Muerte celular en
la diabetes tipo 2
KARLA VALERIA
PINEDA DE LA MORA
Introducción.
Las células deben coordinar su actividad metabólica
con los cambios que sensan de su microambiente, para
asegurar su crecimiento en condiciones favorables. Por
lo tanto, para mantener la homeostasis celular debe
existir una fina regulación entre la síntesis y la
degradación de los componentes celulares. Los
nutrientes, los factores de crecimiento y la energía
activan vías biosintéticas y estimulan el crecimiento
celular. Sin embargo, las células en respuesta a la
limitación de nutrientes y otros estresores inducen una
variedad de respuestas para favorecer su
supervivencia, uno de estos mecanismos reguladores es
la autofagia
¿QUE ES LA AUTOFAGIA?
La autofagia es un mecanismo evolutivamente conservado entre diferentes especies, está presente a
nivel basal en condiciones fisiológicas. Es la principal vía de remoción y degradación intracelular, en
la cual se eliminan los componentes celulares senescentes o dañados, desde macromoléculas hasta
organelos. Pero también es un control de calidad en donde las proteínas mal plegadas son
degradadas. Así, la autofagia, dependiendo del contexto del microambiente, puede promover la
supervivencia o la muerte celular2. La autofagia se activa en condiciones de limitación de nutrientes,
ya que permite a la célula reutilizar sus propios componentes como nutrientes, contribuyendo a la
movilización de distintos almacenes de energía como lípidos y carbohidratos, lo cual prolonga la vida
de las células bajo estrés. La autofagia promueve la supervivencia celular no solo en la condición de
privación de nutrientes, sino también por estrés del retículo endoplásmico (RE) o lisosomal o bien la
hipoxia. Por el contrario, se ha documentado que en las células en condiciones donde existe un exceso
de nutrientes, la autofagia se inhibe. Más aún, la disminución en la actividad autofágica se ha
asociado con la fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares, cáncer y
diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).
Mecanismo de la autofagia 02 MICROAUTOFAGIA
La membrana lisosomal directamente engulle
01 MACROAUTOFAGIA pequeñas partes del citoplasma, inclusiones u
organelos a degradar.
Es un mecanismo vacuolar de
autodigestión, responsable de la
degradación vía lisosomal de más del
90% de las proteínas celulares,
agregados macromoleculares y
organelos dañados. Una pequeña 03 MEDIADA POR CHAPERONAS
parte del citoplasma es secuestrado
Los sustratos citoplasmáticos que contienen la
por una membrana, la cual
secuencia de aminoácidos KFERQ son reconocidos
eventualmente forma una estructura de
por una proteína chaperona HSc70, la cual
doble membrana denominada
directamente los transloca al lisosoma para su
autofagosoma, ésta se fusiona con los
degradación. A diferencia de la macroautofagia, en
lisosomas para formar el
la microautofagia y en la autofagia mediada por
autofagolisosoma y el material
chaperonas no se requiere la formación de vesículas
secuestrado del citoplasma finalmente
intermediaria
es degradado por las enzimas
lisosomales.
AUTOFAGIA EN LAS CÉLULAS
BETA PANCREÁTICAS
Se ha reportado que la autofagia es el mayor regulador de la
Objetivos homeostasis de las células beta pancreáticas.
principales La autofagia juega un papel central en el mantenimiento de la
masa y la función de las células beta. Su desregulación se ha
asociado a obesidad, resistencia a la insulina e intolerancia a la
glucosa,
La autofagia es indispensable para mantener la estructura, la masa
y la función de las células beta pancreáticas.
La mitocondria y el RE son organelos que tienen un papel vital en la
función y supervivencia de las células beta pancreáticas, la
alteración de la autofagia para degradar estos organelos cuando
están dañados puede inducir una disminución en la sensibilidad a la
insulina en los tejidos blanco e incluso la muerte celular.
Los tipos de autofagia que han sido actualmente investigados por
su relevancia en el fallo de las células beta pancreáticas son: la
mitofagia, la reticulofagia, la lipofagia y la crinofagia.
MITOFAGIA
La mitofagia es la autofagia selectiva de las mitocondrias, la cual sucede de
manera basal como un mecanismo de mantenimiento y recambio de organelos,
pero también se activa cuando se detecta estrés de la mitocondria.
En las células beta pancreáticas la mitofagia tiene una gran relevancia debido al papel que
la mitocondria realiza, este organelo es crítico en el mantenimiento del equilibrio
energético y la protección contra el estrés oxidativo. Las mitocondrias producen
abundantes radicales de oxígeno y son particularmente susceptibles al daño de las
especies reactivas de oxígeno cuando se pierde el equilibrio en los sistemas antioxidantes
Frente a un daño mitocondrial producido por estrés oxidante, el complejo mTOR
se inactiva para dar paso a la mitofagia, en la cual la mitocondria cambia su
potencial de membrana y se despolariza promoviendo la unión de varias
proteínas cinasas PINK1 en la membrana externa de la mitocondria. PINK1 luego
recluta a una ubiquitina-proteína ligasa E3 citosólica denominada PARK2/Parkin,
que regula la ubiquitinación de proteínas mitocondriales, las cuales son
reconocidas por las proteínas adaptadoras P62 y HDAC6, mismas que las unen a
LC3, iniciando la degradación de la mitocondria.
De manera general, la regulación de la autofagia en las células
PARA beta pancreáticas depende de las señales del microambiente,
donde los inductores de la autofagia son la inanición e
TERMINAR hipoglucemia y por ende la disminución en los nutrientes, así como
el estrés oxidativo de las mitocondrias provocado por un aumento
en la producción de ROS o el estrés del RE derivado de las proteínas
no plegadas, en cuyo caso el complejo mTORC1 se inhibe y la
autofagia tiene lugar. Lo anterior permite descartar los organelos
dañados o citotóxicos como en el caso de los lípidos y mantener así
la homeostasis de la célula beta y por lo tanto favorece su
supervivencia. Por otro lado, los inhibidores de la autofagia en las
células beta son todos aquellos que mantienen en modo activo al
complejo mTORC1 (exceso de nutrientes, hiperglucemia,
hiperlipidemia, una concentración elevada de ATP), lo cual detiene
la autofagia. Existe consenso por distintos autores que la inhibición
de la autofagia causa la apoptosis de las células beta
pancreáticas, lo cual sugiere que la autofagia funciona como un
mecanismo protector para la supervivencia de las células beta. La
muerte de las células beta lleva a la pérdida de la masa de las
células beta en el islote pancreático, un rasgo clínico
característico de la DMT2.
En pacientes con DMT2, la hiperglucemia potencia la
generación excesiva de ROS derivando a un estrés
oxidativo38. El islote pancreático es especialmente
vulnerable a las ROS debido a su bajo nivel intrínseco
de enzimas antioxidantes26, las mitocondrias y el RE
son susceptibles al daño por ROS y son organelos
clave para la homeostasis de las células beta8. El
estrés oxidativo está estrechamente asociado con la
inflamación crónica que se presenta en la DMT2. El
inflamosoma es un complejo de proteínas que actúan
como sensores para patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMPs, por sus siglas en inglés). Las
concentraciones elevadas de ROS son detectadas por
el inflamosoma como un PAMP, desencadenando la
piroptosis, un tipo de muerte celular que se
caracteriza por ser proinflamatoria. El mecanismo de
ejecución es a través de la activación de la caspasa 1,
la cual a su vez activa a la IL-1β, generando edema, la
formación de un poro en la membrana y finalmente la
lisis celular. La autofagia parece proteger a las
células de la piroptosis, degradando a las
mitocondrias dañadas y componentes del
inflamosoma, limitando así la producción de RO
Fuente
https://www.scielo.org.mx/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S0026-
G r a cia s.
17422021000600009
