DIABETES MELLITUS

DEFINICIÓN
Es un trastorno del metabolismo en el cual la acción de la insulina está disminuida o ausente, por
alteración en su secreción, disminución de su actividad o ambas. Lo que genera hiperglicemia
persistente.

- DM 1  etiología autoinmune por destrucción de islotes beta pancreáticos que usualmente llevan a
déficit absoluto de la hormona de la insulina.
- DM 2  grados variables de resistencia a la insulina, alteraciones en la secreción de insulina y una
producción excesiva de glucosa hepática. Secuencia progresiva donde va dando la resistencia a la
insulina, posteriormente se da el déficit de insulina.
- DG  diabetes diagnosticada en el segundo o tercer trimestre del embarazo.

FACTORES DE RIESGO
- Modificables  sobrepeso, obesidad, sedentarismo, síndrome metabólico, HTA,
hipertrigliceridemia.
- No modificables  raza, antecedente familiar, edad, sexo, historia de DG, SOP.

EPIDEMIOLOGÍA
- 340 a 536 millones de personas entre 20 y 79 años con DM.
- Más común en mujeres

DIAGNÓSTICO
- HbA1C mayor o igual 6.5%.
- FPG (glucosa en plasma en ayunas) mayor o igual a 126 mg/dL.
- PG (glucosa en plasma) mayor o igual a 200 mg/dL con carga de 75g después de 2 horas.
- Síntomas de hiperglicemia (pérdida de peso, poliuria, polifagia, polidipsia), glicemia aleatoria
mayor o igual a 200 mg/dL.

FISIOPATOLOGIA
Se puede dividir en 3 etapas

1. Resistencia a la insulina
o Hiperinsulinismo normoglicemico
o Va a hacer alteración en el metabolismo de la glucosa que va a tender a generar
hiperglicemia, pero como forma compensatoria el páncreas va a secretar más insulina y eso
va a lograr compensar ese intento de subida en la glicemia y por eso va a haber un
hiperinsulinismo por el sobre funcionamiento del páncreas.
o Aquí predomina la resistencia a la insulina.
o Aquí hay un aumento en la actividad inflamatoria que tiene que ver con la obesidad, el cual
es un estado inflamatorio crónico. Este estado lo que hace es un aumento y una alteración en
la actividad endocrina en el tejido adiposo lo que genera un aumento en la lipolisis,
elevando la cantidad de ácidos grasos libres en sangre. Disminuye la recaptación periférica
de glucosa y predispone a la gluconeogénesis hepática. Hay una disfunción mitocondrial
donde genera disfunciones en el ATP y genera mal funcionamiento en los canales de potasio
dependientes de ATP que son necesarios para una adecuada secreción de los gránulos de
insulina. Además, los ácidos grasos libres en sangre, que se aumentaron, se van a empezar a
 pegar a tejidos donde no deberían estar. EJ: depósitos ectópicos de grasa en musculo liso y
en hepatocitos (lipotoxicidad).

2. Alteraciones funcionales
o Hiperinsulinismo hiperglicemico
o El páncreas sigue sobre funcionando, sigue habiendo hiperinsulinismo, pero este ya no es
suficiente para controlar como tal la elevación de la glicemia.
o Aquí también predomina la resistencia a la insulina y vamos a empezar a tener rasgos de
déficit de insulina y eso explica porque ya, así el páncreas funciones más, como hay un
déficit en la secreción de la insulina, no va a ser suficiente para controlar la hiperglicemia.
o Ya hay alteraciones en la funcionalidad de los tejidos.
o Van a haber focos ectópicos de grasa en el páncreas que van a generar una disminución de la
expresión de los GLUT2, disminuyendo la entrada de la glucosa al páncreas y además, van
a generar una alteración en el clivaje de la proinsulina (La insulina viene en una forma de
pro hormona que al clivarse deja el péptido C y la insulina, que el péptido C indica la
actividad en que se está produciendo insulina en los islotes beta pancreáticos. Si una
persona no tiene péptido C, prácticamente dice que no está produciendo insulina.) Hay una
disfunción mitocondrial en el páncreas, lo que genera un déficit de ATP, va a haber
glucotoxicidad (las concentraciones elevadas de glicemia también van a ser toxicas, porque
la glucosa colapsa el metabolismo aerobio y por ende empieza a irse por otras vías de
utilización de la glucosa como la vía del sorbitol, lo que predispone a la formación de
especies reactivas de oxígeno por el consumo del NADPH y hacia la vía del diacilglicerol.
o Adipocito  genera una disminución de adiponectina con un aumento de leptina.
o Hay una disminución del efecto incretina  hormonas que se liberan posterior a la ingesta y
ayudan a generar un adecuado metabolismo de lo que se acaba de consumir (GLP1, GIP).
Ellos predisponen a la secreción de insulina, disminuyen la secreción de glucagón,
disminuyen el vaciamiento gástrico, para generar que se pueda hacer una adecuada
utilización de lo que se acaba de consumir.
o Hay un aumento de la gluconeogénesis debido a la resistencia en la insulina que se está
generando.
o Hay afección renal por la sobreexpresión de los canales que se encargan de reabsorber la
glucosa (SGLT2). Esta sobreexpresión lo que genera es que además de la hiperglicemia, lo
que el cuerpo trata de botar por la orina, lo esta es reabsorbiendo. Si hay valores mayores a
180, debería hay glucosuria.
o Alteraciones funcionales de tejidos específicos
 Cerebro  ausencia del efecto anorexígeno de la insulina
 Hígado  depósitos de grasa y predominio de glucagón, predisponiendo a la
gluconeogénesis
 Riñón  elevación de la gluconeogénesis (20 – 30% a nivel renal) y sobreexpresión
de SGLT2.
 Vasos sanguines  resistencia a la insulina, lo q genera una alteración en la
homeostasia donde ya no hay una vasodilatación y vasoconstricción, respecto a las
respuestas que se van dando. Insulina conlleva a una vasodilatación en los vasos
periféricos, para precisamente que la glucosa y la insulina puedan llegar a los tejidos
más periféricos. Cuando empieza la resistencia en los vasos, pues ya no se da la
vasodilatación sino que se da vasoconstricción y genera una hipoperfusión.

3. Hipoinsulinismo hiperglicemico
 o Se ve como alteración a nivel de los islotes beta pancreáticos donde hay muerte celular que
impide que las células funcionen de forma adecuadamente.
o Déficit completo de la secreción de insulina.
o Ya hay destrucción celular lo que predispone a un déficit absoluto de insulina.
Hipoinsulinismo.
o Hay una disminución en la plasticidad de las células pancreáticas a responder a los
estresores, lo que genera es un aumento en la apoptosis, autofagia, atrofia y necrosis de las
células beta. Además, hay un aumento del depósito amiloide lo que hace un efecto de
“masa” y evita el adecuado funcionamiento de los islotes beta pancreáticos. Además, se
genera una hiperfuncionalidad de las células alfa con un aumento en la excreción del
glucagón. Es estrés celular que debía a todo lo que hay de lipotoxicidad, glucotoxicidad, va
a conllevar a que se desencadene una apoptosis.

FISIOPATOLOGÍA
Metabolismo de los carbohidratos
- Cuando uno ingiere glucosa, esta se reabsorbe gracias al SGLT1 a nivel gastrointestinal y
posteriormente va a ir al páncreas en donde entra mediante canales GLUT 2.
- Una vez ingresa la glucosa al páncreas se genera ATP mediante el metabolismo de la misma, y ese
ATP cierra los canales de potasio dependiente de ATP. Cuando se cierran estos canales, hay una
entrada de calcio que hiperpolariza la célula y que libera gránulos con insulina, y esa insulina viaja
generando absorción y almacenamiento de energía en tejidos periféricos.
- Insulina  hormona anabólica por excelencia.
- Cuando la insulina llega a los tejidos periféricos actúa mediante el receptor tirosin quinasa que
activan diversas vias que tienen efectos genéticos donde hay un aumento de la síntesis de proteínas
relacionadas con el crecimiento celular, la diferenciación, la homeostasis, constriccion y relajación
y todo lo que tiene que ver con la recaptación de glucosa, la gluconeogénesis y la glucogenesis.
- En el tejido adiposo, la insulina inhibe la lipolisis. Lo que disminuye los ácidos grasos libres en
sangre, lo cual ayuda a facilitar la recaptacion de glucosa, facilitar la inhibición de la
gluconeogénesis hepática. Todo esto lleva a un anabolismo y una conserva de las fuentes de energía
que ingieren con la comida.
- Esto deja de funcionar adecuadamente en la DM.

CLINICA
- Las manifestaciones se dan cuando ya hay déficit en la producción de insulina (fallo de célula beta)
o cuando empezamos a tener complicaciones asociadas a la DM

TAMIZAJE
- Se busca hacer un tamizaje de forma temprana y no cuando el paciente ya está en estadios
avanzados de la enfermedad.
- Todo paciente con sobrepeso (IMC > 25), algún factor de riesgo (familiar primer grado, etnia de
riesgo, antecedente de enfermedad CDV (HTA, DISLIPIDEMIS, SPO) sedentario)
- Todo paciente q tengan dx de VIH, > 35 años
o Glucosa en ayunas
o Prueba tolerancia oral
o Hemoglobina glicada
o Tamizaje se hace dependiendo de los valores.
o Pre  anual
o Ant DG cada 3 años
o Facotres pero sin ant y sin positivo tamizaje  cada 3 años.
 o VIH  tamizaje a los 3 a 6 meses de hacer cambio en terapia antirretroviral.

PREDIABETES
- FPG 100 – 125 mg/dL
- CTOG después de 2 horas  140 – 199 mg/dL
- HbA1C 5.7 – 6.4%
Habla de una población con alto riesgo de progresión a DM, hay que hacer algo para que no progrese.
La prediabetes no viene sola, suelen ser ptes con enf CDV (dislipidemia, obesidad, HTA)

CONTROL Y METAS
- Control glicemia con HbA1C cada 6 meses si viene bien controlado, si no viene bien controlado
cada 4 meses. A necesidad los que no estén cumpliendo las metas.
- HbA1C  < 7.0%
- Glucosa preprandial 80- 130 mg/dL
- Glucosa postprandial < 180 mg/dL

MEDICAMENTOS
- SGLT2  inhiben el cotransportador de sodio – glucosa a nivel del túbulo contornado proximal. Lo
que hace que uno orine azúcar y se baje la glucosa.
- GLP1  agonistas de los GLP1, estimulan el efecto incretina  promueve síntesis de insulina,
disminuir la síntesis de hormonas contra regulatorias como el glucagón y aumentan el tiempo del
vaciamiento gástrico.

- ISGLT2 y GLP1  tienen beneficio cardiovascular.

- Estimular cambios en estilo de vida.

- Tiene o no condiciones q indican inicio con iSGLT2 O GLP1  riesgo cardiovascular muy alto,
falla cardiaca instaurada, ERC
o FC O ERC  SGLT2 (si no está en metas GLP) si no está en metas, otro adicional.
o ENF cardiovascular  iSGLT2 o GLP1
o Sin antecedes  preocupa peso (GLP1)
 No preocupa peso (metformina)

TERAPIA DUAL
- Si el paciente esta 1.5% mayor a lo esperado
- Un solo medicamento no baja más de 1.5% la glicada
- Nunca mezcal GLP1 con DPP4  no tiene efectividad tienen el mismo efecto incretina

INSULINOTERAPIA
- HbA1C > 10%
- Glicemia mayor a 300 mg/dL
- Síntomas de fallo de célula beta

INSULINAS
Receptor de inulina consta de un complejo glicoproteico formado por 2 subunidades alfa y 2 beta. Las
alfa se encargan de unir la insulina y las beta de activar segundos mensajeros intracelulares, que median
las acciones fisiológicas de la insulina:
- Aumento del ingreso de glucosa a las células sensibles a insulina.
- Aumento síntesis de proteínas, incrementando el transporte de aminoácidos en la célula e inhibición
de la gluconeogénesis al impedir la formación de glucosa a partir de aminoácidos.
- Inhibición de la lipasa sensible a insulina.
- Aumento del potencial transmembrana en las células del musculo esquelético y del tejido adiposo.

- Sus características polipeptídicas  no pueden absorberse en intestino.

- Se degradan en hígado y en riñón  lo q explica las hipoglicemias en diabéticos en tto con insulina
que presentan deterioro de la función de estos órganos.
- Duración 4 – 8h

- Acción corta  lispro aspartato, glulisina (preprandial, acción en 15min y duración 3 horas)
o Lispro: se modifican algunas características físico – químicas que hacen que, una vez
inyectada, se disocie en monómeros caso en forma inmediata, acelerando y regulando la
absorción.
- Acción larga  glargina, detemir (acción en 1 hora, duración 24h)
- Acción ultra larga  degludec

Efectos adversos
- Hipoglicemia  manifestada:
o Diaforesis
o Temblores
o Palidez
o Visión borrosa
o Disartria
o Confusión
o Coma
o Convulsiones
- Paciente que está saliendo de una descompensación diabética  trastornos visuales (ambliopía
insulínica) y edemas pasajeros
- Lipodistrofia.

Indicaciones
- Coma diabético
- DM 1 y 2
- Condiciones que pongan al diabético bajo estrés  cx, raumas, infecciones.

Contraindicaciones
- Cetoacidosis
- Emergencias en las que se requiere manejo por vía IV.
- Pediatría, embarazo y lactancia.

Interacciones medicamentosas
- IECAS, beta bloqueadores, AINES, Etanol, calcio, teofilina, litio  potencian efectos
hipoglicemiantes
- Corticoesteroides, ACTH, hormona de crecimiento, hormonas tiroideas, diuréticos, antipsicóticos
atípicos, bloqueadores de canales de calcio, antihistamínicos  contrarrestan el efecto
hipoglicemiante.
- Beta bloqueadores  enmascaramiento signos y síntomas hipoglicemia (diaforesis, temblores,
taquicardia).
Nombres comerciales
- Lispro  Humalog
- Aspartato  Novolog, Novorapid
- Glulisina  Apidra
- Glargina  Lantus
- Detemir  Levemir
- Degludec  Tresiba

SULFONILUREAS
- Estimula la liberación de insulina al unirse a un receptor de superficie llamado SUR (receptor de
sulfonilureas), el cual bloquea canales de potasio dependientes de ATP en las células beta del
páncreas.
- De este modo, se despolariza la membrana e ingresa calcio, el cual constituye la señal intracelular
para que se libere insulina por exocitosis.
- Metabolizan en hígado, excreción urinaria.
Clasificación
- Primera generación  Clorpropamida, Tolbutamida
- Segunda generación  Glibenclamida, Glipizida, Gliclazida, Glimepirida

Reacciones adversas
- Hipoglicemia
- Trastornos gastrointestinales, del SNC, reacciones de hipersensibilidad tipo rash.
- Hiponatremia secundaria a síndrome de secreción inadecuada de ADH (ancianos con falla cardiaca
o cirrosis hepática y con diuréticos)
- Algunos pacientes, aumento de peso.

Indicaciones
- DM2 que no ha podido ser controlada con dieta y ejercicio (insulino – deficientes)

Contraindicaciones
- Pacientes cuyo páncreas no sea capaz de producir insulina.
- Embarazo
- Situaciones de estrés  cx, traumatismos e infecciones severas

Interacciones medicamentosas
- Alcohol + sulfonilureas (1ra generación)  síndrome tipo antabuse.
- Warfarina + sulfonilureas  aumenta el efecto anticoagulante e hipoglicemiante.

Nombres comerciales
- Glibenclamida  Euglucon, Glibens.
- Gliclazida  Diamicron, Diamicron MR.
- Glimepirida  Glimerid, Gliride.

BIGUANIDAS (metformina)
- Revierte la insulino – resistencia de ptes con síndrome metabólico y DM.
- El hígado es un regulador central de la homeostasis de la glucosa y el principal sitio de acción de la
metformina.
- Inhibe la producción mitocondrial de ATP y el consumo energético del hepatocito, bloqueando la
gluconeogénesis, la síntesis de colesterol y la producción hepática de glucosa.
- No hipoglicemiante  ANTIHIPERGLICEMIANTE.
o Riesgo de hipoglicemia bajo por falta de efecto insulino trópico y a la conversión de lactato
en glucosa.
- Induce reducción de peso y mejora el perfil lipídico.
- Absorbe en intestino delgado
- Biodisponibilidad 50 – 60%
- Excreción: orina.

Reacciones adversas
- Anorexia
- Nauseas, diarrea y sensación sabor metálico

Indicaciones
- DM2 insulino – resistentes
- Síndrome metabólico
- SOP

Contraindicaciones
- Insuficiencia renal, hepática, cardiaca o respiratoria.
- IAM, septicemia
- Ayuno prolongado, mal nutrición, deficiencia VitB12 o ácido fólico, deshidratación
- Alcoholismo
- Embarazo, lactancia
- Suspender hasta 2 días antes de exámenes radiológicos con medio de contraste.

Interacciones medicamentosas
- Interfiere con absorción de VitB12.
- Cimetidina, Procainamida, Digoxina, Quinidina, Trimetoprin, Vanco  aumentan concentraciones
sanguíneas de metformina por disminución de depuración renal.
- Medicamentos con actividad hiperglicemiante como diuréticos, corticoides  contrarrestan los
efectos de metformina.

ACTIVADORES DE INCRETINAS

GLP-1
- Hormona liberada en el intestino después de la ingesta de alimentos ricos en glucosa, las cuales
estimulan la producción y liberación de insulina y estimulan proliferación y diferenciación de
células beta del páncreas e inhibiben su apoptosis.
- Bloquean la liberación de glucagón del páncreas, retardan el vaciamiento gástrico, aumentan
saciedad e inducen pérdida de peso.
- Incretinas son rápidamente metabolizadas por DPP4

Agonistas de incretinas (análogos GLP-1 - Dulaglutida

humano)
- Exenatida Inhbidores de DPP4
- Lixisenatida - Sitagliptina
- Liraglutida - Vildagliptina
- Saxagliptina - Linagliptina

Reacciones adversas
- Hipoglucemia
- Nauseas, vómito, diarrea, estreñimiento con distensión abdominal, dispepsia, nerviosismo, cefalea,
mareos.
- Rash, prurito generalizado, urticaria, angioedema, anafilaxia.
- Pancreatitis aguda.
- CA medular de tiroides

Contraindicaciones
- DM1
- Cetoacidosis diabética, ERC terminal en diálisis
- Antecedente de pancreatitis
- Embarazo, lactancia.

Interacciones medicamentosas
- GLP1 + Warfarina  aumenta el INR.

INHIBIDORES DPP-4
- Inhibidores potentes de la DPP-4  la enzima que inactiva incretinas (GIP y GLP1)
- Absorcion: TGI
- Biodisponibilidad: 80%

Nombres comerciales
- Sitagliptina  Januvia
- Vildagliptina  Janumet, Galvus
- Saxagliptina  Onglysa
- Linagliptina  Trajenta

Reacciones adversas
- Ceafela, mareos, nauseas, dolor abdominal, vómito y diarrea.
- Nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio superior
- ITU
- Pancreatitis
- Hipoglicemia con otros hipoglucemiantes.

Indicaciones
- DM2

Contraindicaciones
- DM1, cetoacidosis
- Embarazo, lactancia.