Etiología de la hipercalcemia

TemaGráficos (1)
Describir
• RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• INTRODUCCIÓN
• MEDIADO PARATIROIDES
o Hiperparatiroidismo primario
o Hiperparatiroidismo terciario
o Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
o Condrodisplasia metafisaria
• NO MEDIADO POR PARATIROIDES
o Malignidad
o Hipervitaminosis D
o inmovilización
• MEDICAMENTOS
o Litio
o diuréticos tiazídicos
o Análogos de PTH o PTHrP
o Aumento de la ingesta de calcio
o Hipervitaminosis A
o Toxicidad por teofilina
• DESORDENES ENDOCRINOS
o tirotoxicosis
o Feocromocitoma
o insuficiencia suprarrenal
• CAUSAS VARIAS
o Rabdomiólisis asociada a insuficiencia renal aguda
o Deficiencia congénita de lactasa
• RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• REFERENCIAS
GRÁFICOS ver todo
• Mesas
o Causes of hypercalcemia
RELATED TOPICS
• Bone disease with hyperthyroidism and thyroid hormone therapy
• Clinical features and diagnosis of heme pigment-induced acute kidney injury
• Clinical manifestations and diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2
• Clinical manifestations of hypercalcemia
• Diagnostic approach to hypercalcemia
• Differentiation syndrome associated with treatment of acute leukemia
• Disorders of the calcium-sensing receptor: Familial hypocalciuric hypercalcemia and autosomal dominant hypocalcemia
• Diuretics and calcium balance
• Hypercalcemia in granulomatous diseases
• Hypercalcemia of malignancy: Mechanisms
• Kidney stones in adults: Prevention of recurrent kidney stones
• Kidney transplantation in adults: Persistent hyperparathyroidism after kidney transplantation
• Management of hyperphosphatemia in adults with chronic kidney disease
• Mieloma múltiple: características clínicas, manifestaciones de laboratorio y diagnóstico
• Desarrollo esquelético normal y regulación de la formación y reabsorción ósea
• Descripción general de la enfermedad renal crónica: trastorno mineral y óseo (CKD-MBD)
• Descripción general de la vitamina D
• Hormona paratiroidea/terapia con análogos de proteínas relacionadas con la hormona paratiroidea para la osteoporosis
• Hiperparatiroidismo primario: diagnóstico, diagnóstico diferencial y evaluación
• Hiperparatiroidismo primario: patogenia y etiología
• Rabdomiólisis: Manifestaciones clínicas y diagnóstico
• El síndrome de leche y alcalinos
• envenenamiento por teofilina
• Tratamiento de la hipercalcemia

AUTOR:
Dra. Elizabeth Shane
REDACTOR DE SECCIÓN:
Clifford J. Rosen, MD
REDACTOR ADJUNTO:
Jean E. Mulder, MD
Divulgaciones de contribuyentes
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por
pares .
Revisión de la literatura actual hasta: abril de 2023.
Última actualización de este tema: 01 de mayo de 2023.

INTRODUCCIÓN La hipercalcemia es un problema clínico relativamente

frecuente. Se produce cuando la entrada de calcio en la circulación supera la excreción de

calcio en la orina o el depósito en los huesos. Esto ocurre cuando hay reabsorción ósea
acelerada, absorción gastrointestinal excesiva o disminución de la excreción renal de calcio
[ 1 ]. En algunos trastornos, sin embargo, puede estar implicado más de un
mecanismo. Como ejemplos, la hipervitaminosis D aumenta tanto la absorción intestinal de
calcio como la resorción ósea, y el hiperparatiroidismo primario aumenta la resorción ósea,
la reabsorción tubular de calcio, la síntesis renal de calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D, el
metabolito más activo de la vitamina D) y la absorción intestinal de calcio. .
Entre todas las causas de hipercalcemia, el hiperparatiroidismo primario y las neoplasias
malignas son las más comunes y representan más del 90 por ciento de los casos ( tabla 1 ).
Este tema revisará la etiología de la hipercalcemia. Las manifestaciones clínicas, el enfoque
diagnóstico y el tratamiento se revisan por separado. (Consulte "Manifestaciones clínicas de
la hipercalcemia" y "Enfoque diagnóstico de la hipercalcemia" y "Tratamiento de la
hipercalcemia" .)

MEDIADO PARATIROIDES

Hiperparatiroidismo primario : la hipercalcemia en el hiperparatiroidismo primario se

debe a la activación de los osteoclastos mediada por la hormona paratiroidea (PTH), lo que
conduce a un aumento de la resorción ósea y una absorción intestinal elevada de calcio
( tabla 1). El hiperparatiroidismo primario se debe con mayor frecuencia a un adenoma
paratiroideo. Los pacientes suelen tener elevaciones relativamente menores en las
concentraciones de calcio sérico (menos de 11 mg/dL o 2,75 mmol/L) y algunos pacientes
tienen valores normales altos en su mayoría con hipercalcemia intermitente. Sin embargo,
en ocasiones, los pacientes tienen una hipercalcemia más grave con niveles superiores a 12
mg/dl. Cuando se sospecha hiperparatiroidismo primario (p. ej., paciente con nefrolitiasis
cálcica) y el calcio sérico es alto-normal, puede ser necesario obtener mediciones seriadas
del calcio sérico para detectar hipercalcemia. (Consulte "Hiperparatiroidismo primario:
diagnóstico, diagnóstico diferencial y evaluación" .)
Hiperparatiroidismo terciario : los pacientes con enfermedad renal crónica grave pueden
desarrollar hiperplasia paratiroidea. Dichos pacientes suelen tener concentraciones séricas
de calcio francamente bajas o bajas-normales (hiperparatiroidismo secundario).
En algunos pacientes con insuficiencia renal avanzada y prolongada, la hiperplasia
paratiroidea puede progresar gradualmente hacia una sobreproducción autónoma de PTH
que no es suprimible con concentraciones séricas elevadas de calcio. En tales casos, los
niveles séricos elevados de PTH se asocian con hipercalcemia, un trastorno denominado
hiperparatiroidismo terciario. El aumento del calcio plasmático puede verse exacerbado por
una enfermedad ósea adinámica concomitante y un recambio óseo notablemente reducido,
lo que da como resultado una reducción marcada en la captación esquelética de calcio
después de una carga de calcio, como ocurre cuando se usa carbonato de calcio como
quelante de fosfato para tratar la hiperfosfatemia . [ 2 ]. (Ver "Descripción general de la
enfermedad renal crónica: trastorno mineral y óseo (CKD-MBD)", sección sobre "Anomalías
en el recambio óseo, la mineralización, el crecimiento lineal del volumen o la fuerza". )
Si el paciente con enfermedad renal crónica grave se somete a un trasplante renal, la
hiperplasia de la glándula paratiroides suele desaparecer, aunque esto puede requerir
meses o años. En algunos pacientes, puede desarrollarse hipercalcemia transitoria después
del trasplante renal; esto ocurre porque la corrección de la insuficiencia renal normaliza el
equilibrio de fosfato y aumenta la producción de calcitriol, lo que eleva las concentraciones
séricas de calcio hasta que cede la hiperplasia paratiroidea. A menudo, es posible que la
hiperplasia paratiroidea no se resuelva por completo y algunos pacientes tienen niveles
elevados de hormona paratiroidea de forma indefinida. (Ver "Trasplante de riñón en
adultos: hiperparatiroidismo persistente después del trasplante de riñón", sección sobre
'Hipercalcemia' ).
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar : la hipercalcemia hipocalciúrica familiar es un
trastorno autosómico dominante raro que se caracteriza por hipercalcemia leve,
hipocalciuria (lo que sugiere una contribución del aumento de la reabsorción de calcio en los
túbulos renales), concentraciones séricas de magnesio normales a moderadamente
elevadas y concentraciones séricas de PTH normales a ligeramente elevadas. La mayoría de
estos pacientes tienen pocos o ningún síntoma de hipercalcemia y no requieren
tratamiento; la paratiroidectomía subtotal no corrige la hipercalcemia.
El defecto principal en este trastorno es una mutación de pérdida de función en el sensor
sensor de calcio en las células paratiroideas y en los riñones, de modo que se necesitan
concentraciones séricas de calcio más altas de lo normal para suprimir la liberación de
PTH. (Consulte "Trastornos del receptor sensible al calcio: hipercalcemia hipocalciúrica
familiar e hipocalcemia autosómica dominante" .)
Se ha descrito una forma rara adquirida de hipercalcemia hipocalciúrica debida a
autoanticuerpos dirigidos contra el receptor sensible al calcio. (Consulte "Trastornos del
receptor sensible al calcio: Hipercalcemia hipocalciúrica familiar e hipocalcemia autosómica
dominante", sección "Trastornos adquiridos del receptor sensible al calcio" .)
Condrodisplasia metafisaria : una forma rara de enanismo, la condrodisplasia metafisaria
tipo Jansen, se asocia con hipercalcemia e hipofosfatemia asintomática pero
significativa. Las glándulas paratiroides son normales y las concentraciones séricas de PTH y
proteína relacionada con la PTH (PTHrP) son normales o bajas. El defecto primario en esta
condición es una mutación en el gen del receptor de PTH-PTHrP, lo que resulta en una
activación continua del receptor a niveles normales o bajos de secreción de PTH [ 3 ].

NO MEDIADO POR PARATIROIDES

Neoplasia maligna : la hipercalcemia ocurre en pacientes con muchas neoplasias

malignas, tanto tumores sólidos como leucemias ( tabla 1 ). En general, los niveles de calcio
sérico son más altos en pacientes con malignidad que en aquellos con hiperparatiroidismo
primario, aunque no siempre es así. Los valores por encima de 13 mg/dl (3,25 mmol/l) se
observan con menos frecuencia en el hiperparatiroidismo primario y, en ausencia de otra
causa aparente, es más probable que se deban a malignidad.
El mecanismo del aumento de la resorción ósea con malignidad depende del cáncer. En
pacientes con metástasis óseas, es común la inducción directa de osteólisis local por parte
de las células tumorales. Las citocinas como el factor de necrosis tumoral y la interleucina-1
parecen desempeñar un papel importante al estimular la diferenciación de los precursores
de osteoclastos en osteoclastos maduros, que luego provocan un aumento de la resorción
ósea.
En pacientes con mieloma múltiple, la hipercalcemia se debe de manera similar a la
liberación de factores activadores de osteoclastos, como la linfotoxina, la interleucina-6, el
factor de crecimiento de hepatocitos y el ligando del receptor activador del factor nuclear
kappa B (RANKL). (Consulte "Mieloma múltiple: características clínicas, manifestaciones de
laboratorio y diagnóstico" y "Desarrollo esquelético normal y regulación de la formación y
reabsorción ósea", sección sobre "Osteoclastos" .)
La causa más común de hipercalcemia en pacientes con tumores sólidos no metastásicos es
la secreción de proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTH) (PTHrP). En
contraste, la hipercalcemia es causada por la producción extrarrenal independiente de PTH
de calcitriol a partir de calcidiol por células mononucleares activadas (particularmente
macrófagos) en pacientes con linfoma. Aunque es raro, se han informado algunos pacientes
con cánceres ectópicos no paratiroideos que secretan PTH, no PTHrP.
La hipercalcemia de malignidad se revisa con más detalle en otra parte. (Ver "Hipercalcemia
de malignidad: Mecanismos" .)
Hipervitaminosis D : las concentraciones séricas altas de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D;
calcidiol) o 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) pueden causar hipercalcemia al aumentar la
absorción de calcio y la resorción ósea. (Ver "Descripción general de la vitamina D", sección
sobre 'Metabolismo' ).
El transporte intestinal de calcio está regulado principalmente por la 1,25-dihidroxivitamina
D, que es más potente que la 25(OH)D. Sin embargo, la hipercalcemia ocurre en pacientes
con concentraciones séricas de 25(OH)D marcadamente elevadas, por ejemplo, aquellos que
ingieren altas dosis de vitamina D (que se convierte en calcidiol en el hígado), calcidiol
mismo o calcipotriol tópico , un análogo de vitamina D utilizado en el tratamiento de algunos
trastornos dermatológicos [ 4-6 ]. En algunos pacientes con hipervitaminosis D, los pacientes
desconocían el exceso de ingesta porque, sin darse cuenta, la leche estaba excesivamente
fortificada con vitamina D [ 4 ]. En algunos pacientes, la hipervitaminosis D puede deberse a
la toma de suplementos "de venta libre" que contienen dosis extremadamente altas de
vitamina D [ 7].
Las concentraciones séricas altas de 1,25-dihidroxivitamina D generalmente se deben a la
ingestión de calcitriol como tratamiento del hipoparatiroidismo o de la hipocalcemia y el
hiperparatiroidismo secundario de la insuficiencia renal. La hipercalcemia inducida por
calcitriol generalmente dura solo uno o dos días debido a la vida media biológica
relativamente corta del calcitriol. Por lo tanto, detener el calcitriol, aumentar la ingesta de sal
y líquidos, o tal vez la hidratación con solución salina intravenosa puede ser la única terapia
que se necesita.
La hipercalcemia causada por la vitamina D o el calcidiol dura más porque la vitamina D
puede almacenarse en la grasa y liberarse con el tiempo. Puede ser necesaria una terapia
más agresiva, como glucocorticoides y bisfosfonatos intravenosos [ 8 ].
La hipercalcemia también puede ser causada por una mayor producción endógena de 1,25-
dihidroxivitamina D, como puede ocurrir en pacientes con linfoma maligno
(ver "Hipercalcemia de malignidad: Mecanismos" ), trastornos granulomatosos crónicos
(especialmente sarcoidosis) (ver "Hipercalcemia en enfermedades granulomatosas " ) y, con
menor frecuencia, en otras enfermedades caracterizadas por la formación de granulomas,
como la granulomatosis con poliangeítis (GPA) [ 9 ] o en asociación con inyecciones de
silicona con fines cosméticos [ 10 ].
Finalmente, una causa rara de hipercalcemia es la producción excesiva idiopática
espontánea de calcitriol en ausencia aparente de enfermedad granulomatosa. Estos
pacientes tienen concentraciones séricas altas de enzima convertidora de angiotensina y
calcitriol y un presunto aumento en la producción de calcitriol por los macrófagos. La
hipercalcemia responde a la prednisona , pero se requiere una terapia continua [ 11 ].
Inmovilización : la inmovilización provoca hipercalcemia debido a un aumento de la
resorción ósea no mediado por paratiroides [ 12-15 ]. La PTH y la PTHrP están
apropiadamente bajas y el nivel de vitamina D es normal.

MEDICAMENTOS

Litio : los pacientes que reciben tratamiento crónico con litio a menudo desarrollan
hipercalcemia leve, muy probablemente debido al aumento de la secreción de hormona
paratiroidea (PTH) debido a un aumento en el punto de ajuste en el que el calcio suprime la
liberación de PTH . La hipercalcemia por lo general, pero no siempre, cede cuando se
suspende el litio. El litio también puede desenmascarar el hiperparatiroidismo leve
previamente no reconocido. El litio también puede elevar las concentraciones séricas de PTH
sin aumentar las concentraciones séricas de calcio. (Consulte "Hiperparatiroidismo primario:
patogenia y etiología", sección "Terapia con litio" .)
Diuréticos tiazídicos : los diuréticos tiazídicos reducen la excreción urinaria de calcio, un
efecto que es útil en el tratamiento de pacientes con hipercalciuria y nefrolitiasis cálcica
recurrente (consulte "Cálculos renales en adultos: prevención de cálculos renales
recurrentes" y "Diuréticos y equilibrio de calcio" ). Este efecto rara vez causa hipercalcemia
en personas por lo demás normales, pero puede conducir a hipercalcemia en pacientes con
hiperparatiroidismo subyacente. (Consulte "Hiperparatiroidismo primario: patogénesis y
etiología", sección sobre "Terapia con tiazidas" .)
PTH o análogos de PTHrP : los análogos de la hormona paratiroidea (PTH) y la proteína
relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) pertenecen a una clase de medicamentos
para la osteoporosis llamados agentes "anabólicos" porque aumentan la formación ósea. La
hipercalcemia es un efecto secundario de ambos tipos de tratamiento y se debe a un
aumento transitorio de la reabsorción ósea y de la reabsorción de calcio en los túbulos
renales. (Consulte "Terapia con análogos de proteínas relacionadas con la hormona
paratiroidea/hormona paratiroidea para la osteoporosis", en la sección "Eventos
adversos" .)
Aumento de la ingesta de calcio : una ingesta alta de calcio por sí sola rara vez es una
causa de hipercalcemia porque la elevación inicial en la concentración sérica de calcio inhibe
tanto la liberación de PTH como, a su vez, la síntesis de calcitriol. Sin embargo, en pacientes
que tienen una excreción urinaria de calcio disminuida debido a una filtración glomerular
reducida, el aumento de la ingesta de calcio puede causar hipercalcemia. Esta combinación
de alta ingesta de calcio y baja excreción de calcio en la orina ocurre en dos situaciones
clínicas: la enfermedad renal crónica y el síndrome de leche y alcalinos.
●Enfermedad renal crónica : la insuficiencia renal por sí sola, aunque se asocia
con una disminución de la excreción de calcio, no conduce a la hipercalcemia,
debido a los efectos reductores del calcio de la hiperfosfatemia concurrente y la
disminución de la síntesis de calcitriol. Sin embargo, la hipercalcemia no es
inusual en pacientes que reciben carbonato de calcio o acetato de calcio para
unir el fosfato de la dieta, particularmente si tienen una enfermedad ósea
adinámica o si también reciben tratamiento con calcitriol (u otra forma de
vitamina D) en un intento de revertir tanto la hipocalcemia como la
hipercalcemia. hiperparatiroidismo secundario [ 2 ]. (Ver "Manejo de la
hiperfosfatemia en adultos con enfermedad renal crónica", sección sobre
'Quelantes de fosfato' ).
●Síndrome de leche y alcalinos : en ausencia de insuficiencia renal, la
hipercalcemia puede ser inducida por un alto consumo de leche o, más
comúnmente, de carbonato de calcio , lo que lleva a hipercalcemia, alcalosis
metabólica e insuficiencia renal (el síndrome de leche y alcalinos). El síndrome
de leche y alcalinos generalmente ocurre en el contexto de un exceso de
suplementos de carbonato de calcio para tratar la osteoporosis o la
dispepsia. El calcio se absorbe en el intestino delgado tanto por transporte
activo como pasivo. El primero es más importante fisiológicamente y es
estimulado por los metabolitos de la vitamina D. Por otro lado, cuando la
ingesta de calcio es superior a 2 gramos diarios o más, pueden absorberse
pasivamente cantidades sustanciales de calcio. (Ver "El síndrome de leche y
alcalinos" .)
La alcalosis metabólica aumenta la hipercalcemia al estimular directamente la
reabsorción de calcio en el túbulo distal, lo que disminuye la excreción de
calcio. Una disminución de la función renal inducida por el calcio, debido a la
vasoconstricción renal y, con hipercalcemia crónica, lesión estructural, también
puede contribuir a la incapacidad para excretar el exceso de calcio. La función
renal por lo general regresa a la línea base después de suspender la ingesta de
leche o carbonato de calcio , pero pueden ocurrir lesiones irreversibles en
pacientes con hipercalcemia prolongada. (Ver "El síndrome de leche y
alcalinos" .)
Hipervitaminosis A : hipervitaminosis A (en la que hay una ingestión prolongada de más
de 50 000 unidades internacionales por día) [ 16,17 ] o la administración de ácido retinoico a
pacientes con ciertos tumores, ya sea como ácido cis-retinoico [ 18 ] o all- ácido trans
retinoico [ 19,20 ]. El ácido retinoico provoca un aumento dependiente de la dosis en la
resorción ósea, lo que da como resultado una incidencia general de hipercalcemia de
aproximadamente el 30 por ciento [ 18 ]. El ácido retinoico todo trans inhibe el crecimiento
celular en parte por la regulación a la baja de los receptores de interleucina 6; el aumento
posterior de las concentraciones séricas de interleucina 6 puede ser responsable del
aumento de la resorción ósea y la hipercalcemia [ 19 ]. (Ver "Síndrome de diferenciación
asociado con el tratamiento de la leucemia aguda" .)
Toxicidad por teofilina : la toxicidad por teofilina se ha asociado con hipercalcemia leve
[ 9 ]. Como en el hipertiroidismo, la hipercalcemia suele ceder en respuesta a la
administración de un antagonista betaadrenérgico. (Consulte "Envenenamiento por
teofilina" .)

DESORDENES ENDOCRINOS

Tirotoxicosis : la hipercalcemia leve ocurre en hasta un 15 a 20 por ciento de los pacientes

tirotóxicos, debido a un aumento de la resorción ósea mediado por la hormona tiroidea
[ 21,22 ]. Por lo general, se resuelve después de la corrección del hipertiroidismo [ 21,23 ]. Si
la hipercalcemia persiste después de la restauración del eutiroidismo, se debe medir la
hormona paratiroidea (PTH) sérica para evaluar el hiperparatiroidismo
concomitante. (Consulte "Enfermedad ósea con hipertiroidismo y terapia con hormonas
tiroideas", sección sobre "Metabolismo mineral" .)
Feocromocitoma : la hipercalcemia es una complicación rara del feocromocitoma. Puede
deberse a un hiperparatiroidismo concurrente (en la neoplasia endocrina múltiple tipo 2
[NEM2]) o al propio feocromocitoma (ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la
neoplasia endocrina múltiple tipo 2" ). La hipercalcemia en estos últimos pacientes parece
deberse a la producción tumoral de la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) [ 24-26 ]. Los
bloqueadores alfa-adrenérgicos pueden reducir las concentraciones séricas de PTHrP en
estos pacientes, lo que sugiere un papel mediador para la estimulación alfa [ 27 ].
Insuficiencia suprarrenal : la hipercalcemia ocurre en pacientes ocasionales con crisis de
Addison [ 28,29 ]. Múltiples factores parecen contribuir a la hipercalcemia, incluido el
aumento de la resorción ósea, la contracción del volumen y el aumento de la reabsorción de
calcio en el túbulo proximal, la hemoconcentración y, quizás, el aumento de la unión del
calcio a las proteínas séricas. La administración de cortisol revierte la hipercalcemia en
varios días [ 28 ]. También se ha informado hipercalcemia en pacientes con insuficiencia
suprarrenal secundaria [ 30-32]. El aumento de la liberación de calcio del hueso se produce a
pesar de la supresión adecuada de la liberación de PTH y calcitriol y parece estar mediado, al
menos en parte, por la hormona tiroidea a través de un proceso normalmente inhibido por
los glucocorticoides [30 ] .

CAUSAS VARIAS

Rabdomiólisis asociada con insuficiencia renal aguda : se ha descrito hipercalcemia

durante la fase diurética de la insuficiencia renal aguda, con mayor frecuencia en pacientes
con rabdomiólisis. La hipercalcemia en este contexto se debe principalmente a la
movilización de calcio que se había depositado en el músculo lesionado. La corrección de la
hiperfosfatemia (inducida por el aumento de la tasa de filtración glomerular), el
hiperparatiroidismo secundario leve inducido por la insuficiencia renal y un aumento
inexplicable de las concentraciones séricas de calcitriol parecen contribuir a la
hipercalcemia. (Consulte "Rabdomiólisis: manifestaciones clínicas y
diagnóstico" y "Características clínicas y diagnóstico de la lesión renal aguda inducida por
pigmento hemo", sección sobre 'Calcio' ).
Un mecanismo similar de movilización de fosfato de calcio cuando se corrige la
hiperfosfatemia inducida por insuficiencia renal, más el hiperparatiroidismo secundario
persistente puede explicar la hipercalcemia transitoria que puede ocurrir después de un
trasplante renal exitoso. (Consulte "Resumen de la enfermedad renal crónica: trastorno
mineral y óseo (CKD-MBD)" .)
Deficiencia congénita de lactasa : se han descrito hipercalcemia y nefrocalcinosis
medular en bebés con deficiencia congénita de lactasa [ 33 ]. La hipercalcemia se resuelve
rápidamente después de instaurar una dieta libre de lactosa, pero la nefrocalcinosis puede
persistir. La hipercalcemia puede deberse a un aumento de la absorción de calcio en el íleon
en presencia de lactosa no hidrolizada.

Manifestaciones clínicas de la hipercalcemia

TemaGráficos (1)
Describir
• RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• INTRODUCCIÓN
• PRINCIPIOS GENERALES
• NEUROSIQUIÁTRICO
• GASTROINTESTINAL
• RIÑÓN
o Resistencia a la arginina vasopresina
o Nefrolitiasis
▪ Acidosis tubular renal
o insuficiencia renal
• CARDIOVASCULAR
• MUSCULOESQUELÉTICO
• HALLAZGOS FÍSICOS
• RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• REFERENCIAS
GRÁFICOS ver todo
• Mesas
o Manifestaciones clínicas de la hipercalcemia
TEMAS RELACIONADOS
• Resistencia a la arginina vasopresina (diabetes insípida nefrogénica): manifestaciones clínicas y causas
• Enfoque diagnóstico de la hipercalcemia
• Trastornos del receptor sensible al calcio: hipercalcemia hipocalciúrica familiar e hipocalcemia autosómica dominante
• Etiología de la hipercalcemia
• Enfermedad renal en sarcoidosis
• Nefrocalcinosis
• Nefrolitiasis en acidosis tubular renal
• Hiperparatiroidismo primario: Manifestaciones clínicas
• Hiperparatiroidismo primario: Manejo
• Tratamiento de la hipercalcemia

AUTOR:
Dra. Elizabeth Shane
REDACTOR DE SECCIÓN:
Clifford J. Rosen, MD
REDACTOR ADJUNTO:
Jean E. Mulder, MD
Divulgaciones de contribuyentes
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por
pares .
Revisión de la literatura actual hasta: abril de 2023.
Última actualización de este tema: 01 de mayo de 2023.
 INTRODUCCIÓN La hipercalcemia puede ser producida por una variedad de

trastornos, pero el hiperparatiroidismo primario y la malignidad representan la mayoría de

los casos (ver "Etiología de la hipercalcemia" ). Puede estar asociado con un espectro de
manifestaciones clínicas ( tabla 1 ), que van desde pocos síntomas (si los hay) si la
hipercalcemia es leve y/o crónica hasta obnubilación y coma si es grave y/o aguda [1,2 ] . Los
síntomas y signos asociados con la hipercalcemia suelen ser independientes de la etiología.
Este tema revisará las principales manifestaciones clínicas asociadas directamente con la
hipercalcemia. Las manifestaciones clínicas más directamente asociadas con el
hiperparatiroidismo y el enfoque diagnóstico y el tratamiento de la hipercalcemia se
discuten por separado. (Ver "Hiperparatiroidismo primario: Manifestaciones
clínicas" y "Abordaje diagnóstico de la hipercalcemia" y "Tratamiento de la hipercalcemia" .)

PRINCIPIOS GENERALES La hipercalcemia puede afectar una variedad de

sistemas de órganos ( tabla 1 ). Los síntomas de la hipercalcemia dependen tanto del grado
de hipercalcemia como de la velocidad de inicio de la elevación de la concentración sérica de
calcio. Además, existe una variación individual en la manifestación de los síntomas.
●Hipercalcemia leve : los pacientes con hipercalcemia leve (calcio por encima
del límite superior normal pero <12 mg/dL [3 mmol/L]) pueden estar
asintomáticos o pueden informar síntomas inespecíficos, como estreñimiento,
fatiga y depresión.
●Hipercalcemia moderada : un calcio sérico moderadamente elevado de 12 a
14 mg/dL (3 a 3,5 mmol/L) puede tolerarse bien de manera crónica, mientras
que un aumento agudo de estas concentraciones puede causar síntomas
marcados, que incluyen poliuria, polidipsia, deshidratación, anorexia, náuseas,
debilidad muscular y cambios en el sensorio ( tabla 1 ).
●Hipercalcemia grave : en pacientes con hipercalcemia grave (calcio >14
mg/dL [3,5 mmol/L]), a menudo hay progresión de los síntomas observados en
pacientes con hipercalcemia aguda moderada [1-3 ] .

NEUROSIQUIÁTRICO Se han asociado varios trastornos neuropsiquiátricos leves

con la hipercalcemia, principalmente en pacientes con hiperparatiroidismo primario. Los

síntomas más comunes han sido ansiedad, depresión y disfunción cognitiva. Se ha descrito
mejoría en algunos o todos estos síntomas después de la corrección del
hiperparatiroidismo. (Ver "Hiperparatiroidismo primario: Manifestaciones clínicas", sección
sobre 'Hiperparatiroidismo primario sintomático' e "Hiperparatiroidismo primario:
Manejo" .)
Los pacientes con hipercalcemia moderada (calcio 12 a 14 mg/dl [3 a 3,5 mmol/l)] o grave
(calcio >14 mg/dl [3,5 mmol/l)] pueden presentarse síntomas más graves, como letargo,
confusión, estupor y coma. L]) por cualquier causa [ 1 ]. Es más probable que estos síntomas
ocurran en adultos mayores y en aquellos con concentraciones de calcio en rápido aumento
[ 3,4 ].
 GASTROINTESTINAL Los síntomas gastrointestinales, como estreñimiento,

anorexia y náuseas, ocurren con frecuencia. El estreñimiento puede estar relacionado con
una disminución del tono del músculo liso y/o una función autonómica anormal. La
pancreatitis y la úlcera péptica ocurren con menos frecuencia que otros síntomas
gastrointestinales [ 5-9 ]. Los mecanismos propuestos para el desarrollo de la pancreatitis
incluyen el depósito de calcio en el conducto pancreático y la activación del calcio del
tripsinógeno dentro del parénquima pancreático [ 9-11 ]. En ratas, la hipercalcemia aguda
provoca un aumento dependiente de la dosis de la amilasa sérica y las características
morfológicas de la pancreatitis aguda [ 10 ].
La úlcera péptica se ha descrito en pacientes con hipercalcemia debido a
hiperparatiroidismo primario [ 5 ] y puede ser causada por aumentos en la secreción de
gastrina inducidos por calcio. En pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1)
con síndrome de Zollinger-Ellison coexistente e hiperparatiroidismo, la paratiroidectomía
sola ha llevado a una reducción significativa en las concentraciones séricas de gastrina y la
secreción de ácido [12 ] .

RIÑÓN Las manifestaciones renales más importantes son la poliuria (resultante de

la disminución de la capacidad de concentración en el túbulo distal), la nefrolitiasis y la

insuficiencia renal aguda y crónica.
Resistencia a la arginina vasopresina : hasta en el 20 por ciento de los pacientes, la
hipercalcemia crónica conduce a un defecto en la capacidad de concentración (resistencia a
la arginina vasopresina [AVP-R], anteriormente llamada diabetes insípida nefrogénica) y
síntomas de poliuria y polidipsia. El mecanismo no se conoce por completo, pero la
regulación a la baja de los canales de agua de la acuaporina-2 y el depósito de calcio en la
médula con lesión tubulointersticial secundaria y generación alterada del gradiente
osmótico intersticial pueden desempeñar funciones importantes. (Consulte "Resistencia a la
arginina vasopresina (diabetes insípida nefrogénica): manifestaciones clínicas y causas",
sección sobre 'Hipercalcemia' ).
Además, algunos estudios han demostrado que la activación del receptor sensor de calcio
normal por aumentos en la concentración de calcio en plasma puede afectar directamente la
capacidad de concentración al afectar tanto el asa de Henle como los túbulos
colectores. (Consulte "Trastornos del receptor sensible al calcio: hipercalcemia hipocalciúrica
familiar e hipocalcemia autosómica dominante" y "Resistencia a la arginina vasopresina
(diabetes insípida nefrogénica): manifestaciones clínicas y causas", sección sobre
'Hipercalcemia' ).
La combinación de poliuria y disminución de la ingesta de líquidos secundaria a síntomas
gastrointestinales (náuseas) puede provocar deshidratación, lo que exacerba la
hipercalcemia y los síntomas relacionados.
Nefrolitiasis : cuando la hipercalcemia se debe a hiperparatiroidismo primario o
sarcoidosis, a menudo es prolongada y la hipercalciuria crónica resultante puede causar
nefrolitiasis. El aumento de la producción de calcitriol también puede desempeñar un papel
importante en ambas enfermedades. La aparición de nefrolitiasis en pacientes con estos
trastornos se revisa por separado. (Consulte "Hiperparatiroidismo primario:
manifestaciones clínicas", sección "Hiperparatiroidismo primario
sintomático" y "Enfermedad renal en la sarcoidosis" .)
Acidosis tubular renal : la hipercalcemia crónica rara vez causa acidosis tubular renal tipo
1 (distal) [ 13 ]. La hipercalciuria e hipocitraturia resultantes pueden contribuir al desarrollo
de nefrolitiasis. (Ver "Nefrolitiasis en la acidosis tubular renal" .)
Insuficiencia renal : el desarrollo de insuficiencia renal en personas con hipercalcemia
está relacionado con el grado y la duración de la hipercalcemia.
●La hipercalcemia leve rara vez se asocia con insuficiencia renal. En ensayos
aleatorizados de dos a tres años de duración, hay poca evidencia de que la
función renal se deteriore en pacientes con hipercalcemia crónica leve debido al
hiperparatiroidismo. (Consulte "Hiperparatiroidismo primario: Manejo" .)
●Las elevaciones más altas en la concentración sérica de calcio (valores de calcio
sérico de 12 a 15 mg/dL [3 a 3.75 mmol/L]) pueden conducir a una caída
reversible en la tasa de filtración glomerular que está mediada por la
vasoconstricción renal directa y la contracción del volumen inducida por
natriuresis [ 14,15 ].
●La hipercalcemia y la hipercalciuria prolongadas pueden conducir a
calcificación, degeneración y necrosis de las células tubulares y, finalmente,
atrofia tubular y fibrosis intersticial y calcificación (nefrocalcinosis). La
nefrocalcinosis, una condición observada en más de la mitad de los pacientes
hipercalcémicos con insuficiencia renal, es la causa más común de enfermedad
renal crónica en la sarcoidosis. En comparación, la nefrocalcinosis parece ser
poco común en pacientes con hiperparatiroidismo primario
[ 16 ]. (Consulte "Enfermedad renal en la sarcoidosis", sección sobre
"Epidemiología" y "Nefrocalcinosis" .)

CARDIOVASCULAR La hipercalcemia aguda acorta directamente el potencial de

acción del miocardio, lo que se refleja en un intervalo QT acortado [ 17 ]. Aunque no parece

haber ningún efecto clínicamente importante de la hipercalcemia moderada sobre la
conducción cardíaca o la prevalencia de arritmias supraventriculares o ventriculares [ 18 ], se
ha descrito arritmia en pacientes con hipercalcemia grave [ 19,20 ]. Además, se ha
informado de elevación del segmento ST que simula un infarto de miocardio en estos
pacientes [ 21-24 ].
La hipercalcemia prolongada, como ocurre en el hiperparatiroidismo primario, puede
ocasionar otras anomalías cardíacas, incluido el depósito de calcio en las válvulas cardíacas,
las arterias coronarias y las fibras miocárdicas; hipertensión; y
cardiomiopatía. (Consulte "Hiperparatiroidismo primario: manifestaciones clínicas", sección
"Cardiovascular" .)

MUSCULOESQUELÉTICO La debilidad muscular profunda era prominente en la

descripción original de pacientes con hiperparatiroidismo [ 25 ]. Este no es el caso en la

mayoría de estos pacientes en la actualidad (debido en parte a un diagnóstico más
temprano), pero una leve debilidad puede ser evidente si se busca [ 26 ]. En un estudio
prospectivo, por ejemplo, se evaluó el rendimiento neuromuscular de nueve pacientes antes
y cuatro semanas después de la cirugía de paratiroides [ 26 ]. Todos tuvieron un aumento en
la fuerza muscular y una mejora en el movimiento motor fino, mientras que no hubo
cambios en los pacientes no operados. La debilidad puede ser una característica importante
de otras causas de hipercalcemia, como una neoplasia maligna, pero esto puede ser una
manifestación de la enfermedad subyacente más que de la hipercalcemia sola.
El dolor óseo puede ocurrir en individuos con hipercalcemia debido a malignidad o
hiperparatiroidismo primario. Puede ocurrir una reducción en la masa ósea cortical en
individuos con hiperparatiroidismo. (Ver "Hiperparatiroidismo primario: Manifestaciones
clínicas", sección sobre 'Esquelético' ).

HALLAZGOS FÍSICOS Por lo general, no hay hallazgos físicos específicos de

hipercalcemia aparte de los que podrían estar relacionados con una enfermedad
subyacente, como una neoplasia maligna, y hallazgos inespecíficos relacionados con la
deshidratación. La queratopatía en banda, un reflejo de los depósitos subepiteliales de
fosfato de calcio en la córnea, es un hallazgo muy raro [ 27 ]. Se extiende como una banda
horizontal a través de la córnea en el área expuesta entre los párpados; las sales de calcio
probablemente precipitan en ese sitio debido al pH local más alto inducido por la
evaporación de CO 2 . Por lo general, se detecta mediante un examen con lámpara de
hendidura.

Enfoque diagnóstico de la hipercalcemia

TemaGráficos (4)
Describir
• RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• INTRODUCCIÓN
• CONFIRMAR HIPERCALCEMIA
o Corrección de albúmina-calcio
• DETERMINACIÓN DE LA ETIOLOGÍA
o Pistas clínicas
o Evaluación de laboratorio
▪ Hormona paratiroidea elevada
▪ Hormona paratiroidea media a alta normal o mínimamente elevada
▪ Hormona paratiroidea baja-normal o baja
▪ Metabolitos de la vitamina D
▪ Proteína relacionada con PTH
▪ Otras pruebas
• DESPUÉS DEL DIAGNÓSTICO
• RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• REFERENCIAS
GRÁFICOS ver todo
• Algoritmos
o Enfoque diagnóstico de la hipercalcemia (adultos)
• Mesas
o Causas de la hipercalcemia
o Manifestaciones clínicas de la hipercalcemia
• Cifras
o PTH y calcio
CALCULADORAS
• Calculadora: Corrección de calcio en hipoalbuminemia en adultos y niños ≥1 año (unidades convencionales)*
• Calculadora: Corrección de calcio en hipoalbuminemia en adultos y niños ≥1 año (unidades SI)*
TEMAS RELACIONADOS
• Clasificación y genética de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2
• Manifestaciones clínicas de la hipercalcemia
 • Trastornos del receptor sensible al calcio: hipercalcemia hipocalciúrica familiar e hipocalcemia autosómica dominante
• Diuréticos y equilibrio del calcio
• Etiología de la hipercalcemia
• Hipercalcemia en enfermedades granulomatosas
• Hipercalcemia de malignidad: mecanismos
• Neoplasia endocrina múltiple tipo 1: Genética
• Ensayos de hormona paratiroidea y su uso clínico
• Hiperparatiroidismo primario: diagnóstico, diagnóstico diferencial y evaluación
• Hiperparatiroidismo primario: Manejo
• Relación entre las concentraciones de calcio sérico total y ionizado
• El síndrome de leche y alcalinos
• Tratamiento de la hipercalcemia

AUTOR:
Dra. Elizabeth Shane
REDACTOR DE SECCIÓN:
Clifford J. Rosen, MD
REDACTOR ADJUNTO:
Jean E. Mulder, MD
Divulgaciones de contribuyentes
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por
pares .
Revisión de la literatura actual hasta: abril de 2023.
Última actualización de este tema: 10 de noviembre de 2022.

INTRODUCCIÓN La hipercalcemia es un problema clínico relativamente

frecuente. Entre todas las causas de hipercalcemia, el hiperparatiroidismo primario y las

neoplasias malignas son las más comunes y representan más del 90 por ciento de los casos
[ 1-3 ]. Por lo tanto, el enfoque diagnóstico de la hipercalcemia generalmente implica
distinguir entre los dos.
Por lo general, no es difícil diferenciarlos. La malignidad a menudo es clínicamente evidente
en el momento en que causa hipercalcemia, y los pacientes con hipercalcemia de malignidad
generalmente tienen concentraciones más altas de calcio y son más sintomáticos por
hipercalcemia que las personas con hiperparatiroidismo primario. Aunque la hipercalcemia
en pacientes ambulatorios por lo demás sanos suele deberse a hiperparatiroidismo primario
y la malignidad es más a menudo responsable de la hipercalcemia en pacientes
hospitalizados, se deben considerar otras posibles causas de hipercalcemia ( tabla 1 ).
Este tema revisará el enfoque diagnóstico de la hipercalcemia. Las manifestaciones clínicas,
la etiología y el tratamiento se revisan por separado. (Consulte "Manifestaciones clínicas de
la hipercalcemia" y "Etiología de la hipercalcemia" y "Tratamiento de la hipercalcemia" .)

CONFIRMAR HIPERCALCEMIA El primer paso en la evaluación de un paciente

con hipercalcemia es verificar con medición repetida (calcio total corregido por albúmina)
que existe un verdadero aumento en la concentración de calcio sérico. Si están disponibles,
también deben revisarse los valores anteriores de calcio sérico. La presencia de
hipercalcemia asintomática de larga data es más sugestiva de hiperparatiroidismo primario
y también plantea la posibilidad mucho menos común de hipercalcemia hipocalciúrica
familiar.
El grado de hipercalcemia también puede ser útil para el diagnóstico. El hiperparatiroidismo
primario a menudo se asocia con hipercalcemia limítrofe o leve (concentración de calcio
sérico a menudo por debajo de 11 mg/dL [2,75 mmol/L]). Los valores superiores a 13 mg/dl
(3,25 mmol/l) son inusuales en el hiperparatiroidismo primario, aunque ocurren; son más
comunes en pacientes con hipercalcemia asociada a
malignidad. (Consulte "Hiperparatiroidismo primario: diagnóstico, diagnóstico diferencial y
evaluación" y "Trastornos del receptor sensor de calcio: hipercalcemia hipocalciúrica familiar
e hipocalcemia autosómica dominante" e "Hipercalcemia de malignidad: mecanismos" .)
Corrección de albúmina-calcio : en casi todos los pacientes, la hipercalcemia se debe a
una elevación en la concentración de calcio ionizado (o libre) fisiológicamente
importante. Sin embargo, del 40 al 45 por ciento del calcio en el suero se une a las proteínas,
principalmente a la albúmina. Como resultado, la concentración de calcio sérico total
cambiará en paralelo a la concentración de albúmina y puede que no refleje con precisión la
concentración de calcio ionizado fisiológicamente importante. Si se dispone de un
laboratorio conocido por medir el calcio ionizado de manera confiable, algunas autoridades
prefieren medir el calcio ionizado en suero en esta situación. (Consulte "Relación entre las
concentraciones de calcio sérico total y ionizado" .)
●En pacientes con hipoalbuminemia debida a enfermedad crónica o
desnutrición, puede haber una reducción asociada en la concentración sérica
total de calcio debido a la unión proporcionalmente reducida del calcio a la
albúmina. En este contexto, la gravedad de la hipercalcemia puede
subestimarse o el diagnóstico de hipercalcemia puede pasarse por alto por
completo, ya que la concentración sérica total de calcio puede ser normal
cuando el calcio ionizado sérico está elevado.
●En pacientes con hiperalbuminemia (p. ej., debido a una deshidratación grave),
la albúmina sérica está elevada y puede haber una elevación asociada de la
concentración sérica total de calcio debido al aumento proporcional de la unión
del calcio a la albúmina, sin ningún aumento en la concentración sérica de
calcio ionizado. . Este fenómeno se denomina pseudohipercalcemia (o
hipercalcemia ficticia) ya que el paciente tiene una concentración sérica de
calcio ionizado normal.
En raras ocasiones, los pacientes con hipergammaglobulinemia debida a mieloma múltiple
pueden tener una paraproteína fijadora de calcio, por lo general una globulina; tales
pacientes pueden mostrar calcio sérico total elevado con calcio sérico ionizado normal, pero
en esta situación, el calcio se une a la globulina anormal en lugar de a la albúmina.
En pacientes con hipoalbuminemia, la concentración de calcio medida puede corregirse por
la anomalía en la albúmina. Hay una serie de fórmulas que se han utilizado para corregir el
calcio total para las concentraciones de albúmina sérica, pero ninguna parece ser
universalmente aceptable cuando se examina su correlación con el calcio ionizado. Además,
diferentes laboratorios de química pueden utilizar diferentes fórmulas de
corrección. Tradicionalmente, una de las ecuaciones más utilizadas para estimar la
concentración de calcio total en la práctica clínica asume que el calcio sérico cae 0,8 mg/dL
(0,2 mmol/L) por cada 1 g/dL (10 g/L) que cae en la sangre. concentración de albúmina
sérica ( calculadora 1 ) o para unidades estándar ( calculadora 2 ).
 DETERMINACIÓN DE LA ETIOLOGÍA La hipercalcemia tiene muchas causas

( tabla 1 ) [ 4 ]. La etiología puede ser obvia a partir de la historia y el examen físico del
paciente. Cuando la causa no es obvia o es necesario confirmar una causa sospechosa, están
indicadas otras pruebas bioquímicas.
Pistas clínicas : aunque los signos y síntomas de la hipercalcemia son similares
independientemente de la etiología, existen varias características de la evaluación clínica
que pueden ayudar a diferenciar la etiología de la hipercalcemia. Los hallazgos clínicos que
favorecen el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario incluyen un paciente asintomático
con hipercalcemia crónica, una mujer posmenopáusica, un examen físico normal, sin otra
causa obvia de hipercalcemia (como sarcoidosis), antecedentes familiares de
hiperparatiroidismo y evidencia de neoplasia endocrina múltiple. . (Consulte "Clasificación y
genética de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2" y "Neoplasia endocrina múltiple tipo 1:
Genética" .)
Los pacientes con hipercalcemia de malignidad a menudo tienen concentraciones más altas
y aumentos más rápidos del calcio sérico y, en consecuencia, son más sintomáticos ( tabla
2 ) (ver "Manifestaciones clínicas de la hipercalcemia" ). Además, los pacientes con este
trastorno suelen tener una enfermedad avanzada y un mal pronóstico.
Es importante revisar la dieta y los medicamentos (medicamentos recetados y de venta libre,
preparaciones a base de hierbas, suplementos de calcio y vitaminas) para evaluar el
síndrome de leche y alcalinos y la hipercalcemia inducida por medicamentos (tabla 1) (ver
"Etiología de la hipercalcemia", sección sobre ' Medicamentos' y "El síndrome de la leche y
los álcalis" ). El calcio dietético (de alimentos y bebidas) no suele causar hipercalcemia en un
individuo por lo demás sano. Si es posible, se debe suspender cualquier medicamento que
pueda estar causando hipercalcemia. (Ver "Hiperparatiroidismo primario: Diagnóstico,
diagnóstico diferencial y evaluación", sección sobre 'Medicamentos' ).
Evaluación de laboratorio : el objetivo inicial de la evaluación de laboratorio es diferenciar
la hipercalcemia mediada por la hormona paratiroidea (PTH) (hiperparatiroidismo primario
y terciario, y síndromes hiperparatiroideos familiares) de la hipercalcemia no mediada por
PTH (principalmente malignidad, intoxicación por vitamina D, enfermedad granulomatosa)
( tabla 1 ). Así, una vez confirmada la hipercalcemia, el siguiente paso es la medición de la
PTH sérica ( algoritmo 1 ). (Consulte "Ensayos de hormona paratiroidea y su uso clínico" .)
Parece haber una mayor incidencia de hiperparatiroidismo primario en pacientes con cáncer
que en la población general [ 2,3 ]. Por lo tanto, a pesar del aumento del costo, es razonable
solicitar una prueba de PTH intacta como parte de la evaluación de rutina para la
hipercalcemia, incluso en un paciente con enfermedad maligna
conocida. (Consulte "Hipercalcemia de malignidad: Mecanismos", sección sobre
"Hiperparatiroidismo primario coexistente" e "Hiperparatiroidismo primario: Diagnóstico,
diagnóstico diferencial y evaluación", sección sobre "Malignidad" .)
Hormona paratiroidea elevada : es muy probable que una concentración de PTH
francamente elevada en el contexto de hipercalcemia sea el resultado de un
hiperparatiroidismo primario ( figura 1 y algoritmo 1 ) [ 3,5,6 ]. La evaluación adicional en
dichos pacientes para determinar el manejo se revisa por
separado. (Consulte "Hiperparatiroidismo primario: diagnóstico, diagnóstico diferencial y
evaluación" .)
Hormona paratiroidea entre normal y superior o mínimamente elevada : del 10 al 20
por ciento de los pacientes con hiperparatiroidismo primario tienen una concentración
sérica de PTH en el extremo superior del rango normal; dicho nivel "normal" (es decir, no
suprimido pero no francamente elevado) también es prácticamente diagnóstico de
hiperparatiroidismo primario, ya que todavía es inapropiadamente alto considerando la
presencia de hipercalcemia [ 6 ]. Sin embargo, en esta circunstancia, también se debe
considerar el diagnóstico de hipercalcemia hipocalciúrica familiar, y se debe medir la
excreción urinaria de calcio (calcio urinario de 24 horas o relación calcio/creatinina)
(algoritmo 1 ) . (Consulte 'Otras pruebas' a continuación y "Hiperparatiroidismo primario:
Diagnóstico, diagnóstico diferencial y evaluación", sección sobre 'Calcio urinario de 24
horas' .)
Hormona paratiroidea baja-normal o baja : un nivel de PTH intacta en suero bajo o bajo-
normal (por debajo de 20 pg/mL) es más consistente con hipercalcemia no mediada por PTH
( figura 1 y tabla 1 ). Si bien es inusual que un paciente con hiperparatiroidismo primario
comprobado tenga una concentración sérica de PTH en la mitad inferior del rango normal,
puede ocurrir. (Ver "Hiperparatiroidismo primario: Diagnóstico, diagnóstico diferencial y
evaluación", sección sobre 'PTH sérica' ).
En presencia de concentraciones séricas bajas de PTH (<20 pg/mL), se deben medir los
metabolitos de la vitamina D para evaluar la intoxicación por vitamina D y la proteína
relacionada con la PTH (PTHrP) para evaluar la hipercalcemia de malignidad (si no hay una
malignidad evidente) ( algoritmo 1 ). Si los metabolitos de la vitamina D y la PTHrP también
son bajos, se debe considerar otra fuente de hipercalcemia ( tabla 1 ).
Los datos de laboratorio adicionales (incluida la electroforesis de proteínas séricas [SPEP]
para un posible mieloma múltiple, la hormona estimulante de la tiroides [TSH], la vitamina
A ) pueden conducir al diagnóstico correcto ( algoritmo 1 ).
Metabolitos de la vitamina D : las concentraciones séricas de los metabolitos de la
vitamina D, 25-hidroxivitamina D (25[OH]D, calcidiol) y 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol),
deben medirse si no hay una neoplasia maligna obvia y la PTH no está elevada [ 7 ].
●Una concentración sérica elevada de 25(OH)D es indicativa de intoxicación por
vitamina D debido a la ingestión de vitamina D o del propio calcidiol
[ 8,9 ]. Aunque la concentración sérica de 25(OH)D a la que normalmente se
produce la hipercalcemia no está definida, muchos expertos definen la
intoxicación por vitamina D como un valor >150 ng/mL (374 nmol/L) [ 10 ] .
●Por otro lado, el aumento de los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D puede ser
inducido por la ingesta directa de este metabolito, la producción extrarrenal en
enfermedades granulomatosas o linfomas, o el aumento de la producción renal
que puede ser inducido por hiperparatiroidismo primario pero no por PTHrP
[ 11 ] . (Ver "Hipercalcemia en enfermedades granulomatosas" .)
En pacientes con niveles elevados de 1,25-dihidroxivitamina D, la radiografía de tórax (en
busca de malignidad o sarcoidosis) puede ser útil. Los pacientes con enfermedad
granulomatosa o linfoma generalmente tienen enfermedad pulmonar y extrapulmonar
generalizada. En ausencia de tal afectación, está indicada una búsqueda sistemática de
granulomas pulmonares, renales, hepáticos, oculares y de la médula ósea ocultos cuando no
es evidente otra causa para el aumento de 1,25-dihidroxivitamina D.
Proteína relacionada con la PTH : la hipercalcemia humoral de la malignidad es una de las
causas más comunes de hipercalcemia no mediada por la hormona paratiroidea (PTH). Debe
sospecharse particularmente si hay evidencia clínica de malignidad, por lo general un tumor
sólido, y la hipercalcemia es de aparición relativamente reciente. Por lo tanto, si el paciente
tiene hipercalcemia de larga data y PTH sérica baja, se debe considerar uno de los otros
trastornos no mediados por PTH en lugar de una malignidad ( tabla 1 y algoritmo 1 ).
Si el tumor subyacente que causa la hipercalcemia humoral maligna no es evidente, el
diagnóstico se puede confirmar demostrando una concentración sérica elevada de PTHrP
[3 ] , que es el principal mediador de esta etiología de la hipercalcemia en la mayoría de los
casos [ 7 ]. Sin embargo, este ensayo generalmente no es necesario para el diagnóstico, ya
que la mayoría de los pacientes tienen malignidad clínicamente aparente. Los niveles de PTH
y 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) generalmente se suprimen adecuadamente en estos
pacientes [ 3,11,12 ].
PTHrP se revisa con más detalle en otra parte. (Ver "Hipercalcemia de malignidad:
Mecanismos", sección sobre 'Proteína relacionada con la PTH' ).
Otras pruebas : la presencia de niveles séricos bajos de PTH, PTHrP y metabolitos de
vitamina D bajos o normales sugiere alguna otra fuente para la hipercalcemia. En ausencia
de malignidad o aumento de PTHrP, la estimulación no sospechada de la resorción ósea
(como en el mieloma múltiple, la tirotoxicosis, la inmovilización o la toxicidad por vitamina
A ) y la ingesta de calcio no reconocida ante la insuficiencia renal (como en el síndrome de
leche y alcalinos) son los candidatos más probables [ 13 ] (ver "Etiología de la
hipercalcemia" ). Datos de laboratorio adicionales (incluidos SPEP y electroforesis de
proteínas urinarias [UPEP] para posible mieloma múltiple, TSH, vitamina A) a menudo
proporcionarán el diagnóstico correcto.
La medición de la concentración sérica de fosfato y la excreción urinaria de calcio también
puede ser útil en casos seleccionados. El hiperparatiroidismo y la hipercalcemia humoral de
tumores malignos (debido a PTHrP) pueden estar asociados con hipofosfatemia franca o
niveles de fosfato sérico bajos a normales como resultado de la inhibición de la reabsorción
de fosfato en los túbulos proximales renales. En comparación, la concentración sérica de
fosfato es normal o elevada en enfermedades granulomatosas, intoxicación por vitamina D,
inmovilización, tirotoxicosis, síndrome de leche y alcalinos y enfermedad ósea
metastásica. La concentración sérica de fosfato es variable en la hipercalcemia hipocalciúrica
familiar.
La excreción urinaria de calcio puede ser normal, normal alta o elevada en el
hiperparatiroidismo y la hipercalcemia de malignidad. Por el contrario, hay tres trastornos
en los que un aumento de la reabsorción renal de calcio conduce a una hipocalciuria relativa
(menos de 100 mg/día [2,5 mmol/día]):
●El síndrome de leche y alcalinos en el que la alcalosis metabólica asociada
aumenta la reabsorción de calcio a través de un mecanismo incierto
[ 13 ]. (Ver "El síndrome de leche y alcalinos" .)
●Diuréticos tiazídicos, que mejoran directamente la reabsorción activa de calcio
en el túbulo distal. (Consulte "Diuréticos y equilibrio de calcio" .)
●Hipercalcemia hipocalciúrica familiar en la que la excreción fraccional de calcio
suele ser inferior al 1 por ciento. Otras pistas sobre la posible presencia de este
trastorno son una edad temprana de inicio (generalmente antes de los 30
años), antecedentes familiares de hipercalcemia y pocos síntomas de
hipercalcemia (si es que hay alguno). (Consulte "Trastornos del receptor
sensible al calcio: hipercalcemia hipocalciúrica familiar e hipocalcemia
autosómica dominante" .)
Otras pruebas que también pueden ser útiles en casos seleccionados son la concentración
de cloruro sérico y las radiografías óseas. Una concentración de cloruro sérico superior a 103
mEq/L (asociada con una concentración de bicarbonato sérico levemente deprimida) es
compatible con hiperparatiroidismo primario, mientras que una concentración sérica de
cloruro más baja y la alcalosis metabólica son características del síndrome de leche y
alcalinos. La evidencia de osteítis fibrosa en las radiografías óseas es muy específica para el
hiperparatiroidismo primario, pero solo se observa en aproximadamente el 5 por ciento de
los casos.

DESPUÉS DEL DIAGNÓSTICO El tratamiento de la hipercalcemia debe estar

dirigido a disminuir la concentración sérica de calcio y, si es posible, corregir o disminuir la

enfermedad subyacente. Los tratamientos efectivos se discuten por
separado. (Consulte "Tratamiento de la hipercalcemia" e "Hiperparatiroidismo primario:
manejo" e "Hipercalcemia en enfermedades granulomatosas" y "Trastornos del receptor
sensor de calcio: hipercalcemia hipocalciúrica familiar e hipocalcemia autosómica
dominante" .)

Hipercalcemia de malignidad: mecanismos

TemaGráficos (2)
Describir
• RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• INTRODUCCIÓN
• MECANISMOS DE LA HIPERCALCEMIA
o Proteína relacionada con PTH
o Metástasis osteolíticas
▪ Cáncer de mama
▪ Mieloma múltiple
o 1,25-dihidroxivitamina D
o Secreción ectópica de PTH
• HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO COEXISTENTE
• DETERMINACIÓN DEL MECANISMO
• TRATAMIENTO
• RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• REFERENCIAS
GRÁFICOS ver todo
• Algoritmos
o Enfoque diagnóstico de la hipercalcemia (adultos)
• Mesas
o Cánceres asociados con la hipercalcemia
TEMAS RELACIONADOS
• Manifestaciones clínicas de la hipercalcemia
• Manifestaciones clínicas, características patológicas y diagnóstico de la leucemia-linfoma de células T del adulto
• Enfoque diagnóstico de la hipercalcemia
• Etiología de la hipercalcemia
• Hipercalcemia en enfermedades granulomatosas
• Mecanismos de las metástasis óseas
• Descripción general de la vitamina D
• Hiperparatiroidismo primario: diagnóstico, diagnóstico diferencial y evaluación
• Tratamiento de la hipercalcemia

AUTOR:
Mara J. Horwitz, MD
REDACTOR DE SECCIÓN:
Clifford J. Rosen, MD
REDACTOR ADJUNTO:
Jean E. Mulder, MD
Divulgaciones de contribuyentes
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por
pares .
Revisión de la literatura actual hasta: abril de 2023.
Última actualización de este tema: 26 de mayo de 2022.

INTRODUCCIÓN La hipercalcemia es relativamente común en pacientes con

cáncer y ocurre en aproximadamente el 20 al 30 por ciento de los casos [ 1 ]. Es la causa más

común de hipercalcemia en pacientes hospitalizados. Ocurre en pacientes con tumores
sólidos y neoplasias hematológicas. Los cánceres más comunes asociados con la
hipercalcemia en los Estados Unidos son el cáncer de mama, renal, pulmonar y de células
escamosas y el mieloma múltiple [ 2 ]. La malignidad suele ser clínicamente evidente en el
momento en que causa hipercalcemia, y los pacientes con hipercalcemia de malignidad a
menudo tienen un mal pronóstico. Los mecanismos de la hipercalcemia se revisarán
aquí. Las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de la hipercalcemia se
revisan en detalle por separado.
●(Consulte "Manifestaciones clínicas de la hipercalcemia" .)
●(Consulte "Enfoque de diagnóstico de la hipercalcemia" .)
●(Consulte "Tratamiento de la hipercalcemia" .)

MECANISMOS DE LA HIPERCALCEMIA Hay tres mecanismos principales por

los cuales puede ocurrir la hipercalcemia de malignidad ( tabla 1 ) [ 3-5 ]:

●Secreción tumoral de proteína relacionada con la hormona paratiroidea
(PTHrP)
●Metástasis osteolíticas con liberación local de citoquinas (incluyendo factores
activadores de osteoclastos)
●Producción tumoral de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol)
La secreción tumoral ectópica de hormona paratiroidea (PTH) también puede causar
hipercalcemia, pero es poco frecuente.
Proteína relacionada con la PTH : la causa más común de hipercalcemia en pacientes con
tumores sólidos no metastásicos y en algunos pacientes con linfoma no Hodgkin es la
secreción de proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTH) (PTHrP); esta
condición, también llamada hipercalcemia humoral de malignidad (HHM), representa hasta
el 80 por ciento de los pacientes con hipercalcemia de malignidad [ 6-9 ]. Los pacientes con
HHM con mayor frecuencia tienen carcinomas de células escamosas (pulmón, cabeza y
cuello), riñón, vejiga, mama u ovario ( tabla 1 ). Suelen tener una enfermedad avanzada y un
mal pronóstico [ 10-12 ].
La PTHrP es un producto génico normal que se expresa en una amplia variedad de tejidos
neuroendocrinos, epiteliales y derivados del mesodermo. Por lo tanto, además de los
pacientes con tumores sólidos, aquellos con linfoma no Hodgkin [ 6,7,13 ], leucemia mieloide
crónica (fase blástica) [ 14 ] y linfoma de leucemia de células T adultas pueden tener
hipercalcemia inducida por PTHrP [ 7, 15,16 ]. El factor de necrosis tumoral beta también
puede contribuir en algunos pacientes con linfoma de leucemia de células T en adultos
[ 17 ]. (Consulte "Manifestaciones clínicas, características patológicas y diagnóstico de la
leucemia-linfoma de células T adultas", sección sobre "Patogénesis" .)
La purificación de PTHrP ha revelado cierta homología con la PTH, particularmente en el
extremo amino-terminal, en el que los primeros 13 aminoácidos son casi idénticos
[ 18 ]. Como resultado de esta estrecha homología con la PTH, la PTHrP se une al mismo
receptor de PTH-1 que la PTH y, por lo tanto, activa vías posreceptor similares. Esto explica la
capacidad de la PTHrP para simular algunas de las acciones de la PTH, incluidos los
aumentos en la resorción ósea y la reabsorción de calcio en el túbulo distal y la inhibición del
transporte de fosfato en el túbulo proximal [ 8,19-21 ].
La divergencia estructural después de los primeros 13 aminoácidos de la molécula explica su
distinción inmunológica de la PTH. La PTHrP tiene menos probabilidades que la PTH de
estimular la producción de 1,25-dihidroxivitamina D [ 8,22-25 ], aunque la medición de 1,25-
dihidroxivitamina D en pacientes con hipercalcemia mediada por PTHrP puede ser variable
[ 5 ]. En pacientes con HHM, hay un desacoplamiento de la resorción y formación ósea, lo
que da como resultado un gran flujo de calcio desde el hueso hacia la circulación. En
combinación con la capacidad reducida del riñón para eliminar el calcio, esto da como
resultado la sorprendente hipercalcemia que ocurre en la HHM. Por lo tanto, la
hipercalcemia en la HHM se debe predominantemente a los efectos combinados de la PTHrP
sobre los riñones y los huesos [ 8,19,26 ].
Los hallazgos de laboratorio típicos en pacientes con HHM incluyen los siguientes [ 1,8,27 ]:
●PTHrP sérica elevada
●PTH intacta en suero muy baja o suprimida (la hipercalcemia mediada por
PTHrP suprime la secreción de PTH endógena)
●Variable suero 1,25-dihidroxivitamina D
Los niveles séricos de PTHrP en pacientes con hipercalcemia inducida por tumores pueden
proporcionar información sobre el pronóstico:
●Es un marcador tumoral útil para evaluar la respuesta al tratamiento del
tumor.
●Puede predecir la respuesta a los agentes antirresortivos. Las concentraciones
séricas de PTHrP superiores a 12 pmol/l se asocian con frecuencia tanto con
una reducción más pequeña de la hipercalcemia como con la recurrencia de la
hipercalcemia dentro de los 14 días de tratamiento [ 10,28,29 ]. Si bien el
pronóstico de la hipercalcemia asociada con el cáncer es generalmente malo,
aquellos que se vuelven normocalcémicos con la terapia con bisfosfonatos
tienen una supervivencia significativamente mejor, aunque aún corta (53 versus
19 días en un estudio) [ 29 ] . (Consulte "Tratamiento de la hipercalcemia",
sección "Elección del agente antirresortivo: bisfosfonatos" .)
Metástasis osteolíticas : las metástasis osteolíticas representan aproximadamente el 20
por ciento de los casos de hipercalcemia de malignidad [ 9 ]. La inducción de osteólisis local
por parte de las células tumorales es común en algunos tumores sólidos que son
metastásicos al hueso y en el mieloma múltiple, pero es menos común en el linfoma y la
leucemia (tabla 1 ) [ 4,5 ]. El tumor sólido que con mayor frecuencia produce hipercalcemia
por este mecanismo es el cáncer de mama.
La destrucción ósea observada en las metástasis osteolíticas está mediada principalmente
por los osteoclastos y no es un efecto directo de las células tumorales [ 30 ]. En cambio, los
tumores producen muchos factores que estimulan la producción y la acción local de los
osteoclastos, lo que da como resultado un aumento de la reabsorción esquelética y la
hipercalcemia. (Consulte "Mecanismos de las metástasis óseas", sección "Metástasis óseas
osteolíticas versus osteoblásticas" .)
Los hallazgos típicos en pacientes con metástasis osteolíticas incluyen:
●PTH sérica intacta baja o suprimida
●1,25-dihidroxivitamina D sérica baja o normal baja
●PTHrP sérica baja o normal baja (aunque las metástasis tumorales en el hueso
pueden secretar PTHrP localmente, por lo general no se puede medir en un
ensayo sérico)
●Metástasis esqueléticas extensas o infiltración de la médula
Cáncer de mama : las células de cáncer de mama en los huesos expresan PTHrP con
mayor frecuencia que las que se encuentran en los sitios de tejidos blandos o en el tumor
primario. La PTHrP producida por las células tumorales metastásicas en el microambiente
óseo actúa como un factor local (en lugar de sistémico) para causar osteólisis [ 27 ]. Esto
ocurre en ausencia de concentraciones séricas altas de PTHrP. Sin embargo, en otros
pacientes con cáncer de mama, metástasis óseas e hipercalcemia, la PTHrP sérica está
elevada, lo que sugiere también un efecto sistémico [ 31 ]. (Consulte 'Proteína relacionada
con PTH' más arriba).
La PTHrP producida localmente aumenta la expresión del ligando del receptor activador del
factor nuclear kappa-B (RANK) (RANKL) en el hueso. RANKL contribuye al desarrollo de
hipercalcemia al unirse a RANK en la superficie de los precursores de osteoclastos. La
interacción RANKL/RANK da como resultado la activación, migración, diferenciación y fusión
de células hematopoyéticas del linaje de osteoclastos para comenzar el proceso de
reabsorción. Además, las células de cáncer de mama secretan citocinas como la interleucina
(IL)-6, IL-8, IL-1 y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que pueden
contribuir a los efectos de la PTHrP en la resorción ósea. (Consulte "Mecanismos de las
metástasis óseas", sección "Metástasis óseas osteolíticas versus osteoblásticas" .)
Entre los pacientes con cáncer de mama y metástasis esqueléticas extensas, la
administración de un antiestrógeno (como el tamoxifeno ) puede provocar hipercalcemia
[ 32,33 ]. El presunto mecanismo es la liberación de factores de reabsorción ósea de las
células tumorales [ 34 ]. Además, ha habido informes de casos de brotes de
hipercalcemia con inhibidores de la aromatasa [ 35,36 ].
Mieloma múltiple : la hipercalcemia en el mieloma múltiple y en algunos casos de linfoma
donde hay infiltración de la médula ósea por parte del tumor se ha atribuido a la liberación
de factores activadores de osteoclastos por parte de las células tumorales [37,38 ] . La
resorción ósea inducida por osteoclastos puede ocurrir en áreas focales discretas (lesiones
líticas) o en todo el esqueleto. La alta tasa de reabsorción ósea está asociada con la ausencia
de formación ósea mediada por osteoblastos, lo que resulta en una pérdida ósea difusa. El
desacoplamiento de la resorción ósea y la formación resulta de factores paracrinos, que
mejoran la formación y actividad de los osteoclastos e inhiben la capacidad de las células
estromales de la médula para diferenciarse en osteoblastos [ 37,38] .]. En el mieloma
múltiple, varios estudios han implicado la liberación de citocinas, los factores
proosteoclastogénicos, un aumento en la producción de RANKL por parte de los osteocitos y
la inhibición de los osteoblastos como factores que contribuyen al desarrollo de la
enfermedad ósea lítica y la hipercalcemia [39 ] . (Consulte "Mecanismos de las metástasis
óseas", sección "Metástasis óseas osteolíticas versus osteoblásticas" .)
1,25-dihidroxivitamina D : el aumento de la producción de 1,25-dihidroxivitamina D
(calcitriol) es la causa de casi todos los casos de hipercalcemia en el linfoma de Hodgkin y de
aproximadamente un tercio de los casos en el linfoma no Hodgkin (tabla 1 ) [ 13, 38,40 ]. Sin
embargo, un paciente ocasional con linfoma de Hodgkin tiene hipercalcemia debido a la
PTHrP, al igual que algunos pacientes con linfoma no Hodgkin, como se mencionó
anteriormente [ 6,13,41 ]. Además, hay casos raros de hipercalcemia mediada por calcitriol
en pacientes con tumores sólidos [ 42 ]. También se ha descrito hipercalcemia inducida por
1,25-dihidroxivitamina D en pacientes con disgerminoma de ovario [ 43 ] y granulomatosis
linfomatoide/linfoma angiocéntrico [ 44]; este último hallazgo es compatible con la
frecuente asociación de hipercalcemia con enfermedades granulomatosas crónicas, como la
sarcoidosis y la tuberculosis. (Ver "Hipercalcemia en enfermedades granulomatosas" .)
En individuos normales, la conversión de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) a 1,25-
dihidroxivitamina D (calcitriol, el metabolito más activo de la vitamina D) ocurre a través de
una 1-hidroxilasa en el riñón que está bajo el control fisiológico de la PTH y inhibido por el
fosfato sérico alto a través del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23)
(ver "Descripción general de la vitamina D", sección sobre 'Metabolismo' ). La hipercalcemia
debería suprimir la liberación de PTH y, por lo tanto, la producción de 1,25-dihidroxivitamina
D. La falta de supresión de la producción de 1,25-dihidroxivitamina D en el linfoma se debe a
la producción extrarrenal independiente de PTH de 1,25-dihidroxivitamina D a partir de 25 -
hidroxivitamina D por linfocitos malignos, macrófagos o ambos.
El aumento de la absorción intestinal de calcio inducido por concentraciones séricas altas de
1,25-dihidroxivitamina D es la anomalía principal, aunque un aumento de la resorción ósea
inducido por 1,25-dihidroxivitamina D puede desempeñar un papel contribuyente. Los
pacientes con una mayor producción de 1,25-dihidroxivitamina D suelen tener una PTH
intacta sérica baja o suprimida y una 1,25-dihidroxivitamina D elevada. En informes de casos,
algunos pacientes tienen elevaciones tanto de 1,25-dihidroxivitamina D como de PTHrP
[45 ] . La hipercalcemia inducida por 1,25-dihidroxivitamina D (pero no por PTHRP) suele
responder al tratamiento con glucocorticoides. (Consulte "Tratamiento de la hipercalcemia",
sección "Enfoque específico de la enfermedad" .)
Secreción ectópica de PTH : se han descrito algunos pacientes con secreción ectópica de
hormona paratiroidea (PTH); entre los tumores había un carcinoma de ovario, carcinomas
de pulmón de células pequeñas y de células escamosas, un tumor neuroectodérmico
primitivo, carcinoma papilar de tiroides, rabdomiosarcoma metastásico, malignidad
pancreática y carcinoma gástrico (tabla 1) [ 46-54 ] . En estos informes de casos, la PTH
intacta en suero estaba elevada y algunos pacientes fueron diagnosticados después de que
la exploración del cuello no logró identificar un adenoma paratiroideo.

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO COEXISTENTE Hay una mayor

incidencia de cáncer en pacientes con hiperparatiroidismo primario y de hiperparatiroidismo

primario en pacientes con cáncer [ 55,56 ]. Por lo tanto, la hormona paratiroidea sérica (PTH)
debe medirse en pacientes hipercalcémicos con cáncer [ 57 ]. Si la proteína sérica
relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) y las concentraciones de PTH son altas, es
probable que también exista un hiperparatiroidismo primario coexistente. Sin embargo, ha
habido informes raros de tumores que secretan simultáneamente PTH y PTHrP [ 58 ].
La hipercalcemia leve debida al hiperparatiroidismo primario suele preceder a la
hipercalcemia aguda y más grave que se observa con la hipercalcemia de un tumor
maligno. Si la PTH sérica está elevada y la PTHrP no lo está, entonces el hiperparatiroidismo
primario es probablemente la única causa de la hipercalcemia
[ 6 ]. (Consulte "Hiperparatiroidismo primario: diagnóstico, diagnóstico diferencial y
evaluación" .)

DETERMINACIÓN DEL MECANISMO La mayoría de los pacientes con

hipercalcemia de malignidad tienen evidencia clínica de malignidad en el momento del

diagnóstico de hipercalcemia. La hipercalcemia humoral es probablemente la causa de la
hipercalcemia en cualquier paciente con un tumor sólido en ausencia de metástasis
óseas. La liberación local de citocinas de metástasis osteolíticas es la causa probable de
hipercalcemia en pacientes con metástasis esqueléticas extensas o infiltración de la
médula. La hipercalcemia inducida por la 1,25-dihidroxivitamina D debe sospecharse en
pacientes con linfoma.
La hipercalcemia de malignidad también debe sospecharse en pacientes con hipercalcemia
inexplicable y una concentración sérica baja de hormona paratiroidea
(PTH). (Consulte "Etiología de la hipercalcemia" .)
El enfoque para determinar el mecanismo de la hipercalcemia se revisa brevemente a
continuación y con más detalle por separado ( algoritmo 1 ) (consulte "Enfoque de
diagnóstico de la hipercalcemia" ):
●Una vez confirmada la hipercalcemia, medimos concomitantemente la PTH
sérica y el calcio. Un valor normal elevado o medio a alto con hipercalcemia
persistente generalmente indica hiperparatiroidismo primario.
●En presencia de concentraciones séricas bajas-normales o bajas de PTH (p. ej.,
<20 pg/mL), se debe medir la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) y los
metabolitos de la vitamina D para evaluar la hipercalcemia de malignidad y la
intoxicación por vitamina D.
•La PTHrP elevada es consistente con hipercalcemia humoral de malignidad.
•Los niveles elevados de 1,25-dihidroxivitamina D pueden ser inducidos por
la ingesta directa de este metabolito, la producción extrarrenal en
enfermedades granulomatosas o linfomas, o el aumento de la producción
renal que puede ser inducido por hiperparatiroidismo primario o secreción
ectópica de PTH, pero no por PTHrP.
•La 25-hidroxivitamina D marcadamente elevada es consistente con
intoxicación por vitamina D. Aunque la concentración sérica de 25(OH)D a la
que normalmente se produce la hipercalcemia no está definida, muchos
expertos definen la intoxicación por vitamina D como un valor >150 ng/mL
(374 nmol/L) [ 59 ] .
●Si los metabolitos de PTHrP y vitamina D no están elevados, se debe considerar
otra fuente de hipercalcemia. Los datos de laboratorio adicionales (incluida la
electroforesis de proteínas en suero y orina y el ensayo de cadena ligera libre
en suero para posible mieloma múltiple, hormona estimulante de la tiroides
[TSH] y vitamina A) a menudo conducirán al diagnóstico correcto. Algunos
pacientes pueden requerir imágenes (p. ej., radiografías esqueléticas) para el
 diagnóstico de metástasis osteolíticas si el diagnóstico no está claro a partir de
la historia clínica. (Consulte "Estrategia diagnóstica de la hipercalcemia",
sección "Otras pruebas" .)

TRATAMIENTO El tratamiento de la hipercalcemia se revisa por

separado. (Consulte "Tratamiento de la hipercalcemia", sección sobre "Enfoque preferido" .)

Tratamiento de la hipercalcemia
TemaGráficos (1)
Describir
• RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• QUÉ HAY DE NUEVO
• INTRODUCCIÓN
• INTERPRETACIÓN DEL CALCIO SÉRICO
• ENFOQUE PREFERIDO
• HIPERCALCEMIA LEVE
• HIPERCALCEMIA MODERADA
• HIPERCALCEMIA SEVERA
o Expansión de volumen con solución salina isotónica
o calcitonina
o Elección del agente antirresortivo: Bisfosfonatos
▪ Consideraciones de pretratamiento
▪ Elección de fármaco y posología.
▪ Efectos secundarios y precauciones
▪ Dosificación en insuficiencia renal
o Contraindicaciones de bisfosfonatos o hipercalcemia refractaria
• PREVENCIÓN DE LA RECURRENCIA
• ENFOQUE ESPECÍFICO DE LA ENFERMEDAD
• RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• REFERENCIAS
GRÁFICOS ver todo
• Mesas
o Tratamiento de la hipercalcemia (adultos)
CALCULADORAS
• Calculator: Calcium correction in hypoalbuminemia in adults and children ≥1 year (conventional units)*
• Calculator: Calcium correction in hypoalbuminemia in adults and children ≥1 year (SI units)*
RELATED TOPICS
• Clinical manifestations of hypercalcemia
• Denosumab for osteoporosis
• Diagnostic approach to hypercalcemia
• Disorders of the calcium-sensing receptor: Familial hypocalciuric hypercalcemia and autosomal dominant hypocalcemia
• Etiology of hypercalcemia
• Hypercalcemia in granulomatous diseases
• Hypercalcemia of malignancy: Mechanisms
• Management of secondary hyperparathyroidism in adult dialysis patients
• Management of secondary hyperparathyroidism in adult nondialysis patients with chronic kidney disease
• Osteoclast inhibitors for patients with bone metastases from breast, prostate, and other solid tumors
• Parathyroid carcinoma
• Primary hyperparathyroidism: Management
• Relación entre las concentraciones de calcio sérico total y ionizado
• Riesgos de la terapia con bisfosfonatos en pacientes con osteoporosis
• Riesgos de la terapia con agentes antirresortivos óseos en pacientes con neoplasia maligna avanzada
• Uso de inhibidores de osteoclastos en cáncer de mama temprano
 • Déficit de vitamina D en adultos: definición, manifestaciones clínicas y tratamiento

AUTORES:
Dra. Elizabeth Shane
James R. Berenson, MD
REDACTOR DE SECCIÓN:
Clifford J. Rosen, MD
REDACTOR ADJUNTO:
Jean E. Mulder, MD
Divulgaciones de contribuyentes
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por
pares .
Revisión de la literatura actual hasta: abril de 2023.
Última actualización de este tema: 05 de abril de 2023.
Qué hay de nuevo
Tratamiento antirresortivo óseo en hipercalcemia de malignidad (marzo 2023)
Las Directrices de práctica clínica de la Endocrine Society de 2023
sugieren denosumab sobre los bisfosfonatos intravenosos (IV) para el tratamiento
antirresortivo óseo inicial en la hipercalcemia de las neoplasias malignas [ 1 ]. Nuestra
preferencia por un bisfosfonato intravenoso difiere de las guías. En ausencia de ensayos
aleatorizados que evalúen denosumab para la hipercalcemia de tumores malignos, la
Endocrine Society basó su sugerencia en evidencia indirecta de ensayos aleatorizados que
evaluaron otros resultados (p. ej., eventos relacionados con el esqueleto, mortalidad) en
pacientes con cáncer y metástasis óseas pero sin hipercalcemia. Estamos a favor del ácido
zoledrónico intravenoso debido a su larga trayectoria de seguridad y evidencia de ensayos
aleatorizados de eficacia para el tratamiento de la hipercalcemia maligna. (Ver"Tratamiento
de la hipercalcemia", apartado sobre 'Elección del agente antirresortivo: Bisfosfonatos' .)
Leer más

INTRODUCCIÓN El tratamiento de la hipercalcemia debe tener como objetivo

disminuir la concentración sérica de calcio y, si es posible, tratar la enfermedad

subyacente. Los tratamientos eficaces reducen el calcio sérico al inhibir la resorción ósea,
aumentar la excreción urinaria de calcio o disminuir la absorción intestinal de calcio ( tabla
1 ). La elección óptima varía según la causa y la gravedad de la hipercalcemia.
Aquí se revisará el tratamiento de la hipercalcemia, con énfasis en el manejo de la
hipercalcemia en pacientes con enfermedad maligna. Las modalidades que se describen a
continuación se aplican en diversos grados a pacientes con otras causas de
hipercalcemia. Las manifestaciones clínicas, la etiología y el enfoque diagnóstico de la
hipercalcemia se analizan por separado.
●(Consulte "Manifestaciones clínicas de la hipercalcemia" .)
●(Consulte "Etiología de la hipercalcemia" .)
●(Consulte "Enfoque de diagnóstico de la hipercalcemia" .)

INTERPRETACIÓN DEL CALCIO SÉRICO El calcio en el suero se une a las

proteínas, principalmente a la albúmina. Como resultado, las concentraciones de calcio

sérico total en pacientes con niveles bajos o altos de albúmina sérica pueden no reflejar con
precisión la concentración de calcio ionizado (o libre) fisiológicamente importante. Por
ejemplo, en pacientes con hipoalbuminemia, la concentración sérica total de calcio puede
ser normal cuando el calcio ionizado sérico está elevado.
Alternativamente, los pacientes con hiperalbuminemia debido a una depleción de volumen
grave y los pacientes raros con mieloma múltiple, que tienen una paraproteína que se une al
calcio, tienen un aumento de la unión del calcio a las proteínas. Esto puede provocar una
elevación de la concentración sérica de calcio total sin que aumente la concentración sérica
de calcio ionizado. Este fenómeno se denomina pseudohipercalcemia (o hipercalcemia
ficticia) ya que el paciente tiene una concentración sérica de calcio ionizado normal.
En pacientes con hipoalbuminemia o hiperalbuminemia, la concentración sérica de calcio
medida debe corregirse por la anomalía en la albúmina ( calculadora 1 ) o por unidades
estándar ( calculadora 2 ). Si se dispone de un laboratorio conocido por medir el calcio
ionizado de manera confiable, algunas autoridades prefieren medir el calcio ionizado en
suero en esta situación. (Consulte "Relación entre las concentraciones de calcio sérico total y
ionizado" .)

ENFOQUE PREFERIDO La hipercalcemia puede estar asociada con un espectro de

manifestaciones clínicas, que van desde pocos o ningún síntoma en pacientes con
hipercalcemia crónica leve hasta obnubilación severa y coma (ver " Manifestaciones clínicas
de la hipercalcemia" ). El grado de hipercalcemia, junto con la tasa de aumento de la
concentración sérica de calcio, suele determinar los síntomas y la urgencia del
tratamiento. El enfoque terapéutico debe reflejar estas diferencias [ 1-3 ].
●Los pacientes con hipercalcemia asintomática o levemente sintomática (p. ej.,
estreñimiento) (calcio <12 mg/dL [3 mmol/L]) no requieren tratamiento
inmediato. (Consulte 'Hipercalcemia leve' a continuación).
●Es posible que los pacientes con un calcio sérico de 12 a 14 mg/dL (3 a 3,5
mmol/L) no requieran tratamiento inmediato, ya que ese grado de
hipercalcemia puede tolerarse bien de forma crónica (ver "Hipercalcemia
moderada" a continuación ) . Sin embargo, un aumento agudo de estas
concentraciones puede causar cambios marcados en el sensorio, lo que
requiere medidas más agresivas. (Ver 'Hipercalcemia severa' a continuación).
●Los pacientes con una concentración sérica de calcio >14 mg/dL (3,5 mmol/L)
requieren un tratamiento más agresivo, independientemente de los
síntomas. (Ver 'Hipercalcemia severa' a continuación).
El rango de referencia para el calcio ionizado varía con el ensayo y, por lo tanto, los umbrales
de calcio ionizado para la intervención dependen del ensayo. En un ensayo de calcio
ionizado con un rango normal de 4,8 a 5,6 mg/dL (1,2 a 1,4 mmol/L), la hipercalcemia leve,
moderada y grave puede definirse de la siguiente manera [ 4 ] :
●Leve: calcio ionizado de 5,6 a 8 mg/dl (de 1,4 a 2 mmol/l)
●Moderada: calcio ionizado de 8 a 10 mg/dL (de 2 a 2,5 mmol/L)
●Grave: calcio ionizado de 10 a 12 mg/dl (de 2,5 a 3 mmol/l)

HIPERCALCEMIA LEVE Los pacientes con hipercalcemia asintomática o levemente

sintomática (calcio total corregido por albúmina <12 mg/dL [<3 mmol/L]) no requieren
tratamiento inmediato. Sin embargo, se les debe aconsejar que eviten los factores que
pueden agravar la hipercalcemia, entre ellos:
●diuréticos tiazídicos
●carbonato de litio
●Agotamiento de volumen
●Descanso en cama prolongado o inactividad
●Una dieta rica en calcio (>1000 mg/día)
●suplementos de calcio
●Suplementos de vitamina D en exceso de 800 unidades internacionales/día
●Multivitaminas que contienen calcio
Se recomienda una hidratación adecuada (al menos de seis a ocho vasos de agua al día)
para minimizar el riesgo de nefrolitiasis. La terapia adicional depende principalmente de la
causa de la hipercalcemia. (Consulte 'Enfoque específico de la enfermedad' a continuación).

HIPERCALCEMIA MODERADA Es posible que las personas asintomáticas o

levemente sintomáticas con hipercalcemia crónica moderada (calcio total corregido por
albúmina entre 12 y 14 mg/dl [3 a 3,5 mmol/l]) no requieran tratamiento inmediato. Sin
embargo, deben seguir las mismas precauciones descritas anteriormente para la
hipercalcemia leve.
Es importante tener en cuenta que un aumento agudo de estas concentraciones puede
causar cambios marcados en el sensorio, lo que requiere una terapia más agresiva. En estos
pacientes, generalmente tratamos con hidratación salina y bisfosfonatos, como se describe
para la hipercalcemia severa. (Ver 'Hipercalcemia severa' a continuación).

HIPERCALCEMIA SEVERA Los pacientes con calcio total corregido por albúmina

>14 mg/dl (>3,5 mmol/l) requieren un tratamiento más intensivo. Como se describió
inmediatamente antes, los pacientes con un aumento agudo del calcio sérico a niveles más
moderados que tienen cambios en el sensorio (p. ej., letargo, estupor) también requieren
una terapia agresiva.
El tratamiento inicial de la hipercalcemia grave incluye la administración simultánea
de solución salina isotónica intravenosa (IV) , calcitonina subcutánea y un bisfosfonato
(normalmente, ácido zoledrónico IV ) ( tabla 1 ) [ 1,2,5 ]. La administración de calcitonina más
hidratación con solución salina debe resultar en una reducción sustancial de las
concentraciones séricas de calcio dentro de las 12 a 48 horas. El bisfosfonato será efectivo
entre el segundo y el cuarto día y brindará un efecto más sostenido, manteniendo así el
control de la hipercalcemia.
Expansión de volumen con solución salina isotónica : la mayoría de los pacientes que se
presentan con hipercalcemia grave tienen una depleción marcada del volumen
intravascular. La hipovolemia exacerba la hipercalcemia al alterar el aclaramiento renal de
calcio [ 6 ]. La solución salina isotónica durante 24 a 48 horas corrige la posible depleción de
volumen debido a la pérdida de sal urinaria inducida por hipercalcemia y, en algunos casos,
a los vómitos [ 7,8 ].
La velocidad de la infusión de solución salina depende de varios factores, incluida la
gravedad de la hipercalcemia, la edad del paciente y la presencia de condiciones
comórbidas, en particular, enfermedades cardíacas o renales subyacentes. Un régimen
razonable, en ausencia de edema, es la administración de solución salina isotónica a una
velocidad inicial de 200 a 300 ml/hora que luego se ajusta para mantener la producción de
orina entre 100 y 150 ml/hora.
En ausencia de insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca, no se recomienda la terapia con
diuréticos de asa para aumentar directamente la excreción de calcio [ 9 ], debido a la
disponibilidad de fármacos (p. ej., bisfosfonatos) que inhiben la resorción ósea, que es la
principal responsable de la hipercalcemia, como así como la posibilidad de complicaciones
de líquidos y electrolitos (p. ej., hipopotasemia, hipomagnesemia) y depleción de volumen
como resultado de una infusión masiva de solución salina y diuresis inducida por
furosemida.
Sin embargo, la terapia con solución salina puede conducir a una sobrecarga de líquidos en
pacientes que no pueden excretar la sal administrada debido a insuficiencia renal o
insuficiencia cardíaca. En individuos con insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca, puede
ser necesario un control cuidadoso y el uso juicioso de diuréticos de asa (después de que se
haya reabastecido el volumen intravascular) para prevenir la sobrecarga de líquidos.
La terapia con solución salina rara vez normaliza la concentración sérica de calcio en
pacientes con hipercalcemia más que leve [ 6 ]. El tratamiento simultáneo con bisfosfonatos
con o sin calcitonina generalmente se requiere para tratar la hipercalcemia de moderada a
severa.
Calcitonina : la calcitonina debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea; La
administración nasal de calcitonina no es eficaz para el tratamiento de la hipercalcemia
[ 10 ]. La dosis inicial es de 4 unidades/kg. El calcio sérico se repite en cuatro a seis horas. Si
se observa una respuesta hipocalcémica, entonces el paciente es sensible a la calcitonina y la
calcitonina puede repetirse cada 12 horas durante una duración total de 24 a 48 horas. Si la
respuesta no es satisfactoria, la dosis puede aumentarse a 8 unidades/kg cada 6 a 12 horas
(duración total de la terapia de 24 a 48 horas) ( tabla 1 ).
La eficacia de la calcitonina se limita a las primeras 48 horas, incluso con dosis repetidas, lo
que indica el desarrollo de taquifilaxia, quizás debido a la regulación a la baja del receptor
[ 1,11-13 ]. Debido a la duración limitada del efecto, la calcitonina es más útil en pacientes
sintomáticos con calcio >14 mg/dL (3,5 mmol/L), cuando se combina con hidratación y
bifosfonatos (o denosumab, en pacientes refractarios a los bifosfonatos ) .
Las dosis farmacológicas de calcitonina reducen la concentración sérica de calcio al
aumentar la excreción renal de calcio y, lo que es más importante, al disminuir la resorción
ósea a través de la interferencia con la función de los osteoclastos [ 11,14 ]. La calcitonina es
segura y relativamente no tóxica (aparte de las náuseas leves y la rara reacción de
hipersensibilidad). Aunque es un agente relativamente débil, funciona rápidamente,
reduciendo la concentración de calcio sérico en un máximo de 1 a 2 mg/dL (0,3 a 0,5
mmol/L) a partir de cuatro a seis horas [1,5,15,16 ] . Por tanto, es útil en combinación con la
hidratación para el tratamiento inicial de la hipercalcemia grave.
Elección del agente antirresortivo: bisfosfonatos : para el control a largo plazo de la
hipercalcemia en pacientes con hipercalcemia más grave (calcio >14 mg/dl) o sintomática
debido a una reabsorción ósea excesiva, sugerimos agregar un bisfosfonato intravenoso en
lugar de denosumab . Los bisfosfonatos son compuestos no tóxicos relativamente
económicos con un largo historial de seguridad y eficacia para el tratamiento de la
hipercalcemia. Suelen ser los agentes preferidos para el tratamiento de la hipercalcemia
debida a una reabsorción ósea excesiva por diversas causas, incluida la hipercalcemia
relacionada con tumores malignos [ 17 ]. Su máximo efecto se produce entre dos y cuatro
días, por lo que suelen administrarse junto con suero fisiológico y/o calcitonina ., que
reducen la concentración de calcio más rápidamente ( tabla 1 ).
Los ensayos aleatorios muestran evidencia de la eficacia de los bisfosfonatos en
comparación con la solución salina sola para el tratamiento de la hipercalcemia de las
neoplasias malignas [ 18-22 ]. No hay ensayos aleatorios que evalúen
específicamente denosumab para la hipercalcemia de malignidad. En un estudio
observacional en pacientes con hipercalcemia de malignidad, no hubo diferencia entre
denosumab y bisfosfonatos intravenosos en la tasa de respuesta al día 7 (89 y 86 por ciento,
respectivamente) [23 ] . El riesgo de hipocalcemia posterior es menor con bisfosfonatos que
con denosumab.
Para los pacientes en los que están contraindicados los bisfosfonatos (p. ej., debido a
insuficiencia renal grave, alergia a los bisfosfonatos) o para pacientes con hipercalcemia
refractaria al ácido zoledrónico , denosumab es una opción y se puede administrar junto
con calcitonina e hidratación con solución salina . (Consulte "Contraindicaciones de los
bisfosfonatos o hipercalcemia refractaria" a continuación).
Nuestra preferencia por un bisfosfonato intravenoso difiere de la de las Directrices de
práctica clínica de la Endocrine Society de 2023, que sugieren denosumab sobre los
bisfosfonatos para el tratamiento inicial de la hipercalcemia maligna [ 24 ]. La Endocrine
Society basó su sugerencia en evidencia indirecta de ensayos aleatorizados que evaluaron
resultados distintos a la hipercalcemia (p. ej., eventos relacionados con el esqueleto,
mortalidad) en pacientes con cáncer y metástasis óseas pero sin hipercalcemia [22,25-
28 ] . Las metástasis osteolíticas representan una proporción menor de casos de
hipercalcemia maligna que la hipercalcemia humoral maligna (20 frente a casi el 80 por
ciento) [ 29 ]. (Ver "Hipercalcemia de malignidad: Mecanismos", sección sobre 'Mecanismos
de hipercalcemia' .)
Aunque los bisfosfonatos se usan más comúnmente para tratar la hipercalcemia establecida,
también se han administrado para prevenir la hipercalcemia y los eventos óseos adversos,
particularmente en pacientes con cáncer metastásico en los huesos. El uso de bisfosfonatos
para mejorar los resultados de los pacientes con cáncer se analiza por
separado. (Consulte "Inhibidores de osteoclastos para pacientes con metástasis óseas de
mama, próstata y otros tumores sólidos" .)
Consideraciones previas al tratamiento : revisamos los niveles de vitamina D y creatinina
antes de administrar bisfosfonatos. Estas pruebas de laboratorio generalmente se obtienen
como parte de la evaluación de la hipercalcemia. (Consulte "Enfoque de diagnóstico de la
hipercalcemia", sección sobre 'Evaluación de laboratorio' ).
●Vitamina D : una concentración sérica elevada de 25-hidroxivitamina D es
indicativa de intoxicación por vitamina D debido a la ingestión de vitamina D o
de calcidiol. Sin embargo, algunos pacientes con hipercalcemia debido a otra
etiología (p. ej., hipercalcemia de malignidad ) pueden tener hipercalcemia
y deficiencia concomitante de vitamina D. Dichos pacientes tienen más
probabilidades de desarrollar hipocalcemia después del tratamiento con ácido
zoledrónico (o denosumab ). Si el nivel de 25-hidroxivitamina D es inferior a 20
ng/dL, la vitamina D debe reemplazarse con precaución (p. ej., 400 a 800
unidades internacionales diarias). (Ver "Deficiencia de vitamina D en adultos:
Definición, manifestaciones clínicas y tratamiento", sección "Poblaciones
especiales" .)
 ●Creatinina : si la función renal está alterada, el bisfosfonato se debe infundir a
un ritmo más lento y, en algunos casos, a una dosis
reducida. (Consulte 'Dosificación en caso de insuficiencia renal' a continuación).
Elección del fármaco y la dosificación : se prefiere el ácido zoledrónico (4 mg IV durante
15 minutos) al pamidronato (60 a 90 mg durante 2 horas) porque es superior al pamidronato
para revertir la hipercalcemia relacionada con la malignidad [ 20 ]. El ibandronato y el
clodronato son opciones menos utilizadas. El alendronato y el risedronato son bisfosfonatos
potentes de tercera generación que pueden administrarse por vía oral; sin embargo,
ninguno se utiliza para el tratamiento de la hipercalcemia grave o aguda.
●Ácido zoledrónico : en un análisis combinado de dos ensayos separados de
fase III que involucraron un total de 275 pacientes con hipercalcemia inducida
por tumores, una dosis única de ácido zoledrónico (4 u 8 mg) normalizó la
concentración sérica corregida de calcio en 87 a 88 por ciento de pacientes, en
comparación con solo el 70 por ciento de los que recibieron pamidronato (90
mg) [ 20 ]. Además, la mediana de la duración del control del calcio sérico fue
mayor para los que recibieron ácido zoledrónico (32 a 43 frente a 18 días).
Aunque los eventos renales se informaron con mayor frecuencia con ácido
zoledrónico que con pamidronato en ensayos que evaluaron el uso crónico de
estos medicamentos para tratar pacientes con enfermedad ósea metastásica,
no hubo diferencia en la frecuencia de toxicidad renal de grado 3 o 4 con
cualquiera de los medicamentos. La eficacia de las dosis de ácido zoledrónico
de 4 y 8 mg fue similar, pero se recomendó la dosis de 4 mg porque hubo una
mayor toxicidad renal con la dosis de 8 mg (5,2 frente a 2,3 por ciento con 4 mg)
y una mayor mortalidad por todas las causas (33 frente a 19 por ciento)
[ 30 ]. (Consulte 'Dosificación en caso de insuficiencia renal' a continuación).
●Pamidronato : varios estudios observacionales y algunos ensayos aleatorios
han demostrado la eficacia del pamidronato intravenoso para el tratamiento de
la hipercalcemia debido a la resorción ósea excesiva por una variedad de
causas, que incluyen malignidad, hiperparatiroidismo primario agudo,
inmovilización, hipervitaminosis D y sarcoidosis [ 1 ,21,31-40 ].
Los primeros ensayos demostraron que el pamidronato (60 mg durante 24
horas) era más eficaz para mejorar la hipercalcemia de las neoplasias malignas
que el etidronato intravenoso (70 frente al 41 por ciento) [ 21 ] o el
clodronato [ 37 ]. Ensayos posteriores demostraron que tiempos de infusión
más cortos (de dos a cuatro horas) eran seguros y efectivos, manteniendo la
normocalcemia durante dos o más semanas [ 19,38 ].
La respuesta máxima de calcio se produce con 90 mg IV [ 39 ]. Sin embargo,
algunos médicos varían la dosis inicial habitual de pamidronato según el grado
de hipercalcemia: 60 mg si la concentración sérica de calcio es de hasta 13,5
mg/dL (3 a 3,4 mmol/L) y 90 mg para niveles más altos. Las concentraciones
séricas de calcio comienzan a disminuir en uno o dos días. Las dosis no deben
repetirse antes de un mínimo de siete días.
El pamidronato intravenoso es bien tolerado, siendo la baja incidencia de fiebre
el principal efecto secundario. Se puede observar una respuesta menos
favorable en pacientes con hipercalcemia humoral de malignidad, un síndrome
paraneoplásico que resulta típicamente de la producción autónoma de proteína
 relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) por parte del tumor [41-
43 ] . Dichos pacientes pueden tener una mejor respuesta al ácido zoledrónico .
●Ibandronato : el ibandronato trata eficazmente la hipercalcemia de
malignidad. En ensayos combinados con más de 320 pacientes, las dosis de
ibandronato de 2 mg IV administradas durante dos horas normalizaron el calcio
sérico en hasta el 67 % de los pacientes, y las dosis de hasta 6 mg fueron
seguras y bien toleradas [44,45 ] . La frecuencia de respuesta fue
significativamente mayor con 4 o 6 mg que con 2 mg (76 a 77 frente a 50 por
ciento), pero la duración de la respuesta no dependió de la dosis [45 ] .
El ibandronato parece ser tan efectivo como el pamidronato . El ibandronato (2
o 4 mg IV) se comparó directamente con el pamidronato (15 a 90 mg IV) en un
ensayo aleatorizado en el que participaron 72 pacientes con hipercalcemia
maligna [46 ] . El número de pacientes que respondieron a ambos agentes fue
similar (77 y 76 por ciento para ibandronato y pamidronato, respectivamente),
pero la mediana de tiempo hasta que el calcio sérico comenzó a aumentar
nuevamente fue significativamente mayor con ibandronato (14 frente a 4
días). Sin embargo, cuatro días es una duración inusualmente corta del efecto
del pamidronato y puede reflejar una dosificación inadecuada o el tamaño
pequeño del ensayo clínico.
●Clodronato : el clodronato , un bisfosfonato de primera generación, es un
inhibidor relativamente débil de la resorción ósea en comparación con los
agentes más nuevos. El clodronato oral está disponible fuera de los Estados
Unidos. En ensayos aleatorizados de pacientes con mieloma múltiple o cáncer
de mama metastásico, la administración de clodronato oral para disminuir las
complicaciones esqueléticas se asoció con menos episodios de hipercalcemia
grave. A menudo se prefiere un bisfosfonato intravenoso al comienzo de la
terapia, y el clodronato oral se usa como terapia de mantenimiento. La escasa
biodisponibilidad oral del clodronato, el tamaño de los comprimidos y la
necesidad de tomarlos con el estómago vacío sin comer durante una hora
después aumenta el riesgo de incumplimiento [ 47 ] . (Ver "Uso de inhibidores
de osteoclastos en cáncer de mama temprano" e "Inhibidores de osteoclastos
para pacientes con metástasis óseas de mama, próstata y otros tumores
sólidos", sección sobre 'Otros bisfosfonatos' ).
Efectos secundarios y precauciones : aunque los bisfosfonatos intravenosos
generalmente se toleran bien, los efectos secundarios pueden incluir síntomas similares a
los de la gripe (fiebre, artralgias, mialgias, fatiga, dolor óseo), inflamación ocular (uveítis),
hipocalcemia, hipofosfonatos y deterioro de la función renal, incluidos proteinuria [ 48-
51 ]. (Consulte 'Consideraciones previas al tratamiento' más arriba).
El uso repetitivo de bisfosfonatos se ha asociado con el riesgo de desarrollar osteonecrosis
de la mandíbula y fracturas atípicas de fémur (en pacientes que requieren terapia a largo
plazo) [ 48,52 ]. Estos efectos secundarios asociados con la terapia a largo plazo pueden
tener una relevancia limitada en el manejo de la hipercalcemia aguda donde el uso de estos
medicamentos puede no repetirse regularmente. Los efectos adversos de los bisfosfonatos
se revisan con más detalle por separado; la incidencia varía un poco según la indicación de
uso, debido en parte a las dosis más altas que se usan en pacientes con cáncer en
comparación con los que tienen osteoporosis. (Consulte "Riesgos del tratamiento con
agentes antirresortivos óseos en pacientes con neoplasias malignas avanzadas" y "Riesgos
de la terapia con bisfosfonatos en pacientes con osteoporosis", sección sobre 'Riesgos
específicos de los bisfosfonatos intravenosos' y "Riesgos de la terapia con bisfosfonatos en
pacientes con osteoporosis", sección sobre 'Riesgos compartidos por los bisfosfonatos
orales e intravenosos') .
Dosificación en insuficiencia renal : en pacientes con insuficiencia renal (creatinina >4,5
mg/dl), sugerimos precaución al usar bisfosfonatos intravenosos para tratar la
hipercalcemia. La hidratación adecuada con solución salina y el tratamiento con una dosis
reducida y/o una velocidad de infusión más lenta (2 a 4 mg de ácido zoledrónico durante 30
a 60 minutos, 30 a 45 mg de pamidronato durante 4 horas, 2 mg de ibandronato durante 1
hora) pueden minimizar el riesgo. La toxicidad tubular renal está relacionada con la
velocidad de infusión.
Como se mencionó en la sección anterior, los bisfosfonatos tienen una nefrotoxicidad
potencial [ 51 ]. Sin embargo, en los ensayos clínicos de ácido zoledrónico para el
tratamiento de la hipercalcemia de las neoplasias malignas, los pacientes con
concentraciones de creatinina sérica de hasta 4,5 mg/dL (400 micromol/L) fueron elegibles
para participar [20 ] . Además, hay informes de casos de uso exitoso
de ibandronato y pamidronato para pacientes con insuficiencia renal y mieloma múltiple
[ 53 ], insuficiencia renal (creatinina ≥1,5 mg/dL [133 micromol/L]) [ 54 ] y en pacientes en
hemodiálisis con hipercalcemia grave [ 55,56 ].
Contraindicaciones de bisfosfonatos o hipercalcemia refractaria : para pacientes en los
que los bisfosfonatos están contraindicados (p. ej., debido a insuficiencia renal grave, alergia
a los bisfosfonatos) o en pacientes con hipercalcemia refractaria al ácido
zoledrónico , denosumab es una opción y se puede administrar junto
con calcitonina e hidratación con solución salina . . (Ver "Denosumab para la osteoporosis",
sección sobre "Mecanismo de acción" .)
Se debe considerar la hemodiálisis en pacientes que tienen concentraciones séricas de calcio
en el rango de 18 a 20 mg/dL (4,5 a 5 mmol/L) y síntomas neurológicos pero que están
hemodinámicamente estables y en aquellos con hipercalcemia grave complicada por
insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca. en quienes la hidratación no se puede
administrar con seguridad.
●Dosis de denosumab
•Contraindicaciones de los bisfosfonatos : para los pacientes en los que
los bisfosfonatos están contraindicados, tratamos con una dosis inicial de 60
mg por vía subcutánea. Es necesario un control cuidadoso de los niveles
séricos de calcio en pacientes con insuficiencia renal porque existe un mayor
riesgo de hipocalcemia con denosumab que con bisfosfonatos [ 57 ]. Los
pacientes con deficiencia de vitamina D pueden tener más probabilidades de
desarrollar hipocalcemia después de la administración de denosumab. Si la
25-hidroxivitamina D sérica regresa por debajo de lo normal, comenzamos
un tratamiento cauteloso con vitamina D (p. ej., 400 a 800 unidades
internacionales diarias). (Consulte 'Consideraciones previas al
tratamiento' más arriba).
Denosumab , a diferencia de los bisfosfonatos, no se elimina por el riñón y,
como consecuencia, no hay restricciones de uso en pacientes con
enfermedad renal crónica, para quienes los bisfosfonatos se usan con
precaución o están contraindicados (ver 'Dosificación en insuficiencia renal'
más arriba ) . En informes de casos de pacientes con hipercalcemia de
 neoplasias malignas e insuficiencia renal grave (creatinina sérica de 2,5 a 5,7
mg/dl), 60 mg de denosumab por vía subcutánea mejoraron el calcio sérico
en un plazo de dos a cuatro días y, en un caso, se asoció con una mejora de
la función renal [ 57-59]. Por lo tanto, denosumab puede tener un papel en
el tratamiento de la hipercalcemia asociada con insuficiencia renal marcada
o insuficiencia renal. Sin embargo, dado que la insuficiencia renal puede
deberse a hipercalcemia aguda, puede no estar justificado evitar los
bisfosfonatos intravenosos, especialmente porque el denosumab se asocia
con un mayor riesgo de hipocalcemia que los
bisfosfonatos. (Consulte "Denosumab para la osteoporosis", sección
"Información de seguridad" .)
•Hipercalcemia refractaria : para pacientes con hipercalcemia refractaria
al ácido zoledrónico , tratamos con una dosis inicial de 120 mg por vía
subcutánea. Si después de aproximadamente dos a siete días hay poca
mejoría, administramos otra dosis de 120 mg. Posteriormente, si persiste la
causa subyacente de la hipercalcemia (p. ej., cáncer), se requiere terapia a
largo plazo (mensual). (Consulte "Inhibidores de osteoclastos para pacientes
con metástasis óseas de mama, próstata y otros tumores sólidos", sección
sobre "Denosumab" .)
Hay un número creciente de informes de casos y series de casos
de denosumab para el tratamiento de la hipercalcemia crónica de tumores
malignos, particularmente en pacientes con hipercalcemia persistente
después del tratamiento con bisfosfonatos [ 58,60,61 ]. En un estudio, 33
pacientes con hipercalcemia de malignidad con niveles persistentemente
elevados de calcio sérico corregidos para albúmina >12,5 mg/dL (3,1
mmol/L) después del tratamiento con bisfosfonatos fueron tratados con
denosumab 120 mg por vía subcutánea semanalmente durante tres a cuatro
semanas y luego mensualmente después de eso. En 10 días, 21 pacientes (64
%) tenían niveles de calcio sérico <11,5 mg/dl (2,9 mmol/l) [ 62 ].
●Diálisis : la hemodiálisis con poco o nada de calcio en el líquido de diálisis y la
diálisis peritoneal (aunque es más lenta) son terapias efectivas para la
hipercalcemia y se consideran tratamientos de último recurso. La diálisis puede
estar indicada en pacientes con hipercalcemia grave asociada a malignidad e
insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca, en quienes no se puede administrar
hidratación de manera segura [ 63 ].
El uso de hemodiálisis para pacientes con hipercalcemia pero sin insuficiencia
renal puede requerir alteraciones en la composición de las soluciones de diálisis
convencionales para evitar una exacerbación o inducción de otras anomalías
metabólicas, particularmente hipofosfatemia. Por ejemplo, la hemodiálisis con
una solución de diálisis enriquecida con fósforo (concentración final de fósforo
de 4 mg/dl) dio como resultado una corrección rápida de todas las anomalías
en un paciente en el que la terapia médica no logró revertir la hipercalcemia,
los cambios en el estado mental y la hipofosfatemia debido a
hiperparatiroidismo primario [ 64 ].
 PREVENCIÓN DE LA RECURRENCIA La terapia de seguimiento tiene como

objetivo prevenir la recurrencia de la hipercalcemia.

●En pacientes con hipercalcemia de malignidad, la hipercalcemia progresiva
inevitablemente acompañará la progresión del tumor y, por lo tanto, la
enfermedad subyacente que causa la hipercalcemia debe tratarse, si es
posible. Muchos pacientes con malignidad también pueden tener enfermedad
metastásica ósea y recibirán ácido zoledrónico o pamidronato por vía
intravenosa (IV) cada tres o cuatro semanas como parte de su tratamiento para
prevenir complicaciones esqueléticas. Como resultado, se evitará la
hipercalcemia recurrente. (Consulte "Inhibidores de osteoclastos para
pacientes con metástasis óseas de mama, próstata y otros tumores sólidos" .)
●En pacientes con insuficiencia renal y antecedentes de hipercalcemia, la
ingesta de calcio debe limitarse a 1000 mg por día (dieta total más
suplementos). Deben evitarse los suplementos excesivos de vitamina D
(ergocalciferol o colecalciferol). (Consulte "Manejo del hiperparatiroidismo
secundario en pacientes adultos con enfermedad renal crónica que no se
someten a diálisis", sección "Tratamiento inicial" .)
●En pacientes con función renal normal y antecedentes de hipercalcemia,
también se deben evitar cantidades excesivas de suplementos de calcio y
vitamina D.

ENFOQUE ESPECÍFICO DE LA ENFERMEDAD Las modalidades descritas

anteriormente se aplican en diversos grados a pacientes con todas las causas de

hipercalcemia. El tratamiento de trastornos específicos se analiza en detalle en otras
revisiones de temas. Resumido brevemente:
●Hiperparatiroidismo : el hiperparatiroidismo es la causa ambulatoria más
común de hipercalcemia leve. El tratamiento suele ser la paratiroidectomía o el
control de las complicaciones del hiperparatiroidismo
primario. (Consulte "Hiperparatiroidismo primario: Manejo" .)
El carcinoma de paratiroides es una causa rara de hiperparatiroidismo, pero
puede causar una hipercalcemia más grave que la mayoría de los adenomas
paratiroideos. Los pacientes típicamente presentan hipercalcemia marcada y
concentraciones muy altas de hormona paratiroidea o una masa en el cuello. El
tratamiento primario del carcinoma de paratiroides es la cirugía. Cuando el
tumor ya no es curable mediante intervención quirúrgica, el tratamiento se
centra en el control de la hipercalcemia con terapia médica, que puede incluir
bisfosfonatos, agentes calcimiméticos o denosumab . (Ver "Carcinoma de
paratiroides", sección sobre 'Tratamiento' ).
El agente calcimimético cinacalcet reduce la concentración sérica de calcio en
pacientes con hipercalcemia severa por carcinoma de paratiroides y en
pacientes en hemodiálisis con un producto calcio-fósforo elevado e
hiperparatiroidismo secundario. Los calcimiméticos también se han evaluado
en pacientes con hiperparatiroidismo primario, pero no son una terapia
 estándar. (Consulte "Carcinoma de paratiroides", sección sobre
"Tratamiento" e "Hiperparatiroidismo primario: Manejo" y "Manejo del
hiperparatiroidismo secundario en pacientes adultos en diálisis", sección sobre
"Calcimiméticos" .)
●Enfermedades granulomatosas : los pacientes con linfoma, sarcoidosis u
otras causas granulomatosas de hipercalcemia tienen una mayor absorción
intestinal de calcio debido al aumento de la producción endógena de
calcitriol. Las principales modalidades de tratamiento son una dieta baja en
calcio, glucocorticoides y tratamiento de la enfermedad subyacente. Los
glucocorticoides (p. ej., prednisona en una dosis de 20 a 40 mg/día)
generalmente reducen las concentraciones de calcio sérico en dos a cinco días
al disminuir la producción de calcitriol por las células mononucleares activadas
en el pulmón y los ganglios linfáticos y al reducir la absorción intestinal de
calcio. (Ver "Hipercalcemia en enfermedades granulomatosas" .)
●Hipervitaminosis D : la hipercalcemia asociada con la administración excesiva
o la ingestión de vitamina D se debe principalmente a una mayor absorción de
calcio en la dieta. A veces se observa en combinación con una ingesta excesiva
de calcio y en personas con insuficiencia renal. También se ha demostrado que
altas dosis de vitamina D aumentan la resorción ósea al activar los
osteoclastos. Las acciones de la vitamina D sobre la nefrona distal aumentarán
la reabsorción tubular de calcio, lo que empeora aún más la hipercalcemia.
•Calcitriol : la hipercalcemia debida a la ingestión de calcitriol como
tratamiento del hipoparatiroidismo, o de la hipocalcemia y el
hiperparatiroidismo de la insuficiencia renal, suele durar solo uno o dos días
debido a la vida media biológica relativamente corta del calcitriol. Por lo
tanto, detener el calcitriol, aumentar la ingesta de sal y líquidos, o tal vez
hidratarse con solución salina intravenosa (IV) puede ser la única terapia
que se necesita.
•Vitamina D : la hipercalcemia causada por la vitamina D o el calcidiol dura
más, por lo que puede ser necesaria una terapia más agresiva como los
glucocorticoides (p. ej., prednisona en una dosis de 20 a 40 mg/día) y ácido
zoledrónico o pamidronato [ 35 ].
●Hipercalcemia hipocalciúrica familiar : la hipercalcemia generalmente no se
trata en pacientes con hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH), porque la
elevación del calcio sérico suele ser leve y produce pocos o ningún
síntoma. (Consulte "Trastornos del receptor sensible al calcio: hipercalcemia
hipocalciúrica familiar e hipocalcemia autosómica dominante" .)

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●Principios generales : el grado de hipercalcemia, junto con la tasa de

aumento de la concentración sérica de calcio, a menudo determina los
síntomas y la urgencia de la terapia. El enfoque terapéutico debe reflejar estas
diferencias. (Consulte 'Enfoque preferido' más arriba).
●Hipercalcemia leve : los pacientes con hipercalcemia asintomática o
levemente sintomática (calcio <12 mg/dL [3 mmol/L]) no requieren tratamiento
inmediato. Sin embargo, se les debe recomendar que eviten los factores que
pueden agravar la hipercalcemia, incluidos los diuréticos tiazídicos y la terapia
con carbonato de litio , la depleción de volumen, el reposo prolongado en cama
o la inactividad, los suplementos de calcio y/o vitamina D y una dieta rica en
calcio (>1000 mg/día). día). (Consulte 'Hipercalcemia leve' más arriba).
●Hipercalcemia moderada : es posible que las personas asintomáticas o
levemente sintomáticas con hipercalcemia moderada crónica (calcio entre 12 y
14 mg/dL [3 a 3,5 mmol/L]) no requieran tratamiento inmediato. Sin embargo,
un aumento agudo de estos niveles puede causar cambios en el sensorio, lo
que requiere un tratamiento como el descrito para la hipercalcemia
grave. (Consulte "Hipercalcemia moderada" más arriba e "Hipercalcemia
grave" más arriba).
●Hipercalcemia grave : los pacientes con hipercalcemia más grave (calcio >14
mg/dL [3,5 mmol/L]) o sintomática (p. ej., letargo, estupor) requieren un
tratamiento intensivo. El tratamiento inicial de la hipercalcemia grave incluye la
administración simultánea de solución salina isotónica intravenosa (IV)
, calcitonina subcutánea y un bisfosfonato (normalmente, ácido zoledrónico IV )
( tabla 1 ).
•Solución salina isotónica : la mayoría de los pacientes con hipercalcemia
severa tienen una disminución marcada del volumen intravascular. La
solución salina isotónica durante 24 a 48 horas corrige la depleción de
volumen y aumenta la excreción renal de calcio. Una tasa inicial razonable es
de 200 a 300 ml/hora que luego se ajusta para mantener la producción de
orina entre 100 y 150 ml/hora. Sugerimos no usar rutinariamente un
diurético de asa ( Grado 2C ). Sin embargo, en individuos con insuficiencia
renal o insuficiencia cardíaca, puede ser necesario un control cuidadoso y un
uso juicioso de diuréticos de asa (después de que se haya reabastecido el
volumen intravascular) para prevenir la sobrecarga de
líquidos. (Ver 'Hipercalcemia severa' arriba).
•Calcitonina : para el tratamiento inmediato a corto plazo de la
hipercalcemia en pacientes sintomáticos (p. ej., letargo, estupor) con calcio
>14 mg/dL (3,5 mmol/L), sugerimos la administración de calcitonina
( Grado 2C ) . La calcitonina se usa en combinación con hidratación salina y
bisfosfonatos. La dosis inicial es de 4 unidades/kg, administrada por vía
subcutánea o intramuscular. (Ver 'Hipercalcemia severa' arriba
y 'Calcitonina' arriba).
•Bisfosfonatos : para el control a largo plazo de la hipercalcemia en
pacientes con hipercalcemia más grave (calcio >14 mg/dl) o sintomática
debido a una reabsorción ósea excesiva, sugerimos agregar un bisfosfonato
intravenoso en lugar de denosumab ( Grado 2C ) . Los bisfosfonatos tienen
un largo historial de seguridad y evidencia de ensayos aleatorizados de
eficacia para el tratamiento de la hipercalcemia debido a la reabsorción ósea
excesiva por una variedad de causas, incluida la hipercalcemia relacionada
con malignidad. (Consulte 'Hipercalcemia grave' más arriba y 'Elección del
agente antirresortivo: bisfosfonatos' más arriba).
Entre los bisfosfonatos IV, sugerimos el ácido zoledrónico ( Grado 2B ). La
dosis inicial es de 4 mg IV durante 15 minutos. (Consulte 'Elección del
fármaco y la dosificación' más arriba).
•Hipercalcemia refractaria o contraindicaciones de
bisfosfonatos : Denosumab es una opción para pacientes con hipercalcemia
refractaria al ácido zoledrónico o en quienes los bisfosfonatos están
contraindicados debido a insuficiencia renal grave o alergia a los
bisfosfonatos. Es necesario un control cuidadoso de los niveles séricos de
calcio en pacientes con insuficiencia renal porque existe un mayor riesgo de
hipocalcemia con denosumab que con bisfosfonatos. La diálisis puede estar
indicada en pacientes con hipercalcemia grave asociada a neoplasias
malignas e insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca, en quienes no se
puede administrar hidratación de manera
segura. (Consulte 'Contraindicaciones de bisfosfonatos o hipercalcemia
refractaria' más arriba).