REACCIONES DE REDUCCIÓN

1. Introducción
2. Hidrogenación catalítica de enlaces múltiples carbono–carbono
2.1. Hidrogenación heterogénea
2.2. Hidrogenación homogénea
3. Hidrogenación catalítica de otros grupos funcionales
4. Reducciones con diimida
5. Reducciones con hidruros de boro y de aluminio
5.1. Generalidades
5.2. Hidruro de litio y aluminio
5.3. Borohidruro de sodio
5.4. Aluminohidruros modificados
5.5. Borohidruros modificados
5.6. Hidruros de boro y de aluminio electrófilos
5.7. Reducción de carbonilos α,β-insaturados
5.8. Resumen
5.9. Estereoselectividad
6. Reducciones con metales disueltos
6.1. Adición de hidrógeno a carbonilos
6.2. Adición de hidrógeno a carbonilos α,β-insaturados
6.3. Adición de hidrógeno a enlaces múltiples carbono–carbono
6.4. Adición de hidrógeno a anillos aromáticos: reducción de Birch
6.5. Acoplamiento reductivo de carbonilos
6.5.1. Reducción pinacolínica
6.5.2. Acoplamiento de McMurry
6.5.3. Condensación aciloínica
7. Desoxigenación reductiva de carbonilos
2 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

1. Introducción

En las reacciones orgánicas una reducción supone alguno de estos procesos:

a) adición de hidrógeno
b) adición de electrones
c) eliminación de oxígeno o de algún sustituyente electronegativo
El concepto es, pues, muy amplio y más difícil de concretar que en las reacciones inorgánicas,
donde los estados de oxidación son una buena guía para estudiar los procesos redox.
En química orgánica también es posible usar estados de oxidación para cada uno de los átomos
de carbono de una molécula, lo que se hace mediante una contabilidad muy sencilla, pero que a
veces ofrece resultados poco intuitivos (por ejemplo, para el propano, los estados de oxidación de
sus átomos de carbono son –3, –2 y –3, respectivamente). Para nosotros es más conveniente una
clasificación, también arbitraria, pero más flexible, basada en los siguientes niveles de oxidación,
que se aplican a la molécula entera y no a átomos en particular:

Ejemplos Notas

Nivel 0 CH4 a

NO2
Nivel 1 Cl OR NH2 SR b

O NR RO OR Cl Cl RS SR
d
Nivel 2

OR NR2 Cl e

Br OH O f
Br HO H H

a) Alcanos y cicloalcanos
b) Compuestos con un enlace C–X (X = átomo más electronegativo que carbono).
c) Los alquenos se incluyen aquí ya que la deshidratación de alcoholes conduce a
alquenos, y una deshidratació n no es un proceso redox. Por conveniencia
incluimos aquí los hidrocarburos aromáticos
d) Compuestos C=X y CX2
e) La hidrólisis de estos compuestos conduce a carbonilos
f) 1,2-difuncionales interconvertibles dentro del grupo mediante procesos no redox,
p. ej.: 1,2-dibromoetano + base → acetileno; acetileno + agua → acetaldehído
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 3

Ejemplos Notas

O
Nivel 3 (X = Cl, OH, OR, NR2) R C N R C(OEt)3 R CCl3 g
R X
OR O
h
X
OR R
O
Nivel 4 X Y O C O S C S H2N C N CCl4 i

(X, Y = Cl, OH, OR, NR2)

g) Compuestos con tres enlaces C–heteroátomo más electronegativo que carbono

h) Compuestos cuya hidrólisis conduce a ácidos; también 1,2-difuncionales análogos
i) Compuestos con cuatro enlaces C–heteroátomo más electronegativo que carbono

Teniendo presente esta tabla podemos concluir que:

a) cualquier reacción en la secuencia 0 → 4 (aumento de nivel) es una oxidación
b) cualquier reacción en la secuencia 4 → 0 (disminución de nivel) es una reducción
Centrándonos ya en las reacciones de reducción, los principales tipos son los siguientes:

H2
Hidrogenación catalítica: X XH X = CR2, O, NR
catalizador
H
Adición de
hidrógeno
MH4 H
Reducción con hidruros: X XH X = O, NR
H
2M
Reducción con metales disueltos: X XH M = Li, Na, Zn...
2H H

H2
Hidrogenólisis: X H + XH
catalizador
Eliminación
reductiva de 2M
Reducción con metales disueltos: X H + XH
grupos
funcionales 2H

Bu3SnH
Reducciones radicálicas: X H + Bu3SnX

Acoplamiento M HO OH
2 O ó M = Na, Ti(II)...
reductivo de
carbonilos
4 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

2. Hidrogenación catalítica de enlaces múltiples carbono–carbono

La hidrogenación catalítica es un método tradicional de reducción de enlaces C=C, C≡C y de

anillos aromáticos, aunque también se ha utilizado para reducir otros grupos funcionales, como se
mostrará más adelante. En todos estos procesos se usa H2 como reactivo y un catalizador que puede
ser insoluble en el medio (catálisis heterogénea) o soluble (catálisis homogénea).

2.1. Hidrogenación heterogénea

Los catalizadores empleados son metales de los grupos 8 a 10 de la tabla periódica. Aunque se
han usado todos ellos, los más corrientes son:
Pd (sobre carbono o BaCO3, CaCO3, SrCO3, BaSO4)
Pt (generalmente como PtO2 – catalizador de Adams – que se reduce a Pt elemental en el
medio de reacción)
Rh (sobre carbono o alúmina)
Ni Raney: posee H2 adsorbido (de 25 a 100 ml H2 por gramo de Ni)
Como puede apreciarse, muchos de ellos se encuentran soportados. El soporte tiene una gran
área superficial y permite aumentar el contacto del catalizador con el sustrato a hidrogenar y con el
hidrógeno, a la vez que tiene un efecto sobre la velocidad de reacción.
Condiciones de reacción: es muy frecuente utilizar como disolvente EtOH, MeOH ó AcOH,
una cantidad de catalizador variable (5-10% mol) y realizar la reacción en condiciones suaves (20 °C
y 1-4 atm de H2) o enérgicas (100-200 °C y 100-300 atm de H2), dependiendo de la transformación
que se quiera realizar. La mayoría de los alquenos se hidrogenan en condiciones suaves, excepto los
más impedidos. El orden de facilidad de hidrogenación es:

R R R
> > R > > R
R R R R R
R R

Ello permite realizar hidrogenaciones selectivas, por ejemplo:

Me H2 (1 eq.) Me
Me Me 99%
PtO2 Me

Mecanismo de la reacción: la hidrogenación catalítica heterogénea es un fenómeno superficial

y complejo, que supone la adsorción de H2 y del sustrato a la superficie del catalizador.
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 5

De manera muy simplificada puede representarse así:

H H
H H H H

adsorción de transferencia de desorción (liberación

ambos reactivos un hidrógeno al del sustrato reducido
sustrato adsorbido tras la transferencia
(complejo π alqueno-metal) del otro hidrógeno)
(enlace σ carbono-metal)

La adsorción suele estar controlada por efectos estéricos. De acuerdo con este mecanismo la
adición de hidrógeno es sin y, si una cara del alqueno está menos impedida que la otra, dicha adición
ocurre por la menos impedida:

Ph Ph H2 H H
Ph Ph 98%
Me Me Pd
Me Me

Ph Me H2 H H
Ph Me 98%
Me Ph Pd
Me Ph

Me H
H2 H
Pt Me
Me
Me
Me Me Me Me
CO2H
H2 CO2H
90%
Pt
H

Sin embargo, la presencia de grupos coordinantes puede modificar estas predicciones debido a
la coordinación de dicho grupo con el metal:

H2
H H +
Ni
H H
OH OH OH
95 5
6 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

Estos mecanismos explican la estereoselectividad de muchas hidrogenaciones, pero a veces se

obtienen resultados discordantes, como los siguientes:
a) En ocasiones, especialmente con alquenos cíclicos sencillos, se observa la aparición de
producto de adición anti de hidrógeno:

Me Me Me
H2
+
PtO2
Me Me Me
AcOH
82 18

b) A veces el alqueno inicial experimenta isomerizaciones.

c) En reacciones con D2 pueden aparecer más o menos de dos átomos de deuterio por C=C.
Para explicar estas observaciones se ha sugerido el siguiente mecanismo, que es una variante
del mostrado anteriormente:

H
H H
H
adición sin esperada
H H H H H

H
H H

alqueno isómero del inicial

que puede hidrogenarse
por una u otra cara

Además de alquenos sencillos, también es posible la reducción selectiva de enlaces C=C en

presencia de grupos carbonilo, especialmente usando Pd como catalizador:

O O
H2
Ph Ph 90%
Pd/C

O O

Me H2 Me

HO Pd/C HO
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 7

Por otra parte, es posible reducir totalmente anillos bencénicos en condiciones suaves (1-5 atm
de H2) usando catalizadores de Rh, Ru ó Pt (con Ni ó Pd se necesitan condiciones drásticas):

CO2H H2 CO2H
100%
PtO2
AcOH, 25 °C
CO2H CO2H
HO2C CO2H H2 HO2C CO2H
Ru/C 92% cis

Finalmente, es de gran interés la reducción parcial de alquinos a alquenos Z. Ello se consigue

específicamente usando el catalizador de Lindlar (Pd/CaCO3/Pb(OAc)2 o bien Pd/BaSO4/quinolina).
El último de los componentes en cada caso (el acetato de plomo o la quinolina) es el veneno del
catalizador, que sirve para evitar sobre-reducciones:

H2 H H
R (CH2)7 CO2H 95% (R = C8H17)
Lindlar R (CH2)7 CO2H

Bu
H2 Bu
Bu Lindlar Bu

2.2. Hidrogenación homogénea

En estas reacciones el catalizador es un compuesto de coordinación soluble en disolventes

orgánicos, por lo que todo el catalizador es accesible (no sólo su superficie, como ocurre en la
catálisis heterogénea); ello hace que se requiera menos catalizador, además de otras diferencias que
vamos a comentar.
Para mostrar el mecanismo de estas reacciones vamos a utilizar el catalizador de Wilkinson,
RhCl(PPh3)3, que data de 1966 y es extraordinario para estos procesos: se produce en primer lugar
una adición oxidativa sobre el metal, seguida de coordinación del alqueno al mismo centro metálico;
finalmente ocurren las transferencias de hidrógeno desde el rodio a los carbonos del alqueno, la
segunda de las cuales supone para el metal una eliminación reductiva, con lo que el catalizador se
regenera. Globalmente, el papel del catalizador consiste en aproximar y activar los dos reactivos, el
hidrógeno y el alqueno, por coordinación al metal:
8 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

H
PR3 H H
R3P PR3 H2 R3P H R3P PR3 R3P
Rh Rh Rh Rh
R3P Cl Cl H Cl H R3P
PR3 Cl

+
PR3
H
R3P +
Rh Cl
R3P H

Al igual que en la hidrogenación heterogénea, los enlaces C=C menos sustituidos se

hidrogenan más rápidamente:

O O
Me H2 (1 eq.) Me
Me Me 90%
RhCl(PPh3)3 Me

H2
96%
RhCl(PPh3)3

CO2Me CO2Me

En estas reacciones homogéneas la hidrogenación también se produce por la cara menos

impedida del alqueno y, dado que no ocurren isomerizaciones, la predicción estereoquímica suele ser
más sencilla que en la variante heterogénea:

OTHP OTHP
Me Me
H2
90%
RhCl(PPh3)3
Me
Me Me
OAc OAc

Como se aprecia en estos ejemplos el catalizador de Wilkinson es muy efectivo para la

reducción de enlaces C=C (y suele hacerlo a temperatura ambiente y sin afectar a muchos otros
grupos funcionales). Pero hay una gran variedad de catalizadores homogéneos, como por ejemplo,
IrCl(CO)(PPh3)2 ó RuClH(PPh3)3. Vamos a mostrar dos ejemplos de uso de un catalizador muy útil
en hidrogenaciones y que permite además estereocontrol (vía coordinación) de la misma usando
alcoholes alílicos y homoalílicos:
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 9

Me Me
H2
95%
[Ir(COD)py(PCy3)] BF4
OH OH
i-Pr i-Pr H

OH OH
Me Me
H2
[Ir(COD)py(PCy3)] BF4
O O
H

La hidrogenación homogénea es adaptable, además, a la síntesis selectiva (exclusiva o

mayoritaria) de un determinado enantiómero (síntesis enantioselectiva). Para ello se usan ligandos
enantiopuros que crean un entorno quiral bien definido; los complejos que forma el alqueno por una
y otra de sus caras son diastereómeros y se hidrogenan a velocidades diferentes, lo que determina la
selectividad. Esta viene también favorecida por coordinación de algún grupo funcional adicional
presente en el alqueno, ya que esto incrementa la rigidez del complejo.
Los ligandos más frecuentes son difosfinas, todas ellas comercialmente accesibles en forma
enantioméricamente pura, tales como:

PPh2
Me O PPh2 Me Me PPh2
Me PPh2
O PPh2 Ph2P PPh2
PPh2

NORPHOS DIOP CHIRAPHOS BINAP

Los N-acildeshidroaminoácidos han sido muy estudiados (son precursores de aminoácidos) y,

por otra parte, los complejos Ru/BINAP han sido muy útiles en hidrogenación enantioselectiva de
alquenos (y también de cetonas, proceso que no estudiaremos):

CO2H P H2 CO2H P
Ph + Rh Ph ee = 99% = CHIRAPHOS
NHCOPh P NHCOPh P

H2 Me

CO2H Ru(OAc)2 CO2H

ee = 97%
(S)-BINAP
MeO MeO
10 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

3. Hidrogenación catalítica de otros grupos funcionales

Muchos grupos funcionales pueden reducirse por hidrogenación catalítica. En el siguiente

esquema se muestran los casos más representativos en orden creciente de dificultad (la cual también
depende del catalizador):

Reducción Condiciones

O O
Pd + moderador, 25 °C, 1 atm
R Cl R H

Ar NO2 Ar NH2 Pd o Pt, 25 °C, 1-4 atm

R R
R R
O
R OH Ru, Rh o Pt, 25 °C, 1-4 atm
R H
R R
R R
O OH
Ru, Rh o Pt, 25 °C, 1-4 atm
R R R R

RX Ph RXH + PhMe (X = O, NH) Pd, 20-100 °C, 1-4 atm

R N R NH2

R CO2R R OH condiciones drásticas

R CONR2 R NR2

Rh, Pt: suave; Ni, Pd: drástico

Actualmente la reducción de aldehídos, cetonas y derivados de ácido se suele realizar no por

hidrogenación catalítica sino usando hidruros de boro o aluminio, como veremos más adelante, por
lo que no vamos a comentar estas hidrogenaciones. Sin embargo, una de ellas sí sigue siendo muy
interesante: es la reacción de Rosenmund, que permite reducir cloruros de ácido a aldehídos:

O O
O H2 O H2
Cl H
R Cl Pd/BaSO4 R H Pd/BaSO4
quinolina quinolina
75%
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 11

Para evitar que el aldehído se reduzca el catalizador incorpora un moderador que además es
una base (quinolina o i-Pr2NEt) que elimina el HCl formado. Esta reducción no suele hacerse
mediante catálisis homogénea ya que en esas condiciones se produce la descarbonilación, tanto del
cloruro del ácido como del aldehído.
Respecto a los grupos funcionales nitrogenados, los grupos nitro se reducen muy fácilmente a
NH2 usando catalizadores heterogéneos (en el último ejemplo, el uso de AcOH como disolvente
evita que la amina formada envenene el catalizador):

O H2 O H2 OH H2
R N R N R N R NH2
O – H2O H – H2O

H2
MeO NO2 MeO NH2 93%
Pd/C
MeOH
MeO MeO

H2
O2N NO2 H2N NH2 98%
PtO2
AcOH

La reducción de nitroalquenos suele ser total con catálisis heterogénea, mientras que si se usa
el catalizador de Wilkinson el grupo nitro no se reduce:

H2, Pd/C H2
NH2 NO2 NO2
Ph EtOH Ph RhCl(PPh3)3 Ph
H2SO4 C6H6

Igualmente, es muy útil la reducción de azidas a aminas primarias, que ocurre con retención de
configuración en el carbono que soporta el grupo –N3; usando el catalizador de Lindlar se puede
realizar esta reducción sin afectar a enlaces C=C:

N3 Ph H2N Ph
H2 H2
N Pd/C N Ph N3 Lindlar Ph NH2
O Me O Me
t-BuO2C t-BuO2C

La hidrogenólisis (rotura de un enlace σ por acción de hidrógeno) es otro tipo de reacción

relativamente corriente en la catálisis heterogénea, y se produce con especial facilidad usando Pd
12 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

como catalizador y con sustratos bencílicos y alílicos, quizá porque favorecen la coordinación π al
catalizador:

H2
C X C H + H X (X = OR, NR2, NHR, SR, Hal)
Pd

X HX H
HX

H H H

La reacción es, por tanto, muy útil en la desprotección de bencil derivados de alcoholes y
aminas:

RO Ph H2 ROH
+ PhMe
Pd/C
RN Ph RNH

Ph N Ph NH2
H2 91% (R = C7H15)
CO2t-Bu CO2t-Bu
R Pd/C R
OH AcOH OH

La desprotección del grupo benciloxicarbonilo, protector útil en síntesis de péptidos, también

hace uso de esta hidrogenólisis:

O O
R H2 R
N O Ph PhMe + N OH
H Pd/C H
RNH2 + CO2

En cambio, no se produce hidrogenólisis de grupos bencilo en catálisis homogénea:

O O
H2
Ph O Ph RhCl(PPh3)3 Ph O Ph

Debido a la tensión del ciclo, los ciclopropanos sufren hidrogenólisis con rotura de uno de sus
enlaces C–C (el menos sustituido), lo que se ha utilizado para la introducción de grupos gem-
dimetilo:
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 13

H O H O
H2 Me
PtO2 Me
H AcOH H

Finalmente, cabe recordar aquí la hidrogenólisis de ditioacetales con Ni Raney:

Me Me
Ni Raney 81%
Me S Me
Me S Me
Me Me
S
Ni Raney 79%
CO2Me Me CO2Me
S
Me Me

En resumen, las reducciones más útiles que usan la catálisis heterogénea son:

Reducción Condiciones

R R H2/Pd o Pt
R R
H H
C C C O C C C O H2/Pd

R R H2/Lindlar
R R
O O
H2/Pd, BaSO4
R Cl R H
R NO2 R NH2 H2/Pd o Pt
R N3 R NH2 H2/Pd

RX Ph RXH (X = O, NH) H2/Pd

RS SR H H
Ni Raney
14 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

4. Reducciones con diimida

Un método particular de reducción de enlaces no polarizados (C=C ó N=N, por ejemplo) hace
uso de diimida, un compuesto inestable que se genera in situ por diferentes métodos. La adición de
hidrógeno es sin y parece transcurrir por un estado de transición cíclico:

+ N2
H H
N N H H

Si hay varios C=C se reduce antes el menos sustituido y las reacciones ocurren por la cara
menos impedida del alqueno:

O KO2C CO2K O
O N N HO2C CO2H H H O
N N N N
AcOH, MeOH
Br
Br
87%

En los siguientes ejemplos se muestra la selectividad de estas reducciones (en el primero no

hay reducción del disulfuro; en el segundo se reducen más fácilmente los enlaces C=C trans, más
tensionados):

H
N H
Ts N
S H S Me
S Me S 95%
Δ

H2N NH2
O2, Cu(II)

Dado que la diimida no reduce enlaces polarizados (C=O, C≡N, –NO2) este método es muy
selectivo y útil en algunas ocasiones.
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 15

5. Reducciones con hidruros de boro y de aluminio

5.1. Generalidades

Las reducciones con hidruros de boro y de aluminio son de enorme utilidad en química
orgánica. Entre los muchos hidruros de este tipo existentes, LiAlH4 y NaBH4 son los dos más
conocidos, y dichas reducciones tienen lugar mediante transferencia de hidruro. Hay que aclarar que
dicho hidruro se transfiere directamente desde un átomo de boro o de aluminio al centro que se
reduce, y que el ión hidruro (H–) no se encuentra nunca libre. De hecho, dicho ión (presente, por
ejemplo, en NaH) no actúa nunca como reductor sino sólo como base. Así, en la reducción de una
cetona con BH4– el verdadero nucleófilo es el enlace H3B–H– y no H–:

H H
H B H O O
C O LUMO (C=O) H H

LiAlH4 y NaBH4 son los prototipos de una amplia familia de derivados de estructura:

M YH4 M = Li, Na, K...

Y = B, Al
M YHnR4–n R = alcoxi, alquilo, CN

La naturaleza de Y, M y R tiene un marcado efecto en el curso de las reducciones, que

podemos resumir así.
Efecto de Y: dado que Al es más electropositivo que B, los hidruros de aluminio ceden hidruro
de manera más eficaz que los de boro; es decir:

poder reductor: H3Al H > H3B H

Efecto de M: el catión puede modificar de forma importante la reactividad. Así, si M+ es un

buen ácido de Lewis su coordinación con el oxígeno carbonílico se ve favorecida y da lugar a
especies más electrófilas y, por tanto, más fácilmente atacadas por un dador de hidruro:
16 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

Li
O O O O
Li YH4 Na YH4 Na

H YH3 H YH3

muy favorecido

LiAlH4 > NaAlH4

poder reductor:
LiBH4 > NaBH4

La importancia de la coordinación al Li+ se demuestra por el hecho de que la adición de un éter

corona que secuestra muy eficazmente este catión hace que la reducción sea mucho más lenta.
Por otra parte, si tenemos en cuenta el efecto conjunto de Y y de M, LiAlH4 debe ser un
reductor mucho más enérgico que NaBH4, lo que se comprueba experimentalmente.
Efecto de R: si los sustituyentes del átomo Y son electronegativos dificultarán la transferencia
de hidruro; si son dadores de densidad electrónica la facilitarán:

H Ot-Bu
H Al H > H Al Ot-Bu (–Ot-Bu atractor)
H Ot-Bu
H H
poder reductor: H B H > H B C N (–CN atractor)
H H
Et H
H B Et > H B H (–Et dador)
Et H

Vamos a estudiar en primer lugar los dos hidruros reductores más conocidos.

5.2. Hidruro de litio y aluminio

Este compuesto, LiAlH4, frecuentemente abreviado LAH, es un sólido soluble en THF y en

éter. Es un reductor muy enérgico y poco selectivo, que reduce un gran número de grupos
funcionales. Además, desprende H2 al reaccionar con compuestos con hidrógenos móviles (ROH,
RNH2…), incluida el agua:

LiAlH4 + 4 H2O LiOH + Al(OH)3 + 4 H2

J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 17

Esta reacción es muy exotérmica (¡incendio!) y por ello el material y el disolvente deben estar
secos.
Los principales grupos funcionales reducidos por LAH son los siguientes:
Aldehídos y cetonas: son reducidos a alcoholes muy fácilmente. El mecanismo es el siguiente:

O Li Li AlH3
O O AlH3 O
Li AlH4 Li
R R R R R R R R
H H
[A]
H AlH3 O

R R

OH H3O ó O Al O AlH2
R R
R R OH / H2O
H H R 4 H R 2

Tras la cesión de un hidruro al carbonilo coordinado al catión Li+ se forma un alcóxido de litio
que, en presencia del nuevo ácido de Lewis formado (AlH3), da lugar a la especie [A] que es un
nuevo hidruro de aluminio (en el que un grupo alcoxi ha sustituido uno de los hidrógenos del
reactivo inicial) y que actúa como un nuevo reductor frente a más compuesto carbonílico. Así
pueden sustituirse uno a uno los cuatro hidrógenos por cuatro grupos alcoxi y la hidrólisis final del
alcóxido de aluminio formado da lugar al correspondiente alcohol. Es decir, un mol de LiAlH4 puede
reducir hasta 4 moles de compuesto carbonílico (en realidad, hay varios reductores en el medio:
LiAlH4 y varios alcoxi-derivados, consecutivamente menos reactivos). En la práctica, es muy
frecuente usar una relación molar 1:1 de LAH y de compuesto carbonílico, lo que supone un gran
exceso de LAH. El tratamiento final de la reacción se puede hacer en dos etapas: para destruir el
exceso de LAH se añade acetato de etilo (que se reduce a etanol) seguido de metanol y finalmente
agua (ó NH4Cl/H2O o HCl/H2O o NaOH/H2O):

O
LAH H2O
C6H13 OH 86%
C6H13 H Et2O, Δ

Ésteres, cloruros de ácido y ácidos carboxílicos: todos estos grupos se reducen bien a alcoholes
primarios con LAH. El mecanismo de la reducción aplicado a un éster es similar al de la reducción
de aldehídos o cetonas, sólo que después de la primera adición de hidruro la presencia del grupo
alcoxi (OR’) favorece una eliminación rápida que genera un aldehído, el cual se reduce a alcohol
primario, formándose además el alcohol R’OH en la hidrólisis final.
18 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

O Li Li Li Li
O O O O
LiAlH4
R OR' R OR' R OR' R H R H
H

H AlH3 AlH3 R'O AlH3 X AlH3

(X = H ó OR')
H
Al H Li
OH H2O O X O
(R'OH +)
R H R H R H
H H H

Ejemplos:

CO2Et OH

LAH H2O
N Et2O N

LAH H2O
R OAc R OH

LAH H2O 85%

O O OH OH

Los cloruros de ácido se reducen aún más fácilmente a alcoholes, dada la elevada electrofilia
de su carbono carbonílico:

O
LAH H2O
R OH
R Cl

Incluso los ácidos carboxílicos se reducen a alcoholes, aunque necesitan temperaturas algo
superiores, ya que el LAH debe atacar al carboxilato de litio, que es el primero en formarse:

Li Li Li AlH3 AlH3
O O O O O
LiAlH4 H AlH3 H AlH3
R OH H Li
R O R O R O R O
H
H2

AlH3
OH O
H2O H AlH3 O
R H R H
H H R H
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 19

Ejemplos:

i-Pr CO2H LAH H2O i-Pr

OH 85%
NH2 THF, Δ NH2

Ph LAH H2O Ph 87%

t-Bu t-Bu
CO2H THF, Δ OH

Amidas: las amidas, tanto terciarias, como secundarias y primarias se reducen a aminas.
Vamos a ver el mecanismo con una amida terciaria:

Li Li Li AlH3
O O O O
LiAlH4 H AlH3
R NR2 R NR2 R NR2 R NR2
H H
[A] [B]

H
H AlH3 H
R NR2
H R NR2

Puede apreciarse que en el intermedio [A] no hay ningún buen grupo saliente, por lo que no
descompone, a diferencia de lo que ocurre en la reducción de ésteres. Tampoco en [B] parece haber
ninguno, pero finalmente sale el “menos malo” de todos ellos.
Si la amida es primaria o secundaria, en primer lugar se desprende H2:

Li Li Li AlH3 AlH3
O O O O O
LiAlH4 H AlH3 H AlH3
R NH2 H Li
R N R NH R NH R N
H H H
H2

AlH3
NH2 HN
H2O H AlH3 NH
R H R H
H H R H
20 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

Ejemplos:
O LAH H2O
88%
NMe2 Et2O, Δ NMe2

Me LAH H2O Me
70%
Me N O THF, Δ Me N
H H

Otros grupos funcionales nitrogenados: LAH también reduce nitrilos y azidas a aminas
primarias:

LiAlH4 R R H2O
R C N N Li H N Li R NH2
H AlH2 H AlH2
H
LiAlH4
R N3 R NH2

La reducción de nitro derivados alifáticos también conduce a aminas primarias:

Ph LAH H2O Ph
NO2 NH2 100%
Me Et2O Me

Halogenuros y sulfonatos: LAH también cede hidruro en procesos SN2, en los que el hidruro
sustituye a un buen grupo saliente. Tanto los halogenuros (reactividad: RI > RBr > RCl) como los
sulfonatos (tosilatos y mesilatos) son sustituidos con facilidad. Respecto al grupo R, los derivados de
bencilo y alilo son muy reactivos, seguidos por los primarios y después los secundarios.

LAH
R Br R Me 100% (R = C7H15)
THF
LAH Me
I 94%
THF
OH OH Me OMs Me Me
OH Me
TsCl LAH O LAH OH
C3H7 py C3H7

Epóxidos: Los epóxidos también se reducen a alcoholes en un proceso SN2, que ocurre con
inversión en el centro atacado que es el carbono menos sustituido:
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 21

H AlH3 H

O O
OH
Me
OAr LAH H2O 95% (R = 2,3,5-trimetilfenil)
Me Me OAr
O Et2O Me

La apertura de epoxiciclohexanos transcurre de forma trans-diaxial (regla de Fürst-Plattner), lo

cual se puede detectar en derivados bloqueados (“congelados”) en una determinada conformación:

O
H OH
= H AlH3 =
t-Bu e t-Bu
a O
t-Bu OH t-Bu
OH
O
OH
Oa
= =
t-Bu t-Bu
e H
t-Bu H AlH3 t-Bu
22 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

5.3. Borohidruro de sodio

El borohidruro de sodio (NaBH4) es un sólido soluble en agua y alcoholes inferiores y muy

poco soluble en éteres. Es un reductor mucho más suave que LAH, lo cual es ventajoso en
reducciones quimioselectivas. Típicamente, las reducciones con NaBH4 se realizan en EtOH o
MeOH (incluso en agua, en ocasiones); esto contrasta con las condiciones anhidras necesarias
cuando se usa LAH.
Dado que no cuenta con la ayuda del catión Li+ (Na+ es un ácido de Lewis mucho más débil) el
borohidruro de sodio reduce eficazmente sólo los compuestos carbonílicos más electrófilos:
aldehídos, cetonas y cloruros de ácido. Es muy poco reactivo frente a ésteres (a pesar de lo que se
encuentra en muchos libros, sí es capaz de reducirlos, pero de manera mucho más lenta que a las
cetonas) y apenas afecta a ácidos carboxílicos, amidas, nitrilos, nitro compuestos y epóxidos.
El mecanismo de la reducción no es bien conocido, y a continuación se muestra uno posible
para una reducción realizada en EtOH:

H OEt
O OH
+ EtO BH3
H
H BH3

Parece que se forman alcoxiborohidruros en los que el grupo alcoxi puede provenir del alcohol
empleado como disolvente (posibilidad mostrada en el esquema), aunque también puede provenir del
alcohol formado en la reducción. En cualquier caso, también en estas reacciones es muy corriente
usar un exceso de NaBH4 y tratar al final la reacción con una disolución acuosa de NH4Cl, o con
AcOH o HCl acuosos y diluidos.
En los siguientes ejemplos, a excepción del primero, se muestra la quimioselectividad de estas
reducciones, que serían poco o nada selectivas usando LAH:

O OH
NaBH4
Ph Et MeOH Ph Et

O2N O2N
NaBH4 OH
CHO
MeOH
H2O
O OH
NaBH4
CO2Et CO2Et
Me EtOH Me
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 23

O OH
NaBH4
O N CO2Et EtOH O N CO2Et

Ph Ph
O O
NaBH4
Me EtOH Me
O HO
Me Me
Me Me Me Me

Nótese en el último ejemplo cómo la cetona saturada es más electrófila que la enona
conjugada.
Finalmente, el borohidruro de sodio también permite el desplazamiento SN2 de halogenuros,
especialmente facilitado por disolventes tales como DMSO:

Cl
NaBH4
R Me R Me 67% (R = C6H13)
DMSO

5.4. Aluminohidruros modificados

Además de LAH hay otros derivados de aluminio que han encontrado aplicación como
reductores, la mayoría de los cuales poseen sustituyentes alcoxilo. Los principales son:
Red-Al: es el nombre comercial (Aldrich) de Na AlH2(OCH2CH2OMe)2. Es muy similar a
LAH en cuanto a su comportamiento reductor (reduce aldehídos, cetonas, cloruros de ácido y ésteres
a alcoholes, sustituye halogenuros y sulfonatos por hidruro), pero presenta varias ventajas, como ser
estable al aire y térmicamente, y ser soluble en éteres e hidrocarburos aromáticos incluso a bajas
temperaturas.
Trialcoxialuminohidruros de litio: la reacción de LAH con alcoholes da lugar a
alcoxialuminohidruros. Dependiendo de la estequiometría pueden obtenerse derivados con 1, 2 ó 3
grupos alcoxilo; los últimos son los más útiles:

Et2O ó
LiAlH4 + 3 ROH LiAlH(OR)3 + 3 H2 R = Me, Et, t-Bu
THF

Los grupos OR confieren al reactivo una mayor solubilidad; además, al ser electronegativos,
hacen que estos reductores sean menos enérgicos que LiAlH4. Aunque reducen bien aldehídos y
cetonas, se emplean especialmente para reducciones selectivas que conducen a aldehídos, reacciones
que habitualmente no pueden realizarse con LAH:
24 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

LiAlH(OEt)3 R Al(OEt)3 H2O R R

R C N N NH O
THF H Li H H
LiAlH(OEt)3
C N CHO 76%
THF

LiAlH(OEt)3
Cl C N Cl CHO 92%
THF

Al(OEt)3
O LiAlH(OEt)3 O H3O OH O

R NMe2 Et2O R NMe2 R NHMe2 R H

H H

Por ejemplo:

O O
LiAlH(OEt)3
O2N O2N 60%
NMe2 H
O O
LiAlH(OEt)3
80%
NMe2 H
Cl Cl

El derivado de terc-butanol, LiAlH(Ot-Bu)3, es muy soluble en THF y diglime (dietilenglicol

dimetil éter). Debido a su mayor impedimento estérico es menos reactivo (no suele reducir ésteres,
nitrilos ni amidas) y se usa especialmente para reducir cloruros de ácido a aldehídos, por ejemplo:

O O
LiAlH(Ot-Bu)3
O2N O2N 80%
Cl -78 °C H
O O
LiAlH(Ot-Bu)3
NC NC 87%
Cl -78 °C H

5.5. Borohidruros modificados

Hay un elevado número de reductores derivados de NaBH4 por incorporación de otros cationes
o de sustituyentes sobre el átomo de boro. Algunos de ellos se comentan a continuación.
Borohidruro de litio: es un compuesto soluble en éter y THF, y es un reductor más enérgico
que NaBH4, debido al efecto del catión Li+.
Reduce aldehídos, cetonas, cloruros de ácido y ésteres a alcoholes.
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 25

No reduce ácidos carboxílicos, amidas, nitrilos ni nitro derivados.

Su principal utilidad es, pues, la reducción de ésteres (y lactonas) cuando éste es el grupo más
fácilmente reducible. Se puede usar en las reacciones LiBH4 como tal o generarlo en el medio
usando NaBH4 + LiBr:

LiBH4 HO
MeO2C CO2H CO2H
Me Me

LiBH4 45% (R = C17H35)

R O R OH
O OH

LiBH4
98%
CO2Et CH2OH

Borohidruro de cinc: como el Zn2+ es un ácido de Lewis relativamente fuerte, este reductor
(que se prepara por reacción de LiBH4 con ZnCl2 en éter) es bastante enérgico, y reduce aldehídos,
cetonas, ésteres y ácidos carboxílicos a alcoholes. Una de sus principales aplicaciones se encuentra
en la reducción muy estereoselectiva de cetonas que poseen heteroátomos en α o en β, en las que se
aprovecha su buen carácter quelante, como se estudiará después.
Cianoborohidruro de sodio: este compuesto (NaBH3CN) es soluble en agua, alcoholes, AcOH,
THF y disolventes polares apróticos (DMSO, HMPA). Debido al grupo atractor C≡N éste es un
reductor suave. De hecho, en medio neutro es incapaz de reducir la mayoría de los compuestos
carbonílicos (cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, etc.), aunque sí realiza sustituciones de halogenuros y
sulfonatos:

CO2Et NaBH3CN Me CO2Et

Br 88%
HMPA
Este reductor es especialmente interesante por dos aplicaciones, basadas en su estabilidad en
medio ácido acuoso (hasta pH ≥ 3). La primera es la reducción de cetonas en medio ácido (pero no a
pH = 6-7) a través de la especie protonada, más electrófila:

H
O OH H OH

H BH2CN

H CO2Et H CO2Et
NaBH3CN
O OH
N pH = 4 N
26 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

La segunda es su utilización en aminaciones reductivas:

RNH2 H NaBH3CN
O N H NHR
H R
Me
H
N CH2O / H N
Ar Ar 93% (R = 4-fluorofenil)
Me NaBH3CN Me
Trietilborohidruro de litio: Este compuesto se conoce como “Superhidruro” (Super Hydride).
Los grupos alquilo, dadores, aumentan su capacidad reductora y es quizá el hidruro más nucleófilo
conocido. Es un compuesto soluble en éteres e hidrocarburos que debe manejarse en condiciones
anhidras. El tratamiento final de la reacción debe incluir un paso de oxidación del subproducto
formado (Et3B):

OH
Et3B 3 EtOH + B(OH)3
H2O

Aunque reduce muchos tipos de carbonilos, el Superhidruro es el reductor preferido en

reacciones SN2 de halogenuros, sulfonatos y epóxidos, siendo incluso más eficaz que LAH para estas
reacciones. En los siguientes ejemplos se aprecia la inversión de configuración y el ataque al
carbono menos sustituido, respectivamente:

LiBDEt3
Br H
THF, Δ
H D

Me O Me OH
LiBHEt3
99%

Tri-sec-butilborohidruros de litio o de potasio: estos compuestos se conocen como Selectrides:

M = Li: L-Selectride
M BH(s-Bu)3
M = K: K-Selectride
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 27

Estos hidruros, solubles en éteres, son muy reactivos (por ejemplo, reducen cetonas a alcoholes
a –78 °C) pero se utilizan especialmente cuando se quiere conseguir una alta diastereoselectividad,
debido a su gran tamaño:

O OAc
H H H H
N 1) L-Selectride N
O O 70%
2) Ac2O
H H

5.6. Hidruros de boro y de aluminio electrófilos

A diferencia de los reductores antes estudiados, de tipo YH4– y similares, los compuestos de
fórmula YH3 (Y = B, Al) son ácidos de Lewis. ¿A qué se debe que puedan ceder un hidruro? La
respuesta se encuentra en el complejo ácido/base de Lewis que forman al coordinarse con un grupo
carbonilo, ya que en él el átomo Y adquiere carga negativa:

H H
Y YH2
O O H O
YH3

Por tanto, la capacidad reductora de YH3 se verá incrementada con los compuestos
carbonílicos más básicos. Vamos a estudiar dos de estos reductores.
Diborano: el diborano mismo (B2H6) es un compuesto inflamable, difícil de manejar. Por ello
se utiliza en forma de complejos, tales como H3B·SMe2 ó H3B·THF, solubles en muchos disolventes.
Aunque puede reducir bastantes grupos funcionales (aldehídos, cetonas, nitrilos, etc.) sus principales
aplicaciones son:
Reducción de amidas en presencia de ésteres: dado que el oxígeno del grupo amida es más rico
en electrones que el de los ésteres, la complejación con BH3 es más favorable con una amida:

O O
cesión por resonancia mejor que
R NR2 R OR

El mecanismo de esta reducción de amidas a aminas y algunos ejemplos se muestran a

continuación:
28 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

H2
B BH2
O BH3 O H O R R H2O
NR2 H NR2
R NR2 R NR2 R NR2 H H R NR2
H BH2
H BH2
O
BH3·THF
t-Bu NMe2 t-Bu NMe2 79%
THF, Δ

CO2Me CO2Me
BH3·THF
54%
O N THF, Δ N

Ph Ph
Reducción de ácidos carboxílicos en presencia de ésteres, cetonas y nitrilos: la reducción de
ácidos carboxílicos parece transcurrir a través de triaciloxiboranos, que pueden considerarse
“ésteres” más electrófilos que los habituales y, por tanto, reactivos frente a BH3:

H2
BH3 H O O O
O H
R–COOH BH2 B(OOCR)2 B(OOCR)2
BH2 R O R O R O
R O
BH3

H2 H2
B BH2 BH2 B
H O BH3 O O H
B(OOCR)2 B(OOCR)2 B(OOCR)2
R O R O R O
H H
H
H H O H
OH
B(OOCR)2 B(OOCR)2
R O R O R OH
H H H

Ejemplos:

BH3
O2N CO2H O2N 78%
OH

O CO2H O CH2OH
BH3
O O O O

Me Me Me Me

Así pues, dos de los grupos funcionales más difíciles de reducir usando reactivos de tipo YH4–
(ácidos carboxílicos y amidas) se reducen con BH3 más fácilmente que las cetonas o los ésteres (BH3
no reduce cloruros de ácido), por lo que ambos tipos de reductores se complementan muy bien.
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 29

Dicho carácter complementario también se manifiesta en la diferente regioselectividad en la

reducción de epóxidos a alcoholes:

R H LAH R BH3 R OH

HO O H

Asimismo, el borano y sus derivados, a través de la hidroboración de alquinos, permiten la

reducción de alquinos a alquenos Z: la primera etapa es la adición sin del borano; en la segunda, éste
sufre protonólisis por tratamiento con un ácido carboxílico, típicamente AcOH ó EtCO2H. Esta
protonólisis ocurre con retención de configuración en el alqueno:
O
H BR2 AcOH
+ BR2
Me O
H BR2 H BR2 H H
H O
O
Me

Si el borano empleado es B2H6, el primer borano formado, que aún tiene enlaces B–H, puede
seguir hidroborando otro alquino y el proceso se repite hasta alcanzar un trivinilborano:

H BH2 R R R R AcOH R R
R R
3
H BH2 H B H H

También se han usado otros boranos de tipo R2BH, tales como:

O Me Me
B H
O Me 2
BH

catecolborano disiamilborano
(Sia2BH)

Por ejemplo:

Sia2BH Et Et AcOH Et Et
Et Et 82% (99% Z)
H BSia2 25 °C H H
30 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

Con alquinos terminales el uso de B2H6 es problemático, ya que los vinilboranos inicialmente
formados se pueden seguir hidroborando. En estos casos es mejor usar Sia2BH:

Sia2BH Bu H AcOH Bu H
Bu H 90%
H BSia2 25 °C H H

Hidruro de aluminio e hidruro de di-iso-butilaluminio: el hidruro de aluminio (AlH3) es

también un reactivo electrófilo muy reductor. Es difícil generarlo puro (3 LAH + AlCl3) y por ello se
utilizan más sus derivados alquilados. El más conocido de todos ellos es i-Bu2AlH, conocido como
DIBAL (también DIBAH o DIBAL-H). Es un líquido pirofórico, soluble en hidrocarburos y éteres,
entre otros. Sus principales aplicaciones son las siguientes:
Reducción de ésteres a aldehídos: usando un equivalente de DIBAL y a –78 °C es posible
reducir ésteres a aldehídos:

i-Bu i-Bu
Al Ali-Bu2 H
O i-Bu2AlH O H O H3O O O

R OR' R OR' R OR' R OR' R H

H H
[A]

El intermedio [A] no descompone a –70 °C, por lo que no se forma en el medio aldehído. Éste
se libera únicamente en el tratamiento final de la reacción, cuando ya no queda reductor que lo
podría seguir reduciendo a alcohol. Ejemplos:
O DIBAL (1 eq) H3O O 88% (R = C11H23)

R OEt PhMe/hexano R H 63% (R = Ph)

– 70°C

Dado que los intermedios tetraédricos de tipo [A] derivados de lactonas son más estables que
los de ésteres, el DIBAL es muy útil en síntesis de lactoles:

O DIBAL H3O O
O OH 94%
PhMe
– 78°C

Usando un exceso de DIBAL y temperaturas mayores (20 °C) se pueden reducir los ésteres a
alcoholes, pero muchos otros reactivos son capaces de llevar a cabo esta transformación.
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 31

Reducción de nitrilos a aldehídos: esta también es una reducción interesante:

DIBAL R Ali-Bu2 H3O R H R

R C N R C N Ali-Bu2 N N O
H H H H
Me Me
H H
CN DIBAL CHO
H3O
96%
PhMe
– 70°C
Me Me

Reducción de amidas de Weinreb a aldehídos: las N-metil N-metoxiamidas (amidas de

Weinreb) se preparan con facilidad y presentan la ventaja de formar en muchas de sus reacciones
intermedios estabilizados por quelación con el grupo OMe presente. Esta estabilización favorece la
reducción parcial, ya que el intermedio sólo evoluciona en el tratamiento acuoso final:

i-Bu2
Al H
O MeHN OMe O DIBAL O H3O O O
OMe OMe
R Cl R N R N R NMeOMe R H
H H
Me Me
O O
OMe
N DIBAL H3O H
Me 74%
0 °C

Finalmente, el DIBAL también permite obtener alquenos Z a partir de alquinos por

hidroaluminación seguida de protonólisis:

DIBAL R R MeOH R R
R R 91% (R = Et)
hexano, 50 °C H Ali-Bu2 H H

5.7. Reducción de carbonilos α,β-insaturados

No hemos mencionado en los apartados anteriores la reducción de carbonilos α,β-insaturados,

ya que es un tema especialmente complejo. En efecto, el ataque del reductor puede ocurrir sobre el
carbono carbonílico para dar un alcohol alílico (reducción 1,2-) o sobre el carbono β para dar un
enolato que, en disolventes próticos como los alcoholes, se transforma en el compuesto carbonílico
32 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

saturado. Dado que éste es más electrófilo que el carbonilo insaturado inicial no es posible parar la
reacción en esta etapa y el producto final es el correspondiente alcohol saturado (reducción 1,4-):

O OH
H–OR
O 1,2- R R' ó R R'
H H
neutralización
R R'
H O O OH
1,4- H–OR
H MH3
R R' R R' R R'
H
MH4
ROH
La selectividad de estas reacciones depende de muchos factores, entre los que hay que destacar
la naturaleza del compuesto carbonílico ([Link]. aldehído o cetona), el grado de sustitución en posición
β, y el tipo de reductor utilizado. Sin embargo, otros factores (temperatura, disolvente, orden de
adición de los reactivos) también pueden influir y complicar las predicciones acerca del curso de
estas reducciones.
Dando por sentado que resulta muy arriesgado generalizar, podemos al menos intentar
comprender la influencia de alguno de los factores antes mencionados sobre la selectividad de la
reacción, a la luz de los resultados experimentales.
Como ya sabemos, en un carbonilo α,β-insaturado el carbono carbonílico es más deficiente en
electrones que el carbono β, mientras que este último posee un mayor coeficiente en el LUMO. Ello
quiere decir que el primero es más duro y el segundo es más blando. Por otra parte, y centrándonos
en los dos reductores más corrientes, es razonable suponer que el enlace H–Al en el ion AlH4– está
muy polarizado, por lo que LiAlH4 debe ser un reductor duro; en cambio, el enlace H–B en el ion
BH4– está menos polarizado, por lo que NaBH4 debe ser un reductor más blando. Todos estos
factores conducen a que LiAlH4 dé predominantemente reducción 1,2- mientras que NaBH4 tiene
una mayor tendencia a dar reducción 1,4-. En la figura siguiente se muestran los porcentajes de
productos obtenidos, que están de acuerdo con esta explicación:

O OH OH O OH OH
+ +
H H H Me Me Me

LiAlH4 96 2 LiAlH4 83 7
NaBH4 85 15 NaBH4 57 43

Puede también apreciarse que la mayor electrofilia del carbono carbonílico del grupo –CHO
provoca siempre una mayor proporción de adición 1,2- en aldehídos que en cetonas.
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 33

Por otra parte, un mayor grado de sustitución en la posición β del carbonilo insaturado
desfavorece la reducción 1,4- por motivos estéricos, igual que ocurre con cualquier adición
conjugada:

R O R OH R OH
+
Me Me Me Me Me Me
R=H 98 1
LiAlH4
R = Me 100 0

R=H 65 35
NaBH4
R = Me 92 8

Un ejemplo de utilidad de la reducción 1,2- usando LAH se encuentra en la siguiente síntesis

de 2-ciclohexenonas, en la que no se aísla el alcohol alílico inicialmente formado ya que en el medio
ácido usado en el tratamiento de la reacción experimenta una transposición alílica:

OEt OEt OEt OEt OEt

LAH H3O H
H H – H2O
Et2O, Δ
O
O HO
H2O

H
O O O H EtO OH2
Et
– EtOH
70%
–H

Sin embargo, se conocen algunos casos (el más típico es del cinamaldehído y derivados
relacionados) en los que LAH lleva a cabo la reducción conjugada por un mecanismo diferente. Por
ello, se han desarrollado algunos reductores específicos para la reducción 1,2- de enonas conjugadas.
Los dos más importantes son:
NaBH4/CeCl3: esta combinación se usa típicamente en MeOH y se conoce como reactivo de
Luche. Se cree que el auténtico reductor son alcoxiborohidruros formados en la reacción de BH4– con
MeOH, que está acelerada por Ce3+.
DIBAL: con este reactivo la coordinación del aluminio con el oxígeno carbonílico es la causa
de la reducción 1,2:
34 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

R2
Al AlR2
O O H O H HO H
HAlR2 H2O

R = i-Bu

En la figura siguiente se muestra la efectividad de ambos reductores en la reducción 1,2- de

enonas cíclicas, comparándose con los resultados obtenidos usando LAH y NaBH4. Los resultados
con 2-ciclopentenona son especialmente significativos ya que esta enona es especialmente
susceptible a las adiciones conjugadas, como la reducción 1,4-:

O OH OH O OH OH

+ +

LiAlH4 94 2 LiAlH4 85 15
NaBH4 59 41 NaBH4 0 100
NaBH4/CeCl3 99 1 NaBH4/CeCl3 97 3
DIBAL 98 2 DIBAL 99 1

De manera complementaria, se han desarrollado reactivos específicos para la reducción

selectiva del enlace C=C de enonas conjugadas. Se preparan por reacción de Red-Al o de DIBAL
con sales de Cu (I), tales como CuBr; esta combinación genera una especie de cobre no
completamente conocida (a veces llamada “hidruro de cobre”):

O O
Red-Al H2O
R R' CuBr R R'

En cualquier caso, la hidrogenación catalítica es el método más corriente de llevar a cabo este
tipo de reducciones.
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 35

5.8. Resumen

En resumen, algunas de las reducciones más útiles con hidruros de B y Al son:

Sustrato Producto Reactivos Notas

Aldehídos y cetonas Alcoholes LAH; NaBH4; Prácticamente todos

NaBH3CN/H+ los reductores pueden
realizar esta reducción

Ésteres Alcoholes LAH; LiBH4 También Red-Al; AlH3;

DIBAL (exceso)

Ácidos carboxílicos Alcoholes LAH; BH3 También Red-Al; AlH3;

DIBAL (exceso)
Cloruros de ácido Alcoholes LAH; LiBH4; También Red-Al
NaBH4

Amidas Aminas LAH; BH3 También Red-Al; AlH3

Nitrilos Aminas primarias LAH
Iminas Aminas NaBH3CN/H+
Ésteres Aldehídos DIBAL
Cloruros de ácido Aldehídos LiAlH(Ot-Bu)3
Amidas Aldehídos DIBAL; LiAlH(OEt)3
Nitrilos Aldehídos DIBAL; LiAlH(OEt)3

Nitro derivados Aminas primarias LAH Alquil derivados

Azidas Aminas primarias LAH

Halogenuros Alcanos LAH; LiBHEt3; También Red-Al; AlH3;

y sulfonatos NaBH4/DMSO; DIBAL (exceso)
NaBH3CN/HMPA
Alquinos Alquenos Z BH3; Sia2BH;
DIBAL

Por lo que respecta a la reducción de carbonilos α,β-insaturados, algunos reactivos son

especialmente adecuados para la reducción 1,2-, mientras que también es posible reducir sólo el
enlace C=C:

O OH
NaBH4/CeCl3; DIBAL

O O
Red-Al/CuBr
36 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

5.9. Estereoselectividad

Vamos a estudiar a continuación los aspectos estereoquímicos de la reducción de grupos

carbonilo con hidruros de boro o aluminio. Nos centraremos especialmente en la
diastereoselectividad de la reducción, aplicada a cetonas cíclicas y acíclicas, y mencionaremos
finalmente algunos aspectos acerca de variantes enantioselectivas de estas reducciones.
Antes de entrar al estudio de casos concretos conviene saber que la dirección de ataque de un
nucleófilo al carbono carbonílico no es exactamente perpendicular al plano formado por el C=O y
los átomos unidos a él directamente; si lo fuera, es cierto que se maximizaría el solapamiento del
HOMO del nucleófilo con el LUMO del carbonilo, lo cual es favorable, pero también habría una
gran repulsión entre el nucleófilo (rico en electrones) y el HOMO del carbonilo, el orbital π (C=O)
lleno. Todo ello lleva a que la trayectoria favorecida sea el resultado del compromiso de maximizar
el solapamiento HOMO (nucleófilo)/LUMO (C=O) y de minimizar la repulsión entre el HOMO del
(nucleófilo) y el HOMO del C=O. Dicha aproximación presenta un ángulo Nu–C–O de unos 107 º y
se conoce como trayectoria de Bürgi-Dunitz:

Nu Nu
HOMO (Nu) HOMO (Nu)

pero:
C O C O
LUMO (C=O) HOMO (C=O)

óptimo solapamiento repulsión entre orbitales llenos

Nu Nu
107 °
compromiso: C O = C O

Diastereoselectividad en cetonas cíclicas: Comenzaremos estudiando el caso más sencillo, que

es el de las cetonas bicíclicas, ya que en ellas la aproximación del nucleófilo (el reductor, en el caso
que nos ocupa) se produce por la cara menos impedida del carbonilo; es decir, los efectos estéricos
dominan la estereoselectividad de la reacción (lo que se ha llamado control de aproximación
estérica). En cetonas derivadas de biciclo[2.2.1]heptano las dos posibles trayectorias de Bürgi-
Dunitz se muestran de forma aproximada en el siguiente esquema:
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 37

La cara de arriba es la más libre y el nucleófilo, en este caso el hidruro, se cede por dicha cara:

H + OH
O OH H

NaBH4 86 14
LiAlH4 89 11
LiAlH(Ot-Bu)3 94 6
LiBH(s-Bu)3 99,6 0,4

En estos ejemplos se muestra que la discriminación entre ambas caras aumenta con los
reductores más voluminosos.
Las cetonas con dos ciclos fusionados en cis también presentan una gran diferencia entre sus
caras, consecuencia de la forma molecular; la cara convexa, mucho más abierta, es más accesible
que la cara cóncava:

H H H
H
L-Selectride H
O =
OH
H H
O

Las cetonas monocíclicas, como las ciclohexanonas, ofrecen un panorama más complejo.
Veamos primero algunos resultados experimentales con dos cetonas distintas:
38 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

O OH H

t-Bu t-Bu H + t-Bu OH

NaBH4 20 80
LiAlH4 8 92
LiAlH(Ot-Bu)3 9 91
LiBH(s-Bu)3 93 7

Me O Me OH Me H
Me Me H + Me OH
Me Me Me
NaBH4 58 42
LiAlH4 83 17
LiAlH(Ot-Bu)3 95 5
LiBH(s-Bu)3 99,8 0,2

Se observa que con hidruros voluminosos y con cetonas más impedidas hay un predominio del
alcohol axial, es decir, el proveniente del ataque del hidruro desde la dirección ecuatorial. Ello indica
control de aproximación estérica, ya que la dirección ecuatorial está menos impedida que la axial (en
esta última interfieren los sustituyentes o hidrógenos axiales en 3- y 5-):

aprox. axial
H O
H

H
H
aprox. ecuatorial
El predominio del alcohol ecuatorial cuando se usan en algunos casos reductores más
pequeños se explica recurriendo a la tensión torsional (“torsional strain”):

H O R H Aumenta el eclipsamiento
R = O del oxígeno con los H
H ecuatoriales en 2- y 6-
BH4 H

BH4
BH4

H O R H El oxígeno se aparta de los H

= O ecuatoriales en 2- y 6-: no se
R
H produce eclipsamiento,
H evitándose la tensión torsional
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 39

Diastereoselectividad en cetonas acíclicas: Si una cetona posee un carbono asimétrico, su

reducción puede generar dos alcoholes que son diastereómeros entre sí. Sin embargo, para que el
reductor sienta el efecto diferenciador del carbono asimétrico éste no debe estar muy alejado del
centro que sufre la reacción; si lo está, su influencia será casi nula:

O OH OH
LAH
Me Me + Me
Me Me Me
H Ph H Ph H Ph
≈1:1

En cambio, un centro quiral próximo al carbonilo debe ejercer una mayor influencia y es
esperable que uno de los alcoholes diastereómeros predomine sobre el otro; pero ¿cuál de ellos es el
mayoritario?

O OH OH
R reductor R R
Me Me + Me
Me Me Me

Para resolver este problema se han propuesto numerosos modelos, y vamos a comentar
únicamente aquéllos que hoy se consideran bien establecidos.
El modelo de Felkin-Anh está ampliamente aceptado, basándose en una combinación de
efectos estéricos y estereoelectrónicos. Para ello supone que el ataque del nucleófilo se produce en
alguna de estas dos conformaciones ([A] o [B]), en las que el sustituyente más grande (L) del
carbono α al carbonilo se encuentra perpendicular a éste. En estas conformaciones alternadas L se
encuentra lo más alejado posible del oxígeno carbonílico y del grupo R:
L
L = sustituyente grande
M S
O R O R M = sustituyente mediano
S M S = sustituyente pequeño
L
[A] [B]

Ahora se consideran los posibles ataques del nucleófilo siguiendo las trayectorias de Bürgi-
Dunitz (representadas del 1 al 4):
40 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

1 3

L
M S
O R O R
S M
L
[A] 2 [B] 4

En la trayectoria 1 existe una mínima interacción con M y L. En las trayectorias 2 y 3 el

nucleófilo pasa cerca de L (a unos 30 °), y en la trayectoria 4 pasa cerca de M. Por tanto, sólo en el
ataque 1 el nucleófilo pasa cerca del sustituyente pequeño (S), y el producto de ataque predicho
proviene del ataque 1 en la conformación [A], que debe ser la más reactiva. (No importa si [A] es
más o menos estable que [B]; si [A] es más reactiva determinará el curso de la reacción, lo que es
consecuencia del principio de Curtin-Hammett: lo que controla la selectividad es la energía relativa
de los estados de transición, no la energía relativa de los productos de partida).
Veamos un ejemplo elaborado paso a paso:

OCy Cy
O O Me H
= Cy = = O Me = O Me
Me Me H Me H Me
Me Me Me Cy

H Cy
Me H HO H OH
Predicción modelo Felkin-Anh: = = Cy
HO Me H Me Me
Cy Me Me

O OH OH
Experimental: LAH
Cy Cy + Cy
Me Me Me
Me Me Me
72 28
Al aumentar el tamaño del reductor también aumenta la diastereoselección:

Me Me Me Me Me Me
L-Selectride
Ph Ph + Ph
Me Me Me
O OH OH
99 1
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 41

En estos ejemplos y muchos otros los sustituyentes del carbono α al carbonilo son grupos
alquilo o hidrógeno. En cambio, cuando uno de ellos resulta ser un sustituyente electronegativo (OR,
SR, NR2…) se produce una variación interesante. Si dicho grupo (X) se sitúa perpendicular al
carbonilo hay una interacción favorable entre LUMO (C=O) y σ* (C–X), ya que ambos orbitales se
encuentran bien alineados y el LUMO resultante de la interacción es de menor energía y, por tanto,
más reactivo frente a nucleófilos:

R R C O σ* (C–X)
C O

S M S M
C C
X π* (C=O)
X nuevo LUMO

En estas situaciones, y suponiendo que no hay quelación con algún catión metálico (ver
después), es aplicable el modelo de Felkin-Anh, pero colocando el grupo electronegativo X, en lugar
de L, en posición perpendicular al C=O:

H
SMe Et H LiBHR3 Et H SMe
Ph = O Ph = Ph
Et HO Ph Et
O SMe SMe OH
(±)

Sin embargo, en compuestos como estos, con un sustituyente electronegativo próximo al

carbonilo, hay que ser cuidadosos, ya que la reducción de la cetona anterior con otro reductor puede
conducir al otro diastereómero (anti), en desacuerdo con el modelo de Felkin-Anh:

SMe Zn(BH4)2 SMe

Ph Ph
Et Et
O OH
(±)
Este cambio se debe a la quelación (la coordinación de dos heteroátomos con pares
electrónicos no compartidos al mismo átomo metálico). Las condiciones necesarias para que se
pueda dar este proceso son:
a) un heteroátomo (OH, OR, NR2, SR…) próximo al carbonilo
42 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

b) un ión metálico que se coordine a los dos heteroátomos (Mg2+, Zn2+, Cu2+, Ti4+, Ce3+,
Mn2+; el catión Li+ puede jugar alguna vez este papel).
Cuando se dan estas circunstancias la quelación da lugar a una nueva conformación preferida,
que es tanto la más poblada (por estar estabilizada por quelación), como la más reactiva (ya que la
coordinación con el ácido de Lewis aumenta la electrofilia del carbonilo). Retomemos el ejemplo
anterior:

Et Et
Et H Zn(BH4)2 HO Ph SMe
O Ph 2+ = Ph
O Ph
Zn MeS H Et
S H
SMe H OH
Me

Sin quelación Con quelación

Nótese que el ataque del hidruro sigue ocurriendo por la dirección menos impedida, pero en el
quelato ésta se encuentra en la otra cara del carbonilo. Se dice que estas reacciones están sometidas a
control por quelación (modelo quelato de Cram). El borohidruro de cinc se ha empleado mucho en
reacciones de reducción de α-hidroxi- y α-alcoxicetonas:

OH OH OH
Zn(BH4)2
R R + R
R' Et2O, 0 °C R' R'
O OH OH
R R'
Me C5H11 85 15
Me i-Pr 96 4
Ph Me 98 2

La quelación no sólo cambia la diastereoselectividad sino que la suele incrementar, ya que el

estado de transición es cíclico y más rígido que en las situaciones controladas por el modelo de
Felkin-Anh.
Este modelo de control por quelación también es válido cuando el grupo coordinante está en el
carbono β al carbonilo y es aplicable, por ejemplo, a compuestos 1,3-dicarbonílicos; obviamente en
estos casos el quelato formado es de 6 miembros:
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 43

Me Me Me
Zn(BH4)2
Ph Ph + Ph
CO2Me CO2Me CO2Me
O OH OH
99 : 1

=
H Ph
H Me
2+ O Ph
Zn O Me H OH
CO2Me
OMe

En resumen:

Hay un heteroátomo si Hay un ion metálico si Usar modelo quelato:

O capaz de quelación C=O y heteroátomo
en el centro quiral
Z con el heteroátomo cerca en el espacio
R no
Y no
X
Felkin-Anh: Felkin-Anh:
conformaciones con conformaciones con
el grupo mayor el grupo más
perpendicular a C=O electronegativo
perpendicular a C=O

Enantioselectividad: Es posible obtener alcoholes enantioméricamente puros (o casi) utilizando

hidruros de boro o de aluminio que poseen algún sustituyente enantiopuro. Muy esquemáticamente:

R H* R OH R H
O no
R' R' H R' OH

Para conseguir estas transformaciones se han usado reductores enantiopuros en cantidad

estequiométrica. Por ejemplo, derivados de BINOL (Noyori) o boranos (Brown):

O
H Li
Al
OEt B
O H

Derivado de BINOL Alpine-Hydride

44 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

Hoy resulta preferible la reducción enantioselectiva catalítica, y gozan de gran éxito las CBS-
oxazaborolidinas, así nombradas por sus descubridores, Corey, Bakshi y Shibata. Se usan en
cantidad catalítica, junto con una cantidad estequiométrica de diborano:

O
BH3 R R' OH
Ph Ph Ph
N N H2B N
Ph H3B Ph Ph R * R'
B O B O H O B O
Me Me R Me
CBS (cat.) R'
O OH
CBS
97% ee
t-Bu Me B2H6 t-Bu Me

O OH

CBS
99% ee
B2H6
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 45

6. Reducciones con metales disueltos

En estas reducciones se utiliza un metal como dador de electrones y una sustancia con
hidrógenos móviles como dador de protones.
Las combinaciones más frecuentes son:
a) metales alcalinos (Li, Na, K) en alcoholes y/o NH3 (l) o aminas
b) metales alcalino-térreos: Mg/ROH; Ca/NH3 (l) o aminas
c) otros metales que son reductores más suaves: Zn/H+; Al/Hg o Na/Hg en ROH
En todos estos procesos el metal se va disolviendo en el dador de protones en presencia del
sustrato a reducir, ya que sólo entonces hay electrones libres – los verdaderos reductores – en la
disolución.
Vamos a estudiar los principales tipos de reacciones:

6.1. Adición de hidrógeno a carbonilos

La reducción de cetonas a alcoholes con Na/ROH o Na/NH3/ROH es un método que cayó en

desuso con la llegada de los hidruros metálicos. Sin embargo, es importante por varias razones. En
primer lugar, permite comprender el mecanismo general de estas reacciones con metales disueltos,
que suele proceder por transferencia secuencial de electrones y protones:

Na ROH Na
O O OH OH

ROH
OH

O
H O
anión-radical
cetilo

Conviene darse cuenta de que se añade sodio a la disolución del compuesto carbonílico en el
alcohol, y que el metal cede electrones al compuesto carbonílico, no al alcohol, que es lo que ocurre
cuando se disuelve Na en ROH (para dar RO– Na+ + H2) en ausencia de compuesto carbonílico.
En segundo lugar, este método sigue siendo interesante en casos en los que se quiere obtener el
estereoisómero termodinámicamente más estable. Se cree que ello se debe a la reacción de la
conformación más estable del correspondiente radical:
46 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

O
Li O OH
t-Bu t-Bu t-Bu
NH3
ROH
H

t-Bu OH t-Bu OH

Análogamente a estas reducciones de cetonas, también los ésteres pueden reducirse a alcoholes
en condiciones similares. Es la reacción de Bouveault-Blanc que, al igual que la anterior, se ha visto
superada por las reducciones con hidruros metálicos. Su mecanismo es fácilmente comprensible:

O Na O OH OH O O

R OR' EtOH R OR' R OR' R OR' R OR' R H

H

OH O OH OH O

R H R H R H R H R H
H H

A pesar de que estas reducciones de cetonas y de ésteres hayan perdido buena parte de su
interés sintético, es importante recordar que estos procesos pueden ocurrir simultáneamente a otros
deseados cuando se trabaja con metales disueltos (por ejemplo, cuando se realiza una reducción de
Birch, que estudiaremos después). Es importante recordar que para realizar todas estas reacciones es
necesario un dador de protones; en su ausencia, los aniones-radicales (“cetilos”) reaccionan por
acoplamiento, formándose nuevos enlaces C–C, como se verá más adelante.

6.2. Adición de hidrógeno a carbonilos α,β-insaturados

El tratamiento de enonas conjugadas con Li/NH3 (l) y un equivalente de un dador de protones

(ROH, típicamente t-BuOH) conduce a enolatos, por un mecanismo similar al visto anteriormente, es
decir, adición secuencial de electrones y protón. Conviene observar en el esquema siguiente que el
empleo de sólo un equivalente de alcohol (como dador de protones) conduce a un enolato que,
debido a su carga negativa, resiste una posible reducción posterior. El producto final de la reacción
dependerá del tratamiento que hagamos a dicho enolato: si simplemente neutralizamos la reacción
obtendremos la cetona saturada (es decir, la reducción selectiva del C=C sin afectar al C=O). En
cambio, la reacción con un alquilante conducirá a la α-alquilcetona saturada (ver el apartado 6.6 del
tema de alquilación de enolatos).
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 47

O O OH OH O

Li
NH3
ROH (1 eq.)
NH4Cl
RX
H2O

O O
R

Hay numerosos ejemplos de estas reacciones con ciclohexenonas fusionadas:

H H H3O O
Li/NH3 H

t-BuOH (1 eq.) BuI H

O LiO
H 43%
[A] O
H
Bu

En la serie de las decalinas la estereoquímica de la fusión es casi siempre trans, ya que la etapa
de protonación de la posición angular está sometida a equilibración y el isómero trans del enolato
obtenido [A] es el más estable. Otra cuestión diferente es la estereoquímica del grupo introducido
por alquilación (butilo en el ejemplo anterior), ya que esta etapa está determinada por factores
estereoelectrónicos, que favorecen el ataque axial.

I
Bu
H H
Bu
[A]
O O
H H

En cambio, la presencia de un sustituyente angular en la enona de partida conduce a

interacciones 1,3-diaxiales desfavorables, que impiden la alquilación por la cara superior. En ese
caso dicha alquilación ocurre en otra conformación y conduce al ataque por la cara opuesta:
48 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

Me Me Me Me
Li/NH3

O t-BuOH (1 eq.) LiO O O

H H H
R

RX
RX

Me

O
H

En todas estas reacciones hemos insistido en el empleo de un equivalente de dador de

protones. ¿Qué ocurre si hay un exceso de alcohol? Es fácil de imaginar: el enolato formado ya no es
el producto final, dado que el exceso de protones ahora presente lo protona para generar en el medio
de reacción la cetona saturada, que se sigue reduciendo hasta el alcohol, como hemos visto en el
apartado 7.1. En el esquema se muestran dos ejemplos de este proceso, observándose en el segundo
que, efectivamente, se ha formado el alcohol más estable:

O O O O OH

Li H3O
NH3
ROH (exceso)
H H
Li/NH3 H3O

O t-BuOH (exceso) HO
H

6.3. Adición de hidrógeno a enlaces múltiples carbono–carbono

La reacción más útil de este grupo es la reducción de alquinos a alquenos trans, que se lleva a
cabo con Na/NH3 o combinaciones similares (Li/ R–NH2 ó Na/t-BuOH/HMPA).
La reacción transcurre también a través de transferencias secuenciales de electrones y
protones. El metal suministra los primeros y el dador de protones (representado como S–H) puede
ser el amoniaco mismo, ya que es capaz de protonar las especies muy básicas que aquí se forman, a
diferencia de los enolatos y especies relacionadas generadas en la reducción de compuestos
carbonílicos:
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 49

Na R R Na R R H
S H S H
R R
R H R H R H R

La preferencia trans puede deberse a la repulsión electrónica en el anión-radical formado:

Na R H
R R 85% (R = C3H7)
NH3 H R

Los alquinos terminales no se reducen ya que, en el medio de reacción (muy básico) se

convierten en acetiluros, que resisten la reducción. Únicamente la adición de un ácido, como sulfato
de amonio, preserva el grupo C≡C–H y permite su reducción:

Na NH4Cl H
R H H
NH3 R
H
Na/NH3
(NH4)2SO4

A diferencia de los alquinos, los alquenos no se reducen en estas condiciones, pero sí los
dienos conjugados, debido a la mayor estabilización de las especies formadas en la reducción
(compárese con la reducción de enonas conjugadas); también en estas reacciones el NH3 mismo es el
dador de protones:

Me Me Me Me Me
Na
Me Me Me
NH3 Me

6.4. Adición de hidrógeno a anillos aromáticos: reducción de Birch

La reducción de Birch permite realizar esta curiosa transformación, que conduce a 1,4-
ciclohexadienos, en los que los C=C no están conjugados:

Veamos en primer lugar las condiciones de reacción. Se puede usar litio o sodio, pero el
primero es más soluble que el segundo en NH3 (l) y, además, la velocidad relativa de reducción de
50 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

benceno es 180 veces superior cuando se usa Li que cuando se usa Na, por lo que el primero es el
metal generalmente elegido.
La disolución del metal alcalino en NH3 (l) se produce al perderse el electrón del metal. Estos
electrones solvatados son los responsables del bonito color azul de estas disoluciones:

NH3 (l)
Li Li + e (NH3)n

Se suele utilizar además un codisolvente (THF o Et2O) para disolver el sustrato y un dador de
protones (ROH) para protonar los carbaniones intermedios (el NH3 podría hacerlo, pero ello daría
lugar a la formación de NH2– que podría isomerizar el dieno formado, etc.). La reacción se suele
realizar a la temperatura de ebullición de NH3 (l), –33 °C.
De nuevo, el mecanismo supone transferencias de electrones y de protones:

H H H H H H
Li ROH Li ROH

H H
[A] [B] [C]

En primer lugar se forma el anión-radical [A] (del cual, con paciencia, se pueden dibujar sus
18 formas resonantes). Éste se protona en cualquier posición (todas ellas son equivalentes) para dar
el radical [B] y posteriormente se forma el anión [C]. Es en la protonación de [C] donde se
determina la regioselectividad de la reacción, y ello viene determinado por el hecho de que es el
carbono central del sistema pentadienílico el que soporta una mayor carga negativa y también el
mayor coeficiente en el HOMO:

H H
0,32 0,32

0,44
Coeficientes del
HOMO del anión [C]

Si el producto de partida no es benceno, sino un benceno sustituido, son posibles en principio

diferentes isómeros. Los resultados experimentales son los siguientes:
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 51

D D
D = OH, OR, SR, NR2, CH2OH, CH2OR, alquilo

A A
A = COOH, CONR2, Ar, SiMe3

Es decir, los grupos dadores de electrones quedan en una posición no reducida del
ciclohexadieno, mientras que los aceptores lo hacen en una reducida. Esta diferencia parece deberse
a la diferente posición de protonación del anión-radical formado en cada caso: cuando el anillo
presenta un grupo dador se protona en orto; si es aceptor lo hace en para:

H H H H H H
D D D D D
Li ROH Li ROH

H H
H
A A A
Li ROH Li ROH A
H H
H H

Nótese pues que la regioselectividad en derivados sustituidos viene determinada por la primera
protonación (la del anión-radical) y no por la del anión, que se produce siempre en para con respecto
a la primera.
Desde un punto de vista sintético, la reacción de Birch ha sido utilizada especialmente con
alquil-, alcoxibencenos y ácidos benzoicos. Veamos unos ejemplos con dadores (si es posible, todos
ellos quedan en posición no reducida):

OMe OMe
Li/NH3
84%
THF
t-BuOH

OMe OMe
Li/NH3
63%
t-Bu THF t-Bu
t-BuOH

Me Me
Na/NH3
92%
Me MeOH Me
52 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

A continuación se muestra un ejemplo con aceptores y otro con un dador y un aceptor (nótese
la posición de los enlaces C=C):

COOH COONa COOH

Na/NH3 H
90%
EtOH

COOH COOH
Na/NH3 H

Me EtOH Me

Aunque pueden estar presentes otros grupos funcionales, no es sorprendente que puedan
ocurrir reducciones simultáneas en condiciones de Birch, tales como las siguientes:

R R R
R

CO2R O O
CH2O
CHO R H R

Estas reducciones de grupos carbonilo a alcóxido ocurren muy rápidamente, por lo que las
cetonas y los ésteres se comportan en cuanto a su orientación en la reacción de Birch subsiguiente
como si fueran grupos dadores.
También resulta muy fácil en condiciones de Birch la rotura de enlaces C–X (X = OR, SR, Cl,
Br, I), especialmente fácil en grupos bencilo y alilo:

OMe OMe
Birch

MeO OMe MeO OMe MeO OMe

Los 1,4-ciclohexadienos formados en la reacción de Birch son sintéticamente útiles. Por

ejemplo, la hidrólisis de los metoxi derivados conduce a ciclohexenonas no conjugadas (hidrólisis
suave) o conjugadas (hidrólisis más enérgica):

O OMe O
AcOH/H2O HCl/H2O
THF Et2O
pH = 4-5
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 53

La reducción de los ácidos benzoicos también presenta la particularidad de poder dar lugar a
carbonos cuaternarios, ya que si la reducción se realiza en ausencia de alcohol se forma un dianión
que puede alquilarse, proceso que también ocurre en el carbono central del sistema pentadienílico:

COO COOH
COOH COO
Li/NH3 RX R H R
THF

71% (R = ciclopentilo)

6.5. Acoplamiento reductivo de carbonilos

Hemos estudiado en el apartado 7.1 la reducción de compuestos carbonílicos con metales en

presencia de un dador de protones. Si este último está ausente el anión-radical cetilo evoluciona de
una manera diferente, dimerizándose y formando un nuevo enlace C–C. Dentro de este esquema
general hay tres reacciones importantes, que se detallan a continuación:

6.5.1. Reducción pinacolínica

Esta reducción implica el tratamiento de aldehídos o cetonas con metales o especies metálicas
en bajo estado de oxidación para dar lugar a 1,2-dioles (pinacoles):

M
O + O
HO OH
El mecanismo transcurre a través de cetilos que, al acoplarse, inevitablemente deben
experimentar repulsiones. Para disminuirlas se usan metales como Mg o Al que forman enlaces
fuertes con el oxígeno:

2M H
2 O 2 O O O O O HO OH
M M

Vamos a ver ejemplos de esta reacción con distintos metales (el último de ellos es SmI2, un
eficiente reductor de un electrón):
54 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

Me Mg/Hg H Me Me
O 50%
C6H6, Δ Me Me
Me HO OH

Ph R OH
Al/Hg H
O Ph (R = i-Pr; mezcla de diastereómeros)
C6H6, Δ Ph
R R OH

Ar Me OSiMe3 Me OH
Zn Bu4N F
O Ar Ar
Me3SiCl Ar Ar
Me Me OSiMe3 Me OH
dioxano
76% (Ar = 4-tolil)

OH
Ph SmI2 H
O Ph 95%
Ph
H
OH

También han tenido mucho éxito los compuestos de titanio de valencia baja (la especie activa
puede ser Ti(II)), normalmente generados a partir de TiCl4/Mg/Hg ó TiCl3/Zn-Cu:

O
TiCl4 H2O
95%
Mg/Hg
THF HO OH

La variante intramolecular de esta reacción es útil en síntesis de anillos de 4, 5 y 6 miembros:

TiCl4 H2O
Me Me Me Me 81%
O O Mg/Hg
HO OH
THF
OH
CHO TiCl4 H2O
85%
CHO Zn-Cu
OH
DME

6.5.2. Acoplamiento de McMurry

Puede considerarse una reacción análoga a la reducción pinacolínica, sólo que en este caso los
reductores utilizados son más enérgicos (y a veces las temperaturas son mayores) y se produce una
desoxigenación total, que da lugar a alquenos en vez de a dioles. Formalmente puede considerarse la
reacción inversa de la ozonólisis de alquenos:
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 55

M
O + O

El reactivo típico es una combinación de TiCl3 y un reductor (se han usado muchos: LAH; Li;
K; C8K (potasio en grafito); Zn-Cu) que puede reducir el Ti(III) a estados de oxidación inferiores,
incluso a Ti(0). No se sabe con certeza el mecanismo, y la reacción puede ser homogénea o
heterogénea. Si la suponemos heterogénea, la podemos representar así:

O
O O O
Ti Ti Ti Ti +
O
O O

Ejemplos:

TiCl3 86%
O
LAH

Me
Ph TiCl3
O Ph 96%
Zn-Cu Ph
Me
Me
R TiCl3
O R 77% (R = C5H11); E:Z 70:30
K R
H
THF, Δ

Por su parte, la variante intramolecular es muy útil para preparar cicloalquenos de casi
cualquier tamaño:

Ph Ph

O TiCl3
80%
CHO Zn-Cu

O
TiCl3
CHO 55% (Ar = 4-tolil)
Me K Me
Me Ar THF, Δ Me Ar
56 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

6.5.3. Condensación aciloínica

Es una reacción que recuerda a la reducción pinacolínica, pero en la que los sustratos son
ésteres. El tratamiento de éstos con sodio en un disolvente inerte (tolueno o xileno) conduce a
aciloínas (α-hidroxicetonas). De manera simplificada:

O O O
Na
+ R
R OEt R OEt R
OH

El mecanismo de la reacción es el siguiente:

O O O OEt O
Na – 2 EtO
R R
R OEt R OEt R R
O OEt O [A]
Na

O OH O O
H3O Na
R R R R
R R R R
OH OH O O
[B]

Hay que notar que la dicetona [A] es muy fácil de reducir, ya que posee dos atractores
adyacentes (y por tanto un LUMO muy bajo en energía); además, el dianión [B] es muy básico y
muy nucleófilo, por lo que tanto [B] como los iones etóxido formados pueden dar lugar a reacciones
laterales (condensaciones de Claisen, etc.) Por ello se emplea generalmente la modificación de
Rühlman, que implica el uso de 4 equivalentes de Me3SiCl para atrapar los etóxidos formados y el
producto dianiónico final:

O OSiMe3 O
4 Na H3O
2 2 EtO SiMe3 + R R
R OEt 4 Me3SiCl R R
OSiMe3 OH

La reacción también es muy útil de forma intramolecular y ha permitido la preparación de

ciclos desde 4 hasta 40 o más miembros:
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 57

Na/xileno 18%
O
CO2Et

CO2Et Na/tolueno
87% OH
Me3SiCl
OSiMe3 O
CO2Et Na/K MeOH
EtO2C
Me3SiCl 20 °C
Et2O, 25 °C OSiMe3 OH
80% 80%

O
CO2Me Na/xileno AcOH
70%
CO2Me
OH

7. Desoxigenación reductiva de carbonilos

Dos tipos de procesos se pueden estudiar aquí: la transformación de grupos carbonilo en

metileno y la transformación de cetonas en alquenos.
Transformación de grupos carbonilo en metileno: además de la hidrogenólisis de ditioacetales
(reacción de Mozingo, ya estudiada anteriormente) que se realiza en medio esencialmente neutro,
hay otros métodos que permiten realizar esta transformación.
El primero es la reacción de Clemmensen, que utiliza Zn/HCl y un codisolvente (EtOH,
tolueno…). El cinc se utiliza en forma de amalgama, lo que eleva su sobrevoltaje de hidrógeno y
evita que el Zn reaccione con el HCl. Esta reducción recuerda a las que se realizan usando metales
disueltos (el metal cede 2 electrones al compuesto carbonílico). Posible mecanismo:

OH OH OH2
H – Zn2+ R R
R R R R R R
– H2O
Zn Zn Zn Zn Zn Zn Zn Zn Zn Zn Zn

H H
R R 2H
– Zn2+
Zn

Como las condiciones son fuertemente ácidas el método sólo es aplicable para sustratos
insensibles a ácidos o no hidrolizables, siendo especialmente útil para aril cetonas:
58 J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN

O
Zn/Hg
Ph R Ph R 88% (R = C18H37)
HCl
O
Zn/Hg
85%
Ph CO2H Ph CO2H
HCl
tolueno

El segundo método es la reacción de Wolff-Kishner, en la que el medio es fuertemente básico.

Implica la descomposición básica de una hidrazona que no es necesario aislar previamente, ya que
típicamente se trata el compuesto carbonílico con hidracina y KOH, usando etilenglicol o
dietilenglicol como disolventes y a temperaturas próximas a 200 °C, ya que así se elimina el exceso
de hidracina y el agua formada:

RO H N2

N2H4 OH H
O N NH2 N NH N N H
KOH H
H
ROH, Δ ROH
RO OH

La reacción también puede hacerse a temperaturas muy inferiores usando una base más fuerte
(t-BuOK en DMSO):

Me Me
Me Me
N2H4
88%
KOH
Br OH Br
O HO
Δ

Ph t-BuOK
N NH2 Ph Ph 90%
Ph DMSO

Transformación de cetonas en alquenos: la desoxigenación de cetonas a alquenos se conoce

como reacción de Shapiro y utiliza la descomposición de tosilhidrazonas con dos equivalentes de
una base muy fuerte (RLi ó LDA); de esa manera se genera un litiado vinílico en el que el litio se
encuentra sobre el carbono carbonílico original. Si se trata con una fuente de protones se obtiene un
alqueno (véase el apartado 5.1 del tema dedicado a compuestos de silicio para otra aplicación de esta
reacción):
J. GARÍN REACCIONES DE REDUCCIÓN 59

O O
O N N S
TsNHNH2 NHTs 2 BuLi N Ar
Li
Li
O
Ar S
N2 O
H Li N Li
H N

Por ejemplo:

Me Me Me Me
2 MeLi H 99%

Me NNHTs Me

La reacción también es aplicable a enonas conjugadas:

TsNHNH2 2 MeLi H
Me Me 100%
Me Me Me Me
 REACCIONES DE OXIDACIÓN

1. Introducción
2. Oxidación de alcoholes con metales de transición
2.1. Derivados de cromo
2.2. Derivados de rutenio
2.3. Oxidaciones con dióxido de manganeso
3. Otros métodos de oxidación de alcoholes
3.1. Con DMSO
3.2. Con peryodinanos
4. Oxidación de aldehídos
5. Epoxidación de alquenos
5.1. Con perácidos
5.2. Con hidroperóxidos y metales de transición
5.3. Otros métodos de epoxidación
6. Dihidroxilación de alquenos
6.1. Con permanganato de potasio
6.2. Con tetróxido de osmio
6.3. Dihidroxilación asimétrica
6.4. Las reacciones de Prévost y de Woodward
7. Reacciones de rotura oxidativa
7.1. Rotura de 1,2-dioles
7.2. Rotura de alquenos con metales de transición
7.3. Ozonólisis de alquenos
7.4. Importancia de estas reacciones
8. Reacción de Baeyer-Villiger
9. Oxidación de grupos alquilo
9.1. En α de cetonas
9.2. Bencílicos
2 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

1. Introducción

De acuerdo con lo comentado en el tema sobre reducciones, una reacción que suponga la
pérdida de hidrógeno o la pérdida de electrones, o bien la adición de átomos de oxígeno o de otro
sustituyente electronegativo puede considerarse una oxidación. En resumen, es cualquier proceso
que dé lugar a un incremento del nivel de oxidación de una molécula.
Según esto, una multitud de reacciones diferentes pueden considerarse oxidaciones. Por
ejemplo, la transformación de alquenos en alquinos vía halogenación-deshidrohalogenación, o la
transformación de cetonas saturadas en cetonas α,β-insaturadas a través de sulfóxidos o selenóxidos,
o la reacción del haloformo:

R H Br2 Br H base
R
R R
H R R
H Br

O O O O
1) LDA NaIO4
R 2) PhSeCl R R R
SePh Se
Ph O

O O O
I2 H
R Me R O R OH
OH
+ CHI3

Sin embargo, en este tema vamos a estudiar un número mucho más limitado de procesos,
centrándonos especialmente en reacciones de oxidación de alcoholes y alquenos, dada su
importancia, aunque también se detallan algunas otras oxidaciones. No incluiremos aquí reacciones
de oxidación que ocurren sobre heteroátomos, tales como la transformación de sulfuros en
sulfóxidos y sulfonas (y los procesos análogos con derivados de selenio), o la transformación de
aminas o fosfinas terciarias en sus correspondientes óxidos de amina o fosfina.
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 3

2. Oxidación de alcoholes con metales de transición

2.1. Derivados de cromo

Los compuestos de Cr(VI) son muy oxidantes y han gozado de una enorme popularidad (y lo
siguen haciendo hoy en día) para llevar a cabo oxidaciones de alcoholes.
Los reactivos tradicionales (CrO3 y K2Cr2O7) son muy enérgicos y poco selectivos, por lo que
en la actualidad se prefieren derivados modificados de los mismos. En cualquier caso, es
conveniente conocer algunos aspectos básicos de la química de estos dos oxidantes, como el
equilibrio cromato/dicromato que se establece en disolución acuosa:

–H O O O
CrO3 + H2O H2CrO4 HO Cr O O Cr O Cr O + H2O
O O O

El ácido crómico (pKa1 = 0,74) está muy disociado en disolución acuosa, originando el ión
cromato, que está en equilibrio con el ión dicromato (el primero predomina en soluciones diluidas y
el segundo en concentradas). Así pues, partiendo de cualquiera de los dos reactivos antes
mencionados se llega a la formación de especies similares.
La estequiometría de la reacción de oxidación de alcoholes es la siguiente:

OH O
3 + 2 Cr(VI) 3 + 2 Cr(III) + 6 H
R R R R

A pesar de su aparente simplicidad, estos procesos son muy complejos y hay muchas especies
presentes, las cuales también dependen del medio. En cualquier caso, se forman ésteres del ácido
crómico, cuya descomposición da lugar al compuesto carbonílico:

H OH O OH
Cr
O O O O
2– H R R
Cr2O7 + H2O 2 HCrO4 Cr
O O R H R R
R
+
OH
O O
R R Cr(VI) –H IV
Cr(III) + Cr(V) HCrO3 Cr
R R HO OH
4 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

Parece que el Cr(VI) se reduce inicialmente a Cr(IV), que es luego reoxidado por más Cr(VI)
hasta Cr(V), también oxidante fuerte que, tras oxidar más alcohol a carbonilo, es reducido a Cr(III).
La variante más antigua de esta oxidación suponía el empleo de K2Cr2O7/H2SO4/H2O, y
presenta limitaciones (baja solubilidad de muchos sustratos en agua y sistema oxidante demasiado
enérgico). Se puede emplear para la oxidación de alcoholes secundarios a cetonas, aunque hoy se
prefieren métodos más selectivos que veremos después.

OH O
K2Cr2O7
Me Me 70%
Bu H2SO4 Bu
H2O

Por su parte, la oxidación de alcoholes primarios suele conducir a ácidos carboxílicos,

formados por oxidación de los aldehídos inicialmente generados; esta sobreoxidación es propia de
medios acuosos, ya que en ellos el aldehído da lugar a una cierta concentración del hidrato, cuya
oxidación conduce al ácido carboxílico:

OH O H2O OH O
Cr(VI) Cr(VI)
R H R H R OH R OH
H

Es posible obtener en casos favorables el aldehído, por ejemplo destilando éste a medida que
se forma para evitar esta sobreoxidación:

K2Cr2O7
OH 45%
Me H2SO4 Me CHO
H2O (p. eb. = 49 °C)

Una variante mejorada consiste en utilizar la combinación CrO3/H2O/AcOH, ya que muchos

sustratos son solubles en ácido acético:

OH O
CrO3
Ph t-Bu Ph t-Bu 64%
AcOH
H2O

Dentro de este grupo de oxidaciones (Cr(VI) en medio ácido), la mejor combinación la ofrece
el reactivo de Jones, que se suele abreviar como CrO3/acetona; en realidad, en las oxidaciones que lo
utilizan se añade una disolución de dicromato de sodio o potasio (o de CrO3) en ácido sulfúrico
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 5

diluido sobre la disolución del alcohol en acetona. Ésta sirve no sólo como disolvente, sino que
también protege al sustrato de sobreoxidaciones. La reacción es rápida y los dobles o triples enlaces
carbono–carbono no se ven afectados:

Me Me Me Me

OH O
CrO3 OH CrO3 O
acetona acetona
Me Me

84% 80%

Los oxidantes de Cr(VI) que se emplean más en la actualidad usan combinaciones con
piridina. El método original se debe a Sarret quien, por adición de CrO3 a un exceso de piridina (¡en
este orden!) preparó el complejo CrO3·py2; este reactivo es capaz de oxidar alcoholes a carbonilos, y
los primeros ejemplos se realizaban usando piridina como disolvente, lo que creaba algunos
problemas (su eliminación al final de la reacción y su olor). Posteriormente Collins modificó el
método, al aislar el complejo CrO3·py2 para disolverlo posteriormente en diclorometano, y
finalmente se desarrolló una variante más conveniente que consiste en preparar el complejo en
diclorometano sin necesidad de aislarlo previamente (es higroscópico y puede arder al aire). Para
ello se añade CrO3 sobre py/CH2Cl2 y sobre esta mezcla se añade el alcohol que se desea oxidar. La
reacción transcurre típicamente a temperatura ambiente y da lugar a cetonas o aldehídos (no a
ácidos):

O
CrO3·py2 90%
C7H15 OH C7H15 H
CH2Cl2
OH O
Me Me
CrO3·py2 95%
CH2Cl2
Me Me Me Me

Los otros dos reactivos más comunes de este grupo son el clorocromato y el dicromato de
piridinio. El clorocromato de piridinio (PCC) se prepara haciendo reaccionar una disolución de CrO3
en HCl acuoso con piridina. Es un reactivo ligeramente ácido, pero muy útil para obtener aldehídos o
cetonas a partir de alcoholes primarios o secundarios:
6 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

py
CrO3 + HCl (aq.) ClCrO3 (= PCC)
N
H
PCC
C5H11 CH2OH C5H11 CHO 84%
CH2Cl2

PCC
t-Bu OH t-Bu O 97%
CH2Cl2

El dicromato de piridinio (PDC), que se prepara de manera similar, es un reactivo neutro, muy
usado para oxidar sustratos más lábiles. Suelen realizarse estas reacciones en suspensión de
diclorometano o en disolución de DMF:

py 2–
CrO3 + H2O Cr2O7 (= PDC)
N
H 2

OH
O PDC O CHO
CH2Cl2

PDC 86%
OH O
DMF

2.2. Derivados de rutenio

El reactivo de rutenio que vamos a considerar es el tetróxido de rutenio, un compuesto de

Ru(VIII). Aunque RuO4 es un compuesto que puede prepararse y aislarse, ello no suele hacerse ya
que es mucho más conveniente generarlo en el medio de reacción usando un reactivo de Ru
catalítico (RuCl3 ó RuO2) y un co-oxidante estequiométrico (por ejemplo, NaIO4 ó NaBrO3). Muchas
de estas reacciones se realizan en CCl4, uno de los pocos disolventes no atacados por este oxidante.
Su reacción con alcoholes secundarios conduce a cetonas:

Me Me
RuCl3 (cat.)
96%
OH NaIO4 O
CCl4, 20 °C
Me Me Me Me
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 7

2.3. Oxidaciones con dióxido de manganeso

El dióxido de manganeso se utiliza especialmente en la oxidación de alcoholes alílicos y

bencílicos, aprovechando que su oxidación con MnO2 es mucho más rápida que la de los alcoholes
alifáticos. Estas oxidaciones se pueden llevar a cabo en un gran número de disolventes (agua,
acetona, hexano, DMF...) y generalmente a temperatura ambiente:

MnO2 CHO
Ph OH Ph 70%

OH O
MnO2
94% (Ar = 3,4-dimetoxifenil)
Ar OH Ar OH
acetona
HO OHC
MnO2
80%

OH OH

Esta selectividad puede estar relacionada con la intervención de radicales, estabilizados por
solapamiento con el sistema π, en estas oxidaciones:

H O OH
MnO2 Mn Mn
Ar OH Ar O OH Ar O OH Ar + Mn(OH)2
O

El éxito de estas reacciones depende de la preparación y la activación del reactivo; suele

prepararse por reacción de MnSO4 con KMnO4 en medio básico y activarse por calentamiento
posterior. Hay otras formas de activación y la eficacia del oxidante puede variar de una muestra a
otra.
El dióxido de manganeso se ha usado también en una oxidación indirecta de aldehídos
insaturados a ésteres, usando MnO2/NaCN: en la primera etapa se forma la cianohidrina, que es un
alcohol alílico, que se oxida en la segunda etapa al correspondiente cianuro de ácido. El ataque del
metanol presente da lugar a la salida de cianuro (buen grupo saliente) y a la formación del éster:

OH O O
MnO2
CHO
R NaCN R CN R CN R OMe
MeOH
8 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

3. Otros métodos de oxidación de alcoholes

3.1. Con DMSO

Un grupo muy importante de oxidaciones de alcoholes a compuestos carbonílicos hace uso de

dimetilsulfóxido activado por un electrófilo. Históricamente, el primero de estos métodos utilizó
diciclohexilcarbodiimida (DCC) como activante y catálisis ácida (el trifluoroacetato de piridinio da
muy buenos resultados). Es la llamada oxidación de Pfitzner-Moffatt, en la que la reacción de
DMSO con DCC genera una sal de alcoxisulfonio que es atacada por el alcohol para dar un
intermedio que sufre una abstracción de protón intramolecular, generando el iluro [A]. Dicho iluro
evoluciona para dar el carbonilo deseado y SMe2:

NHCy OH NHCy
Cy R R' Cy
H O N R' O N
Cy N C N Cy
DMSO S S H
Me Me R O
Me
Cy = ciclohexilo

R H CH2 O
O + Me2S S +
R' O Me CyHN NHCy
R' R
[A]

Por ejemplo:

O
DMSO
C7H15 OH C7H15 H 100%
DCC

H (cat.)

Muchos otros activantes además de DCC se han empleado con este fin, por ejemplo, SO3,
P2O5, anhídrido acético y anhídrido trifluoracético. En todos estos métodos el mecanismo es
idéntico: el DMSO se activa mediante reacción con un electrófilo y la sal de alcoxisulfonio así
generada reacciona con el alcohol para dar una nueva sal de alcoxisulfonio [B]. Dicha sal se
desprotona, generalmente por tratamiento con una amina, para dar el iluro clave [A], que evoluciona
a los productos finales:
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 9

E OH
O O R Me Me H Me
E R R'
S S S S
Me Me Me Me –H R' O OE R' O Me
R
[B]
NEt3

R H CH2
O + Me2S S
R' O Me
R' R
[A]

A continuación se muestran dos ejemplos, indicando la naturaleza de la especie activada de

DMSO en cada caso:

CH2OH OAc CHO

DMSO
Me S Me 60%
N Me Ac2O Me Me N Me
H H
O
O
DMSO O CF3 NEt3 81%
t-Bu OH S t-Bu H
(CF3CO)2O Me Me 20 °C
CH2Cl2
–65 °C

Sin embargo, la combinación de más éxito y la que más se usa en la actualidad es DMSO
activado por cloruro de oxalilo (oxidación de Swern). Ambos se hacen reaccionar a temperaturas
bajas (entre –60 y –78 °C, ya que a temperatura ambiente reaccionan de forma explosiva) y el
producto formado descompone para dar una sal de clorosulfonio que es atacada por el alcohol;
después se añade trietilamina a unos –30 °C, lo que da lugar a la formación del carbonilo deseado. El
método es muy general y permite obtener aldehídos y cetonas con buenos rendimientos:
10 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

CO + CO2 OH
O Me O Me H Me
(COCl)2 R R'
S S Cl S S
Me Me CH2Cl2 Me O Me Cl R' O Me
R
–60 °C O
NEt3 –30 °C

R H CH2
O + Me2S S
R' O Me
R' R

Ejemplos:

Me Me
DMSO, (COCl)2 NEt3
OH 93%
Me CH2Cl2 –50 °C Me CHO

OH O
idem
98%

Merece la pena mencionar otras dos oxidaciones relacionadas, en las que también intervienen
sales de sulfonio. La primera de ellas es la oxidación de Corey-Kim, en la que se hace reaccionar
SMe2 con NCS (o con Cl2); ello da lugar a una sal de sulfonio que es atacada por el alcohol, de
manera similar a lo estudiado en las reacciones con DMSO:

O O OH
1)
NCS R R' O
Me2S Me2S Cl N Me2S N
2) NEt3 R R'
O O

Me2S NEt3
CH2OH CHO 93%
NCS
PhMe, –25 °C

Me2S NEt3
t-Bu OH t-Bu O 100%
NCS

La segunda reacción de este tipo es la oxidación de Kornblum en la que halogenuros o

tosilatos primarios o bencílicos o α-halocetonas se tratan con DMSO en presencia de una base débil
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 11

(típicamente trietilamina o NaHCO3). También en estas reacciones el DMSO se convierte en una sal
de alcoxisulfonio que finalmente da lugar al aldehído. Es fundamental en esta reacción que el grupo
saliente se sustituya con facilidad, de ahí los sustratos a los que es aplicable (con halogenuros
secundarios compiten eficazmente reacciones de eliminación):

O X R H Me NEt3 H CH2 H
S S S + Me2S
Me Me R O Me R O Me R O

X = Br, I, OTs
O
DMSO
C7H15 I C7H15 H 74%
Na2CO3
150 °C

OTs DMSO
Br Br CHO 65%
NaHCO3
100 °C

Cuando se usan α-halocetonas el mecanismo es algo diferente, dada la elevada acidez del
hidrógeno en posición α al carbonilo:
O
H Me H
O Br
Ph Ph S Ph
S O Me O + Me2S
Me Me NaHCO3
O O
71%

3.2. Con peryodinanos

Los peryodinanos son reactivos de yodo en estado de oxidación alto. El más conocido es el
peryodinano de Dess-Martin [A], cuya preparación se muestra en el esquema:

HO O AcO OAc
I I I OAc
KBrO3 Ac2O
O O
H2SO4 AcOH
CO2H
O 100 °C O
[A]

Es un producto de I(V), estable en ausencia de humedad, y un extraordinario oxidante de

alcoholes; estas oxidaciones para dar cetonas o aldehídos se suelen realizar a temperatura ambiente
12 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

en disolventes como diclorometano, cloroformo o acetonitrilo. La reacción transcurre en medio

esencialmente neutro, por lo que es muy útil con sustratos sensibles.

H
R
AcO OAc AcO O OAc
I OAc I OAc H I
R OH +
O O O
– AcOH R O
O O O

OH O
[A]
90%
CH2Cl2, 25 °C
O O
O O
[A]
70%
MeO CH2OH CH2Cl2, 0 °C MeO CHO

4. Oxidación de aldehídos

Hemos estudiado en los apartados anteriores muchos métodos que permiten oxidar alcoholes
primarios a aldehídos, a la vez que hemos mencionado que algunos oxidantes muy enérgicos, tales
como K2Cr2O7 o RuO4, oxidan los alcoholes primarios a ácidos carboxílicos (con los derivados de
Cr(VI) puede detenerse a veces la reacción en la etapa de aldehído).
También es posible oxidar aldehídos a ácidos carboxílicos. Estas reacciones suelen realizarse
en medio acuoso, ya que necesitan la formación del hidrato del aldehído.
Los reactivos tradicionales para llevarla a cabo han sido K2Cr2O7 o CrO3 en medio ácido, o
KMnO4 en medio ácido o tamponado (NaH2PO4):

O O
Mn
O H2O OH O O O O
MnO4 V
+ Mn
R H R OH R H R OH
H OH O OH

O O
KMnO4
77%
C6H13 H H2SO4, H2O C6H13 OH

20 °C

Otros reactivos han demostrado una mayor selectividad para lograr esta transformación. Entre
ellos cabe citar el óxido de plata(I):
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 13

Me Me
Ag2O
Et Et 60%
CHO H2O COOH

El clorito de sodio también es muy específico para esta oxidación; el reactivo se reduce a
hipoclorito de sodio, que es un oxidante muy fuerte; para destruirlo es necesario usar otro compuesto
que reaccione con él. Se han usado varios, como H2O2 o alquenos:

O NaClO2 O
[+ NaClO]
R H H2O R OH
H2O2 NaCl + H2O + O2

Me Me
NaClO2
81%
CHO H2O, MeCN COOH

Me Me KH2PO4 Me Me
Me
Me
Me

Llegados a este punto, parece conveniente realizar un pequeño resumen de los métodos de
oxidación más convenientes que se pueden utilizar para ascender en la escala alcohol, aldehído o
cetona, ácido. Aunque hay que tener en cuenta que todos los métodos tienen limitaciones (la
presencia de centros epimerizables en la molécula o de otros grupos funcionales pueden dar lugar a
interacciones no previstas con un determinado oxidante), el siguiente cuadro puede servir como una
pequeña guía rápida para la elección del oxidante adecuado y, especialmente, para evitar los
oxidantes no apropiados.
14 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

Oxidación deseada Reactivos adecuados

OH O
Todos
R R' R R'

OH O
Sarrett/Collins, PCC, PDC; TPAP; Swern; Dess-Martin
R H R H

OH O
Cr(VI)/H+*; KMnO4*; RuO4
R H R OH

O O
Cr(VI)/H+*; KMnO4*; Ag2O; NaClO2
R H R OH

* Método muy enérgico, poco selectivo

5. Epoxidación de alquenos

La transformación de alquenos en epóxidos es también una reacción de oxidación y de gran

importancia, entre otras razones por la gran utilidad sintética de los epóxidos. Vamos a ver los
principales métodos de epoxidación, clasificados según el agente epoxidante. En la gran mayoría de
estas reacciones dicho reactivo es de tipo R–O–O–H:
Si R = R’–CO–, el reactivo es un perácido, agentes muy habituales en esta oxidación
Si R = t-Bu, el reactivo es un hidroperóxido, usado en presencia de metales de transición
Si R = H, el reactivo es peróxido de hidrógeno, que se emplea ocasionalmente.
Todos ellos tienen en común el enlace O–O, que es relativamente débil y fácil de romper.

5.1. Con perácidos

Los perácidos, R–CO–O–OH, son reactivos atacados con facilidad por nucleófilos en el átomo
de oxígeno del grupo OH, ya que el enlace O–O es débil y, además, el carboxilato es un buen grupo
saliente, debido a la estabilización por resonancia de la carga negativa:

oxígeno electrófilo

O
O Nu
R O H

Los alquenos son también reactivos nucleófilos, gracias a su sistema π, y su reacción con
perácidos conduce a epóxidos. Esta reacción es concertada (no transcurre a través de intermedios
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 15

iónicos ni de otro tipo, sino simplemente a través de un estado de transición) y podemos

representarla como si el alqueno atacara al oxígeno terminal del perácido, con la consiguiente
reorganización de enlaces en éste:

R' R'
O O
H O H O O
O
O O +
H H R' OH
H H H H R R
R R R R

Antes de entrar en los detalles de la reacción conviene observar que el subproducto de la

misma es el ácido carboxílico correspondiente al perácido utilizado, y su presencia puede causar
problemas debidos a su acidez (los ácidos carboxílicos son más ácidos que los perácidos, por
ejemplo, pKa (AcOH) = 4,5, mientras que pKa (AcOOH) = 8,2), tales como transposiciones.
esterificaciones, apertura del epóxido formado, etc. Por ello, en las epoxidaciones suele usarse un
medio tamponado para evitar una disminución notable del pH. Los perácidos más corrientes son:
ácido peracético: es comercial (disolución en AcOH al 32%) o puede prepararse por reacción
de H2O2 con Ac2O (o con AcOH); se usa con AcONa.
ácido perbenzoico: se puede preparar por reacción de peróxido de dibenzoílo con metóxido de
sodio y posterior neutralización, o por reacción de H2O2 con ácido benzoico.
ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA): es un compuesto sólido y comercial, fácil de manejar. Es
el perácido más usado en la actualidad. Puede usarse con AcONa, NaHCO3 ó Na2HPO4.
monoperftalato de magnesio [Mg2+ (HO3C–C6H4–CO2–)2], sólido comercial, soluble en agua,
alternativa a mCPBA.
ácido trifluoroperacético: muy reactivo; se prepara por adición de anhídrido trifluoroacético a
H2O2/CH2Cl2 a 0 °C; se usa con CF3COONa ó Na2HPO4.
Dado que hemos comentado que el alqueno ataca como nucleófilo al perácido, es razonable
que los perácidos con grupos más atractores sean los más reactivos, ya que son más electrófilos y
poseen, además, un mejor grupo saliente. Por tanto un orden de reactividad útil es éste:

Cl

F3C CO3H > CO3H > H3C CO3H

Respecto al alqueno, debemos esperar la tendencia contraria: cuanto más rico en densidad
electrónica sea, tanto más reactivo será. Efectivamente, se encuentra que los grupos alquilo (y otros
grupos dadores) aumentan la reactividad, como confirman las velocidades de reacción:
16 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

R R R R R R R
H2C CH2
R R R R R

velocidad relativa 1 24 500 500 6500 >> 6500

Recuérdese que la interacción de los orbitales llenos σ(C–C) o σ(C–H) adyacentes al doble
enlace con el orbital lleno π(C=C) da lugar a un nuevo HOMO, de mayor energía, lo que se traduce
en una mayor nucleofilia:

HOMO alqueno sustituido

HOMO etileno πC=C

σC–H o σC–C

Vamos a ver unos ejemplos con alquenos cíclicos. El primero es muy sencillo y el segundo
muestra que es posible parar la reacción después de la monoepoxidación, ya que el dieno de partida
es más nucleófilo que el alqueno simple existente en el producto de epoxidación. Por otra parte, el
tercer ejemplo muestra la quimioselectividad (el alqueno más sustituido es más reactivo):

H
mCPBA
O 95%

MeCO3H H

Na2CO3 O
H
Me
Me
mCPBA
O 80%
Me
Me

De acuerdo con el mecanismo de la reacción, ambos enlaces C–O del epóxido se forman por la
misma cara del alqueno, lo que significa que la adición es sin y, además, estereoespecífica:

O O
Ph
Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph

Cuando las dos caras del alqueno no son idénticas, por ejemplo, por estar una de ellas más
impedida que la otra, la adición ocurre por la cara menos impedida:
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 17

O H H

H O
H H H
96:4 exo:endo

Sin embargo, los grupos coordinantes próximos, especialmente los grupos OH de los alcoholes
alílicos, inducen la epoxidación por el mismo lado en que se encuentra el grupo OH, debido a la
coordinación de dicho grupo con el perácido. Se ha visto que la capacidad de coordinación (y su
efecto en la estereoselectividad) disminuye en este orden: –OH > –COOH y que otros grupos, tales
como ésteres, son ineficaces en este sentido, limitándose a actuar a través de su efecto estérico:

O O O
OH OH OH OAc OAc
mCPBA mCPBA
+
CH2Cl2 CH2Cl2
0 °C 98% (92 : 8) 0 °C mayoritario

Cuando se desea epoxidar alquenos deficientes en electrones, como aquellos que están
conjugados con grupos fuertemente atractores, no es posible hacerlo con perácidos tales como ácido
peracético o mCPBA, y hay que recurrir al ácido trifluoroperacético, que es muy electrófilo:

O
CO2Et CF3CO3H 73%
Me Me CO2Et

Mencionaremos más adelante otras maneras de epoxidar este tipo de alquenos.

5.2. Con hidroperóxidos y metales de transición

Los hidroperóxidos (ROOH) también son capaces de epoxidar alquenos cuando se usan junto
con catalizadores de metales de transición. El hidroperóxido más utilizado es el de terc-butilo, ya
que es un compuesto bastante estable y comercial y, respecto a los catalizadores metálicos, se han
usado muchos compuestos de coordinación de Mo, W, V y Ti, entre otros. El hidroperóxido, que se
usa en cantidad estequiométrica, se coordina al metal desplazando alguno de sus ligandos y la
especie así formada es el agente epoxidante (hay que evitar en estas reacciones la presencia de agua
o el uso de alcoholes como disolventes, ya que podrían competir con el hidroperóxido por el centro
metálico):
18 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

t-Bu
t-BuOOH + MLm LnM O O
O
H H
H H R R
R R

El mecanismo es pues, similar al de la epoxidación con perácidos y la adición es sin y

transcurre también por la cara menos impedida del alqueno. De nuevo, los alquenos más sustituidos
son más reactivos:

Me t-BuOOH Me
O
t-BuOOH O Mo(CO)6
C8H17 C8H17
Mo(CO)6 C6H6, Δ
86%
Me Me

En el caso de los alcoholes alílicos, su grupo OH se coordina al metal, igual que el

hidroperóxido; esto hace que el OH actúe como estereodirector pero, además, se observa un efecto
activante; así, usando catalizadores de vanadio los alcoholes alílicos se epoxidan unas mil veces más
rápidamente que los alquenos simples, lo que permite realizar reacciones quimioselectivas:

t-Bu
t-BuO
LnM O
HO H O MLn O O
R O H HO H
H H O H R R
R
H H
t-Bu t-Bu
t-BuOOH
O 83%
VO(acac)2
OH OH

Me Me Me Me
t-BuOOH O
93%
Me OH Me OH
VO(acac)2
C6H6, Δ

Sin duda, la variante más conocida de este tipo de reacciones es la epoxidación de Sharpless.
Esta es una epoxidación enantioselectiva de alcoholes alílicos, especialmente primarios, en la que el
agente epoxidante es t-BuOOH, el complejo de coordinación es Ti(i-PrO)4 y, además, se añade un
auxiliar homoquiral, que es el responsable de la enantioselectividad. Los auxiliares más utilizados
son los tartratos de dietilo (DET), aunque también se han utilizado los de dimetilo y diisopropilo,
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 19

todos ellos comerciales y accesibles en forma enantioméricamente pura. La coordinación del tartrato
al átomo de titanio hace que el entorno del metal, donde tiene lugar la reacción, constituya una
plantilla quiral que dirige la epoxidación del alqueno por una u otra de sus caras, dependiendo de la
quiralidad del tartrato usado. La importancia de esta reacción es enorme, ya que los todos los
reactivos necesarios son comerciales y especialmente porque la estereoquímica absoluta del epóxido
que se va a obtener es predecible (esta capacidad de predicción es muy rara en reacciones
enantioselectivas). La regla nemotécnica que permite predecir el enantiómero obtenido es la
siguiente: se dibuja el alcohol alílico como se muestra a continuación, con el grupo CH2OH en la
esquina inferior derecha; si se utiliza como ligando quiral L-(+)-DET el epóxido se forma por la cara
de abajo; si se usa D-(–)-DET, se forma por la cara de arriba:

"O" D-(–)-DET O
HO CO2Et
D-(–)-DET = R R''
HO CO2Et R R' CH2OH
R''

R'
OH
R R''
HO CO2Et R' CH2OH
L-(+)-DET = "O" L-(+)-DET O
HO CO2Et

Tanto el alcóxido de titanio como el tartrato pueden usarse catalíticos (ca. 5% moles) cuando
la reacción se efectúa en presencia de tamices moleculares pulverizados que eliminan trazas
perjudiciales de agua.

H CH2OH
CH2OH t-BuOOH R H
R 78% (97% ee)
Ti(Oi-Pr)4 O
(+)-DET
R = C3H7 CH2Cl2, –20 °C

idem
O 77% (93% ee)
CH2OH CH2OH

O
R CH2OH t-BuOOH 80% (91% ee)
R CH2OH
Ti(Oi-Pr)4 H H
(–)-DET
R = C10H21
CH2Cl2, –20 °C
20 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

Esta reacción es extraordinariamente útil y Sharpless compartió el Premio Nobel de Química

del año 2001 por ésta y otras reacciones que ha desarrollado. Sin embargo, sólo es aplicable a
alcoholes alílicos y no a alquenos simples. Sólo mencionaremos aquí que se han desarrollado otros
métodos que permiten salvar esta limitación. El más conocido es la reacción de Jacobsen-Katsuki,
que utiliza complejos de manganeso con ligandos quirales y diversos oxidantes.

5.3. Otros métodos de epoxidación

Las reacciones de epoxidación vistas en los apartados anteriores son adecuadas para los
alquenos habituales, ricos en densidad electrónica, ya que el agente epoxidante actúa como
componente electrófilo en la reacción. Pero ¿cómo podemos epoxidar alquenos deficientes en
electrones, como los de las enonas conjugadas? La solución se encuentra en el empleo de un agente
epoxidante nucleófilo, y el más habitual es el anión hidroperóxido, que se genera fácilmente tratando
agua oxigenada (una disolución acuosa de H2O2) con NaOH. Este equilibrio ácido-base está
desplazado hacia la derecha ya que H2O2 es más ácido que H2O (basta comparar la estabilización de
la carga negativa en las correspondientes bases conjugadas para convencerse de ello):

O H + OH O + H2O
H O H O

Este anión es más nucleófilo que el ión hidróxido, ya que su HOMO se encuentra más alto en
energía, como consecuencia de la interacción entre los dos pares electrónicos no compartidos de los
átomos de oxígeno adyacentes (a este aumento de nucleofilia se le ha llamado efecto α). A su vez,
dicho aumento en la energía del HOMO se traduce en que el anión hidroperóxido es también más
blando que el hidróxido:

O
H O

sp3 O sp3 O

Esta combinación de mayor nucleofilia y mayor blandura lleva a que el anión hidroperóxido
ataque de manera conjugada a los carbonilos α,β-insaturados para generar un enolato [A] que
evoluciona con ruptura del enlace O–OH, débil, y formación del epóxido deseado:
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 21

OH
O OOH O O O
– OH O
R R' R R' R R'
[A]

Hay que notar que, a diferencia de la epoxidación con perácidos, la estereoquímica inicial del
alqueno se pierde en el intermedio [A], por lo que esta reacción conduce mayoritariamente al
epóxido más estable, aquél que tiene los sustituyentes más voluminosos en trans; es, por tanto,
estereoselectiva pero no estereoespecífica; por otra parte, si las dos caras del alqueno no están
igualmente impedidas, el ataque se produce por la cara más accesible estéricamente:

Ph SO2Ph H2O2 O
NaOH Ph SO2Ph
O O
H2O2
Me Me O 70%
NaOH
Me Me Me
Me

O H2O2 O

NaOH
H H O

Finalmente, mencionaremos un epoxidante distinto, el dimetildioxirano, un compuesto poco

estable que se maneja en disolución de acetona, y que se prepara por reacción de acetona con
monopersulfato de potasio:

Me KHSO5 Me O OSO3H Me
O
O
O O
Me Me Me

Este reactivo epoxida en condiciones suaves y neutras, tanto los alquenos ricos como los
pobres en electrones:
22 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

Me
Me
R O R R
Me
O O
O O + O
R Me Me Me
R R

Me
O
BnO BnO
O O O
Me
BnO BnO
CH2Cl2 O
BnO 0 °C BnO
99%
Me
O O O
O
Me
Me Me O
Me Me Me
Me

86%
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 23

6. Dihidroxilación de alquenos

Los alquenos pueden oxidarse directamente a 1,2-dioles, también llamados glicoles. Vamos a
estudiar diferentes reactivos que permiten llevar a cabo esta transformación.

6.1. Con permanganato de potasio

El reactivo más antiguo utilizado para dihidroxilar alquenos es KMnO4, usado en disolución
acuosa diluida (1–2%), generalmente básica, y a temperaturas próximas a 0 °C. El diol se obtiene
por hidrólisis del éster cíclico inicialmente formado:

O O
Mn O
O O O
Mn 2 H2O HO OH
O O + H2MnO4
H H H H
H H R R
R R R R

Esta hidroxilación es estereoespecífica sin, ya que ambos OH se forman por la misma cara del
alqueno. Sin embargo, no debe confundirse la estereoquímica de la adición con la estereoquímica del
producto final, como se comprueba en el siguiente esquema:

HO OH OH
H H 1) KMnO4
= R
R R H H R
2) H2O R R
OH
meso o (±)-eritro anti
Dihidroxilación sin
HO OH OH
H R 1) KMnO4
= R
R H H R R
2) H2O R H
OH
(±)-treo sin

Veamos algunos ejemplos:

24 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

OH
KMnO4
38%
NaOH, H2O OH
5 °C

KMnO4 OH
45%
NaOH, H2O OH
5 °C

Los rendimientos no son demasiado altos, lo que se debe en parte a la dificultad de aislar
dioles solubles en agua de disoluciones acuosas y también a las posibles sobreoxidaciones que puede
efectuar el permanganato (para dar α-hidroxicarbonilos, productos de rotura del C=C inicial, etc).
Estos problemas pueden solventarse parcialmente minimizando el contacto de los reactivos, usando
catálisis por transferencia de fase:

KMnO4 OH
50%
NaOH, H2O OH
CH2Cl2

BnMe3N Cl
0 °C

Aún así, hay métodos mucho más ventajosos de dihidroxilación sin, como vemos a
continuación.

6.2. Con tetróxido de osmio

El tetróxido de osmio es el reactivo preferido para efectuar dihidroxilaciones sin de alquenos.

Es un reactivo muy caro y tóxico, pero afortunadamente se han desarrollado versiones catalíticas en
las que un cooxidante estequiométrico reoxida el subproducto de Os(VI) a Os(VIII). Se han
empleado varios de estos oxidantes, como t-BuOOH, pero el más común es NMO (ver apartado 2.2).
Por lo demás, el mecanismo es muy similar al de la reacción análoga con KMnO4:
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 25

O O
Os O O
O O Os HO OH O O
2 H2O
O O + Os
H H H H HO OH
H H R R
R R R R

OsO4 + NMO
O NMe
– H2O

Veamos algunos ejemplos con alquenos “normales”:

OH
OsO4 (cat.)
90%
NMO
OH
acetona, H2O

Me Me OH
OsO4 (cat.) Et 65%
NMO
Me Et Me OH
t-BuOH, H2O

Este reactivo es incluso capaz de dihidroxilar alquenos deficientes en electrones:

O O
OH
OsO4 (cat.)
NMO
OH

OH
OsO4 (cat.)
CO2Et CO2Et 88% (Ar = 4-metoxifenil)
Ar NMO Ar
t-BuOH, H2O OH

Dado que es un reactivo voluminoso, el ataque se produce por la cara menos impedida del
alqueno y no parece que grupos OH próximos tengan un efecto marcado sobre la estereoselectividad:
26 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

OH
OsO4 (cat.) OH
MeO2C MeO2C
Ac NMO Ac
O O
t-BuOH, H2O

OH OH OH
OH OH
OsO4 (cat.)
+
NMO
OH OH
acetona, H2O
> 10 : 1

6.3. Dihidroxilación asimétrica

La variante enantioselectiva de la dihidroxilación con OsO4 también se debe a Sharpless quien,

apoyándose en numerosas observaciones previas de otros investigadores, ha desarrollado esta
reacción en su variante catalítica. En esencia, hace uso de ligandos quirales, responsables de la
enantioselectividad, y los más usados en la actualidad son derivados de la dihidroquinina y la
dihidroquinidina, alcaloides de la Cinchona:

N N
Et Et O O
N N DHQ DHQ
OR RO
H H
MeO OMe
(DHQ)2PHAL
N N
N N
Dihidroquinina (R = H) Dihidroquinidina (R = H)
O O
DHQ DHQD DHQD DHQD

(DHQD)2PHAL

Inicialmente se usaron ligandos con una unidad de DHQ o DHQD en los que el grupo R era
arilo o acilo. Pero después se encontró que las enantioselectividades eran superiores cuando se
usaban ligandos que poseen dos unidades de DHQ (o DHQD); los más conocidos emplean un
fragmento de ftalazina (PHAL) que sirve para unir las dos unidades del alcaloide. La reacción
presenta otras ligeras variantes respecto a la estudiada en el apartado anterior; en lugar de usar OsO4,
el osmio se introduce en forma de forma de una sal no volátil (lo que es más conveniente) y el
cooxidante es ferricianuro de potasio. Además, se ha visto que la presencia de otros compuestos
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 27

(llamados aditivos, en general) acelera la reacción. Todo esto le proporciona un aspecto alquímico a
la misma pero, por suerte, la mezcla adecuada de todos estos productos es comercial: la de nombre
AD-mix-α posee el derivado de DHQ y la AD-mix-β, el derivado de DHQD. Ello simplifica mucho
la realización de estas dihidroxilaciones:

Componentes Función Componentes

K2OsO2(OH)4 precursor de OsO4 K2OsO2(OH)4

K3Fe(CN)6 cooxidante K3Fe(CN)6
AD-mix-α AD-mix-β
(DHQ)2PHAL ligando quiral (DHQD)2PHAL
K2CO3 aditivo K2CO3

La reacción proporciona en muchos casos extraordinarios excesos enantioméricos, como

muestran los dos primeros ejemplos, y permite también la reacción de alquenos deficientes en
electrones:

OH
AD-mix-α
Ph 99,5% ee
Ph
t-BuOH, H2O
OH
0 °C
Ph
Ph
OH
AD-mix-β
Ph 99,8% ee
Ph
t-BuOH, H2O
OH
0 °C

OH
AD-mix-β
CO2Et CO2Et 89% (Ar = 4-nitrofenil)
Ar Ar
t-BuOH, H2O
OH 96% ee
0 °C

Esta reacción comparte con la epoxidación de Sharpless su capacidad predictiva: el uso del
derivado de DHQ (AD-mix-α) da lugar a la dihidroxilación por una cara determinada del alqueno,
mientras que la reacción se produce por la otra cara cuando se emplea AD-mix-β. El modelo visual
que permite explicar este hecho se basa en la geometría del complejo que efectúa la reacción, que
crea una especie de “bolsillo quiral” en el que se acomoda el alqueno:
28 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

OsO4/DHQD

cara β

Rs RM
RL H

cara α
OsO4/DHQ

Así, la esquina inferior derecha y, en menor medida, la superior izquierda en este dibujo
simplificado presentan barreras estéricas, mientras que el cuadrante superior derecho es
relativamente abierto y admite sustituyentes de tamaño moderado (RM). Por su parte, la esquina
inferior izquierda es especialmente adecuada para acomodar sustituyentes aromáticos o, en su
ausencia, sustituyentes alifáticos grandes (RL). Un alqueno que se adecúe a estos requerimientos
reaccionará por la cara “superior” (la cara β) con derivados de DHQD, mientras que lo hará por la
otra (la cara α) con derivados de DHQ. Es claro que un alqueno trans puede acomodarse muy bien
con estas limitaciones; sin embargo, la aproximación de un alqueno cis debe ser más difícil, lo que
explica que los excesos enantioméricos sean menores con estos últimos alquenos.

6.4. Las reacciones de Prévost y de Woodward

Estas dos reacciones de dihidroxilación están muy relacionadas entre sí, pero la primera es una
dihidroxilación anti, mientras que la segunda es sin.
La reacción de Prévost utiliza yodo y una sal (acetato o benzoato) de plata en medio anhidro.
La reacción global es ésta:

I2 (1 eq.) H OOCPh H OH
H H R NaOH R
R R PhCO2Ag (2 eq.) H H2O H
PhCOO R HO R
C6H6

Para comprender la reacción es preciso recordar que el catión Ag+, blando, ayuda a romper el
enlace de la molécula de yodo, generando el catión I+; dicho catión es atacado por el alqueno para
formar un ión yodonio que se abre por ataque nucleófilo del carboxilato presente para dar el
producto [A]. La acción de Ag+ (recuérdese que hay un segundo equivalente) facilita el ataque
nucleófilo intramolecular del grupo benzoato, formándose la especie [B] en la que la carga positiva
está muy estabilizada; el ataque del equivalente adicional de carboxilato completa el proceso,
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 29

formándose el 1,2-dibenzoato correspondiente, cuya hidrólisis en un paso posterior da lugar a la

adición formal anti de los dos grupos OH. Así, por ejemplo, para un alqueno cis:

PhCO2 Ag I I PhCO2 I + AgI

Ph
O
H H H H O H [A]
I PhCO2 R R R
R R H
I R I

Ag PhCO2

Ph
H OH NaOH H OOCPh
R R O O [B]
H H2O H
HO R PhCOO R H H
R R
PhCO2

Por ejemplo:

I2 (1 eq.) OH
NaOH
PhCO2Ag (2 eq.) H2O
OH
C6H6

I2 (1 eq.) H OH
H H NaOH R
R R' PhCO2Ag (2 eq.) H2O H
HO R'
C6H6
75% (R = C8H17; R' = (CH2)7COOH)

También se han usado en esta reacción sales de talio, en lugar de plata; sin embargo, son
menos populares ya que, a pesar de su menor precio, son más tóxicas.
La reacción de Prévost es uno de los pocos métodos existentes para realizar dihidroxilaciones
anti de alquenos. Otro, que sólo es aplicable a alquenos que no tengan grupos funcionales sensibles a
ácidos, es la epoxidación con ácido perfórmico, ya que el ácido fórmico es fuerte y el epóxido
formado inicialmente se abre para dar un hemiéster del diol, cuya hidrólisis da el diol anti (ésta es la
razón por la que no hemos nombrado el ácido perfórmico como reactivo habitual de epoxidación).
En el esquema siguiente se muestra el mecanismo y un ejemplo:
30 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

H H
HCO2H O O OH
H H R
R R H2O2 H H H H H
R R R R HCOO R

HCOO NaOH H2O

H OH
R
H
HO R
OH
HCO2H (88%) NaOH
73%
H2O2 (30%) H2O
OH
40 °C 45 °C

Análogamente a lo comentado en el apartado 6.1, no debe confundirse la estereoquímica de la

adición con la estereoquímica del producto final:

H OH OH
H H R R
H = R
R R
HO R
OH
(±)-treo sin
Dihidroxilación anti
HO R OH
H R H R
H = R
R H
R OH OH
meso o (±)-eritro anti

La reacción de Woodward es una modificación de la reacción de Prévost en la que el medio de

reacción no es anhidro sino acuoso; este simple cambio da lugar a que la dihidroxilación sea sin.
Típicamente se utilizan yodo y acetato de plata en ácido acético acuoso. Esquema general:

I2 (1 eq.) HO OAc AcO OH H2O HO OH

H H
H H + H H H H
R R AcOAg (2 eq.) Δ
R R R R R R
AcOH, H2O

El mecanismo de la reacción es idéntico en sus primeras etapas al de la reacción de Prévost,

formándose un intermedio catiónico cíclico (aquí también llamado [B]). La diferencia entre ambas
reacciones estriba en la evolución de este intermedio: el agua presente ataca al carbono catiónico,
dando lugar al producto inestable [C], que descompone dando una mezcla de dos acetatos, cuya
hidrólisis posterior conduce al diol en lo que es, formalmente, una dihidroxilación sin:
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 31

AcO Ag I I AcO I + AgI

Me Me
H H O
H H H
I AcO R R O O O [B]
R R R
I H H H
R I R R
H2O
Ag AcO

Me OH
HO OH H2O HO OAc AcO OH
O O [C]
H H H H + H H
R R R R R R H H
R R

Veamos un ejemplo sencillo:

OH
I2 H3O
66%
2 AcOAg Δ OH
AcOH, H2O
20 °C

Si las dos caras del alqueno no están igualmente impedidas, hay que notar que el ataque del
yodo se producirá por la cara más accesible estéricamente, lo que implica que el diol se formará por
la cara opuesta, es decir, la más impedida. Por tanto, la reacción de Woodward y la reacción con
OsO4 pueden conducir a dos dioles diferentes en algunos casos. Por ejemplo, en la molécula
siguiente la cara posterior (detrás del papel) es más accesible que la anterior, lo que explica los
resultados complementarios de ambas reacciones:

Me Me Me
OH Woodward OsO4 OH
H H H
Me Me Me
OH OH
H H H
O O O

En resumen:
Dihidroxilación sin: KMnO4; OsO4; Woodward.
Dihidroxilación anti: Prévost; epoxidación con ácido perfórmico.
32 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

7. Reacciones de rotura oxidativa

Algunas oxidaciones transcurren con rotura de enlaces carbono–carbono. Las más importantes
son las roturas de 1,2-dioles y las roturas del enlace C=C de alquenos.

7.1. Rotura de 1,2-dioles

Hay dos reactivos importantes específicos para oxidar 1,2-dioles a compuestos carbonílicos
(aldehídos o cetonas), con rotura del enlace (HO)C–C(OH); son el peryodato de sodio (o el ácido
periódico) y el tetraacetato de plomo.
El peryodato de sodio se utiliza en medio acuoso (o en mezclas EtOH/agua, THF/agua, etc.
para solubilizar el sustrato orgánico) y su mecanismo de acción es el siguiente:

HO OH O
HO OH O I O – H2O O I O O O
NaIO4
O O O O + + IO3
R R H2O
R R R R R R R R R R
R R R R

Si alguno de los grupos R es hidrógeno el producto final es un aldehído, ya que no se producen

sobreoxidaciones a ácido carboxílico.
Debido a la formación del intermedio cíclico, la velocidad de la reacción depende de la
geometría del sustrato (cuanto más fácilmente pueda formarse el intermedio, más deprisa ocurre la
reacción):

OH OH
velocidad de rotura: >>
OH OH

Esta reacción, aparte de su utilidad general, ha sido de enorme importancia en la determinación

estructural de azúcares:

CH2OH CH2OH
Ph Ph H O H O
NaIO4 HIO4
HO Ph HO Ph
Ar OH H2SO4 Ar CHO dioxano
H O H O
OH H2O, EtOH H2O
H OH CHO
100%
(Ar = mesitil) CH2OH
80%
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 33

Aunque veremos esta reacción en el tema de azúcares, sí cabe mencionar que no sólo los 1,2-
dioles experimentan esta reacción:

IO 4
R CH C R' R CHO + R' COOH
OH O

IO 4
R C C R 2 R COOH
O O

En estas oxidaciones con peryodato por cada enlace C–C roto se forma un enlace C–OH en
cada carbono.
Reacciones similares ocurren también con trihidroxialcanos y sistemas tricarbonílicos:

H H 2 IO 4
R CH C C R R CHO + H COOH + R CHO
OH OHOH

O O O 2 IO 4
R C C C H R COOH + CO2 + H COOH

El tetraacetato de plomo (LTA) es un reactivo muy similar al anterior pero complementario, ya

que se usa en disolventes orgánicos. El mecanismo de la oxidación también supone un intermedio
cíclico en la mayoría de los casos y permite obtener aldehídos y/o cetonas:

OH
Pb(OAc)4 CHO 67%
C6H6, 40 °C CHO
OH

OH
Pb(OAc)4
O 94%
AcOH, 25 °C
HO

Sin embargo, puede operar en ocasiones otro mecanismo distinto, ya que dioles que no pueden
formar un intermedio cíclico por razones geométricas pueden oxidarse eventualmente con
tetraacetato de plomo. Por ejemplo, el diol representado se oxida con LTA, pero no con peryodato:

OH OH O
Pb(OAc)4
= 60%

OH OH DME, H O
34 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

7.2. Rotura de alquenos con metales de transición

Es posible oxidar alquenos con rotura del enlace C=C y hay numerosos reactivos capaces de
efectuar esta reacción; con alquenos tetrasustituidos se obtienen cetonas, pero si hay un grupo RCH=
su oxidación puede conducir a aldehídos o a ácidos carboxílicos, y este factor condiciona la elección
del oxidante:

R R
O + O
R R R H

R H R R
O + O
R OH

Para obtener aldehídos la mejor elección es OsO4/IO4– (reactivo de Lemieux-Johnson), ya que

no sobreoxida el aldehído resultante. Esta rotura de alquenos es simplemente la combinación de dos
reacciones vistas anteriormente (apartados 6.2 y 7.1); así, el tetróxido de osmio genera el diol en el
medio acuoso usado y el peryodato oxida con rotura este diol. Se usa una cantidad catalítica de OsO4
(1-5% mol) y el peryodato juega un doble papel: reoxida el subproducto de Os(VI) y rompe el diol:

HO OH
R R
R R OsO4 R R NaIO4 O
+ 2 + IO3 + OsO4
NaIO4 R R
R R
H2O Os(VI)

Ejemplos:

OsO4 (cat.) CHO 77%

NaIO4 CHO
dioxano, H2O

idem + PhCHO
O
Ph

Así pues, la rotura C=C → C=O + O=C es fácil de realizar, bien directamente por este método,
bien usando dos etapas separadas: obtención del glicol con OsO4 y posterior oxidación con
peryodato o con LTA. Ambas aproximaciones suelen ser muy valiosas.
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 35

Para obtener ácidos carboxílicos se necesitan oxidantes más enérgicos; mencionaremos aquí
solamente el uso de derivados de rutenio y de manganeso.
El tetróxido de rutenio, generado a partir de RuO2 o RuCl3 catalíticos, en presencia de un
exceso de NaIO4 lleva a cabo la rotura de alquenos a cetonas y/o ácidos; la reacción es similar a la
anterior (formación del diol y rotura al compuesto dicarbonílico) pero va seguida de oxidación si se
han formado aldehídos. El sistema bifásico CCl4/H2O/MeCN usado como medio de reacción
proporciona rendimientos elevados en estas reacciones:

IO3 RuO4 RuO4 sustrato

IO4 RuO2 RuO2 producto

fase acuosa fase orgánica

Ejemplos:
RuCl3 (cat.)
Bu Bu COOH 88%
Bu NaIO4

Me O
RuCl3 (cat.) 91%
NaIO4 Me COOH

Los compuestos de Mn(VII) también se han usado para este fin. El reactivo más conocido es el
de Lemieux-von Rudloff, una combinación de KMnO4 catalítico y NaIO4 estequiométrico, que
implica la secuencia habitual: diol → carbonilos → oxidación de aldehídos a ácidos. Por ejemplo:

KMnO4 (cat.)
HOOC
COOH NaIO4 COOH
100%

Incluso el permanganato de potasio solo puede romper oxidativamente alquenos; ésta es una
reacción clásica, pero ahora se emplea menos que los métodos anteriormente descritos, ya que el
control del estado de oxidación del producto final puede ser problemático. En general, el uso de
disoluciones acuosas concentradas (desde 10% hasta 10 M) o en caliente, o el empleo de medios
ácidos conduce a sobreoxidación de aldehídos a ácidos:
36 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

KMnO4 Me KMnO4 Me
COOH
R R COOH
H2O acetona, Δ COOH
Me Me
C6H6, AcOH
85% (R = C8H17) 57%

Sin embargo, el uso de disoluciones neutras, temperaturas bajas o la minimización del contacto
entre el aldehído formado y el oxidante (usando catálisis por transferencia de fase) ha permitido
obtener aldehídos:

CHO
KMnO4 KMnO4 CHO
H2O, acetona H2O, CH2Cl2 CHO
–15 → 20 °C BnEt3N Cl
CHO
60% 74%

El mecanismo de esta reacción es complejo y distinto al de las reacciones anteriores.

7.3. Ozonólisis de alquenos

La rotura del enlace C=C mediante ozono (O3), un oxidante fuerte, recibe el nombre de
ozonólisis. El mecanismo de esta reacción supone en primer lugar una cicloadición entre el ozono y
el alqueno; dicha cicloadición es de tipo 1,3-dipolar (se llama así porque el ozono es un 1,3-dipolo,
una molécula en la que hay cuatro electrones deslocalizados sobre tres átomos y no puede
representarse sin separación de cargas). Esta etapa genera un compuesto muy inestable, llamado
ozónido primario o molozónido, que descompone a un nuevo 1,3-dipolo y a un compuesto
carbonílico; una nueva cicloadición 1,3-dipolar entre ellos conduce al producto final de la reacción,
llamado ozónido:

O
O O O O
O O O O R O R
H H +
H H R H R H H H
R R R R O O

La reacción se realiza haciendo burbujear una corriente de ozono (en realidad es O3 + O2, ya
que el primero se genera sometiendo oxígeno a una descarga eléctrica) por una disolución del
alqueno en un disolvente orgánico a temperaturas bajas (normalmente entre 0 y –70 °C), ya que los
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 37

ozónidos son explosivos. Estos ozónidos no se aíslan sino que se tratan directamente con un reactivo
para descomponerlos. Dependiendo de la naturaleza del reactivo usado se pueden obtener aldehídos
y cetonas, ácidos carboxílicos o incluso alcoholes.
El llamado tratamiento reductor permite acceder a aldehídos y cetonas y es el más común. El
ozónido (realmente, la mezcla final de la reacción de ozonólisis) se trata con reactivos tales como
SMe2, tiourea, NaI, P(OMe)3, PPh3 o Zn/AcOH, todos ellos capaces de romper el enlace O–O. Por
ejemplo, con sulfuro de dimetilo:

O O SMe2 O
H H 2 + Me2S O
R O R R H

La reacción es aplicable, tanto a alquenos sencillos como a estructuras más complejas. Veamos
primero algunos ejemplos simples:

O3 SMe2
R R CHO 75% (R = C6H13)
MeOH
– 30 °C
Me O3 SMe2 Me
84%

Cl O Cl
O3 P(OMe)3 CHO
85%
MeOH – 20 °C CHO
– 70 °C

Los dos siguientes ejemplos muestran detalles acerca de la selectividad: en el primero se

rompe el C=C más rico en densidad electrónica (el más alejado del atractor). En el segundo se
observa que no se afecta el triple enlace C–C, menos nucleófilo que el enlace doble:

O3 SMe2
CO2Et CO2Et 85%
Me OHC

OSit-BuPh2 O3 SMe2 OSit-BuPh2

CHO 91%

El llamado tratamiento oxidante conduce directamente a ácidos carboxílicos, y se suele realizar

con H2O2:
38 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

Bu HO2C Bu
O3 H2O2
95%
MeO2C MeO2C

O3 H2O2 CO2H
90%
CO2H

Hay que tener en cuenta que algunos alquenos heterosustituidos pueden dar directamente
ésteres usando un tratamiento reductor (nótese la quimioselectividad):

OMe
O3 SMe2 CO2Me
(1 eq.) CHO
Me Me

Finalmente, es posible obtener directamente alcoholes tratando el ozónido con un reductor

enérgico (se ha usado NaBH4, LiAlH4, H2/Pt, etc):
HO
1) O3

Me 2) NaBH4 Me
O O Me MeOH O O Me

7.4. Importancia de estas reacciones

Las reacciones de rotura de C=C, especialmente la oxidación con OsO4/IO4– (vía glicol aislado
o no) y la ozonólisis permiten un acceso fácil a moléculas difuncionales que no pueden obtenerse
utilizando los métodos clásicos de la química de enolatos, y ahí radica su importancia.
Así, hemos estudiado en los primeros temas que la reacción aldólica en cualquiera de sus
variantes y la acilación de enolatos conducen a compuestos 1,3-difuncionales:

O O O OH O
aldólica – H2O
+
R Me R' H R 1 3 R' R R'
2

O O O O
acilación
+
R Me R' OEt R 1 3 R'
2
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 39

Por otra parte, la adición conjugada de enolatos – reacción de Michael – conduce a compuestos
1,5-difuncionales (hay algunas excepciones, como cuando se usan nitro derivados):

O O O O
Michael
+
R Me R' R' 1 3 5 R
2 4

No es, pues, posible preparar directamente compuestos 1,2-, 1,4- ó 1,6-difuncionales usando
las grandes reacciones de los enolatos, y aquí es donde cobran su importancia las roturas de C=C.
En efecto, la rotura del enlace C=C de una enona conjugada, fácilmente accesible por una
reacción aldólica, por ejemplo, da lugar a un compuesto 1,2-dicarbonílico:

O O O O O
1) aldólica rotura C=C
+ O +
R Me Ph H 2) – H2O R Ph R 1 Ph H
2

Por otra parte, y aprovechando la fácil alquilación de enolatos con halogenuros de alilo
(excelentes agentes alquilantes), resulta muy sencillo preparar compuestos 1,4-difuncionales,
rompiendo el enlace C=C del grupo alílico introducido:

O O O
alquilación rotura C=C
+ Br O + CH2O
R Me R R 1 3
2 4

Finalmente, una de las soluciones más simples para preparar compuestos 1,6-difuncionales
consiste en la rotura de C=C de ciclohexenos, que son accesibles por una variedad de métodos
(ataque de nucleófilos a ciclohexanonas y posterior deshidratación, reducción de Birch, reacción de
Diels-Alder, etc):

R O
rotura C=C 6
R 1 3 5 CHO
2 4
(COOH)

Desde luego, estas reacciones de rotura de enlaces C=C no son los únicos métodos de
preparación de compuestos 1,2n-difuncionales, pero sí constituyen una posibilidad a tener en cuenta
para su síntesis. Y es especialmente importante saber reconocer que el patrón de grupos funcionales
(1,2n+1 frente a 1,2n) de una molécula apunta a las aproximaciones más convenientes para
sintetizarla, a la vez que permite descartar otras.
40 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

8. Reacción de Baeyer-Villiger

La oxidación de cetonas con perácidos para dar ésteres se conoce como reacción de
Baeyer-Villiger. Es una reacción catalizada por ácido en la que se utilizan los mismos perácidos que
ya hemos estudiado para epoxidar alquenos.
Su mecanismo es éste:

O
O
H O R'
O OH O O O
R' O HO O
O R
R R R R O R' R R R O
[A]
+ R'COOH

En el primer paso el carbonilo protonado de la cetona, muy electrófilo, es atacado por la base
conjugada del perácido para generar el intermedio [A], que sufre el proceso clave en esta reacción:
ayudado por la densidad electrónica del grupo OH, uno de los dos grupos R migra con su par de
electrones al oxígeno terminal del perácido, lo que provoca la ruptura del débil enlace O–O,
facilitada además por el buen carácter de grupo saliente que posee el carboxilato.
Pero ¿qué ocurre cuando los dos grupos R de la cetona inicial no son iguales, es decir, cuando
la cetona no es simétrica? En ese caso se observa que la facilidad de migración de los grupos (la
llamada “aptitud migratoria”) disminuye en este orden:

alquilo 3º > alquilo 2º > PhCH2, arilo > alquilo 1º > ciclopropilo > metilo

MeO > > O2N

Veamos unos ejemplos donde se muestra el porcentaje de productos obtenidos:

J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 41

O CF3CO3H O O
Ph + R
Ph R O R Ph O
R
Me 90 0
Et 87 6
i-Pr 33 63
t-Bu 2 77

De experimentos de este tipo se ha deducido el orden de aptitudes migratorias de los grupos en

esta reacción, que coincide de forma aproximada con la capacidad que tienen para estabilizar la
carga positiva incipiente creada al empezar a salir el grupo carboxilato (los grupos más nucleófilos,
los más ricos en electrones, migran mejor):

O O
δ–
O R' δ+ O R' O R
HO O HO O
R R Me O R
Me Me δ+
R R

Una tendencia similar se observa con los grupos arilo:

O
OMe
O
Ph PhCO3H 66%
Ph O
OMe
O O
MeCO3H Ph
Ph O 95%
NO2 NO2

Dada la nula tendencia a migrar del grupo metilo, la reacción de Baeyer-Villiger de metil
cetonas conduce a acetatos, cuya hidrólisis permite preparar alcoholes y fenoles (ésta es una manera
sencilla de obtener fenoles desde hidrocarburos aromáticos):
42 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

O CF3CO3H O
53%
Me O Me

O PhCO3H O OH
MeCOCl
Ar H Ar Ar OH
AlCl3 Ar Me O Me H2O

Por otra parte, la reacción de cicloalcanonas da lugar a lactonas:

O O

O MeCO3H MeCO3H O
O
O
88% 90%

Hemos comentado anteriormente que el grupo que migra lo hace con su par de electrones. Esto
tiene una consecuencia importante, y es que hay retención de configuración en el grupo que migra:

O
Ph RCO3H Ph O Me
Me
Me Me O
=
H H O
O Me σC–C O Me
O R
Ph O R O Me
O = Ph O Ph
O
Me O H H
Me σ∗O–O Me

Para que se produzca el necesario solapamiento de orbitales, el nuevo enlace C–O debe
formarse por la misma cara del grupo que migra que la que ocupaba el enlace C–C(=O) original.
Ejemplos:

Me Me
PhCO3H O 63%
Me
O Me
O
O O
Me mCPBA O
98%
Me
O O
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 43

Si hay enlaces C=C en la cetona, puede competir la epoxidación del doble enlace con la
reacción de Baeyer-Villiger. El producto de reacción puede ser difícil de predecir ya que depende de
la electrofilia del C=O, la nucleofilia del C=C y las condiciones (medios ácidos activan el carbonilo,
mientras que medios tamponados y temperaturas bajas pueden conducir a epoxidación):

O O

MeCO3H O 44%
CHCl3

O O
mCPBA O
Et Et
C6H6
Me Me –10 → 20 °C Me Me

Las cetonas cíclicas pequeñas tienden a dar la reacción de Baeyer-Villiger, ya que la expansión
de anillo asociada libera tensión angular:

H O H
MeCO3H O
O

H H
44 J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN

9. Oxidación de grupos alquilo

Existen algunas reacciones que permiten funcionalizar grupos alquilo, incluso alejados de
cualquier grupo funcional; sin embargo, no son muy habituales, o están poco desarrolladas, o
necesitan sustratos muy específicos. Sí es posible, en cambio, oxidar grupos alquilo activados por su
proximidad a un grupo funcional; vamos a ver dos reacciones de este tipo.

9.1. En α de cetonas

Es posible oxidar un grupo metilo o metileno en α de un carbonilo de cetona a grupo

carbonilo. El reactivo más habitual para llevar a cabo la reacción es el dióxido de selenio y el
mecanismo parece ser éste:

O OH O Se O O O
– H2O
R' R' R' R'
R R R R
Se Se
O OH O

H
O O
O H2O
R' + [H–Se–OH] R'
R R
O Se
O H
Se + H2O

La oxidación es específica si la enolización lo es, por lo que éste es un método de obtención de

compuestos 1,2-dicarbonílicos sencillos:

O SeO2 O
70%
Ph Me Ph CHO
O O
SeO2 O
60%

La misma transformación puede conseguirse indirectamente usando otros métodos tales como
la nitrosación en α de carbonilos o la oxidación de Kornblum de α-halocetonas (apartado 3.1).
J. GARÍN REACCIONES DE OXIDACIÓN 45

9.2. Bencílicos

Las posiciones de tipo Ar–C–H son relativamente fáciles de oxidar con oxidantes fuertes, de
manera que los grupos alquilo (metilo, por lo general) unidos a anillos aromáticos se pueden oxidar
con frecuencia a ácidos carboxílicos, siempre que no haya dadores fuertes en el anillo (por ejemplo,
los fenoles se oxidan a quinonas):

Me COOH
Me COOH
Na2Cr2O7 Na2Cr2O7
H2SO4 aq. Me H2O, Δ COOH
NO2 NO2
90%
86%

Es posible parar la oxidación en la etapa de aldehído usando Ac2O, ya que se forma un acilal
(análogo a un acetal), con lo cual el aldehído está protegido frente a sobreoxidaciones (un resultado
similar se consigue con CrO2Cl2 (cloruro de cromilo) en la reacción de Étard):

AcO OAc
Me CHO
CrO3
52%
Ac2O
H2SO4 aq.
Me CHO
AcO OAc
 COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS

1. Definición y clasificación
2. Heterociclos aromáticos
2.1. Un repaso a la estructura del benceno
2.2. La piridina: sistemas π-deficientes
2.3. El pirrol: sistemas π-excedentes
3. Tautomería
4. Piridina
4.1. Introducción
4.2. Las piridinas son bases de Lewis
4.3. Las piridinas reaccionan mal con electrófilos en los átomos de carbono
4.4. Las piridinas son muy reactivas frente a nucleófilos
4.5. Aminopiridinas e hidroxipiridinas: sustratos activados frente a electrófilos
4.6. Los N-óxidos de piridina son reactivos frente a electrófilos y nucleófilos
4.7. La acidez de las alquilpiridinas
4.8. Síntesis de piridinas
5. Pirrol, furano y tiofeno
5.1. Introducción
5.2. Estos anillos reaccionan muy bien con electrófilos
5.2.1. Generalidades
5.2.2. Introducción de electrófilos heteroatómicos
5.2.3. Introducción de electrófilos carbonados
5.3. Los N–H pirroles pueden desprotonarse
5.4. La sustitución nucleófila aromática requiere activantes
5.5. El furano es un buen dieno en reacciones de Diels-Alder
5.6. Sustituyentes carbonados
5.7. Aplicaciones sintéticas
5.8. Síntesis
5.8.1. Síntesis de furanos
5.8.2. Síntesis de pirroles
5.8.3. Síntesis de tiofenos
2" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

1. Definición y clasificación

Los compuestos cíclicos (aquellos en los que tres o más átomos forman un ciclo o anillo) pueden
clasificarse en dos grandes familias, atendiendo a la naturaleza de los átomos que forman el ciclo:
Compuestos carbocíclicos: aquéllos en los que todos los átomos son de carbono.
Compuestos heterocíclicos: aquéllos en los que uno o varios de dichos átomos es distinto de
carbono. Estos átomos reciben el nombre de heteroátomos y los más importantes son nitrógeno,
oxígeno y azufre. Los heterociclos en los que están presentes son los más conocidos y numerosos y,
por tanto, los que se estudian en este curso. Se conocen, no obstante, sistemas heterocíclicos que
incorporan otros hetroátomos de los grupos 13 a 16 de la tabla periódica.
No hay limitación respecto al tamaño del heterociclo: el anillo puede ser pequeño (3 ó 4
miembros), normal (5 a 7), medio (8 a 12) o grande (mayor de 12 miembros), aunque los sistemas
más importantes son los heterociclos de cinco y seis miembros.
Veamos algunos ejemplos de sistemas heterocíclicos simples:

N O N N
N N
N S O O N
H

Piridina Tiazol 1,3-Dioxolano Oxirano Pentazol

Los heterociclos pueden clasificarse según la naturaleza y número de sus heteroátomos, el tamaño
del anillo, etc. Sin embargo, desde el punto de vista de su reactividad, resulta más conveniente
clasificarlos de forma análoga a los carbociclos, esto es:
Heterociclos saturados: son lo que resultan de sustituir formalmente grupos CH2 de un
cicloalcano por un heteroátomo:

H
N
S
O N
H

Heterociclos parcialmente insaturados: los que resultan de sustituir formalmente grupos CH2 ó
CH de un hidrocarburo alicíclico insaturado por un heteroátomo:

N
O O

Heterociclos aromáticos (o compuestos heteroaromáticos): son los resultantes de la sustitución

formal de grupos CH o de un grupo CH=CH de un hidrocarburo aromático por un heteroátomo:
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 3

N N N
H

La química de los heterociclos saturados es similar a la de los compuestos análogos de cadena

abierta: éteres, aminas, sulfuros (aunque puede modificarse notablemente en ciclos pequeños, debido
a la tensión angular). Algo similar ocurre con los heterociclos parcialmente insaturados: su
reactividad es similar a la de los alquenos o alquenos heterosustituidos: éteres enólicos, enaminas,
iminas, etc. Sin embargo, la química de los compuestos heteroaromáticos presenta importantes
modificaciones con respecto a la química del benceno. Constituyen el grupo más numeroso e
interesante de todos los compuestos heterocíclicos, por lo que son los estudiados en este tema.

2. Heterociclos aromáticos

2.1. Un repaso a la estructura del benceno

Dado que los heterociclos aromáticos de cinco y seis miembros derivan formalmente del benceno,
como acabamos de ver, es importante repasar brevemente la estructura electrónica del mismo. La
molécula de benceno es plana y el ciclo es un hexágono regular (en lenguaje de teoría de grupos
diríamos que tiene una simetría D6h), lo que es equivalente a decir que todos los enlaces C–C tienen
la misma longitud (en este caso, 1,395 Å). Dado que esta distancia C–C es intermedia entre las
longitudes de enlace observadas en el butadieno (C1–C2: 1,34 Å; C2–C3: 1,48 Å), hay que suponer
que los enlaces C–C en el benceno tienen un carácter intermedio entre sencillo y doble.

1,48

1,395 (Distancias C–C en Å)

1,34 1,34

La teoría de enlace de valencia explica esta igualación de longitudes de enlace recurriendo a la

resonancia entre formas canónicas: las dos que más contribuyen al híbrido de resonancia (la
estructura real) son las estructuras de Kekulé (ninguna de las cuales tiene existencia real):

Aunque el clásico dibujo del hexágono con el círculo interior sugiere más claramente las
peculiares propiedades del benceno que cualquiera de las dos estructuras de Kekulé, en estos apuntes
haremos uso de las estructuras localizadas para representar los compuestos (hetero)aromáticos, ya que
tienen indudables ventajas a la hora de explicar su síntesis y reactividad.
La teoría de orbitales moleculares (OM) explica la estructura del benceno de una forma
alternativa. Para nuestros propósitos es suficiente utilizar la aproximación de Hückel, que establece
4" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

una separación entre los electrones que forman los enlaces sencillos (enlaces σ) y los que constituyen
el sistema π.
El esqueleto σ del anillo se supone localizado (teoría de enlace de valencia) y formado por
solapamiento de orbitales híbridos sp2 de los átomos de carbono, lo que está de acuerdo con que los
ángulos CCC (y HCC) son todos de 120˚. El sistema π se construye a partir de los seis orbitales
atómicos p perpendiculares al plano de la molécula:

H
H H H H
120°
120° H H
H H H H
H

Esqueleto σ Sistema π

La interacción de estos seis orbitales atómicos p da lugar a seis orbitales moleculares π, que no
vamos a representar aquí. Nos bastará con recordar que el benceno posee una estabilidad especial,
que se ha descrito tradicionalmente con la palabra aromaticidad. Una situación similar se da en los
diagramas de OM de moléculas (o iones) planos, monocíclicos y completamente conjugados que
poseen 2, 6, 10, etc. electrones π. Este es el fundamento de la regla de Hückel, que establece que las
especies de estas características con 4n+2 electrones π (n = 0, 1, 2,..) son especialmente estables y
reciben el nombre de aromáticas.
La densidad electrónica π es un parámetro que hace referencia al número de electrones π en un
átomo dado y se obtiene sumando las contribuciones de los orbitales atómicos de dicho átomo en
todos los OM ocupados. Para el benceno, la densidad electrónica π en cada átomo de carbono es
exactamente 1. Este resultado es el esperado, ya que hay seis electrones π distribuidos entre seis
átomos equivalentes; sin embargo, el valor de este parámetro es de gran importancia a la hora de
estudiar y comparar los distintos tipos de heterociclos aromáticos, como veremos a continuación.

2.2. La piridina: sistemas π-deficientes

La piridina es el compuesto heterocíclico más semejante al benceno. Se trata de una molécula

plana que posee hibridación sp2 en todos los átomos del anillo. El átomo de nitrógeno aporta un
electrón al sistema π, al igual que los otros cinco átomos de carbono pero, a diferencia de ellos, no
está unido a ningún átomo de hidrógeno, por lo que en uno de sus orbitales sp2 posee un par de
electrones. Dicho par se encuentra, por tanto, en el plano molecular, lo que significa que no está
implicado en el sistema π ni en la aromaticidad del anillo (compárese con los dos electrones de cada
enlace σ C–H). En el esquema siguiente puede apreciarse la analogía con la molécula de benceno
(hemos omitido los átomos de hidrógeno para mayor claridad):
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 5

N
N

Piridina

La presencia del heteroátomo provoca, sin embargo, alteraciones estructurales y electrónicas

respecto a la molécula de benceno. Las primeras son consecuencia de la destrucción de la simetría
plana hexagonal de este último: en la piridina hay enlaces C–N y enlaces C–C. Los primeros son más
cortos que los segundos, como era de esperar, pero además no todos los enlaces C–C son igual de
largos, aunque tienen longitudes muy parecidas, como se aprecia en el esquema (distancias en Å):

1,392 1,392

1,394 1,394

1,338 N 1,338

Las alteraciones electrónicas debidas al átomo de nitrógeno son especialmente importantes, ya que
al ser más electronegativo que el carbono retira densidad electrónica del resto del anillo, tanto por su
efecto inductivo atractor como por su efecto de resonancia, también atractor. En la teoría de enlace de
valencia esto se traduce en que la piridina se pueda representar como un híbrido de resonancia al que
no sólo contribuyen dos formas de Kekulé, sino formas con separación de carga en las que el
heteroátomo tiene carga negativa; debido a la diferencia de electronegatividades estas formas
canónicas tienen más importancia en la descripción de la piridina que en la del benceno:

N N N N N

Esta representación sencilla de la piridina ya nos permite adelantar alguna de sus propiedades: los
átomos de carbono del anillo, especialmente los de las posiciones 2-, 4- y 6- son deficientes en
densidad electrónica; puesto que el tipo de reacción más clásica del benceno es la sustitución
electrófila aromática, cabe esperar que este proceso sea más difícil en la piridina, como se comprueba
experimentalmente. Por otro lado, si al efecto de resonancia representado por las formas anteriores se
le suma el efecto inductivo, la piridina debe tener un momento dipolar no nulo (a diferencia del
benceno) y dirigido hacia el átomo de nitrógeno, lo que también es cierto:

2,2 D
N

El cálculo de las densidades electrónicas π revela, como era de esperar, la no equivalencia de las
posiciones del anillo y, además, muestra que los átomos de carbono 2-, 4- y 6- son especialmente
6" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

deficientes en densidad electrónica, a expensas de un aumento de la misma sobre el átomo de

nitrógeno. Hay que notar la concordancia de este resultado con la imagen ofrecida por la teoría de
enlace de valencia. Los valores de densidad electrónica π para la piridina son los siguientes:

0,939

1,028

0,936
N
1,134

(NOTA: Estos valores dependen del método utilizado para su cálculo. Así, los métodos Hückel,
semiempíricos, ab initio, etc. conducen a valores moderadamente distintos, pero todos ellos muestran
las mismas tendencias, que es lo verdaderamente significativo; no hay un conjunto de valores
"correctos" y es posible encontrar en la bibliografía valores diferentes de los aquí indicados, tanto
para la piridina como para cualquier otro sistema heterocíclico).
Debe notarse pues una diferencia fundamental entre el benceno y la piridina: en ambos casos hay
seis electrones π distribuidos entre seis átomos, pero la mayor electronegatividad del átomo de
nitrógeno provoca una deficiencia electrónica π en los átomos de carbono del ciclo, por lo que se dice
que la piridina es un sistema π-deficiente.

2.3. El pirrol: sistemas π-excedentes

El pirrol es un compuesto heterocíclico aromático que puede considerarse formalmente derivado

del benceno (al sustituir un grupo CH=CH por un grupo NH) o del anión ciclopentadienuro (al
sustituir el grupo CH – por un NH). Al ser isoelectrónico con ambas especies, el átomo de nitrógeno
del pirrol aporta dos electrones al sistema π, a diferencia del átomo de nitrógeno de la piridina, que
sólo aportaba uno. Así, el pirrol es una molécula plana y los cinco átomos del anillo poseen
hibridación sp2; el átomo de nitrógeno emplea estos tres híbridos en formar tres enlaces σ y posee un
par de electrones en el orbital p perpendicular al plano molecular:

N H
N
H
Pirrol

A diferencia del anión ciclopentadienuro, en el que todos los enlaces C–C son de igual longitud a
consecuencia de la deslocalización de la carga negativa por los cinco átomos del anillo, el pirrol
muestra dos tipos de enlaces C–C, además de los enlaces C–N (valores en Å):
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 7

1,417

1,382

N 1,370
H

Aunque la diferencia de longitudes de enlace C2–C3 y C3–C4 es mayor que la observada en la

piridina, dichas distancias están en el rango de longitudes C–C de un compuesto aromático (ca.1,40
Å): el enlace C3–C4 es mucho más corto que el enlace central del butadieno (1,48 Å) y el enlace C2–
C3 es más largo que el enlace C=C del butadieno (1,34 Å). Esta igualación relativa de longitudes se
explica en la teoría de enlace de valencia haciendo uso de formas canónicas con separación de carga
en las que interviene el par electrónico del átomo de nitrógeno (recuérdese que dicho par no se
encuentra en el plano molecular, como en la piridina, sino en un orbital p, paralelo a los de los átomos
restantes del anillo):

N N N N N
H H H H H

Estas formas resonantes sugieren una cesión de densidad electrónica desde el átomo de nitrógeno a
los átomos de carbono del pirrol. Por otra parte, además de este efecto dador del nitrógeno debe
tenerse en cuenta su efecto inductivo atractor (debido a su mayor electronegatividad) que opera en
sentido contrario. El primero de estos efectos es más importante y el resultado neto es que el
nitrógeno cede parte de su densidad electrónica al resto del anillo, como demuestra la dirección de su
momento dipolar. Nótese que esta situación no es muy diferente de la encontrada en las anilinas o las
enaminas, donde el átomo de nitrógeno actúa de forma similar:

N
H
1,76 D NH2 NR2

Por otra parte, el cálculo de densidades electrónicas π arroja los siguientes resultados:

1,095

1,071
N 1,666
H

Esto quiere decir que los átomos de carbono del anillo poseen un exceso de densidad electrónica π,
mientras que el átomo de nitrógeno presenta un ligero defecto (recuérdese que aportaba dos
electrones al sistema π), lo que está de acuerdo con las formas resonantes del tratamiento de enlace de
8" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

valencia. De nuevo, estos valores pueden variar según el método de cálculo utilizado y mostrar una
mayor densidad electrónica en C2 ó en C3, pero ello no modifica sustancialmente el modelo de la
estructura del pirrol.
A la vista de estos resultados (que cuantifican el hecho de que hay seis electrones π distribuidos
entre cinco átomos), decimos que el pirrol es un sistema π-excedente.
De forma análoga, la sustitución de un grupo CH del anión ciclopentadienuro por oxígeno o azufre
conduce a otros heterociclos π-excedentes, el furano y el tiofeno respectivamente:

O S

Furano Tiofeno

El exceso de densidad electrónica π sobre los carbonos del anillo depende de la naturaleza del
heteroátomo; por ejemplo, el átomo de oxígeno es más electronegativo que el de nitrógeno y su efecto
dador por resonancia es menor, lo que se traduce en una cesión de electrones más pequeña al resto del
anillo (una comparación análoga puede establecerse entre éteres enólicos y enaminas). En cualquier
caso, el efecto del heteroátomo es cualitativamente similar en todos estos heterociclos, y a los
heteroátomos que aportan dos electrones al sistema π se les suele designar como heteroátomos de tipo
pirrol.
La química heterocíclica aromática puede racionalizarse basándose en los dos modelos que
acabamos de describir: los heterociclos π-deficientes y los π-excedentes.

3. Tautomería

La tautomería es el fenómeno por el que dos o más isómeros constitucionales están en equilibrio
dinámico entre sí, es decir, están separados por una barrera energética pequeña. Dichos isómeros
constitucionales se llaman tautómeros ("partes de lo mismo", del griego tauto: mismo y meros: parte).
El tipo de tautomería más frecuente es la tautomería prototrópica, en la que los tautómeros
difieren en la posición de un protón. El esquema general es el siguiente (Y puede ser un átomo ó 3 ó
5, etc. extendiendo la conjugación):

H X Y Z X Y Z H

En química heterocíclica pueden presentarse dos tipos de tautomería prototrópica, la tautomería

anular, en la que el protón se intercambia entre átomos del anillo y la tautomería de cadena lateral,
en la que el intercambio ocurre entre un átomo del anillo y un átomo del sustituyente.
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 9

R R

N NH
N N N OH N O
H H

El primer caso es un ejemplo de tautomería anular, mientras que el segundo es un ejemplo de

tautomería de cadena lateral. En general, el intercambio de protón se produce entre heteroátomos, ya
que la facilidad de interconversión se debe a la acidez de los hidrógenos unidos a dichos átomos.
El predominio de un tautómero sobre otro depende de numerosos factores. Por ejemplo, de las
energías de enlace y de la aromaticidad de cada uno de ellos, así como de la acidez relativa de las
diferentes posiciones (en un equilibrio entre las especies H–X–Y=Z y X=Y–Z–H es de esperar que
predomine el primer tautómero si los ácidos de tipo Z–H son más fuertes que los de tipo H–X). Pero
los efectos del medio son también muy importantes ya que los tautómeros son de diferente polaridad
y se solvatan en distinto grado dependiendo del disolvente. Veremos algunos ejemplos más adelante.
El estudio de la tautomería en compuestos heterocíclicos no es una cuestión de interés meramente
académico. Desde el punto de vista químico, hay que conocer la estructura de los tautómeros
presentes para explicar la reactividad de los compuestos potencialmente tautoméricos. Pero quizá la
Biología nos ofrezca el ejemplo más paradigmático de la importancia de la tautomería: la doble hélice
del DNA se mantiene unida por el apareamiento de las bases (heterociclos derivados de la pirimidina
y la purina). Los tautómeros de dichas bases presentes en el DNA (y en el RNA) forman entre sí
enlaces de hidrógeno, cuya geometría, número y estabilidad son responsables del apareamiento y, en
última instancia, de la estructura de los ácidos nucleicos:

R H
O N
H H H
N O
N N N N
H N H
N N N
O O
N N H N
N N
H
(R = H) uracilo (RNA)
adenina citosina guanina
(R = Me) timina (DNA)
10" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

4. Piridina

4.1. Introducción

La piridina es un compuesto heterocíclico sencillo cuya estructura y numeración se muestran a

continuación. Tradicionalmente también se han usado localizadores griegos para designar los
distintos átomos de carbono del anillo: α para 2- y 6-, β para 3- y 5-, y γ para 4-:

4 (γ)
5 3 (β)
6 2 (α)
N
1
Piridina

La piridina es un líquido incoloro (p. eb. = 115˚C) de olor desagradable, miscible con agua y
disolventes orgánicos.
Es un heterociclo aromático, de geometría similar a la del benceno; posee dos formas de Kekulé
equivalentes y tres formas con separación de cargas, debidas a la mayor electronegatividad del
nitrógeno comparada con la del carbono. Esta representación es similar a la que ofrece el cálculo de la
densidad electrónica π, que muestra una mayor deficiencia electrónica en las posiciones α y γ. Esta
distribución asimétrica de carga da lugar a la aparición de un momento dipolar:

0,939

1,028

0,936
2,2 D
N N N N N N
1,134

A pesar de sus similitud estructural con el benceno, la presencia del átomo de nitrógeno en el ciclo
provoca una gran diferencia en la reactividad de ambos tipos de sistemas.

4.2. Las piridinas son bases de Lewis

El par electrónico del heteroátomo, que no está implicado en el sexteto aromático, confiere a la
piridina una reactividad similar a la de las aminas terciarias, por lo que reacciona fácilmente con
electrófilos por su átomo de nitrógeno, actuando como base de Lewis frente a ácidos próticos y ácidos
de Lewis (metálicos y no metálicos) y como nucleófilo frente a agentes alquilantes y acilantes. Estos
procesos dan lugar a cationes piridinio en los que se mantiene el sexteto aromático (aunque más
polarizado que en la piridina) y el nitrógeno adquiere una carga formal positiva.
La reacción de la piridina con ácidos próticos conduce a sales de piridinio y permite poner de
manifiesto los efectos que tienen los sustituyentes del anillo sobre la basicidad de una forma
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 11

cuantitativa, a través de los valores de pKa. Aunque estos valores se refieren a la constante de
disociación del catión piridinio, considerado como ácido prótico, se utilizan también como una
medida de la basicidad de las piridinas y, por tanto, de la disponibilidad del par electrónico sobre el
átomo de nitrógeno: a mayor pKa, mayor basicidad (menor acidez de su ácido conjugado).
La piridina (pKa = 5,2) forma sales cristalinas, con frecuencia higroscópicas, con la mayoría de los
ácidos próticos (A-H):

A H
A
N N
H

Del valor de pKa se deduce que la piridina, en disolución, es una base más debil que las aminas
alifáticas (pKa ≈ 9 – 11). Este hecho puede interpretarse como debido a que el par electrónico está
situado sobre un orbital sp2, más electronegativo que uno sp3 y, por tanto, menos disponible para ser
cedido. Una explicación alternativa y probablemente más correcta, dado que los valores de pKa se
obtienen en disolución, se basa en la mayor solvatación de los iones amonio alifáticos, comparados
con los iones piridinio.
Los efectos electrónicos de los sustituyentes sobre la basicidad son los esperados: los grupos
dadores aumentan la basicidad, mientras que los grupos aceptores la disminuyen. El efecto preciso
sobre la misma depende de la importancia relativa de los efectos inductivo y resonante del
sustituyente. Así, en la serie de las aminopiridinas, el isómero 4 es el más básico, ya que el grupo
NH2 cede por resonancia su par electrónico al átomo de nitrógeno piridínico; este hecho también se
produce en el isómero 2, pero está contrarrestado en parte por el efecto inductivo atractor del grupo
amino. El menor aumento de basicidad respecto a la piridina misma se da en el isómero 3:

NH2
NH2

N NH2 N N
pKa 6,9 6,0 9,2

Las aminopiridinas se protonan preferentemente en el anillo, y no en el grupo NH2. La carga

positiva se encuentra así más deslocalizada (y, por tanto, más estabilizada), especialmente si el grupo
amino está en 2 ó en 4. Esta situación puede compararse con la protonación de las amidas o sus
análogos nitrogenados, las amidinas:
12" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

NH2 NH2 NH2

R R R
H H
A NH2 HA NH2 HA NH2
N N N
H H
A = O, NH

Las piridinas reaccionan con agentes alquilantes (p. ej. halogenuros, sulfatos o tosilatos de
alquilo) para dar sales cuaternarias de piridinio. El mecanismo es SN2. Así, la reacción con yoduro de
metilo conduce al yoduro de N-metilpiridinio, que es un sólido cristalino soluble en agua. El aumento
del impedimento estérico alrededor del átomo de nitrógeno dificulta este tipo de reacciones, que para
las piridinas α-sustituidas deben llevarse a cabo por calentamiento en disolventes como acetonitrilo.
Un caso extremo lo constituye la 2,6-di-t-butilpiridina, que no reacciona con MeI ni siquiera bajo alta
presión.

MeI MeI
I I
N N t-Bu N t-Bu t-Bu N t-Bu
Me Me

Cuando se retrasan las reacciones de sustitución se provoca un aumento de las reacciones de

eliminación competitivas. Ello explica que la 2,4,6-trimetilpiridina (colidina) sea una base útil en
reacciones de deshidrohalogenación.
De forma similar, las piridinas reaccionan con agentes acilantes (tales como los cloruros de ácido)
rápida y reversiblemente para dar sales de N-acilpiridinio. Aunque en algunos casos pueden aislarse,
son muy sensibles a la hidrólisis y al ataque por nucleófilos, por lo que suelen prepararse en
disolución; dichas disoluciones se usan para preparar ésteres y amidas a partir de alcoholes y aminas
respectivamente, aprovechando que las sales de N-acilpiridinio son excelentes agentes acilantes:

O
R'-OH
R-CO-Cl R OR'
Cl
N N
O
O R R'-NH2 R NHR'

La 4-dimetilaminopiridina (DMAP, pKa = 9,7) y otros derivados similares son aún mejores
catalizadores de acilación que la piridina misma (por un factor de ≈ 104), lo cual se debe a la gran
concentración en el equilibrio de la especie N-acilada, estabilizada por resonancia:
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 13

NMe2 NMe2

N N

O R O R

El DMAP se utiliza en cantidades catalíticas para activar cloruros de ácido, anhídridos y ácidos
carboxílicos (estos últimos en presencia de diciclohexilcarbodiimida) y cataliza asimismo la acilación
de alcoholes terciarios. Se suele usar en presencia de un exceso de piridina, que neutraliza el ácido
formado en estas reacciones.
Las piridinas reaccionan también con otros ácidos de Lewis, dando lugar a compuestos con enlaces
N–heteroátomo. Así, reaccionan con perácidos para dar N-óxidos, cuya química estudiaremos más
adelante.

4.3. Las piridinas reaccionan mal con electrófilos en los átomos de carbono

La mayor electronegatividad del nitrógeno comparada con la del carbono produce además
importantes modificaciones sobre la reactividad de los átomos de carbono del anillo, haciendo que
éste sea π-deficiente, especialmente en las posiciones α y γ. Todo ello se traduce en una baja
reactividad de los átomos de carbono frente a electrófilos, si bien la posición β es la menos
desfavorecida y es en la que tienen lugar las reacciones de sustitución electrófila aromática.
La regioselectividad de estas reacciones (en posición β) puede explicarse fácilmente estudiando la
estabilidad de los complejos σ formados (intermedios de Wheland) en la primera etapa, que suele ser
la determinante de la velocidad de reacción, y asociándola con la de los estados de transición que
conducen a los mismos (postulado de Hammond):

H E H E H E

N N N
H H H E
-H
E E E
N N N N N

H H H
N E N E N E

Puede observarse que los intermedios formados por adición del electrófilo en 2 (α) o en 4 (γ)
poseen una forma resonante particularmente poco estable: aquella en la que hay un sexteto y, por
tanto, una carga positiva, sobre el átomo de nitrógeno. Sin embargo, éste no es el caso para la adición
14" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

en posición 3 (β), que es el proceso observado y que se completa por pérdida de un protón,
regenerando la aromaticidad del anillo.
La dificultad con la que la piridina sufre reacciones de sustitución electrófila aromática, así como
su orientación a la posición 3, nos permiten trazar un parecido interesante entre la piridina y el
nitrobenceno, tanto en lo que se refiere a reactividad como a regioselectividad:

E E

≈
N
NO2

De hecho, la piridina es unas 106 veces menos reactiva que el benceno en este tipo de reacciones
y, al igual que el nitrobenceno, no sufre reacciones de Friedel-Crafts ni reacciona con electrófilos
suaves (como sales de diazonio o ácido nitroso).
Estas reacciones de la piridina transcurren típicamente en condiciones enérgicas. La presencia de
grupos activantes (como alquilo) se traduce en condiciones más suaves y rendimientos altos:

HNO3 (c)
NO2
H2SO4 (c)

N 300°C, 24 h N

5%
KNO3
NO2
H2SO4 (f)

Me N Me 100°C Me N Me

80%

Las reacciones de sulfonación suelen llevarse a cabo con ácido sufúrico concentrado o con ácido
sulfúrico fumante (a veces llamado oleum, y que es una disolución de SO3 en H2SO4). La piridina
misma, tratada con cualquiera de estos ácidos a 300°C, da muy poco del correspondiente ácido
3-sulfónico; sin embargo, la adición de una sal de mercurio (II) permite obtener el derivado deseado
con un buen rendimiento (probablemente el mecanismo es muy diferente):

H2SO4 (c)
HgSO4 (cat) SO3H

N 220°C N

70%

Las reacciones de halogenación suelen llevarse a cabo en condiciones más suaves:

J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 15

Br2 Cl2
Br Cl
H2SO4 (f) 2 AlCl3

N 130°C N 100°C N

85% 33%

Los grupos fuertemente dadores de densidad electrónica (D), tales como alcoxi y amino, activan el
anillo (la reactividad de una aminopiridina es similar a la del benceno) y permiten que las reacciones
de sustitución electrófila aromática tengan lugar con facilidad. Su efecto orientador es análogo al
mostrado en la química de los derivados bencénicos, siendo orto- y para-dirigentes, si bien suele
estar favorecida una de las posiciones posibles:

E D E
D

N D N N
E

Los siguientes ejemplos son representativos:

Br2 HNO3 (c)

Br O2N NO2
AcOH H2SO4 (c)
+
N NH2 20°C N NH2 50°C N NH2 N NH2

90% 3:1

HNO3 (f)
OH OH OEt OEt
Br2 H2SO4 (c)
NaOH aq 60°C
N Br N N N NO2

37% 80%
NH2 NH2
SO3H
H2SO4 (f)

N 275°C N
90%

4.4. Las piridinas son muy reactivas frente a nucleófilos

Las reacciones de sustitución nucleófila aromática ocurren mucho más fácilmente sobre la
piridina que sobre el benceno, especialmente en las posiciones 2 y 4, las que presentan mayor
deficiencia electrónica. La mayoría de estas reacciones ocurren por un mecanismo AE (adición-
eliminación) cuya primera etapa (formación del complejo σ o complejo de Meisenheimer) es la
determinante de la velocidad de reacción. Un estudio de la estabilidad de estos complejos muestra que
16" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

cuando el grupo saliente (X, típicamente un halógeno) está en las posiciones 2 ó 4 el correspondiente
complejo aniónico posee una forma resonante especialmente estable, con la carga negativa sobre el
átomo de nitrógeno. Esta situación no se da en las piridinas 3-sustituidas, por lo que no sufren este
tipo de reacción:

X Nu X Nu X Nu X Nu

Nu –X
N N N N N
X Nu Nu Nu
Nu
X X X
N N N N

Nu –X
Nu Nu Nu
N X N X N X N X N Nu

De nuevo, esta situación es comparable a la encontrada en la serie de los halonitrobencenos: los

átomos de halógeno en posición 2 ó 4 respecto al nitro son desplazados por nucleófilos con facilidad,
mientras que los 3-haloderivados son mucho menos reactivos. Veamos algunos ejemplos:

NHNH2 Cl SEt

H2N - NH2 EtS

N N N

R - NH2 MeO

N NHR R = H, Me N Cl MeOH N OMe

Br NH2
Br Br
NH3
Sustitución selectiva en 4-
N N

Estas reacciones ponen de manifiesto otro tipo de comparación muy útil: la llamada analogía
carbonílica, que establece paralelismos entre la química de las piridinas y la de los compuestos
carbonílicos, que es bien conocida. El enlace C = N de la piridina puede considerarse similar al de las
iminas y éste, a su vez, al grupo C = O, si bien hay que tener en cuenta que el oxígeno es más
electronegativo que el nitrógeno, lo que hace que los enlaces C = O estén más polarizados que los
C = N. La aplicación de esta analogía a las reacciones de sustitución nucleófila aromática permite
comparar, por ejemplo, las 2-cloropiridinas con los cloruros de ácido. Todos estos derivados sufren
reacciones de sustitución nucleófila (por un mecanismo AE) con gran facilidad:
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 17

Nu – Cl
Cl
N Cl N Nu N Nu

R Nu R – Cl R
Cl
O Cl O Nu O Nu

Dado que las sales de piridinio poseen una carga positiva en el anillo (¡un excelente atractor de
densidad electrónica!), son mucho más reactivas frente a nucleófilos que las correspondientes
piridinas. Esta activación es especialmente intensa en la posición 2– (debido al efecto inductivo del
átomo de nitrógeno), de la que se puede desplazar el halógeno con nucleófilos débiles, como los
aniones carboxilato. Ello se aprovecha en un método muy útil de preparar ésteres (incluso de t-butilo)
y amidas de ácidos carboxílicos:

O O
RCOOH NuH +
N Cl N O R R Nu N O
NEt3
Me Me Me
I Nu = R'O, R'NH

Hay que notar de nuevo la utilidad de la analogía carbonílica. La sal de 2-aciloxipiridinio es

semejante a un anhídrido (la electronegatividad de un átomo de nitrógeno con carga positiva es mayor
que la de uno neutro), por lo que éste es un método de activación de ácidos carboxílicos:

O O
≈
N O R O O R
Me

Algunas reacciones se sustitución nucleófila aromática realizadas sobre halopiridinas no dan los
resultados esperados. Por ejemplo, el tratamiento de 3-cloro o 3-bromopiridina con amiduro de
potasio en amoniaco líquido conduce a una mezcla de 4-amino y 3-aminopiridina (en relación 65:35,
independientemente del halógeno empleado). Este hecho no puede explicarse mediante el mecanismo
AE operativo en los casos anteriores, sino por un mecanismo alternativo, en el que primero tiene
lugar la abstracción de un protón orto- respecto al halógeno, seguido de la pérdida de éste
(eliminación), y después, la adición del nucleófilo (amiduro o amoniaco). Por tanto, este mecanismo
se llama de EA y parece ser especialmente importante en el caso de las 3-halopiridinas (las menos
reactivas):
18" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

H NH2
Cl Cl NH2
KNH2 NH3
+
N NH3 N N N N
–33 °C
65 : 35

Este mecanismo es similar al observado en serie bencénica y el intermedio con el triple enlace
(más bien formal, muy tensionado y, por tanto, reactivo) que allí recibe el nombre de bencino, aquí se
llama, en general, piridino o dideshidropiridina. En la reacción del esquema anterior no se forma nada
de 2-aminopiridina, lo que revela que transcurre por el 3,4-piridino representado y no por el 2,3-
piridino. Aunque esta última especie se puede generar en otras reacciones, su formación es más difícil
que la del isómero 3,4.
La facilidad con la que ocurre la sustitución nucleófila de buenos grupos salientes en los carbonos
2 ó 4 del anillo de piridina se debe, en parte, al efecto inductivo atractor de los átomos de halógeno.
Pero otras piridinas que no llevan buenos grupos salientes también pueden ser atacadas por
nucleófilos muy enérgicos (RLi, NaNH2), ya que el ataque es más difícil:

Susceptibilidad a ataques nucleófilos en C2:

>
Aptitud como grupo saliente del átomo en C2: N Cl N H

Estas reacciones se completan mediante salida de hidruro. Dado que este es un mal grupo saliente,
su salida se fuerza, bien por calefacción, bien por reacción con un agente oxidante. Globalmente pues,
el proceso es una sustitución nucleófila aromática con un mecanismo de adición-eliminación. Dos son
las principales reacciones de este tipo:
La reacción de Chichibabin es la aminación de piridinas con amiduro de sodio. Como disolvente
se suele utilizar PhNMe2 (o xileno). La reacción ocurre selectivamente en posición α, lo que
probablemente se debe a la coordinación del átomo de nitrógeno del anillo al catión sodio y ataque
del nucleófilo a la posición adyacente. Aunque formalmente se elimina NaH, hoy se sabe que el
mecanismo de la reacción es complejo y que se ceden hidruros, que actúan como base, desde el
intermedio aniónico a otras moléculas de aminopiridina ya formada. En consecuencia, se desprende
H2 y el producto final se obtiene por neutralización de la mezcla de especies obtenida:
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 19

NaNH2 – H2
H +
N PhNMe2 N H N N N NH2 N NH Na
NH2
110 °C H
Na
H2O

N NH2
75%

Las reacciones de alquilación y arilación nucleófilas de piridinas (reacción de Ziegler) son

métodos útiles de introducir grupos alquilo y arilo en posición α usando organolitiados. El
mecanismo es similar al de las reacciones anteriores. La rearomatización final se lleva a cabo por
oxidación (con aire, O2) o térmicamente (con eliminación de LiH). De nuevo, las piridinas 2-
sustituidas conducen al isómero 2,6-:

PhLi tolueno
Ph
N N 100 °C N Ph
H
Li
– LiH 60%
(aislable)

RLi

R N Δ R N R

4.5. Aminopiridinas e hidroxipiridinas: sustratos activados frente a electrófilos

Las aminopiridinas reaccionan fácilmente con electrófilos. Así, se protonan y se alquilan

irreversiblemente en el nitrógeno del ciclo, el más nucleófilo:

NH2 NH2
MeI

N N
Me I

Por otra parte, el grupo amino activa el anillo frente a sustituciones electrófilas aromáticas, como
ya hemos visto.
Finalmente, el grupo NH2 también es capaz de generar sales de diazonio. En este aspecto difieren
las aminopiridinas isómeras: la estabilización del grupo diazonio por resonancia con el anillo es
especialmente desfavorable en las posiciones 2- y 4-, por lo que estas sales de diazonio son
especialmente inestables, sufriendo una hidrólisis rápida a las correspondientes piridonas. Por el
20" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

contrario, la 3-aminopiridina es el compuesto más parecido a una amina aromática y su sal de

diazonio muestra las reacciones habituales en serie bencénica: sustitución, copulación, reducción...

desfavorable
N N N N
N N

NH2 N2 O

NaNO2 H2O

N 0,5 N HCl N N
0 °C H

Por su parte, las hidroxipirinas muestran una tautomería interesante. Los isómeros 2- y 4- pueden
presentarse como tautómero hidroxi- o en la forma carbonílica (piridona) y la posición del equilibrio
depende del disolvente o de la fase en la que se encuentre el compuesto. Si bien en fase gas o en
hexano (disolvente no polar) predominan los tautómeros hidroxi-, en cualquier otro disolvente se
presentan casi exclusivamente como tautómeros piridona. Estos son polares y la forma resonante con
separación de cargas es necesaria para representar adecuadamente el híbrido de resonancia. Debido a
su mayor polaridad, los tautómeros piridona están favorecidos por la solvatación en la mayoría de los
disolventes.

N OH N O N O
H H

OH O O

N N N
H H

Fase gas Disolventes polares

El caso de la 3-hidroxipiridina es diferente, ya que no puede presentarse como piridona. Este

derivado existe como una mezcla de dos tautómeros, uno de ellos zwitteriónico, y la proporción de
los mismos depende del disolvente (en agua, dicha proporción es ≈ 1:1):

OH O

N N
H
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 21

Las piridonas reaccionan con muchos electrófilos en los átomos de carbono β del anillo, debido a
su similitud con las enaminas. El esquema general de estas reacciones, representado para la 4-
piridona, es el siguiente:

O O O O
E H E
E –H
ó E
N N N N
H H H H

En el esquema se muestran algunos ejemplos representativos:

O O
NO2
HNO3 (f)
H2SO4 (c)
N N
H 100 °C H
38%
HO3S Cl Cl
H2SO4 (f) Cl2

N O 140 °C N O H2O N O
Me Me 20 °C Me
80%

La 3-hidroxipiridina da también este tipo de reacciones con la orientación antes comentada:

OH OH OH
Br2 HNO3

N Br NaOH aq N H2SO4 N NO2

37% t < 40 °C

Las piridonas también muestran analogías con las amidas, al reaccionar con compuestos como
POCl3, PCl5, P2S5, etc. Estas reacciones transcurren a través de un ataque electrófilo al átomo de
oxígeno, seguido por un ataque nucleófilo al carbono "carbonílico", con pérdida del átomo de
oxígeno:

POCl3 Cl
OP(O)Cl2
O
N O N O P N Cl N Cl
H H Cl Cl H
85%

Esta conversión de piridonas a 2- (ó 4-) halopiridinas es muy útil sintéticamente, ya que los
átomos de halógeno en esas posiciones son fácilmente desplazados por nucleófilos y también sufren
22" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

hidrogenólisis con H2 / Pd pudiendo ser, por tanto, sustituidos por átomos de hidrógeno. El uso de
piridonas puede solventar de esta forma algunos de los problemas encontrados en la sustitución
electrófila aromática de piridinas.

O Cl
E E E
POCl3 H2 / Pd

N N N
H

Dado que las 3-hidroxipiridinas no pueden existir en forma piridona, su tratamiento con
halogenuros de fósforo no proporciona 3-halopiridinas.

4.6. Los N-óxidos de piridina son reactivos frente a electrófilos y nucleófilos

Los N-óxidos de piridinas reaccionan fácilmente tanto con electrófilos como con nucleófilos
porque tanto la carga positiva en el nitrógeno como la negativa en el oxígeno se pueden deslocalizar
en las posiciones α y γ del anillo.

N N N
O O O

N
O

N N N
O O O

La orientación en las reacciones de sustitución electrófila aromática depende del electrófilo usado,
siendo especialmente notable la nitración, que ocurre en C4.

NO2 H NO2 NO2

HNO3 (f)

N H2SO4 (c) N N
O 90 °C O O
85%

Las reacciones de sustitución nucleófila aromática en α y γ también ocurren con facilidad:

J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 23

NO2 OEt
NaEtO NaEtO

N EtOH N N Cl EtOH N OEt

O O O O
70% 80%

La generación de derivados de N-aciloxipiridinio, catiónicos y muy electrófilos, es especialmente

útil y conduce a piridinas 2-sustituidas por eliminación del buen grupo saliente que hay sobre el
átomo de nitrógeno:

Ac2O
OAc
Δ AcO
N N N H N OAc
O OAc OAc

POCl3
Cl
N N Cl N H N Cl
O O O O O
P P
Cl Cl Cl Cl

Sintéticamente también es interesante la desoxigenación de N-óxidos, ya que permite

transformarlos en piridinas (es la reacción inversa del tratamiento de éstas con perácidos). Puede
llevarse a cabo por hidrogenación catalítica o por tratamiento con compuestos de P(III), como PCl3,
PPh3, ó P(OEt)3, que se oxidan a derivados de P(V).

R R R

Δ R = H, 89%
N N N R = Me, 93%
O PPh3 O PPh3

4.7. La acidez de las alquilpiridinas

La propiedad más característica de los grupos alquilo unidos al anillo de piridina es su relativa
acidez, especialmente la de los situados sobre las posiciones α y γ, como revelan sus valores de pKa,
intermedios entre los de la acetona (pKa ≈ 20) y el tolueno (pKa ≈ 41).

H
H
N N N

pKa 34 38 32
24" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

Este efecto es fácilmente explicable recurriendo a la analogía carbonílica (por comparación con los
H en α de cetonas y en γ de cetonas α,β-insaturadas, respectivamente). La menor acidez del isómero
3-metil puede explicarse teniendo en cuenta que sólo el efecto inductivo del anillo actúa sobre los
átomos de hidrógeno del grupo metilo.
Esta acidez permite realizar un gran número de reacciones útiles en la cadena lateral, generalmente
aprovechando la transformación completa del alquilo en su correspondiente base conjugada:

Base E

N CH3 N CH2 N CH2 N CH2E

E = RX, R-CO-X, CO2, R-CO-R', etc.

La alquilpiridina se trata con la cantidad estequiométrica de una base fuerte (organolitiados, LDA,
amiduro de potasio), generalmente en Et2O ó THF, y el anión generado cuantitativamente se hace
reaccionar con una variedad de electrófilos. A continuación se muestran algunos ejemplos de reacción
con 2-metilpiridina (igualmente aplicables al isómero 4-):

Me SiMe3
N N
80% 80%
1) NaNH2 1) LDA
THF
2) MeI 2) ClSiMe3
1) BuLi, THF 1) BuLi, Et2O
O –70 °C –50 °C OH
2) i-Pr-CO-NMe2 2) Me-CHO
N i-Pr N CH3 N Me
85% 76%
1) PhLi 1) BuLi
2) CO2 2)
O

CO2H OH
N N
70% 83%

La diferencia de acidez que hay entre los alquilos de las posiciones α y γ por un lado, y la β por
otro, permite realizar desprotonaciones selectivas:

CH3 Et
CH3 CH3 Et Et
1) BuLi 1) NaNH2
SPh
N CH3 2) Ph2S2 N N 2) MeI N
80% 80%
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 25

4.8. Síntesis de piridinas

A continuación se muestran de manera esquemática algunos de los métodos principales de

construcción del anillo de piridina:

A partir de 1,5-dicarbonilos y amoniaco

NH3 - 2 H2O

HO NH2 O HO N OH N
O O H H

Δ NH3 HNO3
+
Me EtOH Me N Me N
Me O O O O H
80%
H
[Link] - H2O

Me EtOH, Δ Me N Me N
O O
OH
80%

A partir de 1,5-dicarbonilos insaturados y amoniaco

NH3
R-NH2 N

N H H
O O
R NH2OH
N
O
Síntesis de Hantzsch

R'
CO(O)''R CO(O)R'' CO(O)R''
R' CHO + NH3 + 2
R N R O R
H
Mecanismos posibles

CO(O)R'' R'
R'
R' CO(O)''R CO(O)R''
CO(O)''R CO(O)''R
CHO O R
R R
R O R O O O NH3

NH3
R' R'
CO(O)''R CO(O)''R CO(O)R'' CO(O)''R CO(O)R''

R NH2 R R R N R
NH2 O H
26" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

Ejemplos

O Me Me
MeOC COMe MeOC COMe
Me NH3 NaNO2
2 + Me CHO
Me O 20°C Me N Me HOAc Me N Me
H
20°C
51% 83%

O Ar
MeOOC COOMe
MeO NH3
2 + Ar CHO
Me O Me N Me
H

Otras combinaciones posibles

EtO2C
2 + Ph CHO + NH3
Me O 74%

Ph Ph
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et HNO EtO2C CO2Et
3
+ Ph CHO +
Me O H2N Me 77%
Me N Me Me N Me
H
80%
Ph
EtO2C CO2Et 75%
+
Me O H2N Me

A partir de enaminoésteres y carbonilos α,β-insaturados

Ph Ph
EtO2C CO2Me EtO2C CO2Me
+
Me O H2N Me Me N Me
H

Ar Ar
RO2C CO2Et RO2C CO2Et
Δ
+
Me O H2N CH(OEt)2 Me N CH(OEt)2
H
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 27

A partir de enaminoésteres y compuestos 1,3-dicarbonílicos

OH
CO2R CO2R CO2R
O - 2 H2O
+
O H2N O NH2 N

CO2Et CO2Et
CO2Et CO2Et
O H
+ 80%
Et O H2N Me Et N Me

Me Me Me
COMe COMe
2 O NH4 OAc O
+ 75%
Me O Me O H2N Me Me N Me
28" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

5. Pirrol, furano y tiofeno

5.1. Introducción

Pirrol, furano y tiofeno son los principales heterociclos aromáticos de cinco miembros con un
heteroátomo (Y = NH, O y S respectivamente). Su estructura y numeración general son las siguientes:

4 3
5 2
N O S Y
H 1
Pirrol Furano Tiofeno

(A veces las posiciones 2 y 5 se denominan α y las 3 y 4, β)

Estos tres sistemas son aromáticos y planos, y muestran las siguientes longitudes de enlace (Å):

1,417 1,430 1,423

1,382 1,361 1,370

N 1,370 O 1,362 S 1,714

H

En estos anillos el heteroátomo contribuye con dos electrones al sistema π, por lo que hay en total
seis electrones distribuidos entre cinco átomos (análogamente a lo que ocurre en el anión
ciclopentadienuro). Las formas resonantes más importantes de estos heterociclos son las siguientes:

Y Y Y Y Y

Como puede observarse, todos los átomos de carbono del ciclo muestran un exceso de densidad
electrónica, por lo que estos sistemas son típicamente π-excedentes. Esta situación es justamente la
contraria a la que se da en las piridinas y otros sistemas heteroaromáticos de seis miembros, lo que se
traduce en un patrón inverso de reactividad.
Conclusiones idénticas respecto al exceso de densidad electrónica en los átomos de carbono, a
costa de un defecto de electrones sobre el heteroátomo, se alcanzan mediante la teoría de orbitales
moleculares, que conduce a las siguientes densidades electrónicas π calculadas:

1,095 1,074 1,021

1,071 1,042 1,089

N 1,666 O S
H 1,768 1,784
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 29

La asimetría de la distribución electrónica (tanto π como σ) da lugar a la aparición de momentos

dipolares, que es instructivo comparar con los de los correspondientes derivados saturados (el valor
mostrado de µ para el pirrol es el medido en ciclohexano):

N O S
H
1,76 D 0,72 D 0,54 D

N O S
H
1,57 D 1,69 D 1,87 D

El sentido del vector momento dipolar para los tetrahidroderivados es el esperable, esto es,
dirigido hacia el heteroátomo, más electronegativo que los átomos de carbono. En furano y tiofeno el
sentido de µ es el mismo, pero su magnitud es mucho más pequeña, consecuencia de dos efectos que
se oponen: el efecto inductivo atractor del heteroátomo y su efecto resonante dador. En el pirrol este
último efecto es tan fuerte que el vector momento dipolar presenta un sentido contrario al de los otros
heterociclos. Hay que notar que aunque el orden de electronegatividades es: χ(O) > χ(N) > χ(S), el
solapamiento del orbital 2p del átomo de nitrógeno es mejor que el solapamiento del orbital 3p del
azufre, más difuso, con el resto del sistema π.
En lo concerniente a la aromaticidad de estos sistemas, ya que el átomo de oxígeno es muy
electronegativo, su tendencia a ceder electrones al resto del anillo es menor que la del nitrógeno y la
del azufre, por lo que el furano es menos aromático que los otros dos sistemas heterocíclicos.

5.2. Estos anillos reaccionan muy bien con electrófilos

5.2.1. Generalidades

Como ya se ha descrito en la sección anterior, el pirrol, el furano y el tiofeno son sistemas

aromáticos, en los que el heteroátomo contribuye con un par de electrones al sexteto aromático.
Pueden compararse, por tanto, con un anillo de benceno en el que un enlace C=C se ha sustituido
formalmente por un átomo Y que aporta dos electrones π. Ello hace que los átomos de carbono del
anillo sean ricos en densidad electrónica y que buena parte de la química de estos heterociclos sea
comparable a la de los arenos activados por grupos fuertemente dadores (NR2, OR, etc.), lo que se
traduce en una elevada reactividad de sus átomos de carbono frente a electrófilos. Otra analogía útil
es la que puede establecerse con la química de los alquenos ricos en densidad electrónica, tales como
enaminas y éteres enólicos, que reaccionan de manera similar:
30" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

≈ ≈ D
Y

D = NR2, OR, SR
Y = NH, O, S

Debe notarse que el patrón de reactividad impuesto por el heteroátomo es el contrario al observado
en la química de las piridinas y sistemas relacionados, lo que justifica la clasificación de los anillos
heteroaromáticos en sistemas π-deficientes y π-excedentes.
Las reacciones de sustitución electrófila aromática se producen con gran facilidad en los átomos
de carbono de estos heterociclos y la regioselectividad de las mismas se explica fácilmente
comparando la estabilidad de los complejos σ formados en la primera etapa:

H H H –H
Y E Y E Y E Y E

+ E
Y
H H E
E E
–H
Y Y Y

Puede observarse que el intermedio formado por adición del electrófilo en 2 se encuentra
estabilizado por el doble enlace C4=C5 y por el par electrónico de Y, mientras que el doble enlace
C=C restante no participa en la deslocalización de la carga en el intermedio formado por ataque a la
posición 3. Así pues, estos heterociclos experimentan estas sustituciones preferentemente en posición
2, aunque ha de recordarse que todos los carbonos del ciclo son ricos en densidad electrónica, por lo
que la introducción de electrófilos en posición 3- ó 4- suele producirse con facilidad a partir de
derivados 2,5-disustituidos.
Por otra parte, la naturaleza del grupo Y (NH, O, S) influye en la reactividad relativa de estos tres
sistemas. El átomo de nitrógeno es menos electronegativo (3,0) que el átomo de oxígeno (3,4), lo que
se traduce en una mayor disponibilidad de aquél para ceder su par electrónico (y estabilizar el
intermedio σ), por lo que el pirrol es más reactivo que el furano. Por otra parte, el tiofeno es menos
reactivo que el furano a pesar de la menor electronegatividad del azufre (2,6), lo que se explica por el
peor solapamiento de sus orbitales 3p, más grandes, con los orbitales 2p de los átomos de carbono. A
pesar de esto, el tiofeno es más reactivo que el benceno en las reacciones de sustitución electrófila
aromática. Si bien las constantes de velocidad relativas difieren mucho de una reacción a otra, un
orden aproximado es el siguiente:
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 31

> > >

N O S
H

k rel : 1013 108 103 - 105 1

Una diferencia adicional que presenta el furano, comparado con el pirrol y el tiofeno, es su mucha
menor aromaticidad, por lo que su tendencia a regenerarla ("vuelta al tipo") en las reacciones de
sustitución electrófila también es menor, compitiendo procesos de adición nucleófila (que dan
aductos 2,5-disustituidos). En este sentido es el más parecido de los tres heterociclos a un dieno
nucleófilo (o a un éter enólico):

E H Nu H H
O O E Nu O E

Nu
E E Nu E
RO RO RO

La menor aromaticidad del furano tiene otras consecuencias sobre su reactividad, como se
comentará más adelante.
Debe destacarse una diferencia importante que pirrol, furano y tiofeno presentan respecto a la
piridina en su reacción con electrófilos. En los tres primeros, el par electrónico (o uno de ellos) del
átomo Y está implicado en la aromaticidad del anillo, por lo que no se encuentra disponible para
reaccionar con electrófilos por el heteroátomo; en efecto, la especie resultante no puede estabilizar la
carga positiva por resonancia sin sobrepasar el octeto alrededor del átomo Y (NH, O): dicha carga
está, pues, localizada en él. Únicamente en el caso del tiofeno pueden lograrse reacciones de este tipo
(y empleando reactivos muy enérgicos), lo que puede explicarse por participación de estructuras
resonantes con átomos de azufre formalmente tetravalentes:

E
+ E
Y Y S S S S
E E E E
Y = NH, O

Debe evitarse, pues, pensarse en el pirrol como en una amina tradicional, tal como la anilina. Esta
se protona en el átomo de nitrógeno, mientras que el primero lo hace en uno de los átomos de carbono
del anillo (vide infra). La anilina (pKa = 4,6) es, además, mucho más básica que el pirrol (pKa = –
3,8):
32" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

H
+ H
NH2 NH3 N N
H H H
H
N H
H

5.2.2. Introducción de electrófilos heteroatómicos

Estos heterociclos son sensibles a ácidos fuertes, los cuales pueden provocar reacciones de
polimerización o de apertura del ciclo, dependiendo de las condiciones. Por ello es habitual el uso de
ácidos próticos o de Lewis más suaves que los utilizados en reacciones análogas con piridina. El
tiofeno es el más estable de estos sistemas frente a ácidos, por lo que pueden realizarse reacciones
sobre tiofeno en condiciones que son inaplicables a furano y pirrol.
La nitración de estos heterociclos no se lleva acabo con los reactivos habituales (HNO3 fumante,
etc.) ya que provoca la destrucción del anillo. Por ello se suele efectuar con nitrato de acetilo,
preparado a partir de ácido nítrico y anhídrido acético. De esta manera se consigue un agente nitrante
eficaz y en ausencia de ácido fuerte (ya que el AcOH es el único ácido presente). La reacción se
efectúa a temperaturas de alrededor de 0˚C y, tanto en el caso del pirrol como del tiofeno el producto
mayoritario es el correspondiente 2-nitro derivado, acompañado de pequeñas cantidades de su
isómero 3-:

O O O O
HNO3 (f)
NO2
Me O Me Me O + Me OH

AcONO2 -H
H
Y AcOH Y NO2 Y NO2

Y = NH, S AcO

Con este reactivo el furano, menos aromático que los anteriores, no da lugar al 2-nitrofurano
directamente, sino al producto de adición 2,5 que elimina posteriormente AcOH por calentamiento o
por tratamiento con piridina:

AcONO2 py
H H H
O AcOH O NO2 AcO O NO2 O NO2

AcO 60% 35%

En ausencia de nucleófilos eficaces el furano es capaz de dar directamente productos de

sustitución electrófila aromática. Por ejemplo, usando tetrafluoroborato de nitronio (NO2 BF4) se
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 33

obtiene 2-nitrofurano, sin aislar productos de adición. Este reactivo también es muy útil a la hora de
nitrar el tiofeno (91% de 2-NO2 derivado).
La introducción de sustituyentes voluminosos sobre el átomo de nitrógeno de los pirroles da lugar
a un predominio de sustitución en posición 3- frente a la 2- (recuérdese que la diferencia de
reactividad entre ambas posiciones es pequeña); así, el isómero 3-NO2 es el único formado cuando se
utilizan N-trialquilsilil derivados muy voluminosos, que cuentan con la ventaja adicional de poder
desililarse con facilidad:

NO2 NO2
TBAF

N N N
H
SiR3 SiR3

R = i-Pr 77% 100%

El ácido sulfúrico concentrado provoca la polimerización del pirrol y el furano, pero no la del
tiofeno, que puede sulfonarse con este reactivo. De hecho, esta sulfonación es mucho más rápida que
la del benceno, por lo que ha representado un método útil de eliminación de tiofeno de la fracción de
benceno del alquitrán de hulla.

H2SO4 95%
70%
S 25 °C S SO3H

El reactivo más adecuado para sulfonar estos tres heterociclos es el complejo piridina-trióxido de
azufre, un agente sulfonante suave (incapaz de sulfonar benceno), que permite llevar a cabo la
reacción en condiciones casi neutras, ya que el protón eliminado es atrapado por la piridina:

N
SO3
80-90%
Y Y SO3H

Y = NH, O, S

La halogenación del pirrol es tan rápida que suele conducir a productos tetrahalogenados estables.
Cuando se emplean reactivos suaves (SO2Cl2, N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida) y en
cantidad estequiométrica pueden obtenerse 2-halopirroles:

X X
4 SO2Cl2 SO2Cl2
(X = Cl ó Br ó I) (X = Cl ó Br)
X N X ó 4 Br2 N ó NCS N X
H H H
ó 4 I2 /KI ó NBS
34" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

Los N-triisopropilsililpirroles dan lugar a los correspondientes 3-halo derivados:

Br Br Br
NBS (1 eq) NBS (2 eq)

N THF, –78 °C N THF, –78 °C N

SiR3 SiR3 SiR3

90% R = i-Pr 78%

Las reacciones de cloración y bromación de furano a temperatura ambiente son vigorosas y dan
lugar a productos polihalogenados; sin embargo, la reacción del furano con el complejo bromo-
dioxano a -5˚C (o con bromo en CS2 a -50˚C) permite obtener 2-bromofurano a través de un producto
de adición. Si la reacción se lleva a cabo en MeOH, el producto resultante, 2,5-dimetoxi-2,5-
dihidrofurano, es un precursor muy útil de compuestos 1,4-dicarbonílicos:

Br2 Br - HBr
Br Br Br
O dioxano O H H O H O Br
80%

Br2
Br MeOH MeO Br MeOH MeO OMe
O MeOH O H H O H H O H
77%

Por su parte, el tiofeno puede monohalogenarse en posición 2-, si bien la cloración va siempre
acompañada de formación de producto 2,5-disustituido:

X % condiciones
Cl 43 SO2Cl2, Δ
S S X Br 84 Br2 /Et2O / HBr / –25 → –5 °C
I 75 I2 /HgO / C6H6

5.2.3. Introducción de electrófilos carbonados

Las acilaciones de Friedel-Crafts, a diferencia de las alquilaciones, son muy útiles sobre estos
heterociclos. Así, los pirroles se acilan con facilidad en posición 2- usando anhídridos o cloruros de
ácido:

(CF3CO)2O
CF3
N t.a. N
H H O
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 35

Dichos reactivos también se utilizan, generalmente en presencia de BF3, para acilar furanos. Por
su parte, la acilación de tiofenos suele llevarse a cabo con ácidos de Lewis suaves, ya que el AlCl3
polimeriza el tiofeno. El ácido de Lewis utilizado (p. ej. SnCl4) suele añadirse a la mezcla de
reacción, para evitar en lo posible reacciones de polimerización.

Ac2O RCOCl / SnCl4

Me R
O BF3 O S ó S
AcOH O (RCO)2O / H3PO4 O
80%

La introducción de grupos voluminosos sobre el átomo de nitrógeno del pirrol también permite
dirigir la orientación de estas acilaciones a la posición 3-; este método es de especial importancia
cuando el grupo voluminoso es fácilmente eliminable, ya que conduce a 3-acilpirroles:

COR COR
TBAF

N N N
H
SiR3 SiR3

R = i-Pr

La introducción de grupos formilo sobre estos heterociclos suele realizarse mediante la reacción de
Vilsmeier (tratamiento con POCl3 y DMF u otra amida terciaria); la sal de clorometileniminio
formada es el verdadero electrófilo y el producto de la reacción se hidroliza en condiciones suaves al
formil derivado correspondiente, como se aprecia a continuación:

DMF / POCl3 OP(O)Cl2 Cl

Me2N Me2N Cl
N 25 °C H Cl H N NMe2
H H H

Na2CO3
O NMe2
N H2O N
H H H H
83%

PhN(Me)-CHO Na2CO3

S POCl3 H2O S CHO

35 °C
78%
36" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

Cl
Me2N Cl CHO
H NaOH aq
69%
N CH2Cl2 N
H
Sii-Pr3

La reacción de pirrol con compuestos carbonílicos en medio ácido (hidroxialquilación) puede dar
diferentes productos, dependiendo de la estequiometría de la reacción y de la naturaleza del
compuesto carbonílico utilizado. Así, la reacción con aldehídos alifáticos conduce en primer lugar a
2-hidroxialquil derivados que no son estables, ya que en las condiciones de reacción se deshidratan
con facilidad para dar nuevos cationes que reaccionan con más pirrol, en un proceso que acaba dando
lugar a polimerización:

RCHO / H R H
OH R R R
N H N N N
H H OH H H

RCHO / H
polímeros
N N
H R H
N
H

Si el anillo pirrólico tiene sólo una posición α libre, la presencia de otro sustituyente en la posición
5- impide la polimerización,obteniéndose dipirrometanos:

EtO2C EtO2C EtO2C EtO2C

MeCHO H
Me Me R
Me N HCl / EtOH Me N Me N Me N
H H OH H H
Δ
EtO2C
EtO2C CO2Et

83% Me N
Me N N Me H
H Me H

Algunas de estas reacciones conducen a productos tetrámeros cíclicos que por oxidación dan lugar
a porfirinas:
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 37

Ph

NH N
PhCHO O2
Ph Ph 25%
N H N HN
H
Δ
Ph

Furanos y tiofenos muestran algunas reacciones similares a las aquí comentadas.

La clorometilación también es un proceso útil, que ocurre en posición 2- del tiofeno (o en 2- y en
5- con un exceso de reactivos) e incluso en posición 3- si las posiciones α están ocupadas:

HCHO HCHO (exceso)

Cl Cl Cl
S HCl (c) S HCl (c) S
40% 0 °C 30 °C 75%

Tanto el pirrol, como el furano y el tiofeno experimentan la reacción de Mannich. Las sales de
iminio necesarias suelen generarse in situ a partir de formaldehído y una amina:

HCHO / NHEt2
H2C NEt2 NEt2
N AcOH N
H H
20 °C 62%

HCHO / NHMe2 HCHO aq

NMe2 NH2
Me O AcOH Me O S NH4Cl S
Δ 73% 60 °C 45%

En otros casos se utilizan sales de iminio preformadas, lo cual es necesario con el furano mismo,
que no reacciona en las condiciones anteriormente mencionadas:

AcCl Y Y=O 66%

Me2N NMe2 H2C NMe2 Cl NMe2
Y Y=S 55%
MeCN

5.3. Los N–H pirroles pueden desprotonarse

El pirrol es un compuesto ácido (pKa = 17,5), de acidez comparable a la de los alcoholes alifáticos,
y mucho más ácido que una amina saturada como la pirrolidina. Ello se debe a la deslocalización de
la carga en su base conjugada, que es aromática:
38" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

pKa = 17,5 cf. pKa ≈ 44

N N
H H

base

N N N N N N
H

El anión puede generarse cuantitativamente utilizando un equivalente de una base fuerte, aunque
en otras ocasiones el uso de bases débiles genera una pequeña concentración del anión, que reacciona
con electrófilos; así se preparan, por ejemplo, los siguientes derivados N-acilados:

Ac2O

N DMAP N
H
Ac

Como puede apreciarse, tanto el átomo de nitrógeno como los átomos de carbono del anión
deslocalizan la carga negativa, por lo que su reacción con electrófilos puede conducir a productos N-
ó C-sustituidos; en general, los electrófilos duros, tales como agentes acilantes o sililantes, reaccionan
preferentemente con el extremo duro del anión, dando lugar a N-sustitución:

1) NaH, THF BuLi ClSiR3

N 2) PhSO2Cl N THF N –78 °C → 20 °C N

H – 78°C
SO2Ph Li SiR3

R = i-Pr 92%

Con electrófilos blandos, como los agentes alquilantes, la regioselectividad de la reacción viene
determinada especialmente por la naturaleza del catión metálico y del disolvente. Así, el uso de sales
de Na o K, muy iónicas y disociadas, en un disolvente polar y aprótico permite que el anión quede
más libre y reaccione preferentemente por su extremo más electronegativo (más duro). Por ejemplo,
el DMSO favorece la reacción por el átomo de nitrógeno:

1) KOH, DMSO
N 2) Br N
H

En cambio, el empleo de sales de Li y Mg, más covalentes, y el de disolventes como éteres e

hidrocarburos favorecen los productos de C-sustitución, aunque es muy común obtener mezclas de
productos N- y C-alquilados.
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 39

5.4. La sustitución nucleófila aromática requiere activantes

Dada su naturaleza de heterociclos π-excedentes, las reacciones de estos sistemas con nucleófilos
son poco habituales, especialmente con pirroles. Sin embargo, la presencia de grupos atractores, tales
como NO2, en posiciones orto- o para- a un grupo saliente puede favorecer tales sustituciones,
especialmente en la serie de los tiofenos; las sustituciones nucleófilas aromáticas sobre tiofeno suelen
ocurrir unas 100 veces más rápidamente que las que tienen lugar sobre los derivados bencénicos
análogos, lo que se ha atribuido a la estabilización adicional de la carga negativa en el intermedio por
el átomo de azufre:

N
H Br Br
O2N S Br O2N S N O2N S N O2N S N

NaOMe
Br S CO2Me MeOH MeO S CO2Me
Δ
42%

5.5. El furano es un buen dieno en reacciones de Diels-Alder

Estos tres sistemas heterocíclicos pueden participar en una variedad de reacciones pericíclicas, por
ejemplo reacciones de Diels-Alder. Dado que el furano es el menos aromático de los tres, su
tendencia a participar como dieno en estos procesos es mucho más elevada, como se discute a
continuación.
El furano actúa como un buen dieno en cicloadiciones [4+2], reaccionando en condiciones suaves
con filodienos activados por la presencia de grupos atractores de densidad electrónica; por ejemplo,
reacciona con anhídrido maleico a temperatura ambiente para dar el aducto exo. Aunque el aducto
inicialmente formado es el endo (control cinético), la cicloadición es fácilmente reversible y da lugar
a la formación del isómero exo, termodinámicamente más estable:

O
O
O
Et2O
+ O 80%
20 °C O
O
O O

La reacción con otros dienos, tales como acrilatos, acrilonitrilo, etc. necesitan presiones elevadas
o, mejor aún, la presencia de ácidos de Lewis (ZnI2 es particularmente efectivo):
40" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

15000 atm, 4 h O
55%
CN
+ CN
O ZnI2, 40 °C, 48 h
100%

Los acetilenos activados, incluyendo el bencino, son también filodienos eficaces; los aductos
obtenidos en estas reacciones son sintéticamente útiles, ya que pueden convertirse en fenoles por
tratamiento ácido o dar lugar a furanos 3,4-disustituidos por hidrogenación selectiva seguida de
eliminación de etileno (retro Diels-Alder):

CO2H
i-C5H11ONO
+ O
O NH2
51%
OH
A H A
O
110°C
+ A A
O
A A O A A
H2 Δ
A
A = CO2Et 96% – C2H4
A O

5.6. Sustituyentes carbonados

Los pirroles, furanos y (en menor medida) tiofenos que llevan un grupo –CH2X (X = halógeno,
OH, NR2, OH2+, NR3+, etc.) son muy reactivos, siendo atacados por una variedad de nucleófilos. Los
derivados de tiofeno son los más similares a los compuestos bencílicos (Ph–CH2X) en cuanto a su
estabilidad y reactividad, mientras que los derivados de pirrol muestran una mayor reactividad, ya que
por pérdida del grupo X generan especies muy electrófilas:

1) MeI
NMe2 NMe3 CN
N 2) NaCN aq N N N
H H H H
Δ
I CN 64%

Por su parte, los derivados de furano suelen conducir a mezclas de productos de sustitución directa
y sustitución conjugada del grupo X (en este caso a través de intermedios no aromáticos). Estas
reacciones han sido muy estudiadas con cloruros de furfurilo, compuestos poco estables que suelen
prepararse a partir de los alcoholes correspondientes:
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 41

KCN aq
Cl CN
Me O Me O

KCN aq
Cl CN + H
O O NC O NC O Me

38% 57%

Los aldehídos y cetonas de furanos y tiofenos son derivados estables que muestran propiedades
similares a sus análogos bencénicos, como se refleja en el siguiente esquema:

CN CH2(CN)2 CN OH
Y
Y CN Y CHO Y
O
Y = O, S

OH LiAlH4 O Wolff-Kishner
CH2R
S R S R o S
Clemmensen

Cl2
CH3 OH
S S
O OH O

Los análogos pirrólicos son también derivados estables; su reactividad es menor que la de los
correspondientes derivados bencénicos, especialmente cuando el grupo –CHO ó –COR está situado
en posición 2-; ello se debe a la eficaz donación del par electrónico del átomo de nitrógeno y se pone
de manifiesto en diversas características del 2-formilpirrol:
H H
N N
H O H O

a) su grupo C=O presenta la vibración de tensión en el IR a una frecuencia baja (1667 cm-1);
b) la barrera de rotación alrededor del enlace C–CO es alta, siendo más estable el confórmero sin.
En cuanto a su reactividad, ni el 2- ni el 3-formilpirrol dan algunas de las reacciones típicas del
benzaldehído, tales como la formación de cianhidrinas, benzoínas o la reacción de Cannizzaro. Sin
embargo, es posible la reducción de acilpirroles con borohidruro o en condiciones de Wolff-Kishner.
Los ácidos carboxílicos derivados de este grupo de heterociclos son similares al ácido benzoico en
algunos aspectos; el efecto inductivo del heteroátomo se manifiesta en los valores de pKa de los
isómeros 2-:
42" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

Y pKa
CO2H
O 3,2

Y CO2H S 3,5
NH 4,4
pKa = 4,2

Las reacciones clásicas de interconversión de derivados de ácido son generalmente aplicables:

ROH / H Cl2SO
CO2R CO2H COCl
Y Y Y
OH
Y = S estables
Y = O inestables

5.7. Aplicaciones sintéticas

La reactividad de los furanos en cicloadiciones de Diels-Alder ha sido muy explotada en síntesis

de compuestos aromáticos. Por ejemplo:

R OH
R CO2Me O R CO2Me
R BF3
+ CO2Me
O R CO2Me
CO2Me R CO2Me

La preparación de compuestos 1,4-dicarbonílicos y derivados constituye una de las importantes

aplicaciones sintéticas de los furanos. La hidrólisis directa de furanos en medio ácido conduce a estos
derivados, vía intermedios protonados en 3-; en algunos casos la reacción transcurre con buenos
rendimientos, pero en otros va acompañada de mucha polimerización (por ejemplo en la hidrólisis del
furano mismo), por lo que a veces se utilizan alcoholes en lugar de agua, lo que da lugar a la
formación de los acetales correspondientes:

HBr H H
H H
AcOH aq
Me
Me Me
Me O Me Δ Me O Me Me O OH O O

90%
OH
HO O O
R
R R R
O TosOH O O
Δ
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 43

Una posibilidad adicional consiste en oxidar los furanos a 2,5-dihidro-2,5-dimetoxi derivados, que
después se reducen por hidrogenación catalítica; la hidrólisis de los acetales cíclicos resultantes
conduce limpiamente a los 1,4-dicarbonilos buscados:

Br2 H2 H3O
R R R R
R R
R O R MeOH MeO O OMe Pd MeO O OMe O O

Tal vez la aplicación sintética más importante de los tiofenos sea la transformación del anillo en
un fragmento de cuatro carbonos de cadena recta mediante tratamiento con Ni Raney, proceso que
no sólo reduce los enlaces C=C, sino que rompe los enlaces C–S. La fácil obtención de tiofenos
sustituidos, seguida de esta reducción, ha permitido preparar una variedad de estructuras tanto
acíclicas como cíclicas, funcionalizadas o no. Por ejemplo, así se han preparado hidrocarburos:

Ph OH
Ni-Raney
Ph Ph Ph Ph
S H2SO4 S

Na Ni-Raney
MeO2C(H2C)4 S (CH2)4CO2Me S

O OH

Las acilaciones de Fridel-Crafts permiten preparar fácilmente cetonas de muy variadas estructuras;
el segundo de los siguientes ejemplos es una síntesis de la (±) muscona, producto importante en
perfumería:

O O
ClOC R
SnCl4 Ni-Raney

R S R S
Me Me
Me O O
TFAA Ni-Raney
S
S (CH2)10CO2H H3PO4

Una manipulación adecuada del anillo de tiofeno también ha permitido obtener ácidos carboxílicos
de cadena larga, mediante homologaciones, por ejemplo, de cinco y ocho carbonos:
44" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

RCO2H Zn(Hg) Ac2O

R R R
S P2O5 S S H3PO4 Ac S
H
O
H3PO4 Cl2 / NaOH
O O O

HO2C R R
S HO2C S
O
1) Zn(Hg)
Ni-Raney
2) Ni-Raney

HO2C R R
HO2C

Secuencias similares permiten preparar diácidos y α-aminoácidos (estos últimos por síntesis de
Strecker):

2 Ac2O 1) Cl2 / NaOH

S S H3PO4 Ac S S Ac 2) Ni-Raney HO2C CO2H

NaCN 1) H3O
CN CO2H
R S CHO NH3 R S 2) Ni Raney R
NH2 NH2
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 45

5.8. Síntesis

5.8.1. Síntesis de furanos

A partir de compuestos 1,4-dicarbonílicos (síntesis de Paal-Knorr)

H R
R R R R
HO O R R O R
O O O OH
H

TosOH cat
t-Bu t-Bu 80%
t-Bu O t-Bu
O O C6H6, Δ

PPA 62%
Ph Ph
Δ Ph O Ph
O O

A partir de compuestos 1,3-dicarbonílicos y α-cloroacetaldehído (síntesis de Feist-Benary)

EtO2C OH EtO2C OH EtO2C

EtO2C O H
piridina
+ R Cl
20 °C R R
R O Cl O O O
46" J."GARÍN"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS!

5.8.2. Síntesis de pirroles

A partir de compuestos 1,4-dicarbonílicos y NH3 (síntesis de Paal-Knorr)

NH3 R R R
R R R OH HO N OH R N R
O O O NH2
H H

(NH4)2CO3, 100°C 80%

Me Me
ó Me N Me
O O
H
NH3, C6H6, Δ 90%

Me Me
MeO O OMe
O O
R NH2
Me N Me N
AcOH, Δ
R R

A partir de compuestos 1,3-dicarbonílicos y α-aminocetonas (síntesis de Knorr)

Me O CO2Et Me O CO2Et Me CO2Et

+
EtO2C NH2 O Me AcOH EtO2C N Me EtO2C N Me
H H

62%

Me O COMe Me COMe
+
Me NH2 O Me Me N Me
H

50%

R O CO2Et R CO2Et
+
Me NH2 O CO2Et Me N CO2Et
H

50%

Me O CO2Et Me O CO2Et Me CO2Et

Na2S2O4
+ +
NOH O Me 20°C NH2 O Me N Me
H
75%
J."GARÍN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""COMPUESTOS"HETEROCÍCLICOS! 47

5.8.3. Síntesis de tiofenos

A partir de compuestos 1,4-dicarbonílicos (síntesis de Paal)

P2S5 O
O S P S

H
P2S5
R
R R R R
HO S R R S R
O O O S

60% (R = Me)
ó R R
S S

H2S / HCl
ó
Me Ph
Ar S S Me S Ph
O O
P P
S S Ar
(Ar = 4-MeOC6H4) tolueno , Δ

Síntesis de Hinsberg

R R
R O O
t-BuOK O O
O O R O R
R
EtO2C S CO2Et t-BuOH EtO2C S CO2Et EtO2C S
H
O
R R R
R
75% (R = 4-MeOC6H4) EtO2C COO EtO2C S COO
S

Ph Ph
Ph Ph
O O NaOMe 1) H2O, Δ
74%
MeOH 2) HCl HO2C S CO2H
EtO2C S CO2Et
 CARBOHIDRATOS

1. Introducción y clasificación
2. Monosacáridos: estructura
2.1. Clasificación. Notación D y L
2.2. Los carbohidratos forman hemiacetales intramoleculares
2.3. La conformación silla de las piranosas
2.4. Mutarrotación
3. Monosacáridos: reactividad
3.1. Reducción y oxidación
3.2. Ataques al carbonilo por nucleófilos de azufre y de nitrógeno
3.3. Reacciones de alargamiento de cadena
3.4. Reacciones de acortamiento de cadena
3.5. Formación de glicósidos y efecto anomérico
3.6. Acilación de los grupos OH
3.7. Alquilación de los grupos OH
3.8. Sustituciones nucleófilas en el carbono anomérico
3.9. Protección de grupos OH como acetales
3.10. Síntesis de O–glicósidos
2 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

1. Introducción y clasificación

Los carbohidratos son los compuestos orgánicos más abundantes en la Naturaleza, ya que se
estima que más del 50% en peso de la biomasa consiste en polímeros de glucosa.
Las plantas verdes biosintetizan los carbohidratos mediante la fotosíntesis, una secuencia muy
compleja de reacciones en la que globalmente se transforma el dióxido de carbono en carbohidratos
y se produce oxígeno:

luz solar – H2O

6 CO2 + 6 H2O 6 O2 + C6H12O6 almidón y celulosa
(glucosa)

La celulosa se usa como material estructural (de soporte) en las plantas y es el componente
mayoritario de la madera, el algodón, el lino y el papel. Por su parte, el almidón constituye la reserva
energética de las plantas, ya que lo metabolizan recuperando unidades de glucosa, usada como
fuente de energía.
Por otro lado, los animales y las personas necesitan azúcar y almidón (presente en el pan, el
arroz, las patatas...) en su dieta como fuente de carbohidratos ya que la celulosa no puede ser
digerida por casi ningún animal, a excepción de los herbívoros. El glucógeno (otro polímero de
glucosa) juega en los animales el mismo papel que el almidón en las plantas, ya que sirve para
almacenar y producir energía en sus células.
Los carbohidratos están presentes no sólo en forma de estos importantes compuestos, sino
también en los ácidos nucleicos y en las superficies celulares, donde juegan un papel fundamental en
el reconocimiento y la interacción con otras células, bacterias y virus.
Químicamente, los carbohidratos son polihidroxialdehídos y polihidroxicetonas, así como los
compuestos que se pueden hidrolizar a cualquiera de los dos anteriores. Su nombre proviene del
hecho de que la gran mayoría de ellos posee una fórmula molecular C (H O) y parecen ser hidratos
m 2 n

de carbono (o carbohidratos). Aunque desde luego no son tales hidratos – no poseen moléculas
intactas de agua – el nombre usado históricamente es el que se sigue utilizando, aunque a veces se
les ha llamado sacáridos o azúcares.
Los carbohidratos se clasifican en dos grandes grupos:
a) los carbohidratos simples (monosacáridos o azúcares sencillos): aquéllos que no se
pueden convertir en otros azúcares más simples por hidrólisis.
b) los carbohidratos complejos: aquéllos que constan de dos o más unidades de azúcar y
que se pueden degradar a monosacáridos por hidrólisis.
Aquí vamos a estudiar únicamente los monosacáridos.
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 3

2. Monosacáridos: estructura

2.1. Clasificación. Notación D y L

Los monosacáridos se clasifican, atendiendo a la naturaleza de su grupo carbonilo, en

polihidroxialdehídos, que reciben el nombre de aldosas, y polihidroxicetonas, denominadas cetosas
(osa es el sufijo que indica que la estructura es un azúcar). Por otra parte, tanto unas como otras se
clasifican según el número de átomos de carbono, por ejemplo, triosas, tetrosas, pentosas, hexosas,
heptosas. Ambas clasificaciones pueden usarse independientemente o utilizarse en un mismo
nombre. Así:

OH O
CH2OH
HOH2C CHO HOH2C
OH
una aldosa una cetosa
una triosa una tetrosa
una aldotriosa una cetotetrosa

La aldosa representada arriba es la más sencilla posible, y su nombre vulgar es gliceraldehído.

Esta molécula posee un centro quiral y puede existir como dos enantiómeros:

CHO CHO

HO H H OH
CH2OH HOH2C
(R)-(+)-gliceraldehído (S)-(–)-gliceraldehído

En química de carbohidratos se ha utilizado ampliamente la proyección de Fischer, en la que la

cadena carbonada más larga se representa de manera vertical en el papel, mientras que los
sustituyentes de los diferentes centros quirales se representan horizontalmente. Por convenio, estos
sustituyentes están dirigidos hacia adelante (hacia el espectador), mientras que la cadena vertical está
dirigida hacia la parte posterior del papel:

CHO CHO CHO CHO

H OH = H OH HO H = HO H
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH

(R)-(+)-gliceraldehído (S)-(–)-gliceraldehído
4 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

A finales del siglo XIX, Emil Fischer estudió la estructura de los carbohidratos (lo que le valió
el Premio Nobel de Química en 1902). Desarrolló un inmenso trabajo para determinar la estructura
de los monosacáridos y las relaciones entre ellos, pero en aquella época no había técnicas para la
determinación de la configuración absoluta de un centro quiral, por lo que asignó arbitrariamente la
configuración que hoy llamamos (R) al isómero dextrorrotatorio (propiedad que hoy indicamos
como (+)), y lo denominó D. De manera complementaria, a su enantiómero levorrotatorio, de
configuración (S) lo denominó L.
Fischer no sólo era inteligente sino que además tuvo suerte, ya que resultó estar en lo cierto,
como se demostró a mitad del siglo XX: el D-gliceraldehído es, efectivamente, el (R)-gliceraldehído,
y el L-gliceraldehído posee configuración (S):

CHO CHO
H OH HO H
CH2OH CH2OH

D-gliceraldehído Nomenclatura propuesta por Fischer L-gliceraldehído

(R)-gliceraldehído Nomenclatura R/S (S)-gliceraldehído

Dextrorrotatorio (+) Rotación óptica Levorrotatorio (–)

Esta nomenclatura D/L se sigue utilizando hoy en día para los carbohidratos y los aminoácidos
por lo que conviene conocerla. En el caso de un monosacárido, éste se dibuja en proyección de
Fischer (cadena carbonada vericalmente) y colocando el grupo carbonilo en la parte superior
(aldosas) o tan cerca de ella como sea posible (cetosas). Si el último carbono asimétrico (contando
desde la parte superior) posee el grupo OH a la derecha en esta representación, el azúcar es de la
serie D; si lo tiene a la izquierda es L. Casi todos los azúcares naturales son D (y poseen
configuración R en dicho centro quiral):

1 1
CHO CH2OH 1
2 2
HO H O CHO
3 3 2
HO H H OH HO H
4 4 3
H OH HO H H OH
5 5 4
H OH H OH HO H
6 CH2OH 6 CH2OH 5 CH OH
2

una D-aldosa una D-cetosa una L-aldosa

Conviene recalcar que los descriptores R, S, D y L denotan la configuración de un centro

quiral, pero no indican el signo de la rotación óptica (+ ó –), que se determina experimentalmente.
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 5

Así, en el gliceraldehído antes mencionado el isómero D es (+), pero en otros compuestos, por
ejemplo la eritrosa, el isómero D es (–).
Centrándonos en las aldosas, las aldotetrosas tiene dos carbonos asimétricos, por lo que poseen
cuatro estereoisómeros (dos de la serie D, diasterómeros entre sí, y sus enantiómeros L). Por su
parte, las aldopentosas poseen ocho (2 ) estereoisómeros (de los cuales, cuatro son de la serie D) y
3

las aldohexosas presentan dieciséis (2 ) estereoisómeros (la mitad de los cuales son de la serie D).
4

Resulta conveniente representarlas en proyección de Fischer. Esta proyección muestra una

conformación completamente eclipsada y no suele ser, por tanto, la más estable, pero sí la más
simétrica, por lo que es útil para la comparación estereoquímica de diferentes azúcares. Así, la D-
glucosa en proyección de Fischer se muestra en la parte izquierda del siguiente esquema, mientras
que a la derecha se representa en una conformación completamente extendida (conviene construir
modelos moleculares para cerciorarse de que se trata de la misma molécula):

CHO
H OH
OH OH
HO H
= HOH2C
H OH CHO
H OH OH OH
CH2OH

Las D-aldosas más habituales (hasta las hexosas) tiene nombres vulgares y se muestran en la
página siguiente en proyección de Fischer. Debe notarse que el nombre vulgar y la nomenclatura
D/L definen totalmente su estructura ya que la configuración relativa de todos los carbonos
asimétricos está implícita en el nombre vulgar del monosacárido.
6 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

CHO
H OH
CH2OH
D-gliceraldehído

CHO CHO
H OH HO H
H OH H OH
CH2OH CH2OH
D-eritrosa D-treosa

CHO CHO CHO CHO

H OH HO H H OH HO H
H OH H OH HO H HO H
H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
D-ribosa D-arabinosa D-xilosa D-lixosa

CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO

H OH HO H H OH HO H H OH HO H H OH HO H
H OH H OH HO H HO H H OH H OH HO H HO H
H OH H OH H OH H OH HO H HO H HO H HO H
H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH

D-alosa D-altrosa D-glucosa D-manosa D-gulosa D-idosa D-galactosa D-talosa

Resulta útil recordar aquí la definición de un término usado en estereoquímica: los

diastereómeros que difieren en la configuración de un solo carbono asimétrico se llaman epímeros.
Por ejemplo, la D-ribosa y la D-arabinosa son epímeros en C2, mientras que la D-idosa y la D-talosa
son epímeros en C3. Finalmente, ha de recordarse que el enantiómero de un monosacárido D es L:

CHO CHO
H OH HO H
HO H H OH
H OH HO H
CH2OH CH2OH

D-xilosa L-xilosa

Por lo que respecta a las cetosas naturales, éstas poseen el grupo carbonilo cetónico en
posición 2-, por lo que tienen un carbono asimétrico menos que las aldosas; ello implica que una
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 7

cetosa tiene la mitad de estereoisómeros que una aldosa con el mismo número de átomos de carbono.
A continuación se muestran las cetosas (desde la triosa hasta las hexosas) de la serie D:

CH2OH
O
CH2OH
dihidroxiacetona

CH2OH
O
H OH
CH2OH
D-eritrulosa

CH2OH CH2OH
O O
H OH HO H
H OH H OH
CH2OH CH2OH
D-ribulosa D-xilulosa

CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH

O O O O
H OH HO H H OH HO H
H OH H OH HO H HO H
H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH

D-psicosa D-fructosa D-sorbosa D-tagatosa

2.2. Los carbohidratos forman hemiacetales intramoleculares

Los hemiacetales de cadena abierta son compuestos poco estables formados por ataque
reversible de un alcohol a un aldehído o cetona, proceso que puede estar catalizado por ácidos o
bases. Por ejemplo, en medio ácido:

H H H
O O HO O Me HO OMe
R R R R R R R R

MeOH
8 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

El medio ácido acelera la formación del hemiacetal haciendo más electrófilo al carbonilo y,
por tanto, más susceptible al ataque del alcohol; pero el ácido también acelera la descomposición del
hemiacetal a los productos de partida, ya que dicho compuesto es esencialmente un intermedio
tetraédrico con un buen grupo saliente (el grupo alcoxi protonado). Esta es la razón de la
inestabilidad de los hemiacetales.
La situación es, sin embargo, diferente cuando se trata de hemiacetales cíclicos, es decir, de los
formados por ataque intramolecular de un alcohol a un grupo carbonilo. Por ejemplo:

H
O HO HO HO
HO HO O O
H

El mecanismo es idéntico al mostrado en el esquema anterior, pero el hemiacetal cíclico es más

estable que su análogo de cadena abierta. ¿Por qué? La entropía es uno de los factores que
intervienen: en la reacción intermolecular dos moléculas (carbonilo + alcohol) dan lugar a una
(hemiacetal), mientras que en la intramolecular no hay disminución del número de moléculas (una de
hidroxialdehído da lugar a una de hemiacetal); la mayor disminución de entropía en el proceso
intermolecular lo desfavorece frente al intramolecular (DG = DH – TDS ). Además, la estabilidad del
0 0 0

hemiacetal puede medirse por la constante de equilibrio (K) de la siguiente reacción:

kapertura kapertura
K=
HO kcierre O kcierre
O HO

Si dicha constante es pequeña el hemiacetal está favorecido en el equilibrio. Dada la relación

entre K y las constantes de velocidad del proceso de apertura y de cierre, es claro que un aumento de
k favorece la forma cíclica, y en el proceso intramolecular la reacción de cierre es rápida ya que el
cierre

grupo OH siempre se encuentra próximo al grupo carbonilo. Esto es especialmente cierto cuando el
hemiacetal formado es de 5 ó 6 miembros, ya que estos tamaños de anillo están favorecidos tanto por
factores cinéticos (proximidad y geometría favorable de ataque) como termodinámicos (estabilidad).
No se observa, en cambio, la formación de hemiacetales cíclicos de 3 ó 4 miembros, ya que se
encuentran muy tensionados.
Con todos estos antecedentes, no puede sorprender que los carbohidratos, que son compuestos
polihidroxicarbonílicos, sean capaces de formar reversiblemente hemiacetales cíclicos de cinco o
seis miembros por ataque intramolecular de alguno de sus grupos OH al C=O presente. De hecho, las
pentosas y hexosas existen en disolución como una mezcla en equilibrio entre la forma abierta y
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 9

diferentes formas hemiacetálicas cíclicas que predominan mucho en el equilibrio; en el sólido, la

forma hemiacetálica suele ser la única presente.
Las estructuras cíclicas de 5 miembros reciben en general el nombre de furanosas y las de 6
miembros el de piranosas, por su relación con los heterociclos oxigenados de estos tamaños:

O O
furano pirano

Si tomamos, por ejemplo, la D-glucosa el ataque del OH que se encuentra en C5 sobre el grupo
aldehído debería conducir a un hemiacetal de seis miembros. Si partimos de la proyección de Fischer
el proceso se puede visualizar así:

CHO CHO
H OH H
H OH H OH
HO H CH2OH
HO H = HO H = H CHO inclinar 90 ° OH
H OH H OH H OH H CHO
OH
H OH H OH OH
H OH
CH2OH CH2OH CH2OH H OH
[A] [B] [C]
giro C4–C5

CH2OH CH2OH
H O H OH
H H
OH H OH OH H CHO
OH OH
H OH H OH
[E] [D]

La estructura [B] corresponde a una representación más realista de la proyección de Fischer

[A], como muestran los modelos moleculares. Un simple giro de 90° lleva a la disposición [C], en la
que el OH en C5 no está a la distancia adecuada para atacar al aldehído; sin embargo, un giro
alrededor del enlace C4–C5 lleva a la conformación [D] en la que, a la vez que el CH OH se sitúa en
2

la parte superior, dicho ataque es posible y conduce al hemiacetal cíclico [E], que es una piranosa.
Dado que proviene de la D-glucosa, recibe el nombre de D-glucopiranosa.
Puede observarse que la estereoquímica de [E] no está definida en el carbono que
originalmente correspondía al grupo –CHO. Ello se debe a que el grupo OH en C5 puede atacar al
aldehído por una u otra de sus dos caras:
10 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

CH2OH CH2OH
H OH O H O OH
H H anómero β
OH H H OH H 1
1
OH OH H
H OH H OH

CH2OH CH2OH
H OH H H O H
H H
OH H OH H 1 anómero α
1 O
OH OH OH
H OH H OH

Estos ataques dan lugar a la formación de un nuevo centro quiral (C1) y, por tanto, la
formación de hemiacetales conduce a dos nuevos diastereómeros (ya que hay otros centros quirales)
que difieren en la configuración del carbono hemiacetálico. El nuevo centro quiral se denomina
carbono anomérico y los dos diastereómeros así formados se llaman anómeros. Los anómeros son,
pues, epímeros en el carbono anomérico, el cual es fácil de reconocer ya que es el único que está
unido a dos átomos de oxígeno. El primer anómero representado se denomina por convenio β, lo que
indica que el OH anomérico se encuentra en cis al CH OH terminal (en la serie D ello implica que el
2

carbono anomérico tiene configuración R). El anómero que posee el OH anomérico en trans al
CH OH terminal se llama α.
2

También sería posible que el OH en C4 de la D-glucosa diera lugar a un hemiacetal de cinco

miembros:

CH2OH CH2OH
HO H OH HO HO
OH H CHO OH H OH
H H
H OH H OH

La furanosa resultante, en este caso la D-glucofuranosa, que también posee anómeros α y β, se

forma en muy poca extensión en el equilibrio; de hecho, hoy sabemos que las aldohexosas tienden a
formar muy mayoritariamente anillos de seis miembros. Sin embargo, muchas aldopentosas y
cetohexosas pueden presentar una proporción notable de forma furanosa. Tomemos, por ejemplo, la
cetohexosa más común, la D-fructosa. En este caso, el ataque del OH en C6 al carbonilo cetónico
(C2) da lugar a un anillo de 6 miembros (D-fructopiranosa), y el ataque del OH en C5 da lugar a un
anillo de 5 miembros (D-fructofuranosa), presentando tanto uno como otro anómeros α y β. En el
siguiente esquema se muestran estos procesos junto con los porcentajes en el equilibrio de las
diversas estructuras:
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 11

6
1 H CH OH CH2OH H O
2 CH2OH
CH2OH H HO 72% (α + β)
2 O H OH
2 O 2 OH
= HO OH
3
HO H OH H
4 OH H
H OH
5 = HOH2C
H OH HOH2C OH CH2OH O CH2OH
H HO 28% (α + β)
6 CH OH
2
5 H HO 2 OH
2 O H
H
< 1% OH H OH H

Nótese que en el caso de las cetosas el carbono anomérico es C2.

En los esquemas anteriores hemos representado las formas cíclicas en la llamada proyección
de Haworth. En ella: a) el ciclo está aproximadamente perpendicular al plano del papel y se ve
ligeramente desde arriba; b) el oxígeno del ciclo se encuentra en la parte superior (anillos de 5) o
superior derecha (anillos de 6); y c) el carbono anomérico se encuentra a la derecha:

O O

carbono anomérico carbono anomérico

Para completar estas proyecciones ya sólo falta colocar los sustituyentes en los carbonos del
anillo respetando, claro está, su estereoquímica. Para facilitar el paso de la proyección de Fischer a la
de Haworth puede recurrirse a modificar ligeramente la primera, de manera que todos los átomos
que vayan a formar parte del anillo (incluido el oxígeno) se sitúen en la misma línea vertical. Por
ejemplo, para dibujar la D-glucopiranosa partiendo de la proyección de Fischer de la D-glucosa:

CHO CHO CHO

*CH2OH
H OH H OH H OH **
H O
HO H HO H * HO H H
= * OH H OH
H OH H OH H OH **
OH
H OH HOH2C H HOH2C H
** H OH
CH2OH OH * OH
**
Oxígeno que va a formar parte del ciclo

Así, es preciso colocar el OH de C5 en el trazo vertical; esto es equivalente a un giro alrededor

del enlace C4–C5, por lo que deben permutarse las posiciones de los sustituyentes de C5 (esto es
equivalente a un número par de intercambios de los grupos unidos a dicho centro quiral, lo que
mantiene intacta su configuración). Una vez obtenida esta proyección de Fischer modificada puede
12 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

observarse que los grupos situados a la derecha se encuentran abajo en proyección de Haworth;
inversamente, los grupos a la izquierda en proyección de Fischer están arriba en proyección de
Haworth. Para las D-aldohexosas en forma piranosa esto da lugar a que C6 quede siempre por
encima del plano del anillo.
Con este procedimiento aún falta especificar la estereoquímica del carbono anomérico. En
general, en el anómero α el OH anomérico está en trans respecto al CH OH terminal (esta regla es
2

aplicable a azúcares D y L y también a las formas furanosa, siempre que exista dicho CH OH):
2

CH2OH CH2OH
H O H H O OH
H H
OH H OH H
OH OH OH H
H OH H OH

trans: anómero α cis: anómero β

2.3. La conformación silla de las piranosas

La proyección de Haworth es muy útil pero no tiene en cuenta un aspecto importante: los
anillos de piranosa no son planos. (Los de furanosa tampoco lo son y, al igual que el ciclopentano,
adoptan una geometría con forma de sobre, pero este aspecto no es relevante para nosotros). De
acuerdo con lo que cabe esperar para un anillo de seis miembros, las piranosas adoptan generalmente
una conformación de tipo silla como la siguiente, en la que simplemente indicamos la dirección de
los sustituyentes axiales y ecuatoriales:

ecuatorial
axial

El paso de la proyección de Haworth a esta conformación es muy simple, ya que el átomo de

oxígeno del ciclo está situado en la misma posición en ambas estructuras. Así, si queremos
representar la α-D-glucopiranosa basta con colocar en cada uno de los carbonos del anillo los
sustituyentes en la parte superior o inferior, según corresponda, y ateniéndonos a su dirección axial o
ecuatorial:
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 13

6 CH
2OH
5
OH
H O H 4
H HO O
4 OH H 1 =
OH HO 1
OH 3 2 HO
H OH OH

α-D-glucopiranosa

Esta conformación se llama C , lo que indica que el átomo 4 está en la parte superior de la silla
4
1

y el 1 en la inferior. Nótese también que en el anómero α el grupo OH anomérico ocupa una

posición axial en esta conformación.
La representación de la β-D-glucopiranosa, también en la silla C , es la siguiente: 4
1

CH2OH
OH
H O OH
H HO O
OH H =
H HO OH
OH HO
H OH

β-D-glucopiranosa

Al tratarse del anómero β, el hidroxilo anomérico se encuentra en ecuatorial; de hecho, la β-D-

glucopiranosa es la única aldohexosa en la que todos los sustituyentes se encuentran en posición
ecuatorial, y es más estable que la α-D-glucopiranosa y que todas las demás aldohexosas, por lo que
no es sorprendente que sea el azúcar más abundante en la Naturaleza (volveremos sobre este aspecto
de la estabilidad más adelante).
Es fácil ver por qué la conformación C es generalmente la favorecida en las aldohexosas: en
4
1

ella el sustituyente más voluminoso (CH OH) se coloca en posición ecuatorial. En la otra silla
2

posible (llamada C ) todos o la mayoría de los sustituyentes se encuentran en axial. Por ejemplo,
1
4

para la α-D-glucopiranosa:

OH HOH2C
4 OH 1
HO O OH
O
HO 1 4
HO
OH OH OH
conformación 4C1 conformación 1C4

Para introducir las conformaciones silla de las piranosas hemos utilizado en todo momento la
D-glucopiranosa, dada su importancia. Pero ¿cómo se dibujan otras piranosas en conformación silla?
14 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

Quizá el procedimiento más sencillo sea el siguiente: recordar que todos los grupos están en
ecuatorial en la β-D-glucopiranosa y después realizar los cambios de configuración que procedan.
Por ejemplo, supongamos que hay que representar la α-D-galactosa. Su proyección de Fischer revela
que la galactosa es el epímero en C4 de la glucosa, así que lo único que hay que hacer es tener en
cuenta de qué anómero se trata (α en este caso, por tanto OH en C1 en axial) y realizar el cambio de
configuración en C4:

OH OH HO OH
inversión de
HO O HO O configuración O
HO OH HO en C4 HO
HO HO HO
OH OH
β-D-glucosa α-D-glucosa α-D-galactosa

Para finalizar, conviene saber cómo representar las piranosas de los azúcares L ya que, aunque
son menos frecuentes, hay procedimientos muy sencillos. Uno de ellos consiste simplemente en
dibujar la D-piranosa correspondiente y luego su imagen especular. Por ejemplo, si hay que
representar la β-L-gulopiranosa dibujamos primero la β-D-gulopiranosa, y para ello se aplica el
procedimiento anterior (la D-gulosa difiere de la D-glucosa en la configuración de C3 y C4):

HO OH HO OH
O O
OH HO
HO OH
OH OH
β-D-gulosa β-L-gulosa

Alternativamente, puede dibujarse la β-D-gulosa e invertir la configuración de cada centro

quiral (lo que supone intercambiar los grupos axiales y ecuatoriales); finalmente se invierte la silla
para dejar el CH OH en ecuatorial:
2

HO OH OH
inversión de OH
O configuración HO O
HOH2C O OH
OH HO OH
en cada carbono
HO asimétrico
OH HO OH OH
β-D-gulosa β-L-gulosa β-L-gulosa

Ambos procesos generan la misma L-piranosa deseada, aunque en diferente orientación

(nótese la distinta posición del oxígeno del ciclo en las estructuras finales).
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 15

2.4. Mutarrotación

Cuando se disuelve α-D-glucopiranosa en agua y se mide inmediatamente la rotación óptica de

la disolución a temperatura ambiente se obtiene un valor [α] = +112°. Sin embargo, este valor
D

decrece con el tiempo hasta alcanzar +52,7°. Análogamente, si se disuelve el anómero β puro, [α] D

aumenta desde +18,7° hasta +52,7°, es decir, se llega a la misma composición en el equilibrio en
ambos casos.
Este fenómeno se debe a la interconversión que ocurre entre los anómeros α y β en disolución,
y que ocurre a través de una pequeña cantidad de la forma abierta. Como se recordará, la formación
de hemiacetales es una reacción reversible, que está catalizada tanto en medio ácido como en medio
básico (y es lenta a pH = 7), por lo que el anómero α se equilibra con el polihidroxialdehído, que a
su vez puede ciclar para generar de nuevo el anómero α o el β:

CHO
OH H OH OH
HO O HO H
HO O
HO H OH
HO HO OH
OH H OH HO
CH2OH
α-D-glucopiranosa β-D-glucopiranosa

36,4% 0,003% 63,6%

[α]D = +112° [α]D = +18,7°

El cambio observado en la rotación óptica cuando un azúcar se equilibra con su anómero se

denomina mutarrotación y es una propiedad general de los azúcares que pueden existir como
hemiacetales cíclicos. En el caso de la D-glucosa se observa que en el equilibrio predomina el
anómero β, que es más estable que el α. Aunque este hecho parece razonable, dada la disposición
ecuatorial de todos los sustituyentes, veremos más adelante que, en realidad, se trata de una
excepción.
16 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

3. Monosacáridos: reactividad

Los monosacáridos son moléculas polifuncionales que poseen un grupo carbonilo (aldehído o
cetona) y varios grupos OH, por lo que muestran la reactividad propia de estos grupos. Así, el grupo
carbonilo puede ser atacado por nucleófilos típicos, tales como alcoholes, tioles, hidroxilamina,
fenilhidracina o cianuro de hidrógeno, y también puede oxidarse o reducirse. Por otra parte, los
grupos OH pueden tratarse, entre otros, con agentes alquilantes y acilantes para dar éteres y ésteres,
respectivamente.
Algunos aspectos de la química de los monosacáridos pueden inducir a confusión cuando se
comienza su estudio; por ejemplo, el equilibrio entre las formas abierta y cerrada hace que el
carbono carbonílico soporte en las formas hemiacetálicas un grupo hidroxilo, por lo que la posición
anomérica (C1 en las aldosas) puede mostrar reacciones del grupo carbonilo o del grupo OH.
Además, debe tenerse en cuenta que aunque la forma abierta sea muy minoritaria en el equilibrio ello
no impide que en algunas reacciones el monosacárido se comporte como si todo él se encontrara en
dicha forma ya que, si ésta reacciona para dar un nuevo derivado, el equilibrio entre las formas
cerradas y abierta se desplaza para generar más de esta última.

3.1. Reducción y oxidación

El grupo carbonilo de las aldosas y cetosas se puede reducir a alcohol con borohidruro de
sodio (o también con H /Ni), de manera que esta reducción conduce a polioles llamados en general
2

alditoles, que se nombran anteponiendo la raíz del nombre del azúcar correspondiente al sufijo
“itol”. La reacción ocurre sobre la forma abierta, la única en la que está presente el grupo carbonilo,
y su reducción va desplazando el equilibrio entre las formas hemiacetálicas y la acíclica. Por
ejemplo, el D-glucitol, un compuesto natural presente en muchas frutas, puede obtenerse fácilmente
por reducción de D-glucosa:

CHO CH2OH
OH H OH H OH
O HO H NaBH4 HO H
HO
HO OH H OH H2O H OH
HO H OH H OH
CH2OH CH2OH
β-D-glucopiranosa D-glucosa D-glucitol

Este compuesto también se conoce como D-sorbitol y se usa como edulcorante.

J. GARÍN CARBOHIDRATOS 17

Conviene darse cuenta de que la reducción de cetosas origina un nuevo carbono asimétrico,
por lo que en su reducción se forman dos alditoles epímeros:

CH2OH CH2OH CH2OH

O H OH HO H
HO H NaBH4 HO H HO H
H H + H
OH H2O OH OH
H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH

D-fructosa D-glucitol D-manitol

Por otra parte, el grupo –CHO de las aldosas se puede oxidar con facilidad a –COOH, y los
ácidos monocarboxílicos así formados se denominan ácidos aldónicos. Esta oxidación ha tenido una
gran importancia desde un punto de vista diagnóstico, ya que se ha empleado en pruebas muy
sencillas (de tipo “tubo de ensayo”) que permiten determinar si un azúcar es reductor o no (en
seguida se comprenderá el significado de esta expresión). Todos estos ensayos se basan en la
aparición de un precipitado característico que se forma al oxidar una aldosa con un reactivo. Por
ejemplo, uno de los más conocidos es el reactivo de Tollens (una disolución de AgNO en amoniaco
3

acuoso): al tratar un aldehído (como el presente en una aldosa) con este reactivo, aquél se oxida y el
catión Ag se reduce a plata elemental, que aparece en forma de un espejo metálico (“espejo de
+

plata”) que recubre las paredes del tubo de ensayo o matraz:

O O
+ Ag(NH3)2 + 3 OH + Ag + 2 NH3 + 2 H2O
R H R O

También han sido muy utilizados los reactivos de Fehling (una disolución de Cu en tartrato de
2+

sodio acuoso) y de Benedict (una disolución de Cu en citrato de sodio acuoso). En ambos casos se
2+

produce la oxidación del aldehído, acompañada por la reducción del Cu , que da lugar a la aparición
2+

de un precipitado de Cu O de color rojo ladrillo. En todas estos casos se produce la reducción del
2

reactivo, por lo que un resultado positivo en estos ensayos indica que estamos en presencia de un
azúcar reductor. Así, todas las aldosas son azúcares reductores porque tiene un grupo –CHO. Lo que
resulta sorprendente es que algunas cetosas también sean azúcares reductores (sabemos que las
cetonas son muy difíciles de oxidar). Este fenómeno se debe a una de las reacciones secundarias que
puede experimentar un carbohidrato en medio básico, por la que el grupo carbonilo de la cadena
puede cambiar de posición:
18 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

H OH H OH H O
H CHOH C C C
O O OH OH
HO H OH HO H H2O HO H OH HO H
H OH H OH H OH H OH
H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH

D-fructosa enodiol
(inestable) H2O

CHO CHO
H OH HO H
HO H + HO H
H OH H OH
H OH H OH
CH2OH CH2OH
D-glucosa D-manosa

En efecto, la reacción no es más que una enolización inducida por base que comienza
arrancando alguno de los hidrógenos en α del carbonilo. El tautómero resultante después de la
protonación presenta un grupo enodiol, y una nueva transferencia de protón conduce a un nuevo α-
hidroxicarbonilo en el que los grupos –OH y –C=O han intercambiado sus posiciones. El resultado
neto es que la fructosa en medio básico está en equilibrio con dos aldosas, que dan positivo en el
ensayo de Tollens o de Fehling, por lo que la fructosa es reductora.
La lección principal a extraer de este resultado es que cuando se trabaja con azúcares deben
evitarse medios fuertemente básicos, ya que dan lugar a mezclas complejas de productos a través de
la transposición enodiol aquí estudiada o de otras reacciones secundarias, tales como la
epimerización; por ejemplo, en estos medios la D-glucosa epimeriza a D-manosa, ya que el enolato
correspondiente se protona (en diferente extensión) por sus dos caras, obteniéndose una mezcla de
epímeros en C2:

H O H O
C C CHO
H OH OH HO H
HO H OH HO H H2O HO H
H OH H OH H OH
H2O
H OH H OH OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH

D-glucosa D-manosa
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 19

Una segunda consecuencia de lo que acabamos de exponer consiste en que los ensayos como
el de Tollens son útiles desde un punto de vista analítico pero no preparativo, es decir, no
proporcionan buenos rendimientos del ácido aldónico correspondiente, ya que las condiciones
alcalinas causan varias reacciones laterales. Con fines sintéticos es mucho mejor usar otros
oxidantes, como Br /H O en medio tamponado (pH = 6). A este pH no ocurren epimerizaciones ni la
2 2

transposición enodiol. Además, la oxidación es específica para las aldosas (las cetosas no se oxidan),
lo que permite distinguir unas de otras. Los ácidos aldónicos resultantes a veces se aíslan en forma
de lactonas:

CHO COOH
H OH H OH
HO H Br2, H2O HO H
H OH pH = 6 H OH
H OH H OH
CH2OH CH2OH

D-glucosa ácido D-glucónico

– H2O

OH OH
O Br2, H2O O
HO HO
HO OH pH = 6 HO
HO HO O

Además de las oxidaciones –CHO ® –COOH también otras son posibles. Así, cuando se
utilizan oxidantes fuertes como el ácido nítrico caliente diluido, se oxida no sólo el grupo formilo de
las aldosas sino también el CH OH terminal, por lo que se obtienen ácidos polihidroxidicarboxílicos,
2

llamados ácidos aldáricos. Por ejemplo:

CHO COOH
H OH H OH
HO H HNO3, H2O HO H
H OH Δ H OH
H OH H OH
CH2OH COOH

D-glucosa ácido D-glucárico

20 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

Si únicamente se oxida el CH OH terminal a ácido carboxílico, sin afectar al grupo –CHO, los
2

productos obtenidos se denominan ácidos urónicos. Esta reacción no se puede efectuar fácilmente en
el laboratorio usando los oxidantes habituales, pero sí hay enzimas adecuadas para llevarla a cabo:

CHO
OH H OH
HO2C
HO O enzima HO O HO H
HO OH HO OH H OH
HO HO H OH
D-glucosa ácido D-glucurónico CO2H

3.2. Ataques al carbonilo por nucleófilos de azufre y de nitrógeno

El grupo carbonilo de las aldosas muestra muchas de las reacciones típicas de aldehídos, tales
como el ataque por una variedad de nucleófilos. Vamos a ver algunos de ellos.
La reacción de aldosas con tioles catalizada por ácidos da lugar a ditioacetales:

EtS SEt
CHO
OH H OH H OH
HO O HO H 2 EtSH HO H
HO OH H OH H OH
HO H OH H H OH
CH2OH CH2OH

D-glucosa

Igualmente, la reacción con hidroxilamina conduce a oximas:

H NOH
CHO
H OH H OH
HO H NH2OH HO H
H OH H OH
H OH H OH
CH2OH CH2OH

Veremos más adelante la utilidad de estas dos reacciones en procesos de degradación.

La reacción de aldosas con fenilhidracina en cantidades equimoleculares conduce a la
fenilhidrazona correspondiente, pero han sido más importantes históricamente los productos de
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 21

reacción con un exceso de fenilhidracina, que se denominan osazonas (de “osa” (azúcar) y “azona”
(sufijo de hidrazona)).
En esta reacción intervienen tres moléculas de fenilhidracina por cada una de azúcar,
eliminándose anilina, amoniaco y agua.

H N NHPh
CHO
3 PhNHNH2
H OH N NHPh + PhNH2 + NH3 + 2 H2O

aldosa osazona

El mecanismo de esta curiosa reacción, aunque no está completamente establecido, guarda una
cierta similitud con la transposición enodiol antes vista:

H
H
H N NHPh H N NHPh H NH
CHO
PhNHNH2 – PhNH2
H OH H OH O O
– H2O H

H N NHPh
2 PhNHNH2
N NHPh
– H2O
– NH3

Nos podríamos preguntar si la reacción no continúa “hacia abajo”, por el resto de la cadena.
Cuando se usa fenilhidracina se detiene en el producto mostrado (únicamente reacción en C1 y C2),
lo que puede deberse a la estabilización por enlace de hidrógeno que se alcanza en la osazona:

H
PhHN Ph
N N
N

Las osazonas tuvieron una gran importancia en los trabajos de Fischer que condujeron a
establecer las relaciones configuracionales de los monosacáridos ya que se usaron como derivados
característicos (cristalizan con facilidad y tienen puntos de fusión bien definidos).
22 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

Conviene notar que en esta reacción se pierde la estereoquímica en C2, por lo que los epímeros
en C2 (por ejemplo, D-glucosa y D-manosa) proporcionan la misma osazona. Más aún, una cetosa
da la misma osazona que la aldosa del mismo número de átomos de carbono:

H N NHPh
CHO CHO
H OH N NHPh HO H
HO H HO H HO H
H OH H OH H OH
H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH

D-glucosa D-manosa
CH2OH
O
HO H
H OH
H OH
CH2OH

D-fructosa

3.3. Reacciones de alargamiento de cadena

El procedimiento más típico para alargar la cadena de una aldosa en un átomo de carbono se
conoce como la síntesis de Kiliani-Fischer. El paso clave de la secuencia consiste en el ataque del
ion cianuro al grupo –CHO, lo que da lugar a la formación de dos cianohidrinas que son epímeros en
C2 del azúcar elongado. Una variante actual de la secuencia es ésta:

H NH H O
CN C C
H OH H OH H OH
H OH H OH H OH

CHO H2
HCN
H OH + + +
Pd, BaSO4 H NH H O
CN C C
HO H H3O HO H HO H
H OH H OH H OH
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 23

La reducción parcial de las cianohidrinas obtenidas con un catalizador desactivado (para evitar
la reducción del nitrilo a amina primaria) genera sendas iminas que se hidrolizan en el medio a dos
aldosa elongadas, epímeras en C2.
Esta modificación se usa hoy más generalmente que el método original en el que las
cianohidrinas iniciales se hidrolizaban a los ácidos aldónicos elongados.
Hay otros métodos para alargar la cadena de las aldosas, tales como la reacción con
nitrometano o reacciones de Knoevenagel, que no estudiaremos aquí.

3.4. Reacciones de acortamiento de cadena

Hay varios métodos que permiten acortar en un átomo de carbono la cadena de una aldosa.
Uno de ellos es la degradación de Wohl, que es prácticamente el proceso opuesto a la síntesis de
Kiliani-Fischer, ya que el grupo –CHO de la aldosa original se convierte en nitrilo; la cianohidrina
así formada pierde HCN en medio básico, dando lugar a la aldosa acortada:

N
H O H N OH H N OAc
C C C C
H OH H OH H OAc H OAc
NH2OH Ac2O
HO H HO H AcO H AcO H
(exceso)

CN
CHO MeO H O H NH3 (exceso)
HO H HO H
– AcNH2

En la primera etapa se forma una oxima; su tratamiento con anhídrido acético en exceso genera
una O-acetiloxima inestable (en la que todos los grupos OH también se han acetilado) que
descompone al correspondiente nitrilo; la desprotección de los grupos acetato con amoniaco conduce
al polihidroxinitrilo, que es en realidad una cianohidrina, que se descompone con una base para
generar la aldosa con un carbono menos. Por ejemplo:

CHO
H OH CHO
HO H degradación HO H
de Wohl
HO H HO H
H OH H OH
CH2OH CH2OH

D-galactosa D-lixosa
24 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

Otra reacción de acortamiento de cadena es la llamada degradación de Ruff, que consta de dos
etapas; en la primera se oxida la aldosa al correspondiente ácido aldónico y en la segunda éste (o su
sal de calcio, obtenida por reacción del ácido con CaCO ) se descarboxila oxidativamente:
3

CHO COOH
H OH H OH CHO
HO H Br2 HO H H2O2 HO H
H OH H2O H OH Fe2(SO4)3 H OH
H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH

D-glucosa ácido D-glucónico D-arabinosa

El mecanismo de la última reacción implica dos oxidaciones de un electrón:

O O
COOH Fe3+ Fe3+
– CO2 H O
H OH H OH H C OH C
–H –e –H –e
+ Fe2+ + Fe2+

Finalmente, también se pueden realizar degradaciones a partir de ditioacetales, cuya oxidación

conduce a disulfonas; el tratamiento de éstas con base da lugar a la degradación, aprovechando el
carácter muy estabilizado del anión resultante, gracias a los dos grupos atractores:

PhS SPh PhO2S SO2Ph

CHO
H OH H OH H O H CHO
HO H 2 PhSH HO H mCPBA HO H MeO HO H
H OH H OH H OH H OH
H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
PhO2S SO2Ph
D-glucosa D-arabinosa
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 25

3.5. Formación de glicósidos y efecto anomérico

El tratamiento de hemiacetales con alcoholes en medio ácido conduce a acetales en un proceso

reversible:

H
HO OMe H OMe MeO O Me MeO OMe
H2O OMe
+ MeOH
R R R R R R R R R R

MeOH

De manera similar, el tratamiento de un monosacárido con un alcohol en presencia de un

catalizador ácido da lugar, a través de la forma hemiacetálica, a un acetal, llamado en este caso
glicósido (el sufijo “ósido” indica que se trata de un derivado acetálico de un carbohidrato). El
enlace entre el carbono anomérico y el heteroátomo exocíclico al que está unido se denomina enlace
glicosídico.

OH
OH OH
HO O
HO O MeOH + HO O
HO
HO OH HCl HO HO OMe
HO OMe HO
66% 33%
β-D-glucopiranosa α-D-glucopiranósido β-D-glucopiranósido
de metilo de metilo

Hay algunos aspectos de esta reacción que conviene recalcar: se forman dos glicósidos aunque
se parta de un único anómero de la D-glucopiranosa, lo cual se debe en parte al carácter S 1 de la N

misma:

OH OH OH
ROH
HO O H HO O HO O β-glicósido
HO OH HO OH2 HO
HO HO HO α-glicósido
ROH

Pero, además, no hay que olvidar que la formación de acetales es reversible, es decir, está
sometida a control termodinámico, por lo que cabe deducir que el glicósido α, mayoritario, es más
estable que el β, presente en menor cantidad en el equilibrio. Volveremos en seguida sobre esta
cuestión.
26 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

Dado que los glicósidos son acetales (y no hemiacetales) no están en equilibrio con la forma
abierta, no muestran mutarrotación y no son “azúcares reductores”, es decir, no reaccionan en el
ensayo de Fehling o similares, ya que los acetales son estables al agua y tampoco se hidrolizan en
condiciones básicas. Por todo ello, la formación de glicósidos es la protección típica por excelencia
del carbono anomérico.
Sin embargo, los glicósidos se hidrolizan con facilidad en medio ácido acuoso a los
correspondientes azúcares (a veces llamados azúcares libres, porque no están protegidos):

OH OH

HO O H3O HO O + ROH
HO OR HO OH
HO HO

Los glicósidos son muy abundantes en la Naturaleza; así, los disacáridos y polisacáridos son
glicósidos en los que el alcohol que forma el acetal forma parte de otro carbohidrato. Pero el grupo
exocíclico que está unido al carbono anomérico de un glicósido, y que se llama “aglicón” en general,
puede ser muy variado. Por ejemplo, puede ser un esteroide, como en la digitoxigenina, usada en el
tratamiento de algunas enfermedades cardíacas, o un grupo más sencillo, como el presente en la
salicilina, aislada de la corteza del sauce. Por otro lado, los nucleósidos que forman parte del ADN y
del ARN son compuestos similares a los glicósidos, en los que el aglicón es un heterociclo
nitrogenado (purina o pirimidina), como por ejemplo la citidina:

NH2

N
OH aglicón HOH2C N O
O
O H H
HO
HO O OH H H
HO OH OH

salicilina citidina

Desde un punto de vista estructural, los glicósidos y compuestos relacionados muestran una
característica muy interesante. Hemos mencionado anteriormente un ejemplo en el que se observaba
que un α-D-glucopiranósido era más estable que el correspondiente β-D-glucopiranósido. Esta
característica es general para todos los glicopiranósidos, observándose que el anómero α, con el
grupo –OR en axial, es más estable que el β. Este hecho experimental es contrario, en principio, a lo
esperable ya que sabemos que, por ejemplo, en los derivados de ciclohexano los sustituyentes más
voluminosos tienden a adoptar una posición ecuatorial. Esta sorprendente preferencia es mostrada no
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 27

sólo por los grupos OR, sino también por otros sustituyentes electronegativos, con el siguiente orden
de importancia decreciente:

Halógeno > OR > OH

Esta situación, en la que un sustituyente electronegativo (X) prefiere una posición axial a una
ecuatorial se conoce como efecto anomérico. La causa de este efecto se debe a la interacción
favorable (estabilizante) que se puede dar en el anómero axial entre un par electrónico no compartido
del oxígeno del ciclo y el orbital antienlazante vacío del enlace anomérico (n–σ* ): C–X

O H O X X
= =
σ*C–X
σ*C–X X H
X

anómero axial (α) anómero ecuatorial (β)

Efectivamente, en el anómero axial hay una disposición antiperiplanar entre uno de los pares
electrónicos del oxígeno y el orbital σ* , y esta disposición es óptima para la cesión electrónica del
C–X

primero (lleno) al segundo (vacío). Esta interacción no es posible en el anómero ecuatorial, ya que
los dos pares electrónicos del oxígeno se encuentran gauche respecto al enlace C–X, con lo cual el
solapamiento entre los orbitales implicados es mucho menor.
Nótese que el efecto anomérico es sencillamente la consecuencia de la estabilización por
deslocalización de densidad electrónica que se transfiere parcialmente desde el oxígeno hacia el
grupo X; por ello es importante que X sea electronegativo, ya que entonces el orbital σ* será un C–X

buen aceptor de electrones (tendrá una baja energía).

En términos de hiperconjugación esto puede representarse mediante dos formas límite:

acortamiento
O O O

alargamiento
X X X
efecto en longitudes
de enlace

Aunque la segunda es exagerada (el enlace C–X no se rompe en ningún momento), sí pone de
manifiesto dos factores: el primero es que el grupo X debe ser electronegativo, para aceptar con
28 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

facilidad la densidad electrónica cedida desde el oxígeno; y el segundo es que la distancia C –Oanom

debe sufrir un acortamiento, mientras que el enlace C–X debe ser más largo de lo esperado.
Efectivamente, los estudios de difracción de rayos X confirman estas variaciones en las longitudes
de enlace.
Esta explicación del efecto anomérico es la más aceptada en la actualidad, aunque también es
posible que contribuya a dicho efecto un factor adicional: la estabilización dipolar. Dado que los
dipolos que se oponen espacialmente son estabilizantes respecto a los alineados (de acuerdo con las
repulsiones electrostáticas), el anómero axial debe estar más estabilizado que el ecuatorial:

O Interacción O
X desestabilizante

anómero ecuatorial (β) anómero axial (α)

Esta preferencia por el anómero α la muestran no sólo los glicósidos y los halogenuros de
glicosilo, sino también la mayoría de las piranosas. Por ejemplo, la D-manosa se encuentra
mayoritariamente como anómero α, y la proporción de este último es mucho mayor en sus
glicósidos:

OH OH
HO HO
HO O HO O
HO OH HO OMe

α:β = 69:31 α:β = 94:6

Teniendo en cuenta todo esto, la estructura de la D-glucosa resulta ser excepcional, ya que la
β-D-glucopiranosa es más estable que su anómero α. Aún así, la relación β:α en este compuesto es
de sólo 2:1, lo que indica que la preferencia de su OH anomérico por la posición ecuatorial es
relativamente pequeña, ya que en un anillo de ciclohexano la relación ecuatorial:axial para un grupo
OH es bastante mayor (» 5:1).
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 29

3.6. Acilación de los grupos OH

El tratamiento de un monosacárido con agentes acilantes y generalmente en presencia de una

base débil conduce a la acilación de todos los grupos –OH, incluido el anomérico. Combinaciones
típicas de reactivos son, por ejemplo, PhCOCl / NEt y Ac O / piridina. En particular, la acetilación
3 2

ha sido muy estudiada. Un método muy suave de acetilar consiste en el uso de Ac O / piridina. Por 2

ejemplo:

OH OAc

HO O Ac2O AcO O
91%
HO OH py AcO OAc
HO OAc
0 °C, 24 h
β-D-glucopiranosa penta-O-acetil-β-D-glucopiranosa

HOH2C OH AcOH2C OAc

O Ac2O O
H HO HAcO
H CH2OH py H CH2OAc
OH H OAc H

β-D-fructofuranosa penta-O-acetil-β-D-fructofuranosa

En estas condiciones el enlace C–O anomérico no se rompe durante la acilación, por lo que se
conserva la estereoquímica del carbono anomérico. Además, esta acetilación es más rápida que la
equilibración de los anómeros del monosacárido, por lo que su relación se mantiene en el producto
final:

OH OAc

HO O Ac2O AcO O
HO OH py AcO OAc
HO OAc

α:β = 36:64 α:β = 36:64

La acetilación con anhídrido acético se lleva a cabo en piridina a temperatura ambiente. En

este caso se forma N-acetilpiridinio acetato, que actúa como especie acilante:

O O O ROH O
+ + AcO
Me O Me N Me O N Me OR N
H
O Me
30 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

Variando las condiciones de acetilación puede obtenerse un predominio de uno u otro

anómero. Así, cuando se usa AcONa como base, que es bastante débil, ocurre poca acetilación a
temperatura ambiente y la reacción se efectúa a unos 100 °C. A dicha temperatura la mutarrotación
es más rápida que la acetilación, y como el hidroxilo en β es más nucleófilo que en α, el producto
mayoritario es el acetato β:

OH OH OAc

HO O HO O Ac2O AcO O
HO HO OH AcONa AcO OAc
HO rápido HO OAc
OH 100 °C
mayoritario

La razón por la que el hidroxilo β es más nucleófilo que el α radica en las mayores repulsiones
entre los pares electrónicos de los átomos de oxígeno en el primero:

OH H

H O
H
repulsiones en la piranosa β repulsiones en la piranosa α

En cambio, cuando se usan ácidos de Lewis, como ZnCl , se obtiene mayoritariamente el

2

acetato α, ya que los ácidos de Lewis catalizan la equilibración entre los acetatos anoméricos, la cual
ocurre en las condiciones de reacción. Como el anómero α es el favorecido termodinámicamente
(efecto anomérico), también es el producto mayoritario de la reacción:

OH OAc OAc

HO O Ac2O AcO O ZnCl2 AcO O

HO OH ZnCl2 AcO OAc AcO
HO OAc AcO
OAc
α+β α+β mayoritario

Los ésteres son fácilmente rotos en un medio básico. En lugar de una saponificación se utiliza
una reacción de transesterificación, conocida como procedimiento de Zémplen. En esta reacción se
usan cantidades catalíticas de MeONa en MeOH seco (unos 10 mL por 1 mmol de sustrato):
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 31

OAc OH

AcO O MeONa HO O
AcO OAc HO OH
MeOH HO
OAc

O MeONa O
+ CH 3OH OH +
O CH 3 H 3C OCH3

Puede llevarse también a cabo la desacetilación selectiva del carbono anomérico. Usando un
equivalente de acetato de hidracina o de hidrato de hidracina en DMF es el procedimiento clásico:

OAc OAc

AcO O 1 eq de base AcO O

AcO OAc AcO OH
OAc OAc

Además de los acetatos también se han usado otros ésteres, tales como los sulfonatos, bien
como grupos protectores o como nucleófugos (grupos salientes) en procesos S 2. Los más usados N

son los tosilatos, más estables que los mesilatos y los triflatos. En los glicósidos se puede tosilar
selectivamente el OH en C6 con TsCl/py:

OH OTs

HO O TsCl HO O
HO py HO
HO HO
OMe 0 °C OMe
32 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

3.7. Alquilación de los grupos OH

El tratamiento de monosacáridos con halogenuros de alquilo en medio básico da lugar a los

correspondientes éteres, en una alquilación de tipo Williamson; eso sí, las bases típicas usadas en la
alquilación de Williamson son fuertes y causan problemas con los carbohidratos. Por ello se utilizan
condiciones más suaves, y el método más común hace uso de Ag O, que actúa polarizando el enlace
2

carbono–halógeno, incrementando así la reactividad del agente alquilante. Con este procedimiento se
alquilan todos los grupos –OH, incluido el anomérico:

OH OMe

HO O MeI (exceso) MeO O

85%
HO Ag2O MeO
HO MeO
OH DMF OMe

δ+ δ– δ+
–H
Me I Ag+ Me I Ag RO Me RO Me
H
ROH

Los glicósidos son más estables que los azúcares libres y puede alquilarse en condiciones
clásicas de Williamson:

OH OMe

HO O NaOH MeO O
HO Me2SO4 MeO
HO MeO
OMe OMe

Los éteres así obtenidos son solubles en disolventes orgánicos, lo que permite trabajar con
ellos cómodamente y facilita, entre otros, los procesos de purificación (los carbohidratos mismos son
muy solubles en agua y cristalizan de dicho disolvente con dificultad, dando con frecuencia
disoluciones sobresaturadas viscosas).
Es importante tener presente que en el compuesto pentametilado anterior hay cuatro éteres
sencillos y un acetal; este último es muy fácil de romper mediante hidrólisis ácida, mientras que los
otros cuatro no lo son. Este proceso permite tener acceso, en este caso, al grupo –OH en 5, lo que
indica que la forma cíclica tenía un anillo de piranosa. De hecho, esta estrategia se ha usado para
determinar tamaños de anillos en carbohidratos:
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 33

CHO
OMe OMe H OMe
MeO O H3O MeO O MeO H
MeO OMe MeO OH H OMe
MeO MeO H OH
CH2OH
OH en C5 piranosa

Además de los éteres metílicos, que son muy robustos, también se han usado otros éteres como
grupos protectores en glicósidos, aprovechando que, en determinadas condiciones, son fáciles de
eliminar. Entre ellos podemos citar los siguientes:
Éteres de bencilo: se introducen fácilmente (bromuro de bencilo y NaH) y son grupos
protectores muy comunes, que suelen desprotegerse por hidrogenación catalítica:

OH OBn

HO O NaH BnO O
(Bn = –CH2Ph)
HO PhCH2Br BnO
HO BnO
OMe DMF OMe

Éteres de tritilo: el grupo tritilo (trifenilmetilo) es muy voluminoso, por lo que se utiliza para la
protección selectiva del alcohol primario, menos impedido estéricamente que los otros grupos –OH.
Se puede desproteger en medio ácido suave:

HO OH HO OTr
O Ph3C–Cl O
Ph3C (Tr = –CPh3)
HO py HO
HO HO
OMe OMe

Éteres de sililo: se han utilizado diferentes derivados; el grupo trimetilsililo, al ser poco
impedido, da lugar a sililación total:

OH OTMS

HO O Me3SiCl TMSO O
HO py TMSO
HO TMSO
OMe OMe
34 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

En cambio, otros reactivos que introducen grupos más voluminosos, como el cloruro de terc-
butildifenilsililo o el cloruro de terc-butildimetilsililo, permiten proteger selectivamente el alcohol
primario:

OH OSiPh2t-Bu
HO HO
O t-BuPh2SiCl O
HO HO
HO imidazol HO
OMe OMe

La desprotección de los éteres de sililo se realiza con fluoruro de tetrabutilamonio.

3.8. Sustituciones nucleófilas en el carbono anomérico

Si el carbono anomérico posee un buen grupo saliente podemos pensar en realizar una
sustitución nucleófila sobre el mismo para obtener un nuevo derivado. Vamos a considerar en primer
lugar una estructura hipotética en la que X es un buen grupo saliente (no definimos de momento la
naturaleza de los grupos R). Es posible, en principio, pensar que la sustitución nucleófila de X puede
transcurrir por un mecanismo S 1, aprovechando la estabilización aportada por el oxígeno al
N

carbocatión generado, o por un mecanismo S 2 directo. En el primer caso se podrían obtener los dos
N

anómeros y en el segundo se observaría una inversión de configuración en el centro anomérico:

OR

RO O
OR OR
Nu RO Nu
RO O RO O RO
RO SN1 RO
RO RO OR
X
Nu RO O
RO
OR OR RO
Nu
RO O Nu RO O
RO RO Nu
RO SN2 RO
X

X = OAc, Br

Hay varios factores que influyen en el curso estereoquímico de estas reacciones, y uno de gran
importancia es la naturaleza de los grupos R. De entre todos ellos, el grupo acetilo ha sido el más
utilizado, no sólo por la facilidad con la que se introduce, sino por el marcado efecto que ejerce
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 35

sobre la estereoquímica de estas reacciones de sustitución. Supongamos un derivado acetilado de la

D-glucosa que reacciona por un proceso S 1; el catión inicialmente formado es atacado por el
N

nucleófilo que está más próximo, el oxígeno del grupo acetilo en C2; este ataque ocurre
forzosamente desde abajo en el ejemplo mostrado y genera un nuevo catión oxonio estabilizado por
resonancia. Finalmente se produce el ataque del nucleófilo, forzosamente desde arriba, obteniéndose
el producto de sustitución β:

OAc OAc OAc OAc

O O O Nu O
AcO AcO AcO AcO
AcO AcO AcO AcO Nu
AcO O O AcO
X O O
Me
Me

Este es un ejemplo de participación de grupo vecino ejercida por el grupo acetato.

Si el grupo acetato sobre C2 se encuentra hacia arriba (axial) la sustitución transcurre, por la
misma razón, para dar el anómero α:

Me Me
OAc OAc OAc OAc
AcO O O O AcO
AcO O AcO O AcO O O AcO O
AcO AcO AcO AcO
X Nu
Nu

Es decir, en la mayoría de estos procesos el nuevo enlace anomérico queda situado en trans al
sustituyente que está en C2. Una excepción importante a esta regla se observa en la preparación de
bromuros de glicosilo, intermedios sintéticos muy utilizados. Estos compuestos se obtienen siempre
como anómeros α, independientemente de la estereoquímica en C2:

OH OAc OAc

HO O Ac2O AcO O HBr AcO O

HO OH AcONa AcO OAc AcO
HO OAc AcO
100 °C Br
D-glucopiranosa

Es posible que en las condiciones de reacción se produzca una rápida equilibración entre los
anómeros, facilitada por el carácter débil del enlace C–Br, que favorece el anómero
termodinámicamente más estable (α). Nótese en el ejemplo anterior que esto es así incluso en la
36 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

serie de la glucosa, en la que la posible participación del acetato en C2 llevaría a pensar que debería
obtenerse el bromuro de glucopiranosilo β.
Los bromuros de glicosilo son muy reactivos y experimentan la sustitución del átomo de
bromo con una variedad de nucleófilos:

OAc OAc OAc

participación
O O de grupo vecino Nu O
AcO AcO AcO
AcO AcO AcO Nu
AcO AcO AcO
Br
Nu = N3 , RS

3.9. Protección de grupos OH como acetales

Como acabamos de comentar, a veces es preciso proteger algunos grupos –OH de un

monosacárido para poder llevar a cabo otras reacciones (sustituciones, oxidaciones, etc.) en otras
partes de la molécula. Precisamente, la presencia de varios grupos –OH en los monosacáridos
permite su fácil protección en forma de acetales mediante reacción con un compuesto carbonílico en
medio ácido. Antes de comentar brevemente estas reacciones, vamos a fijarnos en un compuesto más
sencillo que posee tres grupos –OH, el glicerol. Su reacción con un aldehído o con una cetona puede
dar lugar a un acetal de cinco miembros (si reaccionan dos grupos hidroxilo vecinales) o de seis (si
reaccionan los hidroxilos 1- y 3-):

O Me H
O H
Me OH
+ Me O
Me Me Me OH
O O
OH H mayoritario minoritario
HO OH
H
H
O Ph O OH
+ Ph O
H O OH
Ph H O
minoritario mayoritario

Los resultados de estas reacciones se pueden explicar fijándonos en el acetal de seis miembros.
En el caso de usar una cetona, es inevitable que uno de sus dos grupos alquilo esté en posición axial,
lo que lleva a interacciones 1,3-diaxiales que desestabilizan dicho acetal. En cambio, cuando se usa
un aldehído, su único sustituyente distinto de hidrógeno puede adoptar una geometría ecuatorial. Así
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 37

que la regla útil a recordar es que las cetonas tienden a formar acetales de cinco miembros con
compuestos polihidroxílicos, mientras que los aldehídos favorecen la formación de acetales de seis
miembros.
Centrándonos ya en los monosacáridos, podemos prever la formación de acetales de cinco
miembros cuando usemos acetona como reactivo. Pero aún hay un factor adicional que nos ayuda a
predecir en qué posición se formará dicho acetal: un anillo de cinco miembros fusionado en trans a
otro anillo se encuentra más tensionado que si la fusión es cis; como la formación de acetales es
reversible, se obtendrá el acetal más estable, que en este caso será el que provenga de la
participación de dos grupos –OH que se encuentren en cis entre sí; estas previsiones se confirman en
la reacción de este glicósido de D-galactosa con acetona (o con su dimetil acetal):

HO OH HO MeO OMe HO
O O O
Me Me
= HO OMe O OMe
HO OMe
HO Me
H O
HO OH Me OH

Nótese como reaccionan los –OH en 3- y 4-, quedando libres los –OH en 2- y 6-.
La situación puede ser más complicada con los azúcares libres, ya que en el medio de reacción
también pueden ocurrir otros procesos como la mutarrotación y la equilibración entre formas
piranosa y furanosa. Así, para la galactosa misma, la situación es relativamente sencilla: se forma un
acetal en las posiciones 3-y 4- (cis) y otro en las posiciones 1- y 2- (cis en el anómero α, que al
reaccionar desplazará el equilibrio entre los anómeros):

HO OH HO MeO OMe HO
O O O
Me Me
= HO OH O O
HO OH
HO Me Me
H O O
HO OH Me Me

La glucosa ofrece un buen ejemplo de los procesos competitivos mencionados. Todos los
grupos –OH se encuentran en trans en el anómero β y únicamente podría formarse un acetal en las
posiciones 1- y 2- del anómero α. Sin embargo, la equilibración con la forma furanosa permite la
formación de un diacetal, ya que los hidroxilos en 5- y 6- no forman parte de un ciclo y no están
sometidos a ningún requerimiento cis:
38 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

HO HO O Me O
O H O OH O
HO OH Me Me Me O O
HO
Me
HO OH HO OH H HO O Me
D-glucopiranosa D-glucofuranosa

El uso de benzaldehído conduce a la formación de acetales de seis miembros. Dado el mayor

tamaño de anillo ya no es necesario que los grupos –OH estén en cis entre sí, y típicamente se
forman acetales entre los –OH de las posiciones 4- y 6-:

OH MeO OMe
Ph O
HO O Ph H O
O
HO HO
HO H HO
OMe OMe

La utilidad de los acetales consiste en la protección selectiva de algunos –OH, lo que permite
llevar a cabo reacciones sobre otros. Por ejemplo, puede realizarse una oxidación selectiva, como
muestra la síntesis del siguiente ácido urónico protegido:

HO HOOC
O O
RuCl3
O O O O
Me Me NaIO4 Me Me
O O O O
Me Me Me Me

Una vez realizada la transformación deseada, es posible desproteger los acetales en medio
ácido acuoso.
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 39

3.10. Síntesis de O-glicósidos

En la mayoría de los carbohidratos encontrados en la Naturaleza, estos no están en forma libre

sino unidos a otros por enlaces glicosídicos. Los compuestos más corrientes son los O-glicósidos, los
cuales se obtienen por sustitución nucleófila en el carbono anomérico:

O O O
OR X + ROH OR

O–glicósido

Dado que los alcoholes son nucleófilos débiles estas reacciones necesitan un activador
halofílico, que ayude a la salida del bromo en forma de bromuro. Con este fin se han usado sales de
plata (I), como Ag CO , Ag O, AgOTf, AgClO y de mercurio (II), como HgBr y Hg(CN) . De nuevo,
2 3 2 4 2 2

la participación del acetato en C2 controla la esteroquímica del producto final:

OAc OAc OAc

AcO O AcO O ROH AcO O

AcO AcO AcO OR
AcO AcO AcO
Br

Ag

La formación del enlace glicosídico se construye por desplazamiento de un grupo saliente en la

posición anomérica de un azúcar, llamado dador glicosídico, con el grupo hidroxilo de otro, llamado
aceptor glicosídico.
La importancia de esta reacción estriba en que el alcohol utilizado puede ser otro
monosacárido, con lo que el producto final es un disacárido. Este tipo de síntesis de disacáridos se
conoce como reacción de Koenigs-Knorr. Para que esta reacción tenga éxito deben usarse
condiciones anhidras (para evitar que se forme algún azúcar libre) y el monosacárido que ataca al
bromuro de glicosilo suele tener sólo un grupo OH libre, y su carbono anomérico suele estar
protegido como glicósido de alquilo. En el siguiente esquema no detallado se ejemplifica la
estrategia para preparar un disacárido en el que se une la posición C1 de un monosacárido a la C6 de
otro a través de un átomo de oxígeno:
40 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

OAc
OAc OH O
AcO
AcO O O Ag AcO O
+ RO AcO
AcO RO OR O
AcO OR RO
Br RO OR
OR
Este es uno de los aspectos más importantes de la actual química de carbohidratos: la síntesis
específica de di-, oligo- y polisacáridos. Para el éxito de la misma es necesario contar con reactivos
protegidos selectivamente en las posiciones necesarias y con los grupos protectores adecuados, y es
preciso un control estricto de la estereoquímica del enlace anomérico formado: la síntesis de
glicósidos en los que los grupos en C1 y C2 están en trans es sencilla; pero se requieren otras
aproximaciones para obtener 1,2-cis-glicósidos.
Así, estos son 1,2-trans-glicósidos:

OH OHOH OH
O O HO O O
HO HO
HO OR HO OR HO OR
OH OH OH
OR
1,2-trans-glicósidos
Mientras que estos son 1,2-cis-glicósidos:

OH OHOH OH
O O HO O O
HO HO
HO HO HO OR
OH OH OH
OR OR OR
1,2-cis-glicósidos
Para 1,2-cis-glicósidos es necesario usar grupos que no participen como grupos vecinos. Los
éteres de bencilo se han usado mucho con este fin.
Para los 1,2-trans-glicósidos se han usado, entre otros, los siguientes dadores glicosídicos:
Bromuros de glicosilo (Koenigs-Knorr):

OAc OAc

AcO O HBr AcO O

AcO OAc AcO
OAc AcO
Br

Ventajas: se preparan con facilidad y se usan activados por sales de Ag+ o Hg2+.
Desventajas: las condiciones de preparación son duras, cantidades estequiométricas de
activador se necesitan y se han de preparar justo antes de la glicosilación.
J. GARÍN CARBOHIDRATOS 41

Tricloroacetimidatos:

OBn OBn Cl 3C CN OBn

N NaH
BnO O H BnO O BnO O
BnO OAc BnO OH CH2Cl2 BnO
OBn OBn OBn
O NH
Cl 3C CN
CCl 3
K 2CO 3 CH2Cl2

OBn

BnO O
BnO O NH
OBn
CCl 3

El uso de carbonato potásico favorece la formación del anómero ß, mientras que NaH favorece
el anómero a.
Ventajas: La preparación se lleva a cabo bajo condiciones básicas suaves, la activación usando
BF .Et O requiere sólo cantidades catalíticas de activador y ocurre con inversión de configuración
3 2

anomérica.
Desventajas: Son bastante lábiles.
Mecanismo:

Cl 3C C N Cl 3C C N + ROH Cl 3C C NH
OR OR
RO
Activación de tricloroacetimidatos:

OBn OBn OBn

BnO O BF 3 BnO O ROH BnO O

BnO BnO BF 3 BnO OR
N3 N3 N3
O NH O N
H
CCl 3 CCl 3

Generalmente es de tipo S 2 con inversión en el carbono anomérico.

N
42 J. GARÍN CARBOHIDRATOS

Tioglicósidos:

OAc OAc

AcO O RSH AcO O

AcO OAc BF 3 AcO SR
OAc AcO

Ventajas: Son fácilmente preparables y estables. La adición de un activador tiofílico (NIS)

facilita su activación quimioselectiva:

OAc I N OAc OAc

AcO O O AcO O I O
AcO
AcO SPh AcO S AcO
AcO AcO Ph O
O
Me
OAc OH

AcO O BnO O
AcO O BnO OMe
AcO OBn
BnO O
BnO OMe
OBn

Desventajas: Los tioles para su preparación son generalmente malolientes.

Hay algunos métodos para la obtención de 1,2-cis-glicósidos, como la in situ anomerización de
Lemieux.
 AMINOÁCIDOS, PÉPTIDOS Y PROTEÍNAS

1. Introducción
2. Aminoácidos
2.1. Estructura
2.2. Propiedades ácido-base
2.3. Aminoácidos poco corrientes
3. Síntesis de aminoácidos
3.1. Métodos de preparación en forma racémica
3.2. Resolución y síntesis enantioselectiva
4. Péptidos y proteínas: estructura
4.1. El enlace peptídico
4.2. Los enlaces disulfuro
4.3. Estructuras primaria y secundaria
4.4. Estructuras terciaria y cuaternaria
5. Determinación de la estructura de péptidos y proteínas
5.1. Composición de aminoácidos
5.2. Análisis de residuos N-terminal y C-terminal
5.3. Secuenciación
6. Síntesis de péptidos y proteínas
6.1. Estrategia general
6.2. Protección y desprotección del grupo amino
6.3. Protección y desprotección del grupo carboxilo
6.4. Activación del grupo carboxilo y reacciones de acoplamiento
6.5. Síntesis en fase sólida
2   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

1. Introducción

Las proteínas constituyen el grupo de polímeros biológicos que muestra una mayor diversidad
funcional. Así, constituyen una parte fundamental de los músculos, tendones, tejido conectivo, la
piel y el pelo, por ejemplo. Igualmente, muchas hormonas, todas las enzimas (de las que nuestro
cuerpo posee alrededor de 75 000, actuando como los principales catalizadores de las reacciones
bioquímicas), la hemoglobina, que realiza el transporte de oxígeno, y los anticuerpos que nos
protegen frente a enfermedades también son proteínas.
Las proteínas son moléculas relativamente grandes o muy grandes (con pesos moleculares del
orden de 104 a 105 Da o incluso mayores) y a pesar de la enorme diversidad en cuanto a tamaño,
forma y función, presentan una característica común: todas ellas están formadas por α-aminoácidos
unidos entre sí por enlaces amida, con frecuencia llamados enlaces peptídicos:

enlace peptídico

O O R2
H
H2N N
OH N
H
R R1 O

α-aminoácido fragmento de una proteína

Para ser precisos, algunas proteínas contienen en su estructura un fragmento no proteínico,

llamado grupo prostético. Dichas proteínas se denominan conjugadas, y la hemoglobina constituye
un ejemplo, ya que el verdadero transporte de oxígeno lo realiza el grupo hemo (un complejo de
hierro con una porfirina), que es el grupo prostético de la misma.
En general, una molécula formada por la unión de aminoácidos se llama un péptido, y cada
uno de los aminoácidos constituyentes recibe el nombre de residuo. Por convenio, los péptidos que
poseen 50 o más residuos se denominan proteínas (pueden tener hasta 4 000 residuos) y los que
poseen menos de 50 unidades se suelen clasificar como péptidos. Estos, a su vez, se pueden dividir
en dipéptidos, tripéptidos, oligopéptidos (de 4 a 9 residuos) y polipéptidos (entre 10 y 50 residuos).
Esta clasificación no es muy rígida y con frecuencia se encuentran en la bibliografía los términos
péptido, oligopéptido y polipéptido usados como sinónimos. Por la misma razón, no siempre hay una
distinción neta entre péptidos y proteínas (aunque se considera que el peso molecular de éstas
comienza alrededor de 104 Da).
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   3

2. Aminoácidos

El término aminoácidos hace generalmente referencia a α-aminoácidos, esto es, a ácidos

carboxílicos que poseen un grupo amino en el carbono α. Aunque se conocen más de 700
aminoácidos diferentes en sistemas biológicos, sólo unos 20 de ellos se encuentran incorporados a
proteínas (por ello se les llama aminoácidos proteínicos o proteinogénicos) y a ellos les vamos a
dedicar una especial atención.

2.1. Estructura

Todos los α-aminoácidos, excepto la glicina, poseen un carbono asimétrico en posición α, y en

los sistemas biológicos sólo suele observarse uno de los dos posibles enantiómeros, aquél que
presenta configuración L- de acuerdo con el convenio de Fischer:

COOH O O
H2N H H2N R
OH OH
R
R NH2
α-aminoácido L

Además de en proyección de Fischer, el aminoácido puede representarse en cualquier otra

conformación, y en el esquema anterior se muestran algunas de ellas. En cualquiera de las tres
representaciones anteriores la estereoquímica absoluta es la misma; casi siempre esta configuración
es (S), aunque depende de si el grupo R tiene prioridad o no sobre el grupo COOH según las reglas
de Cahn-Ingold-Prelog. Conviene de nuevo recordar que la “etiqueta” L es independiente del signo
de la rotación óptica que posea el aminoácido, que puede ser dextrógiro (+) o levógiro (–).
En la siguiente tabla se muestran los principales 20 aminoácidos presentes en las proteínas,
indicando su fórmula, nombre vulgar, abreviaturas (de tres letras y de una) y unos valores de pK de
los que se hablará más adelante. Se presentan en primer lugar los aminoácidos llamados “neutros”,
seguidos de los “ácidos” (que poseen un grupo COOH en la cadena lateral) y de los “básicos” (que
presentan un grupo de carácter básico en la cadena lateral).
4   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

Tabla. Aminoácidos proteinogénicos

Estructura Nombre Abreviaturas pKa1 pKa2 pKa3 pI

α-COOH α-NH3+ grupo R

Aminoácidos neutros

H2N COOH
Glicina Gly o G 2,3 9,6 6,0

Me COOH
Alanina Ala o A 2,3 9,7 6,0
NH2
Me
COOH
Me Valina Val o V 2,3 9,6 6,0
NH2

Me COOH

Me NH2 Leucina Leu o L 2,4 9,6 6,0

Me
Me COOH Isoleucina Ile o I 2,4 9,7 6,1
NH2

COOH
Ph Fenilalanina Phe o F 1,8 9,1 5,5
NH2

COOH

NH2 Tirosina Tyr o Y 2,2 9,1 10,1 5,7

HO

COOH

NH2
N Triptófano Trp o W 2,4 9,4 5,9
H

COOH
HO Serina Ser o S 2,2 9,2 5,7
NH2

Me
COOH Treonina Thr o T 2,1 9,1 5,6
HO
NH2

COOH Prolina Pro o P 2,0 10,6 6,3

N
H
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   5

Tabla. Aminoácidos proteinogénicos (continuación)

Estructura Nombre Abreviaturas pKa1 pKa2 pKa3 pI

α-COOH α-NH3+ grupo R

COOH Cisteínaa Cys o C 1,7 10,3 8,3 5,0

HS
NH2

MeS COOH
Metionina Met o M 2,3 9,2 5,8
NH2

COOH
H2NOC
Asparagina Asn o N 2,0 8,8 5,4
NH2

H2NOC COOH Glutamina Gln o Q 2,2 9,1 5,7

NH2
Aminoácidos ácidos
COOH
HOOC Ac. aspártico Asp o D 1,9 9,6 3,7 2,8
NH2

HOOC COOH Ac. glutámico Glu o E 2,2 9,7 4,3 3,2

NH2
Aminoácidos básicos

H2N COOH
Lisina Lys o K 2,2 9,0 10,5b 9,8
NH2
NH
COOH
H2N N
H Arginina Arg o R 2,2 9,0 12,5b 10,8
NH2

COOH
N
NH2 Histidina His o H 1,8 9,2 6,0b 7,6
N
H

a Posee configuración R
b pKa del grupo amino protonado de R

Como puede apreciarse en la tabla, todos los α-aminoácidos poseen un grupo amino primario,
excepto la prolina, en la que es secundario. Por su parte, los aminoácidos neutros presentan cadenas
laterales apolares (alifáticas o aromáticas) o polares (grupos OH en tirosina, serina, treonina, un
6   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

grupo SH en cisteína y grupos amida en asparagina y glutamina). Por su parte, los aminoácidos
básicos deben su nombre al carácter básico adicional que imparte el sustituyente presente en la
cadena lateral: el grupo NH2 en 6- de la lisina, el grupo guanidino de la arginina y el nitrógeno de
tipo piridina del ciclo de imidazol.
El cuerpo humano no puede sintetizar todos estos aminoácidos, por lo que algunos de ellos
deben obtenerse mediante la dieta, y reciben el nombre de aminoácidos esenciales. Se suele
considerar que son: histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano
y valina (la arginina parece ser esencial para los niños en edad de crecimiento). En la digestión de los
alimentos adecuados se rompen las proteínas de los mismos dando lugar a estos aminoácidos, entre
otros, que pueden así ser usados para la formación de proteínas humanas. Se suele hablar de
proteínas completas, como las presentes en la carne, el pescado, los huevos y la leche, si suministran
todos los aminoácidos esenciales, y de proteínas incompletas, como las que proporcionan las
verduras y legumbres.

2.2. Propiedades ácido-base

Aunque se han representado los aminoácidos en la tabla anterior conteniendo un grupo –NH2 y
un grupo –COOH, estos compuestos existen mayoritariamente tanto en disolución acuosa como en
fase sólida en forma zwitteriónica (un zwitterión es un compuesto neutro que presenta cargas
opuestas en átomos distintos, generalmente no adyacentes, de la molécula). Ello es fácil de
comprender ya que el grupo –NH2 es un centro básico fuerte, mientras que el –COOH es un grupo
fuertemente ácido; por tanto, se produce una reacción ácido-base, desplazada hacia la formación del
ácido y la base más débiles:

base fuerte ácido fuerte ácido débil base débil

R R

H2N COOH H3N COO

forma zwitteriónica
(ZW)

De acuerdo con este carácter zwitteriónico, los aminoácidos poseen elevados momentos
dipolares (v. gr. para la glicina μ = 14 D), altos puntos de fusión (como los compuestos iónicos),
bajas solubilidades en disolventes orgánicos y una elevada solubilidad en agua (lo que conlleva altas
concentraciones en el interior de la célula y juega un papel importante en su actividad biológica).
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   7

Dependiendo del pH de la disolución, el aminoácido puede encontrarse como diferentes

especies:

H3N COOH
H
forma catiónica
(AH+)
H2N COOH H3N COO
OH

forma zwitteriónica
(ZW) H2N COO

forma aniónica (A–)

Así, en medio ácido fuerte será de esperar un predominio de la forma catiónica (resultante de
la protonación del grupo carboxilato, débilmente básico), mientras que en medio fuertemente básico
es de esperar que predomine la forma aniónica (resultante de la desprotonación del grupo amonio,
débilmente ácido); por su parte, a valores de pH intermedios es esperable un predominio de la forma
zwitteriónica o una coexistencia de la misma con la forma catiónica o la aniónica.
Un parámetro de gran importancia en este contexto es el punto isoeléctrico (pI), definido como
el pH al que la concentración de la forma zwitteriónica es máxima, es decir, el pH al que el
aminoácido no tiene carga eléctrica neta (o el pH al que las concentraciones de las formas catiónica y
aniónica son iguales).
Consideremos los siguientes dos equilibrios, en los que intervienen las tres especies posibles
del aminoácido:

[ZW] [H3O+]
H3N COOH + H2O H3N COO + H3O Ka1 =
[AH+]
(AH+) (ZW)

[A–] [H3O+]
H3N COO + H2O H2N COO + H3O Ka2 =
[ZW]
(ZW) (A–)

Dado que, por definición, en el punto isoeléctrico [AH+] = [A–], una simple manipulación
matemática conduce a este resultado:
8   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

[ZW] [H3O+]
[AH+] =
Ka1
En el punto [ZW] [H3O+] [ZW] Ka2
isoeléctrico: = Ka1 Ka2 = [H3O+]2
[ZW] Ka2 Ka1 [H3O+]
[A–] =
[H3O+]
log Ka1 + log Ka2 pKa1 + pKa2
log [H3O+] = pH = = pI
2 2

Es decir pI es igual a la semisuma de los valores de pKa correspondientes a los dos equilibrios
anteriores. Merece ahora la pena repasar la tabla de los aminoácidos proteinogénicos, donde se
encuentran los valores de pKa1 y pKa2, así como de pI. Es importante notar que el primer valor de pKa
(pKa1) corresponde a la disociación del aminoácido protonado, que es un ácido fuerte, debido al gran
efecto inductivo atractor que ejerce el grupo amonio, cargado positivamente:

ácido fuerte pKa1 pequeño

H3N COOH + H2O H3N COO + H3O

Como puede apreciarse en la tabla, los valores de pKa1 son próximos a 2 (mientras que los
ácidos carboxílicos típicos muestran valores de pKa próximos a 4 ó 5).
Por su parte, los valores de pKa2 corresponden a la disociación del aminoácido neutro, que se
encuentra en forma zwitteriónica, mucho menos ácida:

ácido débil pKa2 grande

H3N COO + H2O H2N COO + H3O

Efectivamente, estos valores de pKa2 se hallan en el rango 9 – 10 (razón por la que a veces se
dice que un aminoácido es un ácido más débil de lo que sería de esperar para un ácido carboxílico;
en realidad, el grupo ácido es el –NH3+, con acidez similar a la de una sal de amonio).
En la figura siguiente se muestra la curva de valoración del aminoácido glicina. En un medio
fuertemente ácido el compuesto se encuentra esencialmente en forma protonada y al ir añadiendo
base el pH aumenta hasta que, después de añadir 0,5 equivalentes de hidróxido, la mitad de la forma
protonada se ha transformado en la forma zwitteriónica: por definición, este pH (2,3) es el valor de
pKa1. Cuando se ha añadido exactamente 1 equivalente de base, el pH resultante es de 6,0, y el
compuesto se encuentra en forma zwitteriónica (luego pI = 6). Después de la adición de 1,5
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   9

equivalentes de base la mitad de la forma zwitteriónica se ha transformado en la forma aniónica, lo

que ocurre a pH = 9,6 = pKa2. A valores mayores de pH comienza a predominar la forma aniónica.

12
A– mayoritario
11

10
[ZW] = [A–]
9 pKa2 = 9,6

7
pH

6 [ZW] pI = 6,0

3 pKa1 = 2,3
[ZW] = [AH+]
2

1 AH+ mayoritario

0
0 0,5 1 1,5 2

eq. OH– añadidos

La sencilla fórmula que se ha deducido anteriormente, pI = (pKa1 + pKa2)/2, es válida para los
aminoácidos que hemos llamado neutros. Sin embargo, la situación es distinta con los aminoácidos
que presentan en la cadena lateral grupos notablemente ácidos o básicos, cuyos valores de pKa
aparecen en la tabla como pKa3.
Como ejemplo, veamos el caso del ácido aspártico, un aminoácido que lleva un grupo
carboxilo adicional en la cadena lateral:

pKa3 = 3,7

HOOC HOOC OOC OOC

OH OH OH

H3N COOH H3N COO H3N COO H2N COO

pKa1 = 1,9 pKa2 = 9,6

[AH+] [ZW] [A–] [A2–]

10   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

El grupo más ácido es el carboxilo que posee en α el fuerte atractor –NH3+, seguido por el
carboxilo de la cadena lateral. Este último también tiene un pKa pequeño, por lo que su elevada
disociación produce una mayor concentración de la forma aniónica que en el caso de los
aminoácidos neutros. Por tanto, si queremos maximizar la concentración de la forma zwitteriónica
habrá que ajustar el pH añadiendo ácido, y este compuesto tendrá un punto isoeléctrico a un pH
ácido.
Para los cálculos, la manera más fácil de evitar confusiones consiste en recordar que el pI de
un aminoácido es el promedio de los valores de pKa correspondientes a las dos constantes de
ionización que implican al zwitterión. Para los aminoácidos ácidos ello supone el promedio de los
dos valores de pKa más pequeños; así, para el ácido aspártico: pI = (1,9 + 3,7)/2 = 2,8.
De manera análoga, si se trata de un aminoácido básico como la lisina, son tres los procesos de
desprotonación posibles:

pKa3 = 10,5

H3N H3N H3N H2N

(CH2)4 OH (CH2)4 OH (CH2)4 OH

H3N COOH H3N COO H2N COO H2N COO

pKa1 = 2,2 pKa2 = 9,0

[AH22+] [AH+] [ZW] [A–]

Pero los que implican al zwitterión son los dos últimos, por lo que: pI = (9,0 + 10,5)/2 ≈ 9,8.
Es decir, para los aminoácidos básicos pI es el promedio de los dos valores de pKa más grandes.
Los distintos valores de pI de diferentes aminoácidos se han utilizado en un método de
separación de mezclas de aminoácidos denominado electroforesis. En esta técnica, se aplica la
mezcla de aminoácidos a separar sobre un gel (o un papel de filtro) humedecido con un tampón que
tenga el pH adecuado a la separación que se quiere realizar. En los extremos del soporte se colocan
dos electrodos y se aplica entre ellos una elevada diferencia de potencial. Cada aminoácido se
encuentra en forma zwitteriónica, protonada o aniónica dependiendo de su pI y del pH del tampón
utilizado, por lo que los aminoácidos que se encuentren en forma catiónica migrarán al electrodo
negativo (el cátodo), mientras que los aniónicos lo harán al positivo (ánodo) y los que se encuentren
en forma zwitteriónica no migrarán. Por ejemplo, supongamos que hay que separar una mezcla de
lisina, alanina y ácido aspártico: dicha mezcla se deposita en la parte central de un gel humedecido
con un tampón a pH = 6:
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   11

Ala+Lys+Asp Lys Ala Asp

(pI = 9,8) (pI = 6,0) (pI = 2,8)

cátodo ánodo cátodo ánodo

– + – +

Al aplicar la corriente eléctrica la alanina no migrará, ya que a pH = 6 se encuentra en forma

zwitteriónica (sin carga neta). En cambio, la lisina se encuentra esencialmente protonada a ese pH,
por lo que migrará al cátodo, mientras que el ácido aspártico se encuentra en forma aniónica y
migrará al ánodo. (Los mismos principios son aplicables a la separación de proteínas, ya que cada
una posee un diferente punto isoeléctrico). Si esta técnica se utiliza de forma preparativa se pueden
recoger los distintos aminoácidos, bien raspando el gel, bien cortando el papel que ha actuado como
soporte. Si se utiliza de forma analítica, se suele pulverizar la placa con una disolución de ninhidrina
en etanol, lo que permite transformar las bandas incoloras de los aminoácidos en bandas coloreadas
de color violeta, cuya posición se puede comparar con las de los aminoácidos puros usados como
estándar. La formación de este compuesto coloreado se conoce como reacción de la ninhidrina:

R
O O O R
OH – H2O H2N COOH COOH – CO
2
O N
OH
O O O O

O
O H O
N H2O NH2 O
R RCHO +
H H
O O

O
O O O
N
N color violeta
H
O
O O O
12   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

Como puede apreciarse el producto responsable del color es el mismo, independientemente de

la naturaleza del aminoácido, ya que la cadena lateral de éste no forma parte del producto final. Debe
también observarse que todos los aminoácidos producen este color, a excepción de la prolina, ya que
es el único que posee un grupo amino secundario.
Este ensayo es muy sensible, pudiendo detectar incluso 10–10 moles de aminoácido. Por tanto,
no debe tocarse con los dedos el papel de filtro o el gel usado en una electroforesis, ya que los restos
dejados por nuestra piel son suficientes para interferir en la reacción de visualización con ninhidrina.

2.3. Aminoácidos poco corrientes

Además de los 20 aminoácidos fundamentales hay muchos otros menos corrientes, tales como
la selenocisteína, presente en algunas enzimas, la tiroxina (una hormona tiroidea) o la 4-
hidroxiprolina, presente en el colágeno:

I
I O HO
COOH NH2
HSe
NH2 HO I COOH COOH
N
I H

selenocisteína tiroxina 4-hidroxiprolina

Otros aminoácidos son poco frecuentes, bien por pertenecer a la serie D-, como la D-serina (un
neurotransmisor), o por poseer el grupo amino en una posición distinta de α, como la β-alanina o el
ácido γ-aminobutírico (GABA), también neurotransmisor:

COOH
H NH2 H2N H2N COOH
COOH
CH2OH

D-serina β-alanina ácido γ-aminobutírico

J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   13

3. Síntesis de aminoácidos

Todos los aminoácidos proteinogénicos (por tanto, de la serie L) son comercialmente

accesibles en forma enantioméricamente pura y son baratos, dado que se obtienen a partir de
proteínas naturales. En cambio, sus enantiómeros (serie D), así como los racematos correspondientes
son mucho más caros, caso de ser comerciales. En general, los aminoácidos no naturales se han de
sintetizar, pero la síntesis de algunos aminoácidos naturales es importante e incluso viable
económicamente. La mayoría de los métodos de síntesis de aminoácidos en el laboratorio dan lugar a
su obtención en forma racémica, por lo que van seguidos de un proceso de resolución.

3.1. Métodos de preparación en forma racémica

De forma esquemática, las principales vías de obtención de aminoácidos son las siguientes:
A partir de α-haloácidos: estos compuestos se preparan fácilmente a partir de ácidos
carboxílicos por reacción de Hell-Volhard-Zelinsky. La reacción de sustitución (SN2) del haloácido
así obtenido con un gran exceso de NH3 (para evitar la formación de aminas secundarias) permite
obtener el aminoácido con rendimientos aceptables o buenos. Una variante mejorada hace uso de
ftalimida potásica (síntesis de Gabriel), reactivo que sólo puede reaccionar una vez como nucleófilo:

Br NH2
Br2 NH3
R COOH R COOH R COOH
PBr3 exceso
O
O NH2NH2
N K COOH
N
O R
O

Síntesis de Strecker: en el método original de Strecker, la reacción de un aldehído con

amoníaco y después con HCN conduce a un α-aminonitrilo. Hoy, resulta más conveniente el uso de
una mezcla de cloruro de amonio y cianuro de sodio:

NH4 CN NH3 + HCN

O NH3 NH NH2 NH2 H3O NH2

R H HCN R H R H R CN R COOH
14   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

La reacción se puede interpretar como el ataque de cianuro a la sal de iminio inicialmente

generada, por lo que es un proceso que recuerda a la formación de cianohidrinas. En la última etapa
de la síntesis se hidroliza el α-aminonitrilo al correspondiente aminoácido, generalmente en medio
ácido.
A partir de derivados de aminomalonatos. Dos son los principales reactivos que se usan en esta
aproximación. Uno de ellos es el ftalimidomalonato de dietilo, que puede considerarse como un
derivado protegido de la glicina; la introducción de la cadena lateral (grupo R) del aminoácido
deseado se lleva a cabo por alquilación de su enolato, y la hidrólisis posterior (de los ésteres y la
imida) y descarboxilación conduce al producto final:

N K
O
CO2Et Br CO2Et CO2Et
2 O 1) EtO
Br N
CO2Et CO2Et CO2Et 2) RX
O

O
NH2 COOH 1) OH R
CO2Et
+ + CO2 N
R COOH CO2Et
COOH
2) H3O Δ
O

Una variante de este método hace uso de acetamidomalonato de dietilo, un reactivo similar al
anterior. En el siguiente esquema se muestra su preparación y su utilidad en síntesis de aminoácidos:

CO2Et NaNO CO2Et 1) H2, Pd CO2Et

2 1) EtO
N AcNH
CO2Et AcOH HO CO2Et 2) Ac2O CO2Et 2) RX

NH2 1) OH CO2Et
AcNH
R COOH R
2) H3O Δ CO2Et

Síntesis de Erlenmeyer: en esta aproximación el producto de partida es el ácido hipúrico (la

benzoilglicina). Su reacción con un aldehído, generalmente aromático, en anhídrido acético y usando
acetato de sodio como base conduce a una 4-arilmetiliden-5(4H)-oxazolona. La reacción transcurre
inicialmente por ciclación del ácido hipúrico a la correspondiente oxazolona (generalmente conocida
como azlactona), que sufre una reacción de tipo Perkin con el aldehído:
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   15

O O Ar O
PhCOCl ArCHO
H2N COOH Ph N COOH N O N O
H Ac2O
NaOAc Ph Ph

P, HI COOH 1) OH
COOH
Ar
NH2 Ar NHCOPh 2) H

La hidrólisis de la arilmetilidenazlactona provoca la apertura del ciclo y la formación del

correspondiente ácido benzamidocinámico, cuya reducción da lugar al α-aminoácido (nótese que
una azlactona puede considerarse como una glicina protegida).

3.2. Resolución y síntesis enantioselectiva

Dado que todos los métodos anteriores de síntesis conducen al (±)-aminoácido, la obtención
del aminoácido enantioméricamente puro deseado (D- ó L-) requiere una resolución posterior del
racemato. Esta se puede realizar de varias maneras, la más tradicional de las cuales consiste en el uso
de ácidos o bases enantioméricamente puros como agentes de resolución quirales, aprovechando la
formación de sales diastereoméricas que ocurre por reacción ácido-base del (±)-aminoácido mismo
(o de un derivado N-acilado) con el agente de resolución. En el esquema siguiente se muestra la
resolución de (±)-alanina con una base enantioméricamente pura (con frecuencia se han usado
estricnina o brucina, alcaloides naturales), representada como B*:

NHAc NHAc
BH*
Me (R) COOH B* Me (R) COO (R)
NH2 NHAc (R)
Ac2O
= + +
Me COOH Me COOH
NHAc NHAc
(R,S) (R,S) BH*
Me (S) COOH Me (S) COO (R)

sales diastereómeras

NH2 OH , H2O NHAc

BH*
Me (R) COOH Me (R) COO (R)
separación

NH2 OH , H2O NHAc

BH*
Me (S) COOH Me (S) COO (R)
16   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

Las dos sales formadas son diastereómeras (difieren en la configuración del anión, pero no en
la del catión) y pueden separarse por los métodos habituales (cristalización selectiva o
cromatografía). Una vez separadas es posible recuperar el correspondiente aminoácido enantiopuro,
así como el agente de resolución, por tratamiento básico acuoso (que también da lugar a la
desacetilación del grupo amino).
Como agente de resolución también puede usarse un ácido enantioméricamente puro (como el
ácido canforsulfónico (CSA), accesible en cualquiera de sus dos enantiómeros):

Me Me

HO3S O
ácido (S)-canforsulfónico

Existen también métodos de resolución enzimática, en los que se aprovecha que algunas
enzimas catalizan la hidrólisis de péptidos (y de N-acilaminoácidos) de la configuración “natural”
(L). Así, el (±)-aminoácido se acetila en primer lugar, para tener el racemato del N-acetilaminoácido
y esta mezcla se hidroliza en presencia de una acilasa (como la aminoacilasa de riñón de cerdo); sólo
se hidroliza el acetil derivado del enantiómero L-, mientras que el D-N-acetilaminoácido se mantiene
inalterado. Ambos compuestos son fáciles de separar dadas sus diferentes propiedades:

NHAc

NH2 R COOH NHAc NH2

Ac2O aminoacilasa
+ +
R COOH R COOH R COOH
NHAc
(R,S) L-aminoácido
R COOH

Finalmente, cabe mencionar entre los métodos de resolución la cromatografía líquida de alta
presión (HPLC) quiral, en la que se usan fases estacionarias quirales para separar los dos
enantiómeros de un aminoácido, aprovechando las interacciones diastereoméricas que se establecen
entre los enantiómeros y el soporte enantioméricamente puro.
Una aproximación distinta a la obtención de aminoácidos enantioméricamente puros consiste
en la síntesis enantioselectiva de los mismos, es decir, en un método sintético que conduzca no ya al
racemato sino de manera exclusiva (o muy mayoritaria) a uno solo de los enantiómeros. Se han
desarrollado muchos métodos diferentes pero, a modo de ejemplo, es suficiente comentar uno de
ellos: la hidrogenación homogénea enantioselectiva de derivados insaturados de aminoácidos. El
catalizador de hidrogenación es enantioméricamente puro y mantiene temporalmente el sustrato a
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   17

hidrogenar en un entorno quiral, de manera que experimente una reacción preferente por una de las
caras del alqueno, lo que conduce a un exceso de uno de los enantiómeros sobre el otro. Los
catalizadores de rodio han tenido gran éxito en esta aproximación, como demuestra la siguiente
síntesis de L-fenilalanina obtenida con un exceso enantiomérico de prácticamente el 100%:

H COOH 1) H2, Rh* COOH

Ph
Ph NHAc NH2
2) OH , H2O

Ph Ar
P
Rh* = Rh(COD) BF4 Ar = 2-metoxifenil; COD =
P
Ar Ph

Se han usado también muchos otros ligandos para estos complejos, tales como el BINAP
(recuérdese lo expuesto en el apartado de hidrogenación homogénea del tema de reacciones de
reducción).
18   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

4. Péptidos y proteínas: estructura

Como ya hemos comentado, la única diferencia entre péptidos y proteínas radica en el número
de aminoácidos (llamados residuos) que forman parte de su estructura: oligopéptidos (hasta 9 ó 10
residuos), polipéptidos (de 10 a 50 residuos) y proteínas (más de 50 residuos). Por ello, buena parte
de la siguiente discusión se centrará en los péptidos, más sencillos, ya que también es aplicable a las
proteínas, cuya estructura y función se estudia con profundidad en cursos de Bioquímica.

4.1. El enlace peptídico

Los péptidos son polímeros de aminoácidos en los que los residuos se unen por un enlace
amida formado entre el grupo –NH2 de un aminoácido y el grupo –COOH del aminoácido vecino.
Este enlace amida se denomina enlace peptídico.

O R2
H2N COOH R2 – H2O
+ H2N
N COOH
R1 H2N COOH H
R1

enlace peptídico

El siguiente oligopéptido de cuatro residuos ejemplifica un convenio importante: los péptidos

se representan con el grupo N-terminal (el que posee el grupo α-NH2 libre) a la izquierda y el grupo
C-terminal (el que posee el grupo COOH libre) a la derecha. Así representado, los residuos se
numeran de izquierda a derecha (el extremo N-terminal es el 1 y, en este ejemplo, el C-terminal es el
4):

O R2 O R4
H
H2N N
N N COOH
H H
R1 O R3

extremo extremo
N-terminal C-terminal

Igualmente, los péptidos se nombran comenzando por el extremo N-terminal, anteponiendo los
nombres de los sucesivos radicales acilo de los aminoácidos (con el sufijo il-) al nombre del
aminoácido C-terminal. Por ejemplo:
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   19

OH O Me
O
H2N
H2N N COOH
N COOH H
H
Me HO

alanilserina serilalanina
(Ala-Ser) (Ser-Ala)

Así, el primer dipéptido representado es la alanilserina, ya que el extremo N-terminal es la

alanina y el C-terminal es la serina. Nótese que el segundo dipéptido, formado por los mismos
aminoácidos, difiere en el orden en el que se encuentran unidos los residuos, y se denomina
serilalanina. Cuando aumenta el número de residuos los nombres son cada vez más incómodos de
manejar, y se prefiere una nomenclatura simplificada, basada en las abreviaturas de tres letras (o en
la de una letra) de los aminoácidos. Así, la alanilserina pasa a ser Ala-Ser (o simplemente A S). En
cualquier caso, ha de respetarse el convenio sobre el orden de abreviaturas. Por ejemplo, la
encefalina leucina, una endorfina sintetizada por nuestro organismo, es un pentapéptido con la
siguiente estructura: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu, lo que indica que el aminoácido N-terminal es la tirosina
y el residuo número 5 (el C-terminal) es la leucina. Ello define completamente su estructura.
En algunos casos esta nomenclatura puede no ser suficientemente específica; por ejemplo, el
ácido glutámico posee dos grupos COOH, cualquiera de los cuales puede formar enlaces peptídicos.
Si el que lo forma es el grupo carboxi que se encuentra en posición γ-, ello se indica con la letra γ-:

SH
O
H
H2N N COOH
N
H
COOH O

γ-Glu-Cys-Gly

Este tripéptido es el glutatión, encargado de destruir oxidantes en nuestro organismo.

4.2. Los enlaces disulfuro

Cuando hay residuos de cisteína en un péptido es posible que, gracias a la fácil oxidación de
tioles a disulfuros, se puedan formar estos últimos dando lugar a la unión de dos cadenas peptídicas
o al cierre de una cadena para dar un anillo con un puente disulfuro:
20   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

SH S
SH S
HS SH S S

De hecho, la cisteína misma se puede oxidar al aminoácido cistina:

NH2 NH2
2 oxidación
SH S COOH
HOOC HOOC S
NH2
cistina (Cys-Cys)

Un proceso similar ocurre en el modo de acción del glutatión antes mencionado, ya que se
oxida al correspondiente disulfuro.
En los péptidos, estos puentes contribuyen a la forma global de las proteínas al mantener
próximos los residuos de cisteína y se encuentran en multitud de péptidos; por ejemplo, en la
oxitocina, una hormona peptídica que induce el parto (en péptidos cíclicos las flechas indican la
dirección desde el residuo N-terminal al C-terminal):

Ile Gln

Tyr Asn

Cys S S Cys Pro Leu Gly-NH2

extremo extremo C-terminal

N-terminal (en forma de amida)

La insulina, que controla el nivel de glucosa en sangre, es un péptido de 51 residuos que consta
de dos cadenas, una con 30 y otra con 21 aminoácidos. En ella hay dos enlaces disulfuro que unen
ambas cadenas y otro que da lugar a un anillo:

S S

S S
S S

La queratina, proteína muy abundante en el cabello humano, tiene un alto contenido en cisteína
(un 14%), lo que se aprovecha en los procesos de alisado o rizado (“permanente”) del mismo, a
través de procesos redox (rotura de enlaces S–S con reductores, establecimiento de una nueva forma
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   21

del cabello y posterior oxidación que da lugar a nuevos enlaces S–S en otras posiciones). Recuérdese
aquí lo visto a este respecto en el tema de compuestos de azufre.

4.3. Estructuras primaria y secundaria

La composición en aminoácidos de un péptido o proteína es el número de residuos de cada uno

de los aminoácidos constituyentes que contiene dicho péptido. Esta información es fundamental pero
no es suficiente para caracterizarlo completamente ya que, por ejemplo, cinco aminoácidos
diferentes pueden enlazarse entre sí para dar lugar a 5! (= 120) pentapéptidos. Cada uno de ellos
posee una secuencia de aminoácidos diferente, que se conoce como su estructura primaria. Por tanto,
ésta describe el orden en el que se encuentran dichos aminoácidos en la cadena peptídica, y podemos
considerar que la estructura primaria es la estructura covalente, determinada por los enlaces
peptídicos y los de tipo disulfuro si los hay. Más adelante estudiaremos los métodos de
determinación de dicha estructura primaria.
Pero también es de enorme importancia para comprender la actividad biológica de péptidos y
proteínas el conocimiento de su estructura tridimensional, que se divide en varios niveles, el primero
de los cuales se denomina estructura secundaria, definida por la conformación local del esqueleto
peptídico. Para comprenderla es necesario conocer que los datos de difracción de rayos X muestran
que los átomos implicados en el enlace peptídico y los dos unidos directamente a ellos se encuentran
en un mismo plano, lo que es consecuencia de la eficaz cesión por resonancia del nitrógeno al
carbonilo. Ello da lugar a un acortamiento del enlace N–CO, a ángulos de unos 120º alrededor del
átomo de nitrógeno y del carbono carbonílico, y a una rotación restringida alrededor del N–CO,
consecuencia de su marcado carácter de doble enlace parcial:

O O O
R' R' C C
R N R N C N
H H H
rotación restringida fragmento plano

Hay que notar aquí que sería posible otra disposición con estas características, aquélla en la
que el oxígeno y el hidrógeno del NH estuvieran en cis, en lugar de en trans. Esta geometría no se
observa, al ser menos estable a causa del impedimento de los sustituyentes:
22   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

O O
C C C H
C N C N
H

geometría observada geometría menos estable

Así pues, el grupo peptídico es plano; sin embargo, los grupos unidos al nitrógeno y al
carbonilo peptídico son relativamente libres de rotar y estas rotaciones permiten que el péptido
adquiera diferentes conformaciones:

O
C
N
H
rotaciones libres

De todas las posibles, las preferidas son el resultado de diferentes factores, entre ellos la
separación de las cadenas laterales de los aminoácidos, para evitar interacciones estéricas, y la
maximización de los enlaces de hidrógeno con otros residuos de la cadena peptídica. Como resultado
de todo ello, la cadena se dobla o se pliega de manera local para incrementar las interacciones
estabilizantes (y disminuir las desestabilizantes). En otras palabras, la denominada estructura
secundaria describe las conformaciones regulares que adoptan segmentos del péptido. Vamos a
comentar dos tipos de estructuras secundarias.
La hélice α es una de ellas:

N
H
enlace de hidrógeno
O
C
5,4 Å N
H
enlace de hidrógeno
O
C
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   23

En esta estructura el esqueleto peptídico se enrolla a lo largo del eje largo molecular. Los
aminoácidos alejados cuatro unidades forman entre sí enlaces de hidrógeno, lo que fija la cadena en
esta conformación. Dichos enlaces de hidrógeno son casi paralelos al eje de la hélice, ya que cada
vuelta de hélice contiene 3,6 residuos. Además, en esta disposición los grupos R en α- de las cadenas
laterales se dirigen al exterior de la hélice, minimizando las interacciones estéricas. Esta hélice, que
tiene un paso de rosca de 5,4 Å, es inherentemente quiral y es una hélice a derechas (gira en sentido
de las agujas del reloj al alejarse del observador), que es la más estable con los L-aminoácidos.
No todos los aminoácidos o sus secuencias pueden encajar en una hélice α. Por ejemplo, la
prolina (por motivos estéricos); asimismo, no es posible colocar dos aminoácidos adyacentes que
tengan más de un sustituyente en el carbono β (como valina, isoleucina, treonina) o que tengan
cargas del mismo signo (por impedimento estérico y por repulsión electrostática, respectivamente).
Sin embargo, grandes fragmentos de la cadena peptídica se encuentran en forma de hélice α en
muchas proteínas (alrededor de un 25% en las llamadas proteínas globulares).
Hay una variante de esta estructura en la que varias hélices α (dos o más) se enrollan una
alrededor de otra, en lo que se llama una hélice superenrollada:

Un ejemplo de este tipo de estructuras lo ofrecen la queratina presente en el pelo y en la lana, y

la miosina en el tejido muscular. Estas cadenas son largas, resistentes e insolubles en agua, por lo
que están presentes en materiales estructurales. Una estructura relacionada con ésta es la que posee
el colágeno, el componente estructural mayoritario de huesos, tendones y ligamentos.
La otra estructura secundaria más corriente es la lámina plegada β. En esta estructura, dos o
más cadenas peptídicas se alinean paralelamente en una estructura en zig-zag que recuerda a una
serie de pliegues. Las características de esta estructura son: a) los enlaces C=O y N–H se encuentran
en el plano de la lámina; b) se forman enlaces de hidrógeno entre los residuos de cadenas
adyacentes; c) los grupos R se orientan por encima y por debajo de los pliegues de la lámina,
alternando a lo largo de la cadena.
Si ambas cadenas van en la misma dirección se dice que la lámina β es paralela, mientras que
si van en direcciones opuestas se habla de lámina β antiparalela. Esta última disposición es la más
corriente.
24   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

Lámina β paralela Lámina β antiparalela

En la figura siguiente se muestra de forma más gráfica la estructura tridimensional de una

lámina β antiparalela:

La lámina β es abundante en la estructura de la seda, que es resistente a la tensión ya que posee

muchos enlaces de hidrógeno entre cadenas adyacentes; aunque se rompan algunos de ellos, muchos
otros permanecen. Esto le confiere propiedades muy diferentes a la de la lana, mucho más fácil de
estirar, ya que para ello basta romper los enlaces de hidrógeno a lo largo de las vueltas de la hélice α.
Aunque la hélice α y la lámina β son las estructuras secundarias más corrientes, sólo una parte
de las proteínas se encuentra en estas conformaciones. El resto está ordenado en una conformación
enrollada (llamada “coil” o “loop”), que no se encuentra al azar pero es más difícil de describir.
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   25

4.4. Estructuras terciaria y cuaternaria

Se llama estructura terciaria de una proteína a la disposición tridimensional global de la

misma, que proviene de todas las estructuras secundarias de la cadena. A la estructura terciaria
contribuyen factores tales como los enlaces de hidrógeno (relevantes para la estructura secundaria),
interacciones entre las cadenas laterales e interacciones entre éstas y el disolvente.
Así, los aminoácidos con cadenas laterales no polares (alanina, fenilalanina, etc.) e hidrófobas
tienden a colocarse lejos de la superficie de la proteína, que está en contacto con el agua, por lo que
se sitúan hacia el interior de la misma y próximos entre sí. En cambio, los aminoácidos que poseen
cadenas laterales polares e hidrófilas (serina, ácido aspártico) tienden a colocarse en el exterior de la
proteína para participar en enlaces de hidrógeno con el agua que la rodea.
Por ejemplo, las llamadas proteínas globulares adoptan una forma esférica o elíptica, ya que
poseen muchos grupos hidrófobos y pocos hidrófilos; estos últimos se sitúan en el exterior y los
primeros en el interior, y la forma adoptada es el compromiso resultante del mayor volumen y la
menor superficie de contacto con el agua. La mayor parte de las enzimas son proteínas globulares.
Otros factores adicional también contribuyen a la estructura terciaria: existencia de enlaces
disulfuro, enlaces de hidrógeno entre sitios dadores y aceptores de las cadenas laterales (por ejemplo,
entre histidina y serina) e interacciones electrostáticas entre grupos NH3+ y COO– cuando hay
residuos que los presentan libres (por ejemplo lisina y glutámico). En la figura se esquematizan
algunas de las interacciones responsables de la estructura terciaria de una proteína:

Hélice α

Lámina β
26   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

La llamada desnaturalización de las proteínas consiste en la destrucción de su estructura

terciaria, es decir, la proteína se despliega para dar un enrollamiento al azar (“random coil”),
presentando una conformación flexible, aleatoria y cambiante. Este fenómeno se puede producir por
a) calor o agitación (al aumentar el movimiento molecular se rompen las fuerzas atractivas; el
ejemplo más característico es la desnaturalización de la albúmina de la clara de huevo al batir éste o
al freirlo); b) cambios en el pH (el cambio de cargas resultante en muchas cadenas laterales puede
romper interacciones electrostáticas y enlaces de hidrógeno); c) por el uso de disolventes orgánicos
(a través de la ruptura de interacciones hidrofóbicas).
Todas estas acciones dan lugar a cambios en las propiedades físicas (v. gr. solubilidad) y
biológicas. Por ejemplo, las enzimas pierden en la desnaturalización su actividad catalítica ya que
para la misma requieren una estructura terciaria precisa.
Finalmente, la estructura cuaternaria describe la manera en la que se disponen las cadenas
peptídicas individuales, unas respecto a otras, en una proteína compleja (lo que implica que una
proteína con sólo una cadena no presenta estructura cuaternaria). La hemoglobina presenta un buen
ejemplo de proteína con estructura cuaternaria, ya que posee cuatro cadenas peptídicas.
En la red se encuentra accesible un gran número de estructuras de proteínas. Una de las bases
de datos más útiles es el Protein Data Bank (PDB), [Link] que contiene miles de
estructuras de proteínas que pueden visualizarse en tres dimensiones.
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   27

5. Determinación de la estructura de péptidos y proteínas

La determinación de la estructura de estas macromoléculas es una tarea compleja que ha de

tener en cuenta numerosos aspectos particulares. Sin embargo, únicamente trataremos aquí una
aproximación general a este problema que, básicamente, puede reducirse a estos dos:
¿Qué aminoácidos están presentes en el péptido y en qué proporción?
¿En qué orden se encuentran unidos?
Vamos a comenzar por la primera cuestión, que es la más sencilla.

5.1. Composición de aminoácidos

El primer paso en la determinación de la estructura de un péptido (o proteína) consiste en la

ruptura de los posibles puentes disulfuro para así poder separar las cadenas peptídicas individuales
sobre las que luego se va a realizar el análisis. Ello se podría hacer simplemente usando reductores
(RS–SR + reductor → 2 RSH), pero los tioles (en este caso, los residuos de cisteína) tienden a
reoxidarse con facilidad. Por ello se prefieren métodos de rotura permanente, tales como la
oxidación con ácido perfórmico a los correspondientes residuos de ácido cisteico, o la reducción y
alquilación de los residuos de cisteína con ácido yodoacético:

O
SO3H NH2
S H OOH ácido cisteico: SO3H
S SO3H HOOC

OH SH SCH2COOH
HS 2 I COOH
SH SCH2COOH

S OH
HO S

Cualquiera de estos métodos da lugar a la separación de las cadenas peptídicas, que ahora
poseen residuos cisteína modificados.
El paso siguiente consiste en determinar cuáles son los aminoácidos presentes y cuánto hay de
cada uno de ellos. Para ello se realiza una hidrólisis total del péptido (típicamente calentando durante
24 h a 110 °C en HCl aq. 6 M), lo que da lugar a la liberación de todos los aminoácidos por rotura de
los enlaces peptídicos (también se rompen los enlaces amida de asparagina y glutamina si están
presentes). La mezcla de aminoácidos resultante (el “hidrolizado”) se disuelve en un tampón acuoso
28   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

(inicialmente a pH = 2,2) y se introduce en un columna de intercambio catiónico, en la que la fase

estacionaria es una resina de poliestireno sulfonado. El hidrolizado se eluye a través de la columna
aumentando gradualmente el pH del tampón utilizado, con lo que los aminoácidos más ácidos (de
menor valor de punto isoeléctrico) son los primeros en alcanzar su forma neutra y dejan de estar
retenidos por la columna, que atrae fuertemente a los aminoácidos protonados. Es decir, los
aminoácidos eluyen por orden de pI crecientes. A medida que eluyen, el eluído se mezcla con una
disolución de ninhidrina, lo que da lugar a la formación del derivado coloreado antes estudiado, que
se determina cuantitativamente en un espectrofotómetro por su absorción a 570 nm. En la siguiente
figura se muestra de forma simplificada el esquema del sistema, denominado analizador de
aminoácidos:

tampón
hidrolizado

columna de elución y

Absorbancia
intercambio separación
catiónico

ninhidrina Espectrofotómetro

tiempo (min)

El resultado del análisis se muestra en el registro, en el que los aminoácidos presentes se

identifican por sus tiempos de retención, característicos de cada aminoácido; por otra parte, las áreas
de cada pico son proporcionales a la cantidad de aminoácido presente, con lo que se lleva a cabo un
análisis cualitativo y cuantitativo, para el que son suficientes unos pocos μg de muestra.
El análisis de proteínas grandes se puede simplificar realizando una hidrólisis parcial (usando
tiempos más cortos) que conduce a péptidos más cortos y más sencillos de analizar. Dicha hidrólisis
es, por supuesto, no selectiva y conduce a una mezcla más o menos aleatoria de fragmentos
pequeños. También existen hidrólisis enzimáticas más específicas; por ejemplo, la tripsina cataliza la
hidrólisis de péptidos sólo en el lado carboxílico de arginina y lisina (básicos), mientras que la
quimotripsina sólo lo hace en el lado carboxílico de fenilalanina, tirosina y triptófano (que poseen
grupos aromáticos). Así, el siguiente péptido se rompería por los puntos indicados usando estas
enzimas:

Phe–Leu–Met–Pro–Tyr–Glu–Asp–Arg–Cys

quimotripsina tripsina
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   29

5.2. Análisis de residuos N-terminal y C-terminal

Es importante tener métodos para la identificación del residuo N-terminal ya que, por ejemplo,
si una proteína muestra dos residuos N-terminales diferentes, generalmente tiene dos cadenas
peptídicas diferentes. La estrategia usada consiste en conectar al grupo amino terminal un marcador
que se mantenga unido al mismo cuando se hidrolice la proteína.
El primer método usado para el análisis del residuo N-terminal es debido a Sanger: en él el
péptido se hace reaccionar con 2,4-dinitrofluorobenceno y después se hidroliza el péptido marcado,
con lo que se obtiene una mezcla de aminoácidos, de los cuales sólo el N-terminal lleva el grupo
dinitrofenilo, lo que permite su identificación cromatográfica.

O R2
H
H2N N
NO2 N NO2 O R2
H H H
F R1 O N N
N
H
R1 O
O2N HCO3 O2N
H3O
NO2
H
N COOH mezcla de
+
aminoácidos
R1
O2N

Este método tiene importancia especialmente histórica, ya que se ha visto desplazado por otros
que muestran una mayor sensibilidad, como la reacción del péptido con cloruro de 5-
dimetilaminonaftaleno-1-sulfonilo (cloruro de dansilo). En este caso, el residuo N-terminal queda
marcado con el grupo dansilo, que es fluorescente:

O R2 O R2
H H H
SO2Cl H2N N SO2 N N
N N
H H
R1 O R1 O

NMe2 NMe2
HCl aq
H 6M
SO2 N COOH

R1 + mezcla de
aminoácidos

NMe2

Este método es muy sensible y puede detectar 50 pmol de producto.

30   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

Puede resultar también conveniente identificar el residuo C-terminal. No hay métodos

químicos para realizar este análisis con éxito, pero sí enzimáticos, ya que la carboxipeptidasa rompe
específicamente el enlace peptídico del residuo C-terminal:

O R R
HN carboxipeptidasa HN COOH
N COOH + H2N COOH
H H2O
R' R'

péptido péptido acortado aminoácido C-terminal

libre

En este método hay que controlar la aparición de aminoácidos a lo largo del tiempo ya que se
forma inicialmente el aminoácido C-terminal libre, pero la enzima sigue actuando sobre el péptido
acortado, liberando el nuevo aminoácido C-terminal.

5.3. Secuenciación

Los métodos de análisis mencionados hasta el momento permiten determinar la composición

de aminoácidos del péptido y la determinación de los residuos N-terminal y C-terminal. Sin
embargo, no permiten conocer la secuencia de los residuos, es decir, su estructura primaria, ya que
ésta resulta destruida cuando se realiza una hidrólisis total. Para determinarla hay que romper sólo un
aminoácido en cada momento, dejando intacto el resto de la cadena peptídica. Esta técnica recibe el
nombre de análisis de residuos terminales o secuenciación y se puede llevar a cabo por
espectrometría de masas o por métodos químicos. En principio, y limitándonos a estos últimos, sería
posible la secuenciación empezando por un extremo o por otro del péptido, pero el método más
eficiente supone la secuenciación desde el residuo N-terminal y se conoce como degradación de
Edman. En esta técnica se separa el residuo N-terminal del resto de la cadena y se identifica,
repitiéndose después la rotura sobre el nuevo residuo N-terminal del péptido acortado. Estas etapas
se repiten hasta que se conoce la secuencia completa del péptido; hoy este trabajo se realiza en
secuenciadores automatizados que permiten realizar hasta 50 ciclos repetitivos, que es el límite en el
cual las pequeñas impurezas formadas en cada etapa comienzan a interferir en el análisis de los
aminoácidos. Estos aparatos permiten trabajar con cantidades de muestra inferiores a 0,1 μg.
En la degradación de Edman el reactivo que lleva a cabo las sucesivas roturas es el
isotiocianato de fenilo. A un pH ligeramente básico reacciona con el grupo amino del residuo N-
terminal para formar una tiourea. El tratamiento de la misma con un ácido anhidro (generalmente
ácido trifluoroacético) da lugar a una tiazolinona, correspondiente al primer residuo, y al péptido
acortado, que es sometido de nuevo a reacción con isotiocianato de fenilo:
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   31

H
O N
H
S H H
O N CF3CO2H anh. O N
C H2N R1 S S
N pH = 9
Ph PhNH N R1 PhN N R1
H H
H

H H
O O
H
Nueva etapa S S N
de degradación H2N +
Ph N R1 Ph N R1
N N
H H

: resto del péptido tiazolinona

La tiazolinona formada no es demasiado estable y, a efectos de caracterización, se isomeriza en

medio ácido acuoso a una tiohidantoína, más estable, que se identifica cromatográficamente usando
HPLC en fase reversa (el límite de detección es de unos 10 pmol):

O Ph O
S H3O N
Ph N R1 S R1
N N
H H
N-feniltiohidantoína

Es fácil de comprender que otros grupos amino libres, como el presente en la cadena lateral de
lisina, también reaccionan, pero ello no especialmente problemático ya que dicho fragmento no se
rompe en la hidrólisis posterior.
La degradación de Edman no puede realizarse de forma automatizada sobre péptidos mayores
de 50 residuos por los problemas de acumulación de impurezas mencionados. La solución obvia para
salvar esta limitación consiste en romper la proteína en péptidos más pequeños mediante una
hidrólisis parcial o usando métodos enzimáticos, y secuenciando cada uno de ellos. Conocidas sus
secuencias ya sólo resta ensamblar mentalmente los diferentes fragmentos teniendo en cuenta los
extremos comunes (tarea similar a la de encajar un rompecabezas).
32   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

6. Síntesis de péptidos y proteínas

6.1. Estrategia general

La construcción del enlace peptídico es realmente la construcción de un enlace amida, lo cual

es tradicionalmente muy simple a partir de un ácido activado (en forma de cloruro de ácido,
anhídrido o especie similar) y una amina. Sin embargo, la situación aquí es compleja ya que los
aminoácidos son compuestos difuncionales y además en la síntesis de péptidos hay que construir
muchos enlaces amida en un orden determinado. El siguiente ejemplo muestra estas dificultades: la
reacción de los dos aminoácidos mostrados no sólo conduce al dipéptido esperado sino también a los
demás posibles dipéptidos, así como a tripéptidos, etc., ya que el grupo amino de cualquier especie
presente puede atacar al grupo carboxilo de cualquier otra:

O R2 O R1
H2N + H2N +
N COOH N COOH
H H
R2 R1 R2

H2N COOH H2N COOH producto deseado

R1 O R1 O R2
+ H2N N + H2N +
COOH N COOH
H H
R1 R2

+ oligopéptidos

Esta aproximación es, pues, inviable para la síntesis selectiva de un péptido. Para conseguir la
preparación específica de un péptido debemos proteger los grupos funcionales que no deseamos que
reaccionen en la etapa de formación del enlace peptídico:

R2 R2
protección
H2N COOH P N COOH activación COOH R2 O
H y acoplamiento H
N
O P N P'
protección H
H2N COOH H2N O R1
P'
desprotección de
R1 R1 los grupos amino
y carboxilo
R2
H
N COOH
H2N
O R1
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   33

Una vez protegidos, se hace reaccionar el único grupo amino libre con el único grupo
carboxilo libre (dada la baja reactividad de los grupos –COOH frente a aminas el grupo carboxilo se
transforma previamente o in situ en otro grupo más reactivo: “activación del carboxilo”). Si el
producto deseado es un dipéptido, ya sólo resta desproteger los grupos amino y carboxilo.
Sin embargo, si se desean sintetizar péptidos mayores es necesario mantener uno de los dos
grupos protectores para forzar la reacción por el único grupo funcional libre restante. Ello abre dos
posibilidades: la desprotección del grupo amino manteniendo el carboxilo protegido conduciría a la
formación de un nuevo enlace peptídico por el grupo amino, es decir, a la reacción por el extremo N-
terminal, de manera que el péptido crecería desde el residuo C-terminal hacia la izquierda. En
cambio, la desprotección únicamente del carboxilo conduciría a la reacción por dicho grupo y a la
elongación del péptido desde el residuo N-terminal hacia la derecha:

centro reactivo

R2 O
H
desprotección N elongación desde
grupo amino H2N P' extremo N-terminal
O R1
R2 O
H
N
P N P'
H
O R1 R2
H
N COOH elongación desde
desprotección P N extremo C-terminal
grupo carboxilo H
O R1

centro reactivo

Por razones que veremos más adelante, y que tienen que ver con el riesgo de racemización,
prácticamente todas las síntesis de péptidos se realizan según la primera estrategia, es decir, se
comienza desde el residuo C-terminal con su grupo carboxilo protegido, elongando desde su extremo
N-terminal, con lo que la cadena peptídica crece de derecha a izquierda.
En una aproximación muy utilizada los nuevos residuos se incorporan uno a uno, lo que
implica en cada ciclo una etapa de activación/acoplamiento y otra de desprotección del grupo amino.
Este tipo de síntesis se denomina “lineal” y puede realizarse en disolución, lo cual es muy laborioso
cuando hay que preparar péptidos largos, o en fase sólida en aparatos automatizados, como veremos
después. En cualquier caso, hay que tener presente en esta aproximación “el demonio aritmético”, es
decir, la disminución progresiva de los rendimientos en cada etapa. Por ejemplo, todo químico
considera que un 90% es un excelente rendimiento para una reacción. Pero si hay que sintetizar un
hexapéptido, será preciso crear cinco enlaces peptídicos, es decir, realizar cinco ciclos; si cada uno
de ellos transcurre con un 90% de rendimiento, el rendimiento global será: 100 × (0,90)5 = 59%; si el
34   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

número de ciclos es de veinte, el rendimiento global será 100 × (0,90)20 = 12%, lo que es claramente
inaceptable. Afortunadamente, hoy se consiguen de manera rutinaria rendimientos del 99% en cada
ciclo, con lo que, por ejemplo, después de veinte ciclos el rendimiento global es 100 × (0,99)20 =
82%. Este efecto se aprecia claramente en la siguiente figura:

100

80 99% rdto/ciclo
rdto. global (%)

60

40
90% rdto/ciclo

20

0
0 5 10 15 20 25

número de ciclos

Una estrategia diferente consiste en utilizar una síntesis “convergente”, en la que los residuos
no se incorporan uno a uno, sino en la que sintetizan en primer lugar pequeños oligopéptidos y luego
se unen dichos bloques:

P A1······ A5 P' P A6······A10 P'

desprotección desprotección
carboxilo amino

P A1······ A5 A6······A10 P'

activación y
acoplamiento

P A1······A5 A6······A10 P'

En esta aproximación, a diferencia de la “lineal”, existe algún riesgo de racemización en la

etapa de activación del carboxilo del residuo A5 y su acoplamiento para formar el enlace A5–A6; ello
puede minimizarse con condiciones de reacción adecuadas o seleccionando el residuo A5 para que no
pueda dar problemas de racemización. Más adelante estudiaremos este problema y sus soluciones.
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   35

Antes de estudiar la etapa de acoplamiento entre dos residuos es preciso familiarizarse con los
grupos protectores más utilizados en química de péptidos.

6.2. Protección y desprotección del grupo amino

Para evitar reacciones no deseadas de un grupo amino con grupos carboxilo activados es
preciso convertir el grupo –NH2 en otro mucho menos nucleófilo. La solución más simple sería su
conversión en una amida (por ejemplo, en un grupo acetamido, –NHAc) ya que es un proceso muy
simple y una amida es, además, poco nucleófila. Sin embargo, la posterior desprotección de dicho
grupo sería problemática ya que su hidrólisis ocurriría simultáneamente a la rotura de los enlaces
peptídicos (es decir, amida) existentes. Por ello, los grupos amino se suelen proteger no como
amidas sino como carbamatos (a veces llamados uretanos):

R1 O R1
protección
R
H2N COOH O N COOH
H

carbamato

El carbamato recuerda a una amida (lo que disminuye eficazmente la nucleofilia del átomo de
nitrógeno) pero también a un éster. Y lo que es más importante, eligiendo adecuadamente el grupo R
del carbamato, su rotura (desprotección) ocurre por fisión del enlace alquilo–oxígeno (R–O):

O R1 O R1 R1
desprotección – CO2
R
O N COOH HO N COOH H2N COOH
H H

Prescindiendo de detalles, en la desprotección se genera un ácido carbámico inestable, que

evoluciona al amino libre por descarboxilación.
Históricamente, el primer grupo protector de este tipo fue el benciloxicarbonilo (a veces
llamado incorrectamente carbobenciloxi), que se abrevia como Cbz o simplemente Z. La protección
del grupo amino se realiza por reacción con cloroformiato de bencilo a temperatura ambiente:

O
R O R
Ph O Cl
H2N COOH NaOH Ph O N COOH
H
Z (ó Cbz)
36   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

Este aminoácido protegido (Z-aminoácido) puede reaccionar con el extremo N-terminal de otro
aminoácido o péptido, y la presencia del grupo bencilo es clave para su fácil desprotección, que
puede realizarse por hidrogenólisis (recuérdese la fácil rotura de los enlaces bencilo–heteroátomo) o
por tratamiento con ácido (típicamente HBr en AcOH) en frío:

O
H2, Pd/C – CO2
Ph–CH3 + H H2N
AcOH O N
H
O

Ph O N
H = otro aminoácido o péptido

HBr AcOH

H O
Br O – CO2
Ph–CH2Br + H H2N
Ph O N O N
H H

Este último proceso es un ataque SN2 (próximo al límite SN2/SN1) de bromuro en el que se
genera el correspondiente ácido carbámico, que evoluciona al derivado con el amino libre.
El grupo terc-butoxicarbonilo (abreviado Boc) es también muy utilizado para proteger el grupo
amino. Su introducción se realiza con di-terc-butil dicarbonato (Boc2O), ya que otros reactivos más
simples no se utilizan, bien por ser inestables (como el cloroformiato de terc-butilo) o por ser
explosivos (como el azidoformiato de terc-butilo):

O O
R O R
t-BuO O Ot-Bu + CO2 + t-BuOH
H2N COOH t-BuO N COOH
NEt3 H
Boc

El grupo Boc es estable frente a la hidrogenación y frente a nucleófilos y bases, pero muy lábil
frente ácidos (más aún que el grupo Cbz). La desprotección de los Boc-aminoácidos o los péptidos
protegidos con Boc se realiza con ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente,
aprovechando la estabilidad del catión terc-butilo inicialmente formado, que evoluciona a isobuteno
(que se desprende en forma de gas):
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   37

O OH
O
TFA t-Bu
t-BuO N O N t-Bu + H
H H O N
H
–H
– CO2
Me

Me H2N

El tercer derivado más utilizado es el fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Este grupo se

introduce de manera similar a los anteriores:

O Cl
O R
R
O N COOH
H
H2N COOH
Na2CO3 aq.
dioxano
Fmoc

Sin embargo, su desprotección tiene lugar en medio básico (condiciones que no afectan a los
grupos Z ni Boc, lo cual es ventajoso si alguno de ellos está presente), aprovechando la acidez del
hidrógeno en 9- del fluoreno (¿a qué se debe esta elevada acidez?). En esta eliminación E1cB se
recupera el derivado con el amino libre y la piperidina reacciona atacando al alqueno inicialmente
formado en la eliminación ¿por qué?

N
H H H H
O N O N
DMF
O O
H2N

+
CO2
H H
+ N + O N
H N
O
38   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

6.3. Protección y desprotección del grupo carboxilo

También en lo concerniente al grupo carboxilo nos encontramos con que la solución más obvia
no suele ser la más utilizada. Así, es fácil proteger el carboxilo de un aminoácido en forma de éster
metílico, simplemente usando condiciones de Fischer: MeOH / HCl (g). Sin embargo, estos ésteres
son demasiado estables y su hidrólisis, típicamente en medio básico, puede causar racemización.
Por ello, los ésteres más usados son los de bencilo y los de terc-butilo.
Los ésteres de bencilo se preparan por reacción con alcohol bencílico (generalmente con
destilación azeotrópica del agua formada) y su desprotección se realiza bien por hidrogenólisis o por
tratamiento con ácidos como HBr ó HF, pero no TFA:

H2, Pd

R R R
Ph OH O Ph
H2N COOH H2N H2N COOH
TsOH
O HBr / AcOH
ó HF

Por su parte, los ésteres de terc-butilo se preparan por reacción con isobuteno catalizada en
medio ácido. Su desprotección se realiza con TFA:

R R R
O TFA
H2N COOH H2N t-Bu H2N COOH
H2SO4 cat.
O

Aunque no entraremos aquí en detalles, es fácil comprender que si el aminoácido presenta

también grupos funcionales en la cadena lateral (serina, treonina, ácido aspártico, lisina…) éstos
deben ser protegidos, de manera que dicha protección permanezca al desproteger el grupo α-NH2 (o
el carboxilo). De manera muy general, si el grupo α-NH2 se protege con Boc, la cadena lateral se
suele proteger con derivados de bencilo (grupo Z o ésteres bencílicos), mientras que si el grupo α-
NH2 se protege con Fmoc, la cadena lateral se protege con derivados de t-Bu (BOC o éster de t-
butilo).
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   39

6.4. Activación del grupo carboxilo y reacciones de acoplamiento

La síntesis de péptidos se realiza por unión de un aminoácido (o péptido más pequeño) que
sólo posee el grupo N-terminal libre con otro fragmento que sólo posee el grupo C-terminal libre.
Dado que este último es un grupo carboxilo, es necesario activarlo para que dé lugar a la formación
del enlace peptídico en condiciones suaves:

O
H2N
R2 R2 P' R2 O
activación R1 H
X N
P N COOH P N P N P'
H H acoplamiento H
O O R1

P y P' : grupos protectores o fragmentos peptídicos

Esta activación del grupo COOH puede realizarse antes del acoplamiento o bien puede
generarse el acilante activado (–CO–X) en presencia de los dos residuos a acoplar.
El agente acilante activado más sencillo sería un cloruro de ácido, pero su síntesis (utilizando
SOCl2, por ejemplo) hace uso de condiciones muy vigorosas, lo que puede originar problemas de
compatibilidad.
En cambio, es posible usar otros acilantes activados, tales como anhídridos mixtos, y los más
útiles se preparan por reacción con cloroformiatos. El posterior ataque del grupo amino se produce
sobre el grupo carbonilo más electrófilo de los dos presentes:

O
O H2N
R2 R2 P' R2 O
Cl OR R1 H
O OR N
P N COOH P N P N P'
H NEt3 H H
O O O R1

R = Et, i-Bu

Este método, sin embargo, no está exento del riesgo de producir racemización, problema al que
se ha aludido anteriormente (apartado 6.1) y cuyo origen vamos a estudiar ahora. La causa principal
de racemización (generalmente parcial) consiste en una ciclación que sufren los péptidos (o
aminoácidos N-protegidos con algunos grupos protectores) que poseen el grupo carboxilo activado.
Esta ciclación, favorecida por un buen grupo saliente (X), origina una 5(4H)-oxazolona,
comúnmente conocida como azlactona:
40   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

X
H H O R O R O
R O R –H +H H
N O N O N O N O
H

H2N H2N

O H R O R H
H H
N N
N N
H H
O O

Las azlactonas son bastante ácidas y epimerizan con facilidad (nótese su parecido con un
anhídrido y recuérdese la facilidad de enolización de éstos). Además, las azlactonas reaccionan con
facilidad con grupos amino, lo que conduce a péptidos en los que hay epimerización del carbono
asimétrico mostrado.
Este problema se presenta especialmente cuando el grupo amino del residuo C–activado está
protegido con un grupo acilo simple (acetilo, benzoílo) o con una cadena peptídica. Por ello hemos
comentado anteriormente que la síntesis convergente de péptidos (a partir de oligopéptidos más
pequeños) puede producir racemización. Una manera de evitarla consiste en utilizar fragmentos en
los que el grupo C-activado pertenezca a glicina (que no posee ningún carbono asimétrico) o a
prolina (ya que carece del átomo de hidrógeno eliminado en la formación de la azlactona).
En cambio, la racemización no se produce cuando el grupo amino del residuo C-activado está
protegido en forma de carbamato, es decir, como Cbz, Boc ó Fmoc, quizá debido a la menor acidez
de estos grupos comparada con la de las amidas. Ahora puede comprenderse el éxito de estos grupos
y por qué la síntesis de péptidos se realiza de derecha a izquierda, comenzando por el residuo C-
terminal con el grupo carboxilo protegido: la reacción de su grupo amino libre con el grupo
carboxilo activado de un N-Boc aminoácido, por ejemplo, está libre del riesgo de racemización. En
cambio, la estrategia contraria (de izquierda a derecha) supone la activación del carboxilo C-terminal
del péptido creciente en cada etapa, con lo que aumenta el riesgo de racemización. Dado que la
actividad biológica de los péptidos depende de su pureza quiral (todos los residuos son L- en la
inmensa mayoría de ellos) este problema debe evitarse, ya que, además, no resulta posible separar
péptidos todo-L de otros que contengan parcialmente algún residuo de configuración D-.
Además de estas precauciones, también se han encontrado condiciones de activación del
carboxilo y acoplamiento que minimizan la racemización parcial. El método más usado utiliza una
carbodiimida (generalmente diciclohexilcarbodiimida (DCC) ó di-i-propilcarbodiimida) como
agente activante.
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   41

Los dos residuos que se pretende acoplar se hacen reaccionar en presencia de la carbodiimida,
que actúa generando el acilante activado, que es una O-acilisourea (nótese su similitud con un
anhídrido). Su grupo carbonilo es entonces atacado por el grupo amino libre del otro residuo (que
puede ser simplemente un aminoácido o el péptido que se quiere alargar), lo que da lugar al péptido
con un residuo más. Para continuar el alargamiento del mismo ya sólo queda desproteger su extremo
N-terminal y hacer reaccionar el péptido resultante con el siguiente aminoácido N-protegido en
presencia de DCC. El proceso se repite hasta completar la síntesis del péptido deseado, la cual
termina con la desprotección de los grupos N- y C-terminales.

Cy
R2 R2 N R2 Cy
Cy N C N Cy
C O N
P N COOH P N COO P N
H Cy = H NH H
O NHCy
Residuo a incorporar Cy
O
a la cadena
H2N
P'
R2 O
O H R1
N
+ P N P'
CyHN NHCy H Péptido creciente
O R1 o aminoácido
C-terminal

R2 O
Nuevo H
N
Elongación por extremo N-terminal H2N P'
ciclo O R1

Hay incluso variantes mejoradas que aún minimizan más el riesgo de racemización. Una de las
más conocidas utiliza el acoplamiento entre el aminoácido N-protegido y 1-hidroxibenzotriazol
(HOBT) en presencia de DCC. La reacción de la O-acilisourea generada con HOBT forma un éster
activado, que luego se hace reaccionar con el amino libre del péptido creciente:

HOBT

R2 R2 Cy R2 O
DCC
O N O
P N COOH P N P N BT + CyHN NHCy
H HOBT H H
O NHCy O

OH O
N H2N
P'
N R2 O
H R1
N N
HOBT + P N P'
HOBT H
O R1
42   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

6.5. Síntesis en fase sólida

Como ya se ha comentado anteriormente (apartado 6.1) es posible sintetizar péptidos, por

ejemplo usando la activación/acoplamiento con DCC de los residuos monoprotegidos adecuados,
tanto de la manera tradicional (en disolución) como en fase sólida. El trabajo en disolución es muy
problemático y lento cuando hay que sintetizar péptidos grandes, ya que después de cada etapa de
protección, desprotección y acoplamiento hay que purificar los compuestos que se van obteniendo, y
es imposible evitar la disminución de rendimiento que acompaña a cada purificación (y a cada etapa
de reacción). Afortunadamente, hoy este problema puede considerarse resuelto gracias a Bruce
Merrifield quien, en 1963, introdujo un método que permite simplificar mucho la adición secuencial
de aminoácidos (se pueden sintetizar proteínas de 100 residuos en sólo cuatro días). Este logro le
valió el Premio Nobel de Química en 1984 (aunque una bacteria puede ensamblar varios cientos en
un minuto).
En este método la cadena de aminoácidos crece permaneciendo unida covalentemente a una
resina polimérica, lo que facilita mucho las purificaciones después de cada etapa: en todo momento
el péptido permanece anclado a la resina (que se encuentra en forma de pequeñas esferas), mientras
que el exceso de reactivos, los subproductos, etc. se eliminan por lavado de la columna que contiene
la resina. La composición de dicha resina es poliestireno (ligeramente entrecruzado con
divinilbenceno) en el que un pequeño porcentaje de los anillos aromáticos contiene un grupo –
CH2Cl.

Resina de Merrifield: = Cl

n
Cl Cl

La primera etapa en la construcción del péptido consiste en la unión del residuo C-terminal a la
resina en forma de éster; para ello se hace reaccionar dicho aminoácido (N-Boc protegido y
desprotonado con trietilamina) con el halogenuro bencílico de la resina: la fácil alquilación SN2
conduce al éster deseado, que sirve de anclaje hasta el final de la síntesis.

O O
BocNH BocNH = Boc A1
O Cl O
R1 R1

Boc A1
J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS   43

Dicho anclaje debe sobrevivir a todas las etapas de síntesis del péptido (desprotecciones,
acoplamientos, lavados...) y únicamente debe romperse al finalizar la síntesis total, para así poder
aislar el péptido sintetizado. Nótese además que el éster es un derivado no demasiado reactivo, por lo
que no da lugar a azlactonas ni, por tanto, produce racemización en los acoplamientos siguientes.
Una vez que hemos unido a la resina el primer aminoácido, que será el residuo C-terminal del
péptido a preparar, comienzan a ensamblarse los demás aminoácidos del péptido, y para ello se
repite las veces necesarias un ciclo de lavado (para eliminar exceso de reactivos), desprotección del
grupo Boc (con TFA) y acoplamiento con el aminoácido N-Boc protegido siguiente, ayudado por
DCC:

Boc A1

TFA Desprotección

A1

Boc A2 / DCC Acoplamiento

Boc A2 A1

Repetición de los ciclos

desprotección/acoplamiento

Boc An ··············· A3 A2 A1

HF (l)
F
An ··············· A3 A2 A1 +

Como se aprecia en el esquema, el péptido se sintetiza de derecha a izquierda y permanece

unido a la resina a lo largo de todo el proceso hasta que, en la última etapa, se rompe el enlace con el
soporte usando HF, reactivo que realiza simultáneamente la desprotección del residuo N-terminal.
Hoy existen sintetizadores de péptidos en el mercado que realizan todas estas tareas de manera
automática y con rendimientos > 99% en cada etapa (¡incluso pueden enviar un mensaje a tu móvil
para indicarte que la síntesis del péptido se ha completado!), lo que ha supuesto un enorme avance.
Posteriormente a la resina de Merrifield se han desarrollado muchas otras, como las llamadas
resinas de Wang, que poseen grupos de alcohol 4-alcoxibencílico:
44   J.  GARÍN                                                                                                                                                                AMINOÁCIDOS,  PÉPTIDOS  Y  PROTEÍNAS  

HOH2C O
Resina de Wang: = W
HO

También en este caso se introduce primero el aminoácido C-terminal, pero el éster de anclaje
se forma por acoplamiento activado por una carbodiimida de su grupo COOH libre:

O O
W DCC W W
FmocNH + FmocNH = Fmoc A1
OH HO O
R1 R1

Fmoc A1

Con esta resina resulta ideal el uso del protector Fmoc ya que la unión a la resina no se ve
alterada por las condiciones básicas requeridas para eliminar dicho grupo. En cambio, dicha unión es
sensible a ácidos, lo que se aprovecha para la liberación final del péptido de la resina.

Fmoc A1 W

piperidina Desprotección

A1 W

Fmoc A2 / DCC Acoplamiento

Fmoc A2 A1 W

Repetición de los ciclos

desprotección/acoplamiento

Fmoc An ··············· A3 A2 A1 W

piperidina

An ··············· A3 A2 A1 W

TFA
HO
An ··············· A3 A2 A1 + W