH4+.- Sustancia muy tóxica al alterar el equilibrio iónico a ambos lados de la membrana celular.
Derivados del benceno.- Mutágenos muy activos que suelen llevar al desarrollo de cánceres.
FACTORES BIOLÓGICOS
Priones.- Encefalitis bovina y ovina.
Virus.- Gripe, COVID, sida, ébola.
Bacterias.- Son células que compiten por los recursos nutritivos con las eucariotas y generaran sustancias que
pueden actuar contra varios elementos eucarióticos provocando necrosis.
Otras células eucariotas.- Lo mismo que las bacterias, suelen actuar como parásitos del organismo
pluricelular aprovechándose de su funcionamiento o provocando su muerte para consumir sus recursos.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
El envejecimiento puede definirse como la acumulación de todos los cambios
involutivos e irreversibles que se producen en un organismo con el paso del tiempo y
que llevan a fallos homeostáticos incompatibles con la supervivencia.

Durante el proceso del envejecimiento se producen a nivel celular una serie de cambios
morfológicos y fisiológicos que pueden resumirse en los siguientes epígrafes:

✓ Daño de las membranas celulares, con alteración en la funcionalidad y

distribución de fofsfolípidos y colesterol.
✓ Aumento de las uniones covalentes entre las fibras de colágeno, lo que significa
la disminución en la solubilidad de esta molécula.
✓ Aumento del calcio extracelular.
✓ Aumento del hierro y del potasio intracelular.
✓ Disminución del volumen celular.
✓ Disminución de la respiración celular.
✓ Disminución de sistemas enzimáticos (fosfatasas ácidas, fosfatasas alcalinas,
esterasas).
✓ Acumulación de pequeñas gotas de lípidos.
✓ Acumulación de lipofucsina (pigmento del envejecimiento celular).
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Ninguna de las teorías del envejecimiento, basadas en un mecanismo único para
explicar el proceso de envejecimiento, como mutación genética, error en la síntesis de
proteínas u oxidación de radicales en las proteínas, da una explicación satisfactoria de
la involución senil que se observa a todos los niveles de organización biológica, desde
el molecular al fisiológico.

Parece ser más adecuado entender el proceso del envejecimiento, como una
combinación de diversas causas, que son secundarias al proceso de diferenciación
celular. En esa línea, las células diferenciadas tendrían que distribuir una cantidad
limitada de la energía, que obtienen a través de la respiración mitocondrial, entre la
reparación y la función de las propias células. En las mitocondrias (con niveles muy
altos de consumo de oxígeno) predomina la desorganización peroxidativa sobre los
mecanismos de regeneración de orgánulos, lo que desencadena una alteración
progresiva de los mismos, con inactivación de su genoma y progresiva disminución de
su capacidad bioenergética. Esto, a su vez, se traduce en una disminución de la función
fisiológica y de la resistencia al estrés de las células.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría de la mutación somática
Propuesta por SZILARD en 1959, la teoría de la mutación somática establecía que el
envejecimiento ocurre como un resultado de la acumulación de mutaciones en el ADN
nuclear de las células somáticas.
COMFORT, en 1979, también propugnó esta idea que después fue matizada por otros
autores, los cuales refieren que la lesión en el ADN ocurriría fundamentalmente en las
mitocondrias.
Tal como queda enunciada esta teoría después de haber sido mejorada por otros
investigadores, sostiene que la causa fundamental del envejecimiento celular es una
inestabilidad del genoma mitocondrial, por una falta de equilibrio entre la reparación
mitocondrial y el efecto desorganizador de los radicales de oxígeno. De este modo las
células, privadas de la capacidad de regenerar sus poblaciones mitocondriales, sufrirían
una disminución irreversible en su capacidad para sintetizar ATP, con la consiguiente
degradación senescente del funcionamiento fisiológico y muerte final.
Estas mutaciones en el ADN mitocondrial causan enfermedades humanas conocidas y
están asociadas con un espectro amplio de manifestaciones clínicas incluida la
demencia, los desórdenes del movimiento, el fallo cardíaco, la diabetes, la disfunción
renal, la sordera, la ceguera y la debilidad.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría de los gerontogenes

El envejecimiento sería resultado de la desnaturalización de las largas cadenas de ADN

helicoidal de los cromosomas del núcleo celular. La incapacidad para reparar los errores
genéticos que se acentúan con la edad del individuo serían responsables de este
deterioro. En este sentido, el mecanismo de deterioro consistiría en la eliminación de los
grupos metílicos (CH3) de ciertas regiones del ADN. Otros investigadores le atribuyen
más importancia al ADN mitocondrial, que inicialmente porta sólo el óvulo. En el daño
del ADN mitocondrial aparecería el NO (óxido nítrico) con su gran capacidad de
oxidación y la falta de sistemas en la célula para reparar eficientemente los fallos que
van apareciendo en las mitocondrias.

La teoría de los gerontogenes está sustentada por el reconocimiento y mapeado de

los genes responsables de la enfermedad de Alzheimer. También se han identificado
gerontogenes en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), en el nematodo
Caenorhabditis elegans y, sin que la verificación sea total, en el ratón doméstico (Mus
musculus). Las investigaciones se realizan con especies de vida normalmente muy
corta ya que los mamíferos no resultan buenos animales para este tipo de
experimentación y, por tanto, aunque los resultados de los estudios puedan
extrapolarse al ser humano, han de ser tomados con las debidas cautelas.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría del soma desechable

Fue formulada inicialmente por THOMAS KIRKWOOD a finales de los años 70 y

posteriormente desarrollada por él mismo y por ROBIN HOLLIDAY. Actualmente,
muchos investigadores la consideran el mejor marco teórico para comprender el
envejecimiento. Kirkwood y Holliday plantean con su teoría una dicotomía entre la línea
somática (células que constituyen el soma) y la línea germinal (células reproductoras)
como resultado de un dilema entre la supervivencia y la reproducción.

En esencia, para ser de alguna utilidad, el cuerpo debe sobrevivir al menos hasta la
edad reproductiva. De ahí se derivan costes para el mantenimiento de la vida, que
consume la mayor parte del alimento tanto a nivel de organismo como a nivel celular.
En este último caso, la elevada tasa de daño en el ADN y mutaciones tienen que ser
corregidos mediante la síntesis e incorporación de nuevos principios inmediatos.

Una vez superada la fase reproductora, el mantenimiento del soma se va haciendo

cada vez más costoso y eso es lo que llevaría al envejecimiento.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría del soma desechable

a) El envejecimiento se debe a limitaciones que han surgido en el mantenimiento

somático y la reparación, debido a que compite con ellas de forma prioritaria la
reproducción.
b) El envejecimiento, por tanto, es resultado de la acumulación durante la vida de daño
en las células y tejidos.
c) Contribuyen al envejecimiento múltiples mecanismos (puesto que son formas
múltiples de mantenimiento somático, todas las cuales están sujetas al mismo proceso
de pérdida de eficiencia).
d) Los principales genes que determinan la longevidad y la tasa de senescencia son
genes que especifican los niveles de funciones de mantenimiento (genes de reparación
de ADN, enzimas antioxidantes, proteínas de estrés, etc.)
e) El proceso de envejecimiento es intrínsecamente estocástico, pero la longevidad está
programada, en general, a través de los genes que se acaban de mencionar.
f) La longevidad máxima no está controlada por ningún tipo de reloj, pero es modulable,
por ejemplo, modificando la exposición al daño o mejorando las funciones del
mantenimiento corporal.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría de los radicales libres y la melatonina
Esta teoría fue propuesta por Denham Harman en 1956, y postula que el
envejecimiento resulta de los efectos perjudiciales fortuitos causados a los tejidos por
reacciones de radicales libres. Estas reacciones pueden estar implicadas en la
producción de los cambios del envejecimiento, asociados con el medio ambiente,
enfermedad y con su proceso intrínseco.
Los radicales libres reactivos formados dentro de las células pueden oxidar
biomoléculas y conducir a la muerte celular y al daño tisular. Las reacciones
perjudiciales de los radicales libres se producen sobre todo en los lípidos, los cuales
son los más susceptibles.

Las reacciones de los radicales libres contribuyen considerablemente al desarrollo de

desórdenes observados durante el envejecimiento y están implicados en enfermedades
degenerativas como arteriosclerosis, amiloidosis, demencia senil tipo Alzheimer,
enfermedades autoinmunes.
Pese a ser la teoría de los radicales libres la de mayor aceptación en los últimos años,
permanecen preguntas sin una contestación definitiva, como la de si los radicales libres
contribuyen a la iniciación y/o propagación del envejecimiento.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría de los radicales libres y la melatonina
Los radicales libres tienen una configuración
electrónica de capas abiertas por lo que llevan al
menos un electrón desapareado que es muy
susceptible de crear un enlace estable con otro átomo
o átomos de una molécula. Si el enlace ocurre con la
molécula inadecuada cambia el comportamiento
químico normal de la misma y, por tanto, se verá
alterada su función habitual en la célula.

Radical primario Radical secundario Radical terciario

(1)

Dentro de la célula, los lípidos,

como por ejemplo la fosfatidil
colina (cuya estructura molecular
se muestra) son más susceptibles
de desarrollar radicales libres que
radical 2º derivado
otras moléculas. Las proteínas y
Radical etinilo Radical trifenilmetilo
del 1-bromopropano los ácidos nucleicos también
pueden desarrollarlos.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría de los radicales libres y la melatonina
Los radicales se producen en la respiración con la presencia de oxígeno que, aunque
es imprescindible para la vida celular, también induce la formación de estas moléculas
reactivas, que provocan a lo largo de la vida efectos negativos debido a su capacidad
de alterar el ADN, las proteínas y los lípidos (“oxidación"). En nuestro cuerpo existen
células que se renuevan continuamente como las células de la piel, del intestino, o del
hígado, y otras sin capacidad de renovación como las neuronas. En el transcurso de los
años, los radicales libres pueden producir una alteración genética sobre las células que
se dividen continuamente contribuyendo a aumentar el riesgo de cáncer por mutaciones
genéticas o bien, disminuyen la funcionalidad de las células que no se dividen tanto,
disminuyendo el número de mitocondrias, que es característico del envejecimiento.
Las situaciones que aumentan la producción de radicales libres son:
✓ La contaminación ambiental.
✓ El tabaquismo.
✓ Las dietas ricas en grasas.
✓ Exposición excesiva a las radiaciones solares.
✓ La ingesta de aceites "vegetales" que fueron refinados, ya que estos contienen
radicales libres al haber sido sometidos a altas temperaturas.
✓ El estrés.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría de los radicales libres y la melatonina
El envejecimiento sería entones un estado de degeneración y muerte celular en el que
interviene en gran medida el daño celular causado por los radicales libres. La teoría de
los radicales libres incide en que el principal problema del envejecimiento es el acúmulo
lento pero progresivo de radicales de oxígeno y de nitrógeno en el organismo (dos de
los elementos más abundantes).
Durante el envejecimiento, y en algunas enfermedades neurodegenerativas, la
mitocondria, alterada por el estrés oxidativo, es incapaz de mantener la demanda de
energía de la célula, dando lugar a una mayor producción de radicales libres. Ambos
procesos, déficit de producción de ATP y aumento de radicales libres, pueden
desencadenar la apoptosis.
La melatonina, una indolamina producida por varios tejidos del organismo humano
además de la glándula pineal, incluidos el sistema inmune, ovario, testículo e
intestino, ejerce importantes efectos antioxidantes tanto en situaciones experimentales
como clínicas. Es un excelente antioxidante que depura radicales hidroxilo (HO·) y
peróxido de hidrógeno (H2O2) preferentemente. Además, aumenta la actividad y
expresión de los enzimas dependientes del glutatión (tripéptido de gran capacidad
reductora producido por las células), y disminuye la actividad y expresión de la iNOS
(enzima catalizadora de reacciones que generan óxido nítrico).
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría de los radicales libres y la melatonina Melatonina
La melatonina o N-acetil-5-metoxitriptamina es una
hormona encontrada en animales superiores y en algunas
algas, en concentraciones que varían de acuerdo al ciclo
diurno/nocturno. Se sintetiza de forma natural en el cuerpo a
partir del triptófano (un aminoácido esencial) y puede ser
también ingerida con muchos alimentos como la patata, el
tomate, la avena, nueces, cerezas, maíz, arroz, vino, etc.
Normalmente, la producción de melatonina por la glándula Fórmula estructural
pineal es inhibida por la luz y estimulada por la oscuridad. Por
esta razón la melatonina ha sido llamada "la hormona de la
oscuridad". La secreción de melatonina alcanza su pico en la
mitad de la noche, y gradualmente cae durante la segunda
mitad de la noche.
Su vida media es de 30-50 minutos. La secretada por las
células de la glándula pineal tiene una función
predominantemente endocrina afectando a células de todo el
cuerpo y la generada en células intestinales, sanguíneas, del Modelo espacial compacto
ovario o del testículo suele tener función paracrina. (1)
 Envejecimiento celular, teorías y causas

Teoría de los radicales libres y la melatonina

En el ser humano se produce una síntesis constante de melatonina que disminuye

abruptamente hacia los 30 años de edad. Por otra parte, ya después de la pubertad se

produce en la glándula pineal una calcificación llamada "arenilla del cerebro", que la

recubre y probablemente comienza a afectar a su funcionamiento; aunque sigue

produciendo melatonina. Como ya se ha señalado, la melatonina tiene, entre otras

funciones (además de la inducción endocrina y paracrina), la de disminuir la oxidación.

Los déficits de melatonina casi siempre van acompañados de efectos psíquicos como el

insomio y la depresión; mientras que, en el metabolismo general de la célula, el déficit

de melatonina parece jugar un papel decisivo en la paulatina aceleración del

envejecimiento.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría de los radicales libres y la melatonina

La actividad antioxidante de la melatonina y su potenciación de los enzimas redox hace de

esta molécula única en términos de actividad antioxidante. Experimentos in vivo han
demostrado que la administración de melatonina aumenta la actividad de los complejos I y
IV de la cadena de transporte electrónico mitocondrial. Para caracterizar este efecto, se
han hecho una serie de experimentos in vitro en los cuales las mitocondrias se incubaron
con t-butil hidroperóxido para inducir estrés oxidativo. Concentraciones nanomolares de
melatonina fueron suficientes para aumentar el contenido mitocondrial de glutation
reducido, y de la actividad de los complejos de la cadena de transporte electrónico.
Asimismo, la melatonina aumentó la producción de ATP por esas mitocondrias,
contrarrestando completamente el daño oxidativo mitocondrial inducido por el t-butil
hidroperóxido. Es importante indicar que las vitaminas E y C (caracterizadas por su
reconocida actividad antioxidante) fueron incapaces de recuperar la actividad normal de
las mitocondrias tras el daño oxidativo, aún a concentraciones 1.000 veces mayores que
las de melatonina.
Basados en los estudios señalados, puede deducirse que la caída en la producción de
melatonina con la edad está relacionada con el envejecimiento y el inicio de las
enfermedades de la vejez. A su vez, el envejecimiento también deteriora la función pineal,
y la del resto de los órganos que producen melatonina, lo que genera un bucle involutivo
que avanza con la edad.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría de la senescencia replicativa y el acortamiento cromosómico

Todas las células del cuerpo, a excepción de los gametos sexuales, se multiplican por
división mitótica. En este proceso, cada célula duplica su material genético y lo
distribuye en las dos células hijas, que son genéticamente idénticas a la célula madre.
Si se cultivan células in vitro, el número de veces que pueden multiplicarse es limitado y
no supera las 50 a 60 divisiones (límite de Hayflick). Lo que ocurre es que en
determinado momento las células dejan de dividirse e ingresan en un estado irreversible
denominado senescencia, en el cual no pueden volver a multiplicarse y que
inevitablemente las lleva a la muerte.
Este momento está directamente relacionado con el acortamiento cromosómico por
pérdida de ADN en los telómeros que ocurre cada vez que se replica la molécula de
ADN. Sólo las células que están en disposición de sintetizar telomerasa y evitar la
pérdida de ADN en cada ciclo replicativo son capaces de superar el límite de Hayflick.
En el cuerpo humano, únicamente las células que dan lugar a los gametos y las células
madre expresan el gen de la telomerasa, careciendo de ella todas las demás. Por otra
parte, las células cancerosas son capaces de fabricar su propia telomerasa, pudiendo,
por tanto reproducirse indefinidamente, saltándose el límite de Hayflick.
 Envejecimiento celular, teorías y causas
Teoría de la senescencia replicativa y el acortamiento cromosómico
La porción apical de los telómeros no puede ser replicada porque la ARN polimerasa no
es capaz de empezar el cebador en el extremo 3´ de la hebra, de forma que no se
puede completar la síntesis de la hebra tardía hasta el último trozo replicado. Por tanto,
cada vez que se replica, el ADN va generando hebras un poco más cortas que la
anterior. Esto hace que los telómeros sean más cortos a cada nueva mitosis y eso
acaba por desproteger los extremos del ADN, lo que termina resultando fatal para la
célula que entra en fase G0 hasta su agotamiento o sufre apoptosis.

(3)
 Muerte celular: necrosis
La necrosis es la expresión de la muerte patológica de un conjunto de células o de
cualquier tejido provocada por un agente nocivo que causa una lesión tan grave que no
se puede reparar o curar. Por ejemplo, el aporte insuficiente de sangre al tejido, un
traumatismo, la exposición a radiación ionizante, la acción de sustancias químicas o
tóxicos, una infección, o el desarrollo de una enfermedad autoinmune o de otro tipo.
Una vez que se ha producido y desarrollado, la necrosis es irreversible. Es una de las
dos expresiones morfológicas reconocidas de muerte celular dentro de un tejido vivo
junto a la apoptosis.

La necrosis supone un estado de la célula en el que se dan las siguientes

manifestaciones:
✓ Incapacidad de mantenimiento de la integridad de la membrana plasmática y
escapatoria de elementos citoplasmáticos.
✓ Desnaturalización de las proteínas por acción de los lisosomas (autolisis) o
proveniente de enzimas líticas de leucocitos vecinos (heterolisis); ya que la
necrosis atrae los componentes de la inflamación.
Todos estos cambios condenan a la célula a perder su función específica, y solamente
forma parte de restos celulares que serán fagocitados por los macrófagos.
 Muerte celular: necrosis
Aparentemente, la necrosis comienza con una incapacidad de la célula para mantener
la homeostasis, lo que conlleva la entrada de agua e iones extracelulares.
Desde el punto de vista morfológico, la necrosis se caracteriza por una dilatación de las
mitocondrias y del retículo endoplasmático, una floculación de la cromatina nuclear y
una entrada de agua que acaba por provocar la lisis osmótica de la célula y la salida al
exterior del contenido celular. Por tanto, in vivo, la muerte celular por necrosis se asocia
a menudo con una lesión adicional, afectando a una zona más o menos amplia de
tejido, determinando una respuesta inflamatoria intensa. Es un proceso pasivo, que no
requiere una participación activa de la célula.
 Muerte celular: apoptosis
La apoptosis es un mecanismo fisiológico normal de muerte celular programada que
desempeña un papel fundamental en el desarrollo embrionario y en el mantenimiento
de los tejidos adultos. Frente a la muerte accidental de las células debida a una lesión
aguda, la muerte celular programada es un proceso activo que se caracteriza por una
variación morfológica (que es el significado estricto del término apoptosis).
Durante la apoptosis el ADN se fragmenta como resultado de su rotura entre los
nucleosomas, la cromatina se condensa y el núcleo se rompe en pequeños trozos,
terminando el proceso con el encogimiento y disgregación de la célula en fragmentos
rodeados de membrana que se denominan cuerpos apoptóticos. Estos fragmentos son
reconocidos y fagocitados por macrófagos o células adyacentes y retirados de manera
eficaz.

c e f g
a b d
Muerte de un linfocito por apoptosis
 Muerte celular: apoptosis
(2)

Al mismo tiempo que una célula comienza a sufrir apoptosis, su cromatina se condensa y su
citoplasma se retrae. Posteriormente el núcleo se fragmenta, el ADN es digerido a intervalos
regulares, el citoplasma también se fragmenta y la célula emite numerosas evaginaciones
esféricas (blebs). Finalmente, los restos de la célula muerta (cuerpos apoptóticos) son fagocitados
por garnulocitos y macrófagos.
 Muerte celular: apoptosis
Muerte celular programada

La muerte celular programada se regula a través de la actividad conjunta de diversas

vías de señalización, algunas inductoras de la muerte celular y otras promotoras de la
supervivencia de la célula.

En el ADN de invertebrados y del ser humano se han identificado varios genes

relacionados con la muerte celular programada (ced-3, ced-4 y ced-9 identificados
inicialmente en C. elegans y sus correspondientes derivados en animales más
evolucionados). Ced-3, por ejemplo, es una familia de genes codificantes de hasta 12
proteasas (enzimas destructoras de proteínas) distintas llamadas caspasas. Su
denominación se debe a que tienen residuos de cisteína en su centro activo y rompen
las cadenas peptídicas a partir del residuo de ácido aspártico (Asp).
Las caspasas son los ejecutores
últimos de la muerte celular
programada produciendo la apoptosis
mediante la rotura de 100 proteínas
celulares diferentes. Entre las dianas
de las caspasas se incluye una
proteína inhibidora de la ADNasa,
enzima que cuando se activa es la
responsable de la fragmentación del
ADN nuclear.
 Muerte celular: apoptosis

Muerte celular programada

Las caspasas en general se sintetizan en su forma inactiva y son

activadas por otras caspasas que, a su vez han sido activadas por otras.
El principio de la cadena de activaciones es siempre una caspasa
activada inicialmente. Por otra parte, existe una familia de proteínas
inhibidoras de las caspasas (IAPs) que, cuando están activas, inhiben la
apoptosis al bloquear la actividad lítica de las caspsas.

(3)

En mamíferos, unas caspasas de la familia Bcl-2 actúan en las Los IAP inhiben tanto a
las caspasas iniciadoras
mitocondrias jugando un papel central en el control de la muerte celular como a las efectoras.
Muchas señales que
programada. Su función es procurar que el citocromo c permanezca inducen la apoptosis
actúan a través de la
dentro de la mitocondria sin que salga al citosol porque si lo hace, se activación de miembros
de una familia de
combina con varias unidades de caspasa-9 para formar un complejo proteínas (Reaper, Hid y
Grim) que inhiben a los
llamado apoptosoma que promueve la formación de caspasa-3 activa a IAP y conducen a la
activación de las
partir de procaspasa-3. La caspasa-3 activa sí es efectora apoptótica. caspasas.
 La vía mitocondrial
de la apoptosis

En las células de
mamífero, muchas
señales de muerte celular
inducen apoptosis como
resultado de lesiones de
Caspasa-3 activa las mitocondrias. Cuando
están activas, las
proteínas efectoras
Hendidura
de proapoptóticas Bax y Bak
procaspasa forman oligómeros en la
membrana externa de las
mitocondrias, para
Pro-caspasa-3 producir la liberación de
citocromo c del espacio
intermembrana. La
liberación del citocromo c
desencadena la formación
de apoptosomas que
contienen Apaf-1 y
caspasa-9 en los que se
activa la caspasa-9. A
continuación, la caspasa-9
activa a las caspasas
corriente abajo, como la
caspasa-3, mediante
(3)
escisión proteolítica.
 Muerte celular: apoptosis

Receptores de muerte celular

El TNF (factor de necrosis tumoral) y otros ligandos de

receptores de muerte celular consisten en tres cadenas
polipetídicas, de forma que su unión a los receptores
de muerte celular induce la trimerización del receptor.
La caspasa-8 es reclutada al receptor y es activada
mediante su interacción con moléculas adaptadoras.
Una vez activada, la caspasa-8 puede escindir y
activar directamente a las caspasas efectoras.
Además, la caspasa-8 escinde la proteína Bid (solo-
BH3) que activa la vía mitocondrial de la apoptosis por
liberación de citocromo c, dando lugar a la activación
de la caspasa-9 y ésta de la caspasa-3, tal como se
muestra en la diapositiva anterior.
(3)
 Muerte celular: apoptosis
Señalización de la supervivencia celular

Existen vías de señalización que actúan en la dirección opuesta a la de la muerte

celular, promoviendo la supervivencia mediante inhibición de la apoptosis.

La mayoría de las células en los animales superiores están programadas para sufrir la
apoptosis, a no ser que la muerte celular sea suprimida de manera activa por señales
de supervivencia enviadas desde otras células.

Un ejemplo bien caracterizado de esto lo proporciona el sistema nervioso de los

vertebrados. Alrededor del 50% de las neuronas se mueren por apoptosis, mientras que
las neuronas que sobreviven lo hacen porque han recibido una cantidad suficiente de
señales para ello. Estas señales de supervivencia son factores de crecimiento
polipeptídicos relacionados con el factor de crecimiento neuronal (NGF), que induce
tanto la supervivencia neuronal como la diferenciación a través de la activación de un
receptor proteína-tirosina quinasa.
(3)

Vía de la PI-3 quinasa y supervivencia celular

Factores de supervivencia como NGF (factor de crecimiento neuronal) activan receptores proteína-
tirosina quinasas que usan PIP3 como segundo mensajero para activar diversas vías de
señalización que terminan por inhibir la acción de algunas proteínas proapoptóticas como Bad, Bim
y GS-K3, o activar la transcripción de elementos de supervivencia celular (Mcl-1).
 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

(1) Alberts, B.; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K. & Walter, P. (2016).-
Biología molecular de la célula. 6ª ed. Ed. Omega.

(2) Becker, W. M.; Kleismith, L. J. &Hardin, J. (2007).- El mundo de la célula.

Ed. Pearson Educación S. A.

(3) Cooper, G. M. & Hausman, R. E. (2017).- La célula. 7ª edición. Ed. Marbán

Libros S. L.