Inmunopatología de la infección por VIH-1

Inmunopatología de la Infección por VIH-1

RECUENTO HISTÓRICO
● El 1er reporte de la inmunodeficiencia se realizó el
5 de junio de 1981:
Esta publicación se realizó como parte de los reportes
semanales de morbilidad y mortalidad del Centro de Control
de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos. El reporte decía
lo siguiente:
“En el periodo de octubre de 1980 a mayo de 1981, 5
hombres jóvenes, todos homosexuales activos, fueron
tratados, con biopsia confirmada, de neumonía producto de
Pneumocystis carinii (hoy llamado Pneumocystis jirovecii)
en 3 hospitales diferentes de Los Angeles, California. Dos de estos pacientes murieron. Los 5 pacientes
tenían pruebas de laboratorio POSITIVAS de infección previa o concurrente de citomegalovirus
(CMV) y candidiasis…”

Las características en común de estos pacientes eran:

- Hombres jóvenes.
- homosexuales.
- Presentaban infecciones confirmadas por Pneumocysti jirovecii, el cual es un microorganismo
que generalmente no causa enfermedades en la población sana inmunocompetente.
Generalmente el tipo de pacientes que afectaba este hongo era a pacientes inmunodeprimidos y
a pacientes en edades extremas (y aquí en este reporte eran chamitos jóvenes, se pueden imaginar la cara de “KHE” de los
médicos)

Los primeros reportes fueron con hombres homosexuales, pero luego siguieron apareciendo casos pero
de pacientes, tanto adultos y niños heterosexuales de ambos sexos, que habían recibido transfusiones
sanguíneas por ciertas condiciones (pacientes hemofílicos por ejemplo), así como pacientes adictos a
drogas intravenosas. Luego aparecieron casos de mujeres que tenían estas características clínicas, que
tuvieron contacto sexual con pacientes ya infectados, y a partir de allí también se reportaron casos de

Resúmenes pro /Parte I: DM

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recién nacidos con esta clínica. Esto hizo entender a los investigadores que se estaban enfrentando a
una enfermedad infecciosa
Además, los investigadores descubrieron en estos pacientes que había un descenso de la población de
linfocitos T CD4 +. Esto daba indicio que estos pacientes presentaban una inmunodeficiencia basada en
el deterioro del componente celular de la respuesta inmunitaria.
● 1er. Reporte del Aislamiento del Virus (20
de mayor de 1983):
El grupo de Barré-Sinoussi comenzó entonces a
buscar en las muestras algún patógeno que infectara
a los linfocitos T CD4 +. Cómo ya se sabía de virus
que infectaban a los linfocitos T CD4 +, los
investigadores tomaron muestras de pacientes con
esta clinica (pero ojo, pacientes que aún no entraban
en etapa de SIDA, sino más bien como golpeaditos
por la enfermedad más no tan golpeaditos).
Entonces, se tomaron muestras de los linfocitos T
de los pacientes y lograron aislar a un virus que atacaba a estas células, siendo así confirmado un
posible agente causal. Luego se hicieron más investigaciones para confirmar si realmente este era el
verdadero agente causal.
EPIDEMIOLOGÍA
Personas infectadas con el VIH-1. Año 2020:
Este es el reporte de 2021 que expresa los
datos de 2020 (seguramente en julio de este
año sale el reporte de 2021).
● Existen aproximadamente 38 millones
de personas infectadas por VIH.
● La mayor población infectada es África
del sur con 20.6 millones.
● En Asia y el Pacífico presenta un
crecimiento preocupante en la
población infectada.
● En Europa central y Norteamérica
presentan 2.2 millones de casos.
● América latina presenta 2.1 millones de personas infectadas.
● EN VENEZUELA, el último reporte indica que hay 100.000 personas infectadas por VIH (que
sospechosa esta cifra…). Se estimó que hubo 2.200 nuevos casos, así cómo 4.200 muertes asociadas al
virus.
● A nivel mundial se estimó que el número de nuevas infecciones fue de 1,5 millones de
personas y cerca de 680.000 muertes asociadas a la infección.

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Personas Infectadas con VIH-1 1990–2020

En los años noventa se estimaba un número de
personas infectadas con VIH
aproximadamente de 10 millones de personas.
El número de pacientes infectados fue
aumentando a lo largo de los años, pero en los
2000 hubo un cambio en la tendencia de
infección, disminuyendo la pendiente de la
recta, por la aparición de los retrovirales.
La línea verde indica el promedio de los casos
confirmados, mientras que lo difuminado
indica el rango de incertidumbre de los
pacientes infectados.
Personas infectadas con VIH-1 por Año
(1990–2020)
Para 1990, hubo un aproximado de 2 millones de
nuevas infecciones por VIH-1. Luego, para el año
1995, esta cifra aumentó, siendo un aproximado de 4
millones de personas infectadas en este año. Y luego,
de nuevo por la aparición de los tratamientos
antirretrovirales, a partir de los años 2000 el número
de nuevas infecciones fue descendiendo.
Entonces, si hay un menor número de personas
infectadas por años, ¿por qué hay un aumento de
la cantidad de personas infectadas por VIH (pasó
de 10 millones a 40 millones)?
R: Ya que al ser esta infección crónica, cada año se
hace una suma de los pacientes que ya habían sido
diagnosticados con la infección más aquellos que
están siendo diagnosticados en ese año. También es
debido a que los pacientes con VIH tienen una mayor
esperanza de vida por la aparición de los fármacos
antirretrovirales, y hay menor tasa de mortalidad.
Muertes Anuales Asociadas al VIH-1 1990–2020
En 1990 al menos 500 mil personas murieron por
causas asociadas al VIH-1 (la persona no se muere
directamente por VIH-1, muere por las otras infecciones que se
aprovechan de la vulnerabilidad del pacientes). Hacia el año

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2000-2003 la cantidad de personas que morían por año era casi de 2 millones. Esta cifra ha descendido,
siendo hoy en día aproximadamente de 680 mil muertes por año. Este descenso es por lo mismo de la
terapia antirretroviral.

Población en Mayor Riesgo de Infección

por VIH-1 A Nivel Mundial
(Excluyendo a África Sub-Sahariana)

Nota: Se excluye a África Sub-Sahariana

porque en esta zona se manejan otro tipo de
gráficas y cifras (percibo racismo… JAJA)
Algo importante en tener en cuenta es que la
dinámica de la infección es diferente en cada
uno de los países, sin embargo de forma
generalizada y global se puede concluir:
● El 93% (según mis cálculos son
73%) de las infecciones están asociadas a
conductas sexuales.
● El 20% son pacientes adictos a drogas intravenosas.
● El 45% de los casos son producto a contacto homosexual masculino.
● El 10% son trabajadores sexuales y el 3% son mujeres transgenero.
● El 15% son aquellas personas que tienen parejas sexuales de los anteriores grupos en riesgo.
● Y el resto de la población representa el 7%. Ej: Por transfusiones sanguíneas.
Edwin termina concluyendo: “nosotros somos responsables de nuestra acciones”

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Este virus tiene algunas cosas en común con el

coronavirus, y en ese sentido, su genoma es de ARN,
específicamente dos copias idénticas.
En la imagen, el ARN esta representado como una
línea negra, la cual no se aprecia en su totalidad puesto que
se encuentra asociada con otras proteínas: por ejemplo se
tiene a la Nucleocapside (P7), la transcriptasa inversa y las
integrasas. Esto quiere decir que el genoma no es
únicamente el ARN, sino que también se incluyen a estas
otras proteínas que lo rodean.
También podemos encontrar a la cápside (p24) que
según el profe es como una especie de cápsula interna. Hay
otra cápsula más afuera que es la matriz y mucho más hacia afuera se encuentra una envoltura, la cual
proviene en buena parte de la célula en donde se originó el virus, y cuando este sale se lleva parte de la
membrana celular. La membrana celular puede llevarse partes de la proteína de la célula, sin embargo
también tiene proteínas del virus las cuales han sido muy estudiadas, como por ejemplo lo es la Spike
Protein o proteína espiga en el caso del cod vid-19 la cual ha sido un foco de atención.
Por su parte en el VIH se tienen dos proteínas encontradas en el complejo viral: la proteína de
membrana gp120 y la proteína transmembrana gp41, las cuales han sido mayormente estudiadas
puesto que ellas son las que van a adherir a su célula blanco; en base a esta función, se ha pensado en
qué pasaría si estas proteínas pudiesen bloquearse de manera que con ello también pudiese bloquear la
infección, y es por eso que estos puntos susceptibles de intervención (como blancos terapéuticos) son
los más estudiados.

Transcriptasa inversa:
El virus tiene un genoma de ARN, pero necesita convertirlo en uno de ADN para que de allí en
adelante comience su proceso de replicación así como el proceso de integración hacia el organismo;
ante esto puede decirse que la transcriptasa inversa es crítica para realizar este proceso.
En clases pasadas se habló acerca del RT-PCR el cual se refería a “un tipo de PCR dónde se
utiliza la transcriptasa inversa para convertir las moléculas de ARN en moléculas de ADN". Por
su parte, la PCR Es una técnica que se utiliza para ampliar fragmentos de ADN; entonces si se
quiere saber si un paciente tiene genoma de VIH en su organismo, lo que se tiene que hacer es la
transformación de ese genoma viral en ADN para entonces poder amplificar dicho ADN mediante la
PCR y de esta manera poder observar que efectivamente se encuentre el virus presente.

Proteína gp120
Con respecto a la mencionada gp120, esta es una de las proteínas que varían más, de modo que
tienen un mayor número de mutaciones que causan modificaciones en los procesos, de forma que si
se crea un anticuerpo o una respuesta inmunitaria contra esta proteína, si ella varía entonces ahora la
respuesta no sera la ideal, y entonces el sistema inmunitario tendrá que realizar una nueva respuesta en
base a esta nueva variante, todo esto hará entonces más complicado el control de la infección.

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Otra de las funciones encontradas en la proteína gp120 es el

reconocimiento de estructuras concretas en su célula blanco; entre
estas se puede mencionar la molécula CD4, presente en los linfocitos
TCD4+, células dendriticas, linfocitos T reguladores y macrofagos.
Por esta razón es que al realizar una citometría de flujo, si se observa una
población de CD4, no siempre se tiene que pensar que estos son linfocitos
T ya que evidentemente podría ser cualquiera de las poblaciones que se
acaban de mencionar.
Como se acaba de explicar, este es el receptor, y asimismo, fue la
primera molécula en ser descubierta, sin embargo al virus no le bastaba
únicamente con la molécula de CD4 sino que necesitaba de otras moléculas tambien las cuales se
expresan en la superficie celular; estas son CCR5 y CXCR4 .
Hay que fijarse en que por ejemplo, la función normal del CD4 no es ser receptor del VIH,
sin embargo este virus se aprovecha de la molécula para unirse a su célula blanco; de igual modo
sucede con las CCR5 y CXCR4: su función original se caracteriza por ser receptores de quimiocinas,
sin embargo el virus también las utiliza a su favor, y en este caso es para que sean moléculas
correceptoras para lograr la infección. Entonces si el virus utiliza a estas moléculas a su favor, todas
aquellas células que las expresan son las más susceptibles a ser infectadas. A pesar de todo esto
ocurrido con respecto a estas poblaciones, in vitro se han visto otras cosas: según el profe, “el virus
pareciera que se pudiera meter en otras partes”, sin embargo, el énfasis se va a encontrar más que todo
en lo que se acaba de explicar.

¿Cómo es el proceso general de infección?

A continuación se verá como es la explicación de lo que hace un virus para infectar una célula y
poder entonces generar nuevas partículas virales.
● Primeramente, el virus reconoce y se une a la célula blanco a través de las moléculas que se
mencionaron (CD4, CCR5, CXCR4).
● Lo siguiente es un proceso de fusión de la membrana del virus con la membrana de la célula,
con la intención de que el genoma viral pase al citoplasma.
Con respecto a la parte terapéutica, se puede neutralizar el proceso de unión, sin embargo,
eventualmente si se bloquea el proceso de fusión, entonces también se podría evitar que el virus
ingrese. Ante esto, puede decirse que hay dos puntos críticos acá para que el virus entre, es decir, la
unión y la fusión serán las dos etapas cruciales para el virus en el proceso de invasión.
● Una vez que el virus entra y libera su genoma de ARN, lo primero que debe hacer es convertir
dicho ARN en ADN, y esto lo hará por medio de su transcriptasa inversa. Entonces , a partir
de una copia única de ARN (de cadena sencilla), genera primero una cadena complementaria y
luego la otra cadena para finalmente obtener un ADN de doble cadena.
● Este ADN se une con otras proteínas y se forma un complejo proteico (el profe dice que son
proteínas propias del virus y del huésped) para que a continuación pase al núcleo celular.

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● Dentro del núcleo celular, se da un proceso conocido como ”integración” en donde el material
genético del virus corta un segmento del ADN de la célula blanco y se mete allí, colocándose
como si fuera parte del genoma de la célula. En esta parte el virus puede quedarse allí, latente, o
podría comenzar un proceso de liberación de copias de sí mismo.
● Una vez que el virus ingresa en el material genético, entonces la célula queda infectada
permanentemente, de forma que esta célula va a tener en sí misma la información necesaria para
generar nuevas partículas virales.
● Entonces, a continuación en base a esta nueva información genética se va a generar ARN
mensajero que se va a entonces convertir en proteínas virales o más material genético para las
nuevas partículas virales.
● Claramente primero debe existir un
ensamblaje. y a continuación habrá una
gemación o salida desde la célula blanco
hacia el exterior.
● El primer virus que sale es un virus
inmaduro, en el sentido de que este no es
capaz de infectar a otra célula. Antes de que
pueda convertirse en una partícula infecciosa,
debe modificar parte de su organización
interna y esto lo va a realizar mediante unas
proteínas que tiene el propio virus las cuales
son llamadas “proteasas”. Entonces, dichas
proteasas trabajan y generan un virus que es
infeccioso puesto que ahora sí podrán unirse a otras células y continuar el proceso de replicación.
SÍNTESIS DE LAS ETAPAS:
1. Unión 5. Ingreso al núcleo celular 9. Traducción
2. Fusion 6. Integración 10. Ensamblaje
3. Liberación del genoma 7. Transcripción 11. Gemación o salida
4. Transcriptasa inversa 8. Salida del ARNm al 12. Maduración.
citoplasma
En la imagen pueden apreciarse unos cuadros en color verde, los cuales representan esos puntos
importantes que pueden aprovecharse para evitar entonces la replicación e infección del virus, es decir,
los blancos terapéuticos antirretrovirales. Algunos de estos están enfocados en:
● inhibir la unión del virus.
● inhibir el proceso de fusión.
● inhibir la función de la transcriptasa inversa
● inhibir la integración del genoma viral al genoma celular
● tratan de evitar que el virus inmaduro se convierta en una partícula infecciosa.

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Es importante todo esto ya que mientras más se conoce como se comporta un agente
determinado, más posibilidades se tienen de intervenir.
Existen ciertos procesos que tiene la célula para defenderse, sin embargo, el virus tiene
igualmente algunos factores que inhiben a esos factores de defensa celular, por lo que todo este proceso
se convierte en una “guerra” bastante complicada, lo que ha obligado a comprender a más detalle cada
uno de los datos implicados tanto en el virus como en la propia célula.
Por otro lado, el genoma viral es de un tamaño relativamente pequeño, y a partir de este, debe generar
todas las proteínas de su estructura y todas las proteínas reguladoras que van a colaborar para el
cumplimiento de sus funciones. Entonces, teniendo en cuenta que el virus tiene un espacio limitado,
entonces él aprovecha el espacio de forma óptima, de forma que tiene varios “marcos de lectura”.
Recordar que el código genético esta formado por tripletes, en donde por ejemplo si se tiene
123 456 789, entonces se comienza leyendo por ejemplo en:
● 1er marco de lectura: 123 456
● 2do marco de lectura: 234 567
● 3er marco de lectura: 345 678
En base a esto, el virus va a tener 3 marcos de lectura para ese mismo genoma, lo que, como ya
se mencionó, le va a permitir generar las proteínas que necesita para su estructura y que pueda cumplir
correctamente su función.

El proceso de retrotranscripción no tiene capacidad correctora

En el caso de los animales superiores, se tienen enzimas que tienen la capacidad de corregir
cualquier error generado cuando existe replicación de ácidos nucleicos, donde por ejemplo si se
introduce una base que no tenga nada que ver, entonces ellos tienen pueden arreglarlo, ya sea cortando,
o eliminando la copia que se hizo mal, o utilizando alguna de las otras estrategias variadas que
existentes; sin embargo como se mencionó, la transcriptasa inversa del VIH no tiene esta capacidad
correctiva, de forma que si se llegara a introducir una base incorrecta, esta base se quedara allí y no
habrá una forma de sacarla. Todo esto trae como consecuencia lo siguiente (ver imagen).

Cuasiespecies
Si se pensara que la línea negra observada
representa al genoma original del virus, con cada
replicación se pueden introducir modificaciones en
distintos puntos del virus, es decir mutaciones o
cambios en lo que era la secuencia original (esto se
aprecia en las distintas figuritas de colores); y al
final, cuando un paciente esta infectado con VIH,
no esta infectado por una población homogénea
de virus sino que esta infectado por una
población de muchos virus relacionados entre sí,
y a su vez, cada vez que se replica el virus, estas

Resúmenes Pros/Parte II: EM

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variaciones van a aumentar. Estas poblaciones que tienen estas

características se conocen como Cuasiespecies.
Entonces, supongamos que esto es la población general
viral, es decir, el contenido viral circulante que tiene un paciente
en un momento dado. Si la población viral total se toma y se
comienza a comparar entre sí, puede apreciarse algo parecido a lo
visto en la imagen de la derecha, en donde puede verse la
relación y las semejanzas entre las distintas variantes de la
población, existiendo de esta forma pequeños grupos los cuales
tienen más semejanzas entre ellos, los cuales no
necesariamente son idénticas pero que sí comparten bastante
de su secuencia genómica.
Algo que se ve también es que en general existe un grupo que predomina sobre los otros, y
esto último es algo que se ha asociado con un factor llamado “Fitness”: en donde el grupo que esté
mejor adaptado a las condiciones que tenga un hospedador en un momento determinado, será el que
va a predominar. Sin embargo van a haber otros grupos minoritarios representados en menor
proporción pero que también van a estar allí. Incluso puede notarse que el grupo que predomina no es
totalmente idéntico sino que comparte una gran parte de su secuencia. Todo esto es importante para dos
factores:
1. Si se da una respuesta inmunitaria que logre controlar a este grupo predominante, van a
haber otros grupos que no podrán ser controlados por esta respuesta específica y que ahora
podrán tomar la predominancia en esta nueva condición. Esto representa un gran reto desde el
punto de vista inmunitario.
2. Si se da un tratamiento, y logra erradicarse a esta población predominante, pero este
tratamiento no abarca a todos los subgrupos, a continuación estos subgrupos sobrevivientes
comenzaron a tomar el predominio de la población.
Todo esto mencionado complica más las cosas tanto desde el punto de vista del sistema inmunológico
como desde el punto de vista del tratamiento.

Resúmenes Pros/Parte II: EM

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INFECCIÓN POR VIH-1 ASPECTOS CLÍNICOS

Este gráfico nos resume el curso clínico de
un paciente infectado con VIH en función
del tiempo (semanas y años). Básicamente
corresponde a la historia natural de la
enfermedad.
En el eje Y, se ve representado en el lado
izquierdo, el recuento de linfocitos T
CD4+ (morado) y TCD8+ (rojo), y en el
lado derecho se representa la carga viral
(verde).
En el momento cero, donde se encuentra el
paciente justo antes de infectarse, los
linfocitos T CD8+ se hallan en menor
proporción que los linfocitos T CD4+.
Aquí es importante decir que, claramente,
una vez que el individuo se ha infectado,
comenzará a hacerse evidente la presencia
del virus en la circulación, pero no lo hará de inmediato, sino después de cierto tiempo, considerando
que primero debe llevarse a cabo la invasión y replicación del mismo.
Idóneamente, la población de linfocitos T CD8+ es la más apropiada para enfrentarse a la infección por
un virus. Es por ello que, cuando la cantidad de virus comienza a crecer rápidamente, en el
organismo se produce a la par una expansión de los linfocitos T CD8+; en el caso del VIH, comienza
también a observarse una disminución de la población de linfocitos T CD4+, dado que el virus infecta
y promueve la destrucción de estas células. Esto es lo que se puede apreciar unas pocas semanas después
del inicio de la infección, donde la relación entre linfocitos T CD4+ y linfocitos T CD8+ se invierte,
y ahora, a diferencia de lo que ocurre en condiciones normales, son estos últimos los que se encuentran
en mayor proporción.
Durante esta primera etapa, el aumento de los linfocitos T CD8+ también se asocia a una disminución o
caída de la carga viral, lo cual indica que se produce un control inicial de la replicación viral gracias
a la expansión de los linfocitos T CD8+. Sin embargo, hay que decir que se trata de un control parcial,
porque el virus jamás se elimina por completo, simplemente logra mantenerse en un valor mínimo.
El nivel al cual un paciente logra llevar la carga viral durante las primeras semanas, determina de qué
manera progresará el paciente. En general, mientras mayor sea la carga viral, más rápida será la
progresión de la enfermedad. Hay evidencias de algunos grupos de individuos que logran controlar la
infección por años sin recibir tratamiento antirretroviral, hasta llevarlos a “cero”. Estos son llamados
“controladores de largo tiempo” o “No progresores a largo plazo” (long term non progressors o LTNP),
o “controladores de élite” (HIV elite controllers o EC). En cualquier caso, para pacientes VIH +,
recordemos que su carga viral se puede medir y cuantificar de manera precisa a través de una PCR en
tiempo real.

Resúmenes pro /Parte III: AG

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En la primera etapa o fase aguda los síntomas que puede manifestar el paciente son inflamación de
ganglios linfáticos o adenopatía, y malestar general que puede cursar con fiebre, y que pueden llevarlo a
acudir a consulta. Si por ejemplo en esta fase se realiza un ELISA para diagnosticar la infección por VIH,
se corre el riesgo de que aún no se logre detectar la infección, dado que los marcadores apenas comienzan
a expresarse. Esta sintomatología puede desaparecer al poco tiempo, y el paciente puede pasar
desapercibido o ignorar su malestar previo. Pasará un tiempo, que puede ser de años, donde el paciente
será asintomático; en esta etapa, conocida como fase asintomática, la infección sigue activa y latente,
sólo que la respuesta inmunitaria del individuo logra mantener el virus a raya y es por ello que no se da
ningún tipo de manifestación clínica.
Durante el desarrollo de la infección, el paciente infectado no regresa más a su estado basal. Los
niveles de linfocitos T CD4+ caen, y aunque pueden experimentar pequeños aumentos en determinados
momentos, jamás regresan a los valores normales que tenían antes de la infección. Los niveles linfocitos
T CD8+ también pueden disminuir un poco, después de que se controle el virus, para acercarse a su valor
normal, pero ellos tampoco consiguen llegar nuevamente a los niveles que tenían antes. El paciente
infectado mantiene entonces la inversión de la relación entre CD4+ y CD8+, siendo este uno de los
aspectos más importantes a tener siempre en cuenta durante el curso de una infección por VIH.
Aunque durante la fase asintomática el paciente no manifiesta signos ni síntomas, los linfocitos T CD4+
siguen decayendo gradualmente hasta que llegan alrededor de 200 células/ml, un punto crítico a partir
del cual comienzan a aparecer nuevamente los síntomas, porque ahora, además de los linfocitos T CD4+,
los niveles de linfocitos T CD8+ también decaen y es por ello que el virus no se logra controlar y se
replica con mucha más rapidez y facilidad. Esto último da inicio a la fase de SIDA, en la cual, si no hay
intervención, puede propiciarse la muerte del paciente (es importante aclarar que 200 células/ml no es un
valor fijo que determina el SIDA, sino que puede variar de un paciente a otro, según los síntomas que
vayan empezando a manifestar).
La introducción de la terapia antirretroviral (TAR) ha modificado la historia natural de la enfermedad,
controlando con mejores resultados la carga viral al llevarla prácticamente a cero, y confiriéndole al
paciente estabilidad y una mejor calidad de vida, a pesar de que mantenga la infección de forma crónica,
y, además, gracias a ello, también es posible frenar y evitar la transmisión del virus y la aparición de
nuevos casos.
Con respecto a este tratamiento, anteriormente se solía administrar justo cuando se veía que el paciente
se aproximaba más a los valores mínimos de 200 células/ml. Hoy en día, la TAR recomienda
administrarse lo más temprano posible, apenas se tenga el diagnóstico.

Resúmenes pro /Parte III: AG

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El profesor Edwin utilizó como

ejemplo las pruebas para SARS-
Métodos de estudio para el VIH Cov-2:
Dependiendo de la situación, se debe de utilizar uno u otro método para
poder estudiar de la forma más adecuada aquello que se desee estudiar. En el caso -Si necesitas conocer si alguien
del VIH, dependiendo del dato concreto que se desee conocer entonces hay una u tuvo una infección (tiene
otra técnica que resulta la indicada: anticuerpos), puedes usar un
ELISA indirecto. Esto e
• Para el diagnóstico de VIH – Es decir: Para confirmar y asegurar que un infecciones agudas
paciente está infectado por VIH. Para deducir esto se buscan anticuerpos
anti-VIH, así como antígenos propios del virus en las pruebas más nuevas. -Si quieres saber si alguien está
A diferencia de una infección aguda (caso SARS-Cov-2), la infección por infectado en ese momento, lo más
VIH se caracteriza por ser crónica, lo que significa que una vez la persona indicado es usar una PCR, dónde se
se contagia, el virus no es eliminado. mide la presencia de secuencias de
o ELISA de 4ta generación (también están los de 3ra, 2da y 1ra), el ADN propia del virus. También se
cuál detecta: anticuerpos anti-VIH1 y anti-VIH2, así como podría hacer un ELISA tipo
antígenos del propio virus (proteína p24). sándwich, pero esta prueba no goza
▪ Los ELISA de 4ta están diseñados específicamente para de la sensibilidad y especificidad
detectar la infección por VIH, por lo que, de darse positiva de la PCR para el virus
la prueba, se tendrían tres casos que llevan a una misma -Para poder conocer la carga viral
conclusión: El paciente tiene anticuerpos contra VIH, tiene se puede usar la PCR en tiempo real
el antígeno p24 o tiene ambas, y todas estas moléculas solo
estarían presentes en pacientes infectados. Sin embargo, con ELISA no es posible detectar
específicamente cuál de las dos hay. Para ello se podría usar la prueba de WB. Otra
limitación de ELISA de 4ta generación es que no nos dice nada de la especificidad de los
anticuerpos, dado que no sabremos contra qué proteína del virus se une el anticuerpo
(debido a que se usa una mezcla de antígenos del virus, entonces podrían ser anticuerpos
anti-p24, anti-gp120, anti-gp4, etc.).
o Western Blot (WB): Es una prueba utilizada para confirmar el diagnóstico de VIH por ELISA de
4ta generación. Esta prueba consiste en detectar las proteínas de una muestra específicas (se podría
usar, por ej. para detectar si había anticuerpos anti-VIH o Antígeno p24). También es posible que,
con WB, sea posible conocer la especificidad de los anticuerpos presentes (saber si son anti-p24,
anti-gp41, anti-gp120, etc.). Se dice que esta prueba es más discriminativa que el ELISA, pero
ambas pruebas son específicas para lo que están destinadas a medir (ELISA de 4ta es para detectar
infecciones, mientras WB es para detectar proteínas y separarlas en función de sus propiedades).
▪ Según evidencias, el uso de WB puede que esté cayendo en desuso, dado que el ELISA
de 4ta es suficientemente confiable como para poder detectar la infección por VIH de la
población en general (dicho por el Prof. Edwin).
o Importante destacar: A pesar de que los niveles de linfocitos T CD4+ están disminuidos en
infección por VIH, no es posible diagnosticar una infección por VIH con solo este dato (obtenido
por citometría de flujo). Esto es debido a que los CD4+ disminuyen en otras condiciones diferentes
a la infección por VIH.
o Podría usarse también PCR para detectar al virus, pero a nivel poblacional es más práctico el
ELISA
• Para el seguimiento de la infección de VIH – Es decir: evaluar el progreso de la infección. Entre los
aspectos que se deben evaluar tenemos

Resúmenes Pros/Parte IV: AL

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o La carga viral – La cantidad de virus que tiene el paciente en un periodo determinado. Para poder
medir la carga viral se utiliza una PCR en tiempo real (nos permite cuantificar el ARN viral)
o Los niveles de las subpoblaciones de linfocitos (CD4+ y CD8+) – Observando así el conteo de
linfocitos en un momento determinado, y pudiendo ver sus cambios a lo largo del tiempo. Estos
datos se obtienen realizando múltiples citometrías de Flujo a lo largo del tiempo.
▪ Recordemos que la medida de menos de 200 Linfocitos T CD4+ por μL (< 200 LT CD4+/
μL) es el estándar internacional para diagnosticar SIDA a un paciente, aún si este es
asintomático. Con esta cantidad de células, el paciente es muy susceptible a infecciones
oportunistas
• Es importante tener en cuenta que no necesariamente dos pacientes con menos
de 200 células por μL van a tener similares manifestaciones clínicas (ej. claro:
infecciones oportunistas diferentes. Una neumonía por Pneumocystis jirovechii
no se manifiesta igual que una infección por Cryptoccocus neoformans)
o Las manifestaciones clínicas del paciente
▪ Las mediciones de la cantidad de células y la carga viral se deben observar en conjunto
con las manifestaciones del paciente para poder evaluar de forma completa al paciente
Énfasis en esto: los resultados cuantitativos pueden oscilar alrededor de ciertos valores, por lo que el profesor
Edwin recomendó seguir más tendencias que los números aislados. Para dar un ejemplo de esto. Imaginemos
que un paciente que se le hicieron una citometría c/3 meses para medir los niveles de LT CD4+ obtiene los
siguientes resultados: 400, 350, 375, 425 ¿Qué significan estos resultados? Qué el paciente tiene resultados que
llegan a variar, por lo que los resultados pueden experimentar pequeñas variaciones con respecto a la prueba
anterior. Si la siguiente citometría se obtiene 390 LTCD4+/ μL entonces vemos que el resultado sigue con la
misma tendencia, lo que nos dice que sigue estable (los resultados se encuentran oscilando alrededor de un valor
de 388 LTCD4+/ μL en promedio), pero si este paciente, en su siguiente citometría, obtiene 250 LTCD4+/ μL
entonces vemos una caída abrupta de los niveles de CD4+, lo cuál sí llegaría a indicar que el paciente empeoró
(los parámetros para poder definir en qué etapa de la infección del VIH se halla la persona no se estudiará aquí)

ELISA
• Como se dijo, los ELISA son utilizados para el diagnóstico de infección por VIH, dónde se tienen a los
ELISA de 4ta generación, los cuales detectan anticuerpos contra el VIH y la proteína p24 de su cápside
• Para entender el funcionamiento de los ELISA, es necesario saber cómo es la dinámica de la infección,
ilustrada en la gráfica de abajo

Resúmenes Pros/Parte IV: AL

Inmunopatología de la infección por VIH-1

o El periodo de Eclipse (o de ventana) es el periodo de tiempo que hay entre la entrada del virus del
VIH al cuerpo y cuando se puede detectar la infección por VIH (Esto por la entrada y replicación
del VIH, pudiéndose observar pasados los 10 días desde que se adquirió el virus)
o Nota: recordemos que, en la dinámica de los anticuerpos, primero aparece la IgM contra el VIH,
y luego la IgG, pero en la gráfica se observan estos como una sola línea
• Los ELISA de 4ta generación tienen la capacidad de detectar de forma temprana la infección por VIH,
siendo superados solo por las PCR (abajo observamos las generaciones previas de ELISA para detectar
VIH, actualmente en desuso).

• En los ELISA de 4ta generación tendremos que: en la fase sólida se colocan antígenos de VIH-1, de VIH-
2, y anticuerpos anti-p24, lo que permite detectar tanto anticuerpos (tanto IgM como IgG) como antígenos
asociados a la infección por VIH, los cuáles van a estar presentes en el suero del paciente.

Resúmenes Pros/Parte IV: AL

Clase Inmunopatología de la Infección por VIH-1

En la ELISA de 1ra generación lo que se buscaba era anticuerpos, de modo que lo que debía
colocarse en la fase de captura eran únicamente los antígenos, sin embargo en ese entonces lo que se
hacía es que se tenían líneas celulares, o sea, células por ejemplo CD4+ neoplásicas con una replicación
imparable (cosa que es anormal pero beneficioso ya que se pueden multiplicar “eternamente”).
Entonces, si se tomaban muestras de un paciente y se colocaban en conjunto con las células CD4+, el
virus tenía la capacidad de infectar y generar nuevas partículas virales.
De esta manera, dentro del laboratorio se pueden tener una “fábrica de virus”, lo que puede ser
inmensamente útil por ejemplo en la experimentación; entre las cosas realizadas, por ejemplo se llegó a
“romper” los virus para obtener la liberación de un conjunto de antígenos; entonces, los antígenos
podían colocarse en la prueba ELISA y así es que podían medirse los anticuerpos de los pacientes; de
forma que si el paciente se encontraba infectado, podían unirse los anticuerpos respectivos y verificar
dicha infección.
La desventaja para ese momento radica en que ciertas pruebas daban resultados de falsos
positivos; y esto ocurre ya que los antígenos utilizados eran un producto muy “sucio”, o sea que era un
producto proveniente de un cultivo que tenía otras cosas adicionales al VIH y asimismo, como estos
virus estaban cultivados con células, estas muestras tenían restos de estas también. Entonces si por
ejemplo el paciente había tenido antes algún trasplante, transfusión e incluso si era alguna mujer
multípara (ya que se pueden crear anticuerpos contra el MHC paterno), el paciente podía tener algún
anticuerpo capaz de reconocer a algunas de las estructuras presentes en la mezcla enriquecida (que
como se dijo tenía tanto partículas virales como otros antígenos basura), y ante ello daba positivo para
VIH. Todos estos factores fueron los que lograron que al principio fuera más necesario la
implementación de western blot.
Debe recordarse que los falsos positivos no son porque la reacción de ag-ac de la ELISA no
es específica, sino que en ese momento era porque se utilizaron antígenos no purificados o sucios, por
lo que a veces se tienen otros antígenos que no deberían estar presentes.
Todo esto se ha solucionado con la implementación de péptidos sintéticos, de forma que “se
fabrican” pedacitos de virus los cuales debido a ello ya se encuentran purificados y a continuación, se
procede a realizar la prueba, de modo que si algún anticuerpo se pega allí es porque reconoce a este
péptido artificial. Asimismo, esto explica por qué en la actualidad el western blot es cada vez menos
necesario, puesto que ahora todo este procedimiento se ha vuelto más selecto y limpio. Con esto es que
podemos saber si un paciente esta infectado o no.
Por otro lado, con respecto a los ELISA, desde sus inicios cada vez tenían una tendencia a
mejorar, y fue en el paso de la ELISA 3G a la ELISA 4G cuando se logra no solo medir la presencia de
IgG e IgM sino también medir un antígenos para un anticuerpo (p24).
Con respecto al PCR, puede servir para el diagnóstico en general, puesto que este nos llevaría a
lograr el punto más temprano de detección de la infección; y es que efectivamente realizando PCR se
llegara detectar el virus, entonces se puede afirmar con seguridad que el individuo esta infectado. A
pesar de esto, si se esperara un corto tiempo más (aproximadamente una semana), sin problema podría
realizarse la prueba ELISA 4G, teniendo en cuenta que esta es una prueba mucho mas práctica y
aplicable de manera más masiva, asimismo sin olvidar que estos son problemas de salud pública y

Resúmenes Pros/Parte V: EM
Clase Inmunopatología de la Infección por VIH-1

que no será un solo paciente el que va a querer realizarse la prueba sino que se va a tener una población
amplia y ante ello se tiene que tener un método aplicable para muchas personas simultáneamente.
Además de todo lo mencionado, existe otro caso más particular, el cual incluye a los bebés
nacidos de madres infectadas. Existe aproximadamente un 30% de posibilidades de que si una madre
esta infectada, tiene una carga viral determinada y no ha tenido las precauciones posibles, entonces al
momento del parto este se infecte. Entonces, en base a esto para saber si dicho bebe luego de nacer se
encuentra infectado no se puede utilizar una elisa de 4ta generación para el bebe.
Esto se debe a que si al bebe se le realiza dicha prueba, esta siempre arrojará un resultado
positivo, ya que la IgG (transmitido por placenta) y la IgM (transmitido por lactancia), estara infectado
al provenir de la madre, de forma que estos anticuerpos anti VIH estarán presentes en el bebe
prácticamente de forma obligatoria. Es importante destacar que esto no significa que el bebe se
encuentra infectado puesto que existe una interferencia de los anticuerpos de la madre que nublan el
diagnóstico.
Se debe tener en cuenta que los anticuerpos de la madre van a aproximadamente durar unos 6
meses en el organismo del bebe, y si se quisiera usar esta prueba en el niño, habría que esperar todo ese
tiempo y quizás más para saber si está infectado o no. Sin embargo, si realmente el bebe está infectado,
va a tener virus circulando en su organismo (o sea, tendría tanto anticuerpos como el virus propiamente
dicho), de modo que en estos casos la PCR funciona para hacer diagnóstico de VIH en neonatos;
todo esto es importante para entender primeramente que los neonatos son un caso especial en el
diagnóstico, y para saber que se tiene que hacer en cada caso

Resúmenes Pros/Parte V: EM
Prueba de Western blot secuenciada de un paciente que presenta
cambio serológico a VIH+
Para el diagnóstico de VIH, se emplean tiras comerciales de Western blot que vienen con
antígenos de VIH unidos al papel directamente. Por lo tanto, lo que el investigador debe hacer es
colocar la muestra del paciente, que contiene anticuerpos. Si estos anticuerpos se unen a los
antígenos, entonces se formarán bandas en el papel que indican que el paciente ha desarrollado
mecanismos de inmunidad adaptativa contra el VIH. Una vez se sobrepasa un cierto número de
bandas (aproximadamente más de 3 según Edwin, aunque no estaba del todo seguro), entonces se
considera que el paciente
es positivo para VIH.

En la imagen que
observamos a la derecha,
podemos ver varias
pruebas de de Western
Blot realizadas a un mismo
paciente. Nótese que debe
colocarse un control
negativo y un control
positivo, que nos servirán
como marcadores de
referencia para comparar
cómo debería verse un
paciente negativo o uno
positivo.

Algo que también llama la

atención es que, por razones experimentales, se le realizaron varias pruebas de Western Blot al
paciente durante el transcurso de la enfermedad. Esto dejó graficado que, conforme avanza la
infección, aparecerán más bandas, ya que el paciente generará nuevos anticuerpos contra
estructuras diferentes del VIH.

Sea como fuere, el Western Blot ha caído cada vez más en desuso. En su lugar, se recomienda
emplear una combinación entre ELISA y pruebas de ácidos nucleicos. Es decir, primero se
hace un ELISA y, si este sale negativo, se realiza una prueba de ácidos nucleicos que terminará
de dar un diagnóstico certero.
Carga viral
Para determinar la carga viral se utiliza, principalmente PCR cuantitativo (PCR en tiempo
real), que es bastante sensible para valores bajos de carga viral, aunque no es tan específico.

También se han señalado otros métodos, como ADN de cadena ramificada (es más preciso que
el PCR en tiempo real, pero no es sensible para valores bajos de carga viral) y NASBA. Estos
dos puntos el profesor ni siquiera los explicó; solamente hizo énfasis en el PCR en tiempo real.

Al momento de interpretar los resultados obtenidos es importante tomar en cuenta el tipo de

ensayo utilizado, ya que el resultado que se va a obtener de un PCR cuantitativo no es el mismo
que se puede obtener una prueba de ADN de cadena ramificada. De poder ser, si se le va a hacer
seguimiento al paciente, hay que realizarle siempre el mismo ensayo, y este debería hacerse
siempre en el mismo laboratorio.

Medir subpoblaciones de linfocitos T por medio de citometría de

flujo
La citometría de flujo puede ser útil para complementar los datos en el diagnóstico de VIH. Sin
embargo, es importante acotar que una prueba de citometría de flujo por sí sola no es un criterio
suficiente para dar un diagnóstico concluyente de VIH.

En el caso de un paciente de VIH, si marcamos sus poblaciones de leucocitos con anticuerpos

anti-CD4, anti-CD3 y anti-CD8 y realizamos la prueba de citometría de flujo para medir la
intensidad de fluorescencia, nos daremos cuenta de que las poblaciones de linfocitos TCD4+ son
muy inferiores a las de TCD8+, lo cual no es normal e implica que el paciente tiene una
inmunodeficiencia. Sin embargo, este criterio no es suficiente para dar un diagnóstico
definitivo.

Los resultados obtenidos en una citometría de flujo se expresan en porcentajes. Por lo tanto,
para conocer los valores absolutos de subpoblaciones de linfocitos, sería necesario conocer el
recuento de linfocitos totales y luego aplicar reglas de tres para obtener el recuento de las
subpoblaciones.
Inmunopatología del VIH

Inmunopatología de la infección por VIH-1

La interacción entre el VIH-1 y el sistema inmunitario conduce a la pérdida de control de múltiples
agentes patógenos y a la aparición de neoplasias oportunistas. Este estado de inmunosupresión se
conoce como inmunopatogénesis del SIDA.

Si bien unas pocas semanas luego de la infección primaria la respuesta inmunitaria induce una
significativa disminución de la carga viral, la contención del virus es incompleta, de manera que la
replicación viral persiste durante todas las etapas de la infección, provocando la pérdida de la población
de linfocitos T CD4+, que ocurre en su mayor parte durante la etapa clínicamente asintomática.

Son múltiples los mecanismos que se han propuesto para explicar la disminución de la población de
células T CD4+, entre los cuales se pueden mencionar:

Destrucción de células infectadas por efectos citopáticos del VIH-1: Desde los primeros estudios,
que condujeron a la identificación del VIH-1 como el agente causal del SIDA, se ha reconocido la
capacidad que tiene el virus para destruir a las células T CD4+ infectadas. Estudios posteriores han
hecho evidente que la mayor destrucción de estas células tiene lugar en el tejido linfoide asociado a la
mucosa gastrointestinal (GALT).

Disminución de la vida media de células T: Durante la infección por VIH-1 la vida media de los
linfocitos T CD4+ (también los T CD8+) está significativamente disminuida. En el caso de la
población T CD8+, un mayor recambio celular (turnover) podría explicar el aumento de esta población
en las etapas iniciales de la infección. Por su parte, entre los factores que contribuyen a la disminución
de la vida media celular, están:

 El aumento de la susceptibilidad a sufrir apoptosis

 Los defectos en la recepción de señales de supervivencia (ver más adelante).

Disminución de la producción de nuevas células T: La regeneración de linfocitos T está disminuida

durante la infección por VIH. Entre los factores que favorecen esta disminución están:

 La pérdida de la arquitectura y microambiente de los nódulos linfáticos.

 La disminución de la funcionalidad tímica, con involución avanzada y menor número de
timocitos.
 Los defectos en la producción de precursores de médula ósea.

Aumento de la susceptibilidad a sufrir apoptosis: los linfocitos T de los pacientes infectados con
VIH-1, incluso en la etapa asintomática de la infección, son más propensos a sufrir apoptosis tanto en
forma espontánea, como al ser activados por diversos estímulos. La proporción de células que sufren
apoptosis es mayor a medida que la infección progresa. Los linfocitos T de los pacientes infectados con
VIH-1 poseen una expresión incrementada de CD95 (un receptor que activa vías de señalización

Juan A. Morales
Inmunopatología del VIH

asociadas a apoptosis) y un aumento de la susceptibilidad a sufrir apoptosis mediada por este receptor,
susceptibilidad que está positivamente correlacionada con la progresión de la infección.

Disminución en la captación de señales de supervivencia: La IL-7 es un factor clave en la

homeostasis de los linfocitos T, al favorecer la maduración ontogénica de timocitos, así como la
proliferación y sobrevida de células T en la periferia. La IL-7 interacciona con las células a través de la
molécula IL-7Rα, la cual forma un heterodímero con CD132, una cadena común a varios receptores de
citoquinas. En los pacientes infectados con VIH-1 se ha descrito una disminución de la expresión de
IL-7Rα en los linfocitos T, la cual se ha relacionado con la pérdida de la población CD4+.

Aumento de recepción de señales de co-estimulación negativa: Múltiples moléculas de superficie

pueden transmitir señales reguladoras tanto positivas como negativas a las células T. El receptor de
membrana PD-1 (Programmed Death–1) se ha relacionado con regulación negativa de la respuesta
inmunitaria, con especial implicación en el mantenimiento de la tolerancia periférica (flashback a
Pocino).

En el contexto de la infección por VIH-1 se ha descrito un aumento de la expresión de PD-1 en las

células T, especialmente aquellas específicas para el virus, lo cual se correlaciona con menor sobrevida
celular y mayor susceptibilidad a sufrir apoptosis, además de disminución de la proliferación celular y
de la producción de citoquinas en respuesta a la estimulación antigénica. Con respecto a este último
efecto:

 Es resaltante que la infección por VIH-1 se asocia con la alteración funcional de los linfocitos
T, aun en etapas asintomáticas.
 La expresión de PDL-1, uno de los ligandos de PD-1, también está incrementada en el contexto
de la infección por VIH-1.

Activación crónica del sistema inmunitario: Un mecanismo que se ha relacionado tanto con la
alteración numérica como funcional de los linfocitos T en los pacientes infectados con VIH-1, es la
activación crónica del sistema inmunitario, la cual es prácticamente una característica patognomónica
de una infección progresiva, y uno los mayores predictores de sobrevida corta.

 La replicación viral persistente, unida a la alta tasa de mutación, resulta no solo en una
presentación antigénica mantenida, sino también en la constante variación antigénica de la
población viral, lo cual provoca una continua estimulación del sistema inmunitario, que puede
llevar a su agotamiento.
 La masiva destrucción de linfocitos T CD4+ que se verifica en la mucosa gastrointestinal,
también se asocia con daño en la propia mucosa, lo que puede permitir el paso de productos
microbianos, como el LPS bacterial, a la circulación general, contribuyendo a perpetuar la
activación inmunitaria. Los linfocitos T activados son más susceptibles de ser infectados por el
VIH-1, por lo que se favorecería la replicación viral.

Juan A. Morales
Inmunopatología del VIH

 Las células T activadas, además de tener defectos funcionales, son más propensas a sufrir
apoptosis.
 HLA-DR y CD38 son dos moléculas que se han utilizado para identificar a los linfocitos T
activados en el contexto de la infección por VIH-1, pues su expresión está incrementada en
estas células.

Boasso y Shearer, reflexionando sobre el papel de la activación crónica en la patogénesis de la

infección por VIH-1, comparan el desenlace de distintas infecciones virales:

 En el caso de las infecciones exitosamente controladas (Fig. 9A), la replicación viral es

inicialmente contenida por acción de la respuesta inmunitaria innata, con mecanismos que
incluyen la producción moléculas de interferón tipo I (IFN-α e IFN-β), los cuales favorecen
el establecimiento de una respuesta inmunitaria específica, que reemplaza a la respuesta
innata y erradica al virus invasor.
 Una vez resuelta la infección, la respuesta adaptativa
vuelve a sus niveles basales. En infecciones por el
Virus de Inmunodeficiencia Simia (VIS) en
hospedadores naturalmente resistentes (chimpancés y
mangabeyes grises), aunque la respuesta inmunitaria
no es capaz de erradicar al virus, no se observa
activación crónica, ni pérdida de funcionalidad
inmunitaria, y la infección no causa efectos
patológicos a pesar de encontrarse valores
persistentemente altos de carga viral (Fig. 9B).
 El cuadro cambia en el contexto de infecciones por
VIH-1 y SIV en hospedadores susceptibles (hombre y
macaco, respectivamente), en donde, además de
observarse valores persistentemente altos de carga
viral, el sistema inmunitario, tanto en su componente
innato como en de la inmunidad adquirida, evidencia
un estado de activación crónica, con disminución progresiva de la población de linfocitos T
CD4+ y disfunción de la respuesta específica, estableciéndose finalmente un estado de
inmunodeficiencia, con patología asociada (Fig. 9C).

Juan A. Morales
Inmunopatología del VIH

Infección del sistema nervioso central por VIH-1

El VIH-1 es un virus neurotrópico que ingresa en el sistema nervioso central (SNC) poco después de
iniciada la infección sistémica.

En un número importante de pacientes, la infección por VIH-1 se asocia con trastornos sensitivos,
motores, cognitivos y conductuales de diferente grado, lo que se ha denominado demencia asociada al
VIH (HAD, HIV-associated dementia) correlacionándose el inicio y la severidad de los síntomas con
altas concentraciones de carga viral. La introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad
(TARGA) ha permitido disminuir las formas más graves de HAD. Sin embargo, debido a que no todas
las drogas antirretrovirales ingresan eficientemente al cerebro y, como ya se ha mencionado, aún en
presencia de TARGA la replicación viral persiste (aunque a muy bajos niveles); se ha dado paso a una
forma más sutil de disfunción del SNC, la enfermedad cognitiva motora menor (MCMD, minor
cognitive motor disorder), en la cual
la pérdida de la memoria y la
disminución de las habilidades de
cálculo y otras funciones corticales
superiores es mucho menos
pronunciada.

Para ingresar al SNC, el VIH-1 debe

atravesar la barrera
hematoencefálica, una capa
selectivamente permeable, formada
por las células endoteliales de la
microvasculatura cerebral, las cuales
se conectan unas con otras por medio
de uniones estrechas, regulando el
paso de células y sustancias. Se ha
propuesto que el VIH-1 invade el
cerebro por medio de monocitos infectados que ingresan como parte del recambio normal de
macrófagos perivasculares (hipótesis del caballo de Troya).

 Los macrófagos perivasculares y las células de la microglía son las poblaciones celulares del
sistema nervioso central que expresan tanto el receptor (CD4) como los correceptores (CXCR4
y CCR5) para el VIH-1, y son productivamente infectadas por el virus.
 Por su parte, las neuronas, los astrocitos, los oligodendrocitos y las células endoteliales de la
microvasculatura cerebral expresan los receptores de quimioquina CXCR4 y CCR5, pero no la
molécula receptora CD4, y no son productivamente infectados. Se ha descrito, sin embargo, una
limitada presencia del virus en astrocitos, no asociada a replicación viral productiva, pero sí
implicada en la patogénesis de la HAD y la propagación del virus a células no infectadas.

Juan A. Morales
Inmunopatología del VIH

 Los linfocitos T CD4+ también ingresan al parénquima cerebral como parte de los mecanismos
de vigilancia inmunitaria, pero su papel en la producción local de virus no está claramente
establecida.

Debido a que el VIH-1 no infecta productivamente a las neuronas, otros mecanismos deben estar
implicados en los efectos neurotóxicos asociados al virus.

La infección de macrófagos perivasculares y células de la microglía, así como la presencia del virus en
astrocitos, puede causar alteración del microambiente y la funcionalidad del SNC por mecanismos
directos (mediados por proteínas virales) e indirectos (mediados por mecanismos inflamatorios).

 La gp120 viral, por ejemplo, puede interaccionar con receptores de quimioquinas o de NMDA
neuronales y tener un efecto apoptótico. La gp120 puede también mediar su efecto apoptótico
sobre las neuronas activando a células de la microglía/macrófagos a través de los receptores
CXCR4/CCR5136.
 La activación inmunitaria y la producción de mediadores pro-inflamatorios (quimioquinas, IL-
1β, IL-6, TNF-α, óxido nítrico, metabolitos del ácido araquidónico) juegan un resaltante papel
neurotóxico in vivo, provocando cambios en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica,
migración de células mononucleares, astrocitosis, daño sinaptodendrítico neuronal,
excitotoxicidad y apoptosis de neuronas y astrocitos.
 La presencia de la glicoproteína viral gp41, tanto in vivo como in vitro, se ha asociado con
inducción de la producción de óxido nítrico y efecto neurotóxico.

Además de la encefalopatía ocasionada por el VIH-1 y descrita en los párrafos anteriores, las
infecciones oportunistas del SNC son una complicación común en los pacientes en etapa de SIDA, y en
10 a 20% de los pacientes la enfermedad neurológica es la primera manifestación de su infección por
VIH-1. Una de estas afecciones es la encefalitis toxoplásmica.

Caso Experimental:
Se realizó un experimento en el cual se uso tres
grupos: uno de control, otro con un recuento alto
de Linfocitos T CD4+ y otro con bajo recuento de
LTCD4+. Se tomo células mononucleares de cada
uno de estos grupos y se cultivaron estas células
usando distintos enriquecimientos para el medio
de cultivo, como por ejemplo PHA para generar
un estimulo policlonal o el gen gp41 para generar
una estimulación específica con el antígeno viral.

Basado en estas condiciones, se estudiaron las

producciones de Il-6, Il-10, TNF-alfa e IFN-
gamma.

Juan A. Morales
Inmunopatología del VIH

Determinación de IL-6 en sobrenadantes de

cultivo: Se observó una tendencia a que las
PBMC de todos los grupos de estudio, en todas
las condiciones de estimulación, incluyendo la
condición basal control (Medio), presentaran una
alta producción de IL-6 (Fig. 44). Se observaron
concentraciones particularmente altas, con
diferencias estadísticamente significativas, en las
condiciones PHA y Env, sugiriendo que en estas
condiciones hay una mayor inducción de la
producción de IL- 6. Sin embargo, las altas
concentraciones observadas en las otras
condiciones, incluyendo la condición sin
estimulación, sugieren la presencia de algún
factor en el modelo experimental, distinto a las
variables estudiadas, que induce dicha
producción.

Determinación de IL-10 en sobrenadantes de cultivo:

Todos los grupos de estudio, estimulados con PHA,
presentaron concentraciones significativamente mayores de
IL-10 con respecto a sus respectivos controles sin
estimulación (Medio) (Fig. 45). Las PBMC de los grupos
C2, P2-B/C y P1A, estimuladas con SATg, presentaron una
producción significativamente incrementada de IL-10 con
respecto a sus respectivos controles sin estimulación
(Medio), mientras que la producción de C2 fue
significativamente mayor con respecto a la de C1. Por su
parte la estimulación con Env, indujo una producción
significativamente mayor de IL-10 en los pacientes (excepto
para P1A), al compararlos con sus controles sin infección
viral (C1 y C2) y las células no estimuladas (Medio). Al
comparar los grupos homólogos de pacientes (P1A vs. P2A,
P1B/C vs. P2B/C), en las diferentes condiciones de
estimulación, no se observaron diferencias estadísticamente
significativas en la producción de IL-10, aunque se observó
una menor producción en los grupos P2 al compararlos con
P1 en la condición Env.

Juan A. Morales
Inmunopatología del VIH

Determinación de TNF-Alfa en sobrenadantes de cultivo:

Las PBMC de todos los grupos (excepto C1), estimuladas con
PHA, produjeron concentraciones significativamente mayores
de TNF-alfa que las de sus respectivas condiciones sin
estimulación (Medio) (Fig. 46). En estas condiciones de
estimulación con PHA, los pacientes P1 y P2, presentaron
concentraciones significativamente mayores (excepto P2-B/C)
de TNF-alfa que sus respectivos controles sin infección viral,
C1 y C2. Las PBMC del grupo C2 estimuladas con SATg por
72 horas, presentaron una producción significativamente mayor
de TNF-Alfa que las del grupo C1 y que las mismas células C2
cultivadas en la condición sin estimulación (Medio). Aunque en
los grupos de pacientes P2 cultivados en presencia de SATg se
observaron concentraciones mayores de TNF-Alfa que las de
P1, y que las de P2 cultivados sin estímulo (Medio) (diferencia
significativa para P2-B/C), sin embargo, sus concentraciones
también tendieron a ser menores a las del grupo C2. Las PBMC
de los pacientes P1 y P2, cultivadas bajo estimulación con Env
por 72 horas, presentaron mayores concentraciones de TNF-alfa que sus respectivos controles sin infección
viral (C1 y C2) (significativo para P1-B/C y P2A) y sin
estimulación (Medio) (significativo para P2A).

Determinación de IFN- en sobrenadantes de cultivo:

Las PBMC de todos los grupos (excepto C1), estimuladas
con PHA, presentaron una producción de IFN-gamma
significativamente mayor que las de sus respectivos
controles sin estimulación (Medio) (Fig. 47). Bajo
estimulación con SATg, las PBMC de C2 presentaron una
producción de IFN-gamma significativamente mayor que
las de C1 y que las de su control sin estimulación (Medio).
Las PBMC de P2 estimuladas con SATg presentaron una
mayor producción de IFN- que las de P1 y las de sus
respectivos controles sin estimulación (Medio), pero su
producción fue significativamente menor a las de C2,
desde etapas iniciales de la infección viral. Ninguno de los
grupos, bajo estimulación con Env, mostró diferencias
significativas en la producción de INF-gamma con respecto a sus controles sin estimulación (Medio).

Juan A. Morales
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Juan A. Morales