UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.

Access Provided by:

Neurofarmacología molecular. Fundamentos de neurociencia clínica, 3e

Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores

CONCEPTOS CLAVE
El principal neurotransmisor excitador en el cerebro es el glutamato; el principal neurotransmisor inhibidor es el ácido γ­aminobutírico (GABA).

Los receptores de glutamato comprenden dos grandes familias, los canales iónicos regulados por ligandos y los receptores asociados a proteína
G denominados receptores metabotrópicos.

Los receptores de glutamato ionotrópicos se dividen en tres clases, los receptores del ácido α­amino­3­hidroxi­5­metilo­4­isoxazolpropiónico
(AMPA), los receptores de kainato y los receptores de N­metil­D­aspartato (NMDA), estos receptores se denominan según los ligandos sintéticos
que los activan. Las sinapsis excitadoras individuales expresan normalmente varios subtipos distintos de receptores de glutamato ionotrópicos y
metabotrópicos.

A diferencia de los receptores AMPA y de kainato, el receptor NMDA tiene dos propiedades biofísicas importantes. Como es muy permeable al
calcio y está regulado por voltaje, sólo permite la entrada de calcio si la célula está despolarizada.

Los receptores AMPA intervienen en la mayor parte de la transmisión sináptica excitadora del cerebro, mientras que los receptores NMDA
desempeñan un papel importante en desencadenar la plasticidad sináptica y, cuando están hiperactivos, en desencadenar excitotoxicidad.

Existen otros subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato. Cuando se localizan en la terminación presináptica, inhiben la liberación de
neurotransmisores. Cuando se localizan en la membrana postsináptica, ejercen efectos moduladores complejos mediante cascadas de
transducción de señales, que pueden producir efectos excitadores o inhibidores.

La forma de plasticidad sináptica que más se ha estudiado es la potenciación a largo plazo en el hipocampo (LTP, del inglés long term
potentiation), que está desencadenada por una fuerte activación de los receptores NMDA y el consecuente importante aumento de la
concentración de calcio postsináptico. Otros tipos de LTP se pueden encontrar por el sistema nervioso y están mediados por diferentes
mecanismos.

La depresión a largo plazo (LTD, del inglés long term depression), una disminución prolongada de la potencia sináptica, ocurre también en la
mayor parte de las sinapsis excitadoras y en algunas de las inhibidoras del cerebro.

El receptor GABAA un canal de cloruro regulado por ligando, y el receptor GABAB un receptor asociado a proteína G, son los dos tipos más
importantesde receptores GABA.

Los receptores GABAA que son muy heterogéneos, intervienen en gran parte de la transmisión sináptica inhibidora del cerebro. Muchos
fármacos, los principales benzodiazepinas y barbitúricos, se unen a los receptores GABAA y potencian su función.

Los receptores GABAB se localizan tanto presinápticamente, donde inhiben la liberación de neurotransmisores, como postsinápticamente, donde
intervienen en la respuesta sináptica inhibidora lenta.

La glicina, al igual que el GABA, es un neurotransmisor inhibidor que activa los receptores que son canales de cloruro regulados por ligando. Son
fundamentales en la neurotransmisión inhibidora en la médula espinal y el tronco del encéfalo.

INTRODUCCIÓN
Los aminoácidos son los elementos básicos de las proteínas que intervienen en el metabolismo intermediario normal, pero también pueden actuar
como neurotransmisores.
Downloaded Los aminoácidos
2023­11­25 10:8 A Your IP isglutamato y, en menor grado, el aspartato intervienen en la mayor parte de la transmisión sináptica
[Link]
excitadora del cerebro; de igual modo, el ácido γ­aminobutírico (GABA) y, en menor grado, la glicina son aminoácidos que intervienen en laPage
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, mayor1 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
parte de la transmisión sináptica inhibidora. Los aminoácidos excitadores actúan en casi todos los circuitos relacionados con la información del
cerebro y se han relacionado con procesos patológicos tan diversos como la epilepsia , el daño cerebral isquémico y diferentes trastornos
 La glicina, al igual que el GABA, es un neurotransmisor inhibidor que activa los receptores que son canales de cloruro regulados por ligando. Son
fundamentales en la neurotransmisión inhibidora en la médula espinal y el tronco del encéfalo. UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
Access Provided by:

INTRODUCCIÓN
Los aminoácidos son los elementos básicos de las proteínas que intervienen en el metabolismo intermediario normal, pero también pueden actuar
como neurotransmisores. Los aminoácidos glutamato y, en menor grado, el aspartato intervienen en la mayor parte de la transmisión sináptica
excitadora del cerebro; de igual modo, el ácido γ­aminobutírico (GABA) y, en menor grado, la glicina son aminoácidos que intervienen en la mayor
parte de la transmisión sináptica inhibidora. Los aminoácidos excitadores actúan en casi todos los circuitos relacionados con la información del
cerebro y se han relacionado con procesos patológicos tan diversos como la epilepsia , el daño cerebral isquémico y diferentes trastornos
psiquiátricos. Además, son necesarios para el desarrollo de las conexiones sinápticas normales. Por todo ello, los neurotransmisores aminoacídicos
han sido objetivo de una intensa investigación durante décadas.

GLUTAMATO
Principal neurotransmisor excitador

Mucho antes de conocerse el papel del glutamato en la neurotransmisión, los investigadores observaron que el glutamato excita la mayor parte de las
neuronas del SNC. De hecho, es responsable de la mayor parte de la acción neurotransmisora en los receptores de aminoácidos excitadores. El
glutamato está presente en grandes concentraciones en el SNC del adulto y se libera por la estimulación eléctrica de un modo regulado por el Ca2+. Las
enzimas responsables de la síntesis y degradación del glutamato se localizan tanto en las neuronas como en las células gliales, igual que los
receptores de glutamato de alta afinidad y los recaptadores de aminoácidos excitatorios (EAAT, del inglés excitatory amino acid reuptake
transporters), que finalizan las acciones sinápticas del glutamato. Muchas de estas proteínas de la recaptación y de receptores responden también al
aspartato, que puede mediar la transmisión en un reducido número de sinapsis excitadoras centrales.

Vías de síntesis y degradación

El glutamato y el aspartato son aminoácidos cargados y, por lo tanto, no atraviesan la barrera hematoencefálica. En consecuencia, deben ser
sintetizados en el cerebro a partir de la glucosa y de otros precursores diferentes. El glutamato, que es la forma reducida del ácido glutámico, se
encuentra en una reserva metabólica junto con el ácido α­oxoglutárico y la glutamina. Es empaquetado en vesículas presinápticas en diferentes pasos
5 – 1. Después de su liberación desencadenada por el potencial de acción, el glutamato es captado principalmente por las células gliales, donde es
convertido en glutamina por la glutamina sintetasa. La glutamina resultante es transportada fuera de la glía por el sistema N­1 (SN1), una bomba
dependiente de Na+ y H+ que es homóloga del transportador vesicular de GABA (VGAT, del inglés vesicular GABA transporter). Posteriormente la
glutamina es captada por las neuronas mediante un proceso de transporte que no se conoce con detalle, y es convertida de nuevo a glutamato por la
glutaminasa. Como se comentará más adelante en este capítulo, la glutamina también repone la reserva de GABA.

5–1

Síntesis y degradación de la reserva del neurotransmisor glutamato. En el compartimento mitocondrial de las terminaciones nerviosas
glutamatérgicas, la enzima glutaminasa convierte la glutamina (gln) en glutamato (glut). Por otra parte, el glutamato se sintetiza por la transaminación
del aspartato (asp) por la transaminasa. El glutamato sintetizado es empaquetado en vesículas sinápticas por medio de un proceso de captación
acoplado al gradiente de protones y dependiente de Mg2+ y ATP. Después de ser liberado por las terminaciones nerviosas, la mayor parte del
glutamato es captado por las células gliales, donde es convertido en glutamina por la glutamina sintetasa. Entonces, la glutamina es bombeada fuera
de la glía por SN1 y captada por las terminaciones nerviosas, donde es convertido de nuevo a glutamato para reponer la reserva de transmisores. La
captación de glutamato en el compartimento de la glía (y, en menor grado, en las neuronas) la llevan a cabo los transportadores EAAT 1 a 3
dependientes de Na+.

Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]

Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 2 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
glutamato es captado por las células gliales, donde es convertido en glutamina por la glutamina sintetasa. Entonces, la glutamina es bombeada fuera
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
de la glía por SN1 y captada por las terminaciones nerviosas, donde es convertido de nuevo a glutamato para reponer la reserva de transmisores. La
Access Provided by:
captación de glutamato en el compartimento de la glía (y, en menor grado, en las neuronas) la llevan a cabo los transportadores EAAT 1 a 3
dependientes de Na+.

Liberación y recaptación

Las vesículas sinápticas acumulan activamente glutamato mediante un proceso de captación dependiente de Mg2+ y adenosina trifosfato (ATP) que
está impulsado por un gradiente eléctrico a través de su membrana. Durante la captación, las concentraciones de glutamato en estas vesículas suelen
superar los 20 mM. Los compuestos que destruyen el gradiente electroquímico existente a través de las membranas vesiculares impiden que los
transportadores concentren este aminoácido. Las tres isoformas del transportador vesicular de glutamato,VGluT1 a 3, son muy selectivas y tienen una
gran afinidad por el glutamato y una baja afinidad por el aspartato (Capítulo 3).

Tras la liberación desde las terminaciones presinápticas, la recaptación de glutamato y aspartato sirve para controlar las concentraciones
extracelulares de estos aminoácidos en el SNC. Los transportadores de glutamato de la membrana plasmática dependientes de Na+ están acoplados a
los gradientes electroquímicos de Na+, K+, y H+ 5 – 1. Como este acoplamiento permite el transporte de glutamato y aspartato en contra de sus
gradientes de concentración, los transportadores de glutamato son capaces de disminuir las concentraciones extracelulares de glutamato hasta
niveles submicromolares. Estos transportadores captan glutamato y aspartato con una afinidad y velocidad máxima similares (Vmax). El transporte de
glutamato es electrogénico, dando lugar durante cada ciclo de transporte a un movimiento de cargas positivas hacia el interior.

Se han clonado 5 miembros principales de la familia de transportadores de membrana plasmática de glutamato de alta afinidad y dependientes de Na+
EAAT1 (conocido también como transportador de glutamato­aspartato [GLAST]), EAAT2 (transportador de glutamato­1 [GLT­ 1]), EAAT3
(transportador de aminoácido excitador­1 [EAAC1]) y EAAT4 y 5. Cada uno de estos transportadores pertenece a una amplia superfamilia cuyos
miembros transportan un gran número de neurotransmisores y sustancias relacionadas (Capítulo 3). EAAT1 y 2, que son expresados por células
gliales, parecen ser responsables de la mayor parte de la recaptación de glutamato en el SNC (véase 5 – 1).

Algunos procesos patológicos, como la isquemia, pueden conducir a la acumulación de glutamato o aspartato en el espacio extracelular, lo que
origina una activación excesiva de los receptores de glutamato (Capítulos 18 y 20). Esta activación puede a su vez producir diferentes alteraciones
patológicas y, en su forma más extrema, provocar la muerte celular. Los transportadores de glutamato limitan las concentraciones de glutamato y
aspartato libres, y así impiden una estimulación excesiva de los receptores de glutamato. En consecuencia, los fármacos capaces de facilitar la función
transportadora podrían limitar el daño producido por la isquemia y por otros daños neurológicos que aumentan el glutamato extracelular. Sin
embargo, la mayor parte de los avances conseguidos hasta la fecha han consistido en el desarrollo de inhibidores de transportadores de glutamato.
Dos de estos inhibidores son el D,L­treo­3­hidroxiaspartato(T H A), un antagonista de amplio espectro del transporte de glutamato y de aspartato, y el
dihidrokainato (DHK), un inhibidor selectivo del transportador glial EAAT2. Aunque estos fármacos constituyen herramientas experimentales útiles,
no tienen utilidad clínica aparente.

Receptores de glutamato
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
Capítulo 5: Aminoácidos
Los receptores excitadores
de glutamato e inhibidores,
comprenden
Page 3 / 34
dos amplias familias: los receptores ionotrópicos y los metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos de
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
glutamato contienen canales iónicos asociados que están regulados por la unión de agonistas. Tres clases de receptores ionotrópicos de glutamato, el
receptor N­metil­D­spartato (NMDA), el receptor ácido α­amino­3­hidroxi­5­metilo­4­isoxazolpropiónico (A M P A), y el receptor kainato, fueron
embargo, la mayor parte de los avances conseguidos hasta la fecha han consistido en el desarrollo de inhibidores de transportadores de glutamato.
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
Dos de estos inhibidores son el D,L­treo­3­hidroxiaspartato(T H A), un antagonista de amplio espectro del transporte de glutamato y de aspartato, y el
Access Provided by:
dihidrokainato (DHK), un inhibidor selectivo del transportador glial EAAT2. Aunque estos fármacos constituyen herramientas experimentales útiles,
no tienen utilidad clínica aparente.

Receptores de glutamato

Los receptores de glutamato comprenden dos amplias familias: los receptores ionotrópicos y los metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos de
glutamato contienen canales iónicos asociados que están regulados por la unión de agonistas. Tres clases de receptores ionotrópicos de glutamato, el
receptor N­metil­D­spartato (NMDA), el receptor ácido α­amino­3­hidroxi­5­metilo­4­isoxazolpropiónico (A M P A), y el receptor kainato, fueron
nombrados originariamente según la capacidad de estos fármacos para actuar como agonistas selectivos 5 – 1.

5–1
Receptores de glutamato

Clase funcional Familia génica Agonistas Antagonistas

Ionotrópico

AMPA GluA1–4 Glutamato CNQX

AMPA NBQX
(S)­5­fluorowilardina GYK153655
NASPM1

Kainato GluK1–5 Glutamato CNQX

Kainato LY294486
ATPA
Ácido domoico

NMDA GluN1 Glutamato D­AP­5, D­APV

GluN2A­D Aspartato MK­801
GluN3A NMDA Fenciclidina
Ketamina
2R­CPPene

Metabotrópico

Grupo I mGlu1, 5 1S, 3R­ACPD AIDA

DHPG CBPG
AFQ056
RG7090

Grupo II mGlu2, 3 1S, 3R­ACPD EGLU

DCG­IV APDC
PCCG­4

Grupo III mGlu4, 6–8 l­AP4 MAP4

1S, 3R­ACPD MPPG

1NASPM es un antagonista únicamente de los receptores AMPA que carecen de GluA2.

Los receptores2023­11­25
Downloaded de glutamato 10:8metabotrópicos (mGluR) pertenecen a la gran superfamilia de receptores asociados a proteína G. Estos receptores, que
A Your IP is [Link]
se caracterizan
Capítulo por tener siete
5: Aminoácidos dominios
excitadores e transmembrana
inhibidores, (TM), se asocian con proteínas G y a su vez median en los efectos biológicos de la Page
activación
4 / 34
©2023 McGraw
del receptor Hill. All
(Capítulo 4).Rights Reserved.
El término Terms of
metabotrópico seUse • Privacy
utilizó Policyque
para indicar • Notice
estos •receptores
Accessibility
afectan a los procesos bioquímicos celulares
(“metabólicos”) y no forman canales iónicos. Sin embargo, estos mGluR, al igual que otros receptores asociados a proteína G, pueden ejercer intensos
efectos sobre la función neuronal mediante la regulación de otros canales iónicos, cascadas de segundos mensajeros y fosforilación de proteínas.
 1S, 3R­ACPD MPPG
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
Access Provided by:

1NASPM es un antagonista únicamente de los receptores AMPA que carecen de GluA2.

Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertenecen a la gran superfamilia de receptores asociados a proteína G. Estos receptores, que
se caracterizan por tener siete dominios transmembrana (TM), se asocian con proteínas G y a su vez median en los efectos biológicos de la activación
del receptor (Capítulo 4). El término metabotrópico se utilizó para indicar que estos receptores afectan a los procesos bioquímicos celulares
(“metabólicos”) y no forman canales iónicos. Sin embargo, estos mGluR, al igual que otros receptores asociados a proteína G, pueden ejercer intensos
efectos sobre la función neuronal mediante la regulación de otros canales iónicos, cascadas de segundos mensajeros y fosforilación de proteínas.

Mediación de la neurotransmisión excitadora rápida

El glutamato liberado en las sinapsis interactúa con los receptores postsinápticos localizados en las dendritas de las terminaciones nerviosas de las
células inmediatamente adyacentes o sobre las terminaciones nerviosas en las que se libera el propio glutamato. La unión del glutamato a los
receptores AMPA y NMDA abre los canales catiónicos postsinápticos e inicia una corriente postsináptica excitadora de dos componentes (EPSC, del
inglés excitatory postsinaptic current) en la mayor parte de las sinapsis centrales 5 – 2. Hay muchos datos que sugieren que los receptores AMPA y
NMDA colocalizan simultáneamente en la mayor parte de las sinapsis excitadoras funcionales. Sin embargo la relación entre receptores NMDA y AMPA
en cada sinapsis individual puede variar mucho; de hecho, algunas sinapsis pueden contener sólo receptores NMDA o sólo AMPA. Por el contrario, los
receptores de kainato están presentes en un número mucho más reducido en la mayor parte de las regiones del SNC.

5–2

El glutamato liberado en la sinapsis interactúa con los receptores AMPA y NMDA postsinápticos. A. Corrientes postsinápticas excitadoras
(EPSC, del inglés excitatory postsynaptic currents) producidas por glutamato en una neurona del hipocampo. Cuando el glutamato se une a los
receptores NMDA y AMPA, se abren canales catiónicos postsinápticos, iniciando una EPSC de dos componentes. Estos componentes pueden separarse
farmacológicamente. El bloqueo de los receptores NMDA por el antagonista D­APV (izquierda) pone de manifiesto un componente rápido de la EPSC
regulado por el receptor AMPA. Por el contrario, el bloqueo de los receptores AMPA por CNQX (derecha) revela un componente de ascenso y descenso
lentos de la EPSC regulado por el receptor NMDA en voltajes positivos. En cambio, la aplicación de D­APV en voltajes negativos (izquierda abajo) revela
una escasa contribución del receptor NMDA a la EPSC debido al intenso bloqueo de estos canales por los iones de Mg2+. B . Relación corriente­voltaje
de los receptores AMPA. Esta relación es groseramente lineal y se anula aproximadamente a los 0 mV, lo que indica que los canales no discriminan bien
entre los iones de Na+ y K+. C . Relación corriente­voltaje de los receptores NMDA. La concentración de Mg2+ en el líquido extracelular del cerebro
(aproximadamente 1 mM) es suficiente para abolir virtualmente el flujo de iones a través de los canales del receptor NMDA en potenciales de
membrana próximos a potencial de reposo (aproximadamente ­70 mV). A medida que el potencial de membrana se vuelve menos negativo o, incluso,
positivo, disminuye la afinidad del Mg2+ por su sitio de unión, permitiendo el paso de corrientes iónicas. La eliminación del Mg2+ extracelular hace más
lineal la relación corriente­voltaje y permite en voltajes negativos un flujo de corriente significativo.

Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]

Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 5 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
(aproximadamente 1 mM) es suficiente para abolir virtualmente el flujo de iones a través de los canales del receptor NMDA en potenciales de
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
membrana próximos a potencial de reposo (aproximadamente ­70 mV). A medida que el potencial de membrana se vuelve menos negativo o, incluso,
Access Provided by:
positivo, disminuye la afinidad del Mg2+ por su sitio de unión, permitiendo el paso de corrientes iónicas. La eliminación del Mg2+ extracelular hace más
lineal la relación corriente­voltaje y permite en voltajes negativos un flujo de corriente significativo.

La activación de un receptor AMPA determina una corriente sináptica de instauración y desgaste rápidos, mientras que la corriente mediada por un
receptor NMDA se inicia más despacio y dura hasta varios cientos de milisegundos (véase 5 – 2). El tiempo de desgaste de una corriente mediada por un
receptor NMDA es unas 100 veces superior al intervalo medio de apertura del propio canal. Se cree que esta activación prolongada sea debida a la alta
afinidad del glutamato (Kd = 3–8 μM) por este tipo de receptores, y la consiguiente disociación lenta de los mismos. En cambio, la afinidad del
glutamato por los receptores AMPA es muy inferior (Kd = 200 μM), por lo que rápidamente se disocia de ellos.

Los receptores AMPA responden a vesículas aisladas de glutamato. Sin embargo, los receptores NMDA, debido a su particular dependencia del voltaje
(descrita más adelante en este capítulo), requieren por lo común estímulos coordinados desde multiples sinapsis para una activación significativa.
Esto permite que los receptores NMDA actúen como detectores de coincidencia, capaces de percibir la actividad de múltiples impulsos sinápticos
independientes convergiendo sobre una misma célula 5 – 3.

5–3

El receptor de glutamato NMDA como un detector de coincidencias. A. Un único impulso sináptico da lugar a la generación de un potencial
postsináptico excitador de corta duración (EPSP, del inglés excitatory postsynaptic potential) que está mediado completamente por los receptores
AMPA. B . Cuando tienen lugar múltiples impulsos de forma simultánea, el mismo impulso sináptico único genera un EPSP de larga duración que está
mediado tanto por los receptores AMPA como NMDA. Es decir, el receptor NMDA puede “percibir” la actividad de impulsos adyacentes.

Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]

Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 6 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
El receptor de glutamato NMDA como un detector de coincidencias. A. Un único impulso sináptico da lugar a la generación de un potencial
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
postsináptico excitador de corta duración (EPSP, del inglés excitatory postsynaptic potential) que está mediado completamente por los receptores
Access Provided by:
AMPA. B . Cuando tienen lugar múltiples impulsos de forma simultánea, el mismo impulso sináptico único genera un EPSP de larga duración que está
mediado tanto por los receptores AMPA como NMDA. Es decir, el receptor NMDA puede “percibir” la actividad de impulsos adyacentes.

Receptores AMPA

La corriente que pasa a través de los receptores AMPA se debe principalmente al movimiento de Na+ desde el espacio extracelular al compartimento
intracelular. Sin embargo, como el potencial de inversión de la corriente (el potencial de membrana en el que el flujo neto de corriente es cero; véase
Capítulo 2) a través de los canales AMPA es próximo a 0 mV, una corriente de K+ hacia el exterior tiene que contrarrestar el flujo de entrada de iones de
Na+. La relación corriente­voltaje resultante en estos receptores AMPA es aproximadamente lineal (véase 5 – 2).

Algunos receptores AMPA, tanto en las neuronas como en los astrocitos, son también permeables al Ca2+. La translocación de Ca2+ desde el espacio
extracelular al compartimento intracelular desempeña un papel fundamental en la regulación de varios sistemas de segundos mensajeros. Así, la
permeabilidad de algunos receptores AMPA al Ca2+ puede tener una gran importancia funcional, sobre todo en células que no contienen receptores
NMDA (que siempre pueden tener flujo de Ca2+). Los canales de receptores AMPA que son permeables al Ca2+ carecen de la subunidad GluA2 (véase
más adelante) y presentan una relación corriente­voltaje de tipo rectificador hacia dentro; permiten fácilmente el paso de corriente en dirección hacia
el interior pero no hacia el exterior. Esto ocurre porque poliaminas intracelulares como la espermina y la espermidina, que se asocian con el
canal, impiden que pase la corriente hacia el exterior. Un análogo de la espermina, la N (1)­acetilespermina (NASPM), un antagonista selectivo de
los receptores AMPA que carecen de GluA2, es una herramienta muy útil para estudiar la influencia de estos receptores en la función y plasticidad
cerebrales.

Todos los receptores AMPA pueden ser bloqueados selectivamente por ciertas quinoxalinedionas, de las que la más destacada es la 6­nitro­7­
sulfamobenzo­quinoxalina­2,3­diona (NBQX; véase 5 – 1). NBQX es un potente antagonista competitivo de los receptores AMPA razonablemente
selectivo para estos receptores frente a los receptores de kainato. Los fármacos de la clase de las 2, 3­benzodiazepinas, como el GYKI 53655, son
antagonistas selectivos no competitivos de los receptores AMPA y están siendo estudiados como fármacos neuroprotectores para el tratamiento del
ictus. Como este tipo de fármacos ejerce un efecto mínimo sobre los receptores de kainato o NMDA, permiten distinguir de forma inequívoca los
receptores AMPA de otras categorías de receptores de glutamato.

Los receptores AMPA y de kainato se desensibilizan en el plazo de milisegundos tras la exposición al agonista y se pueden distinguir de forma fiable
unos de otros por su respuesta a dos fármacos, la ciclotiazida y la lectina concanavalina A. La ciclotiazida reduce la desensibilización del receptor
AMPA, pero no afecta a los receptores de kainato. Por el contrario, la concanavalina A disminuye la desensibilización de los receptores de kainato, muy
probablemente al interactuar con cadenas superficiales de azúcar, pero no tiene un efecto significativo sobre los receptores AMPA.

La posibilidad de que la potenciación de la función de los receptores AMPA pueda resultar beneficiosa terapéuticamente ha sido objeto de una
creciente atención con el desarrollo de moduladores alostéricos positivos (PAM) de receptores AMPA, también denominados AMPAkinas o
potenciadores AMPA. Estos fármacos potencian la transmisión sináptica excitadora mediada por receptores AMPA al enlentecer la desactivación o
desensibilización de los receptores, pareciendo tener el primer mecanismo mayor importancia funcional. Para determinar si este tipo de compuesto
puede tener utilidad clínica se están realizando actualmente ensayos clínicos en un gran número de trastornos neuropsiquiátricos (p. ej.,
enfermedad de Alzheimer, depresión y trastorno por déficit de atención e hiperactividad.

Downloaded
Composición2023­11­25
molecular10:8 A Your
de los IP is [Link]
receptores AMPA
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 7 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Los receptores funcionales AMPA, NMDA o de kainato se forman a partir de tres familias de subunidades de receptores de glutamato ionotrópicos,
codificados por al menos 16 genes, (véase 5 – 1). Dentro de cada familia existe una identidad mayor del 80% a nivel de aminoácidos en dominios
creciente atención con el desarrollo de moduladores alostéricos positivos (PAM) de receptores AMPA, también denominados AMPAkinas o
potenciadores AMPA. Estos fármacos potencian la transmisión sináptica excitadora mediada por receptores AMPA al enlentecer
UNIVERSIDAD la desactivaciónS.C.
LATINOAMERICANA, o
desensibilización de los receptores, pareciendo tener el primer mecanismo mayor importancia funcional. Para determinar si este tipo de compuesto
Access Provided by:
puede tener utilidad clínica se están realizando actualmente ensayos clínicos en un gran número de trastornos neuropsiquiátricos (p. ej.,
enfermedad de Alzheimer, depresión y trastorno por déficit de atención e hiperactividad.

Composición molecular de los receptores AMPA

Los receptores funcionales AMPA, NMDA o de kainato se forman a partir de tres familias de subunidades de receptores de glutamato ionotrópicos,
codificados por al menos 16 genes, (véase 5 – 1). Dentro de cada familia existe una identidad mayor del 80% a nivel de aminoácidos en dominios
transmembrana. Hay un menor nivel de identidad (~50%) entre las distintas familias. Se cree que los receptores de glutamato ionotrópicos existen
como tetrámeros. Diferentes combinaciones de subunidades producen receptores de glutamato funcionalmente diferentes. Además, hay unas
grandes diferencias regionales en la expresión de genes que codifican estas subunidades.

Cuatro subunidades, denominadas GluA1 a GluA4 (conocidas también como GluR1–GluR4), se ensamblan para formar receptores AMPA. Cada una de
estas subunidades está codificada por un gen distinto, y cada una existe en dos formas, denominadas flip y flop. Las formas flip y flop, que se generan
por corte y empalme alternativo, tienen patrones de expresión en el cerebro específicos de región, y dan lugar a receptores que se diferencian en
cuanto a la tasa de desensibilización. La subunidad de receptor AMPA mejor caracterizada es la GluA1, que se estima tiene 889 aminoácidos de
longitud; otras subunidades de receptores ionotrópicos, como las de los receptores nicotínicos, GABAA, de glicina, tienen aproximadamente 420
aminoácidos de largo. La longitud extra de GluR es consecuencia de unos dominios N­terminal extracelulares inusualmente grandes.

Las familias de receptores de glutamato AMPA y kainato tienen una topología que se distingue de la de otros canales iónicos regulados por ligando,
como los receptores GABAA y de glicina 5 – 4. Las subunidades de los receptores de glutamato poseen sólo tres dominios transmembrana. Lo que
parece ser un TM condensado, localizado entre TM2 y TM3 en las subunidades de glutamato, es un bucle de reentrada cuyas dos terminaciones miran
hacia el citoplasma. La cartografía de la homología de los receptores de glutamato sugiere que la unión del agonista precisa de partes tanto del gran
extremo terminal N como de la región corta entre TM1 y TM2 (véase 5 – 4).

5–4

Topología de membrana de los receptores de glutamato AMPA, GABAA , y glicina. A. Las subunidades del receptor de glutamato AMPA
(GluA1 a 4) poseen sólo tres dominios transmembrana. El dominio de revestimiento del canal entre TM1 y TM2 es un bucle de reentrada con ambas
terminaciones mirando hacia el citoplasma. El sitio Q/R, que controla la permeabilidad al Ca2+ de las subunidades del receptor AMPA, se localiza en
este bucle. El sitio flipflop, localizado a nivel extracelular entre TM2 y TM3, aporta dos variantes de corte y empalme de cada subunidad. El sitio de
unión del glutamato de los receptores AMPA está formado por varios aminoácidos en el extremo terminal N y en el bucle extracelular. B . A diferencia
de los receptores AMPA, los receptores GABAA y de glicina poseen cuatro supuestos dominios transmembrana.

Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]

Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 8 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
terminaciones mirando hacia el citoplasma. El sitio Q/R, que controla la permeabilidad al Ca2+ de las subunidades del receptor AMPA, se localiza en
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
este bucle. El sitio flipflop, localizado a nivel extracelular entre TM2 y TM3, aporta dos variantes de corte y empalme de cada subunidad. El sitio de
Access Provided by:
unión del glutamato de los receptores AMPA está formado por varios aminoácidos en el extremo terminal N y en el bucle extracelular. B . A diferencia
de los receptores AMPA, los receptores GABAA y de glicina poseen cuatro supuestos dominios transmembrana.

Como ya se ha afirmado, los receptores AMPA que carecen de la subunidad GluA2 son muy permeables a los iones de Ca2+ y se encuentran
generalmente por todo el cerebro en las interneuronas inhibidoras gabaérgicas. Esta permeabilidad al Ca2+ se ha relacionado con un único
aminoácido en el bucle de reentrada de GluA2, que se conoce como el sitio Q/R (véase 5 – 4). En GluA1, GluA3 y GluA4 hay un residuo de glutamina (Q)
en esta posición, pero en GluA2 hay un residuo de arginina (R). Cuando los receptores heteroméricos contienen GluA2, son relativamente
impermeables al Ca2+, probablemente porque la carga positiva de los residuos de arginina repele al Ca2+ del poro del canal. La sustitución en GluA2 de
glutamina por arginina ocurre gracias a un proceso que se denomina edición de RNA: el gen para GluA2 codifica una glutamina y durante el desarrollo
se expresa una forma no editada de GluA2 en diferentes regiones del cerebro. Sin embargo, prácticamente todo el mRNA con GluA2 presente en el
cerebro de mamíferos adultos se edita en un codón que codifica arginina en este sitio. Esta edición, que está catalizada por desaminasas de adenosina
actuando sobre RNA (ADAR, del inglés adenosine deaminases acting on RNA), cambia una única base dentro de los transcritos GluA2. Además de la
permeabilidad del Ca2+ el sitio Q/R de GluA2 influye en las propiedades de conductancia del canal único de los receptores AMPA asociados y en la
sensibilidad del complejo receptor al bloqueo por poliaminas de las toxinas de araña y por otras poliaminas (p. ej., NASPM). Los receptores
AMPA que no contienen GluA2 editado tienen una mayor conductancia global. Además, se produce una inhibición regulada por voltaje del flujo de
corriente hacia el exterior por poliaminas intracelulares endógenas con potenciales de membrana positivos, dando lugar a una rectificación hacia el
interior que es característica de los receptores AMPA que carecen de GluA2. Se ha implicado a un déficit en la edición de GluA2 en la fisiopatología de la
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), actuando probablemente mediante el aumento del flujo de Ca2+ dentro de las neuronas motoras y
promoviendo la excitotoxicidad (Capítulo 18).

Las variantes de corte y empalme de tipo flip y flop de las subunidades GluA1 y GluA4 del receptor, junto con los productos de la edición de Q/R,
aportan una amplia gama de proteínas de subunidad del receptor AMPA. Esta diversidad proporciona neuronas con un extraordinario grado de
flexibilidad en la construcción de receptores AMPA. Continúa sin conocerse el grado de heterogeneidad del receptor AMPA que utilizan las neuronas in
vivo. Los receptores AMPA permeables al Ca2+ que carecen de subunidad GluA2 se encuentran de forma consistente en las sinapsis excitadoras con las
interneuronas gabaérgicas inhibidoras, mientras que las células principales (es decir, las neuronas de proyección), expresan receptores AMPA
impermeables al Ca2+ que contienen la forma editada de GluA2. Cada vez hay más pruebas de que el número de receptores AMPA que carecen de
GluA2 en determinadas sinapsis está sujeto a una regulación dinámica y puede constituir un mecanismo importante de la plasticidad neural y
conductual. 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
Downloaded
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 9 / 34
©2023 McGrawde
Receptores [Link]
All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

Los receptores de kainato, al igual que los receptores AMPA, son canales iónicos regulados por ligando selectivos para cationes. Cuando se activan
flexibilidad en la construcción de receptores AMPA. Continúa sin conocerse el grado de heterogeneidad del receptor AMPA que utilizan las neuronas in
UNIVERSIDAD
vivo. Los receptores AMPA permeables al Ca2+ que carecen de subunidad GluA2 se encuentran de forma consistente LATINOAMERICANA,
en las sinapsis excitadoras conS.C.
las
interneuronas gabaérgicas inhibidoras, mientras que las células principales (es decir, las neuronas de proyección), expresan
Access Provided by: receptores AMPA
impermeables al Ca2+ que contienen la forma editada de GluA2. Cada vez hay más pruebas de que el número de receptores AMPA que carecen de
GluA2 en determinadas sinapsis está sujeto a una regulación dinámica y puede constituir un mecanismo importante de la plasticidad neural y
conductual.

Receptores de kainato

Los receptores de kainato, al igual que los receptores AMPA, son canales iónicos regulados por ligando selectivos para cationes. Cuando se activan
despolarizan intensamente las neuronas. Se encuentran en las terminaciones presinápticas, tanto de sinapsis excitadoras como inhibidoras, donde
su activación puede modificar la liberación de neurotransmisores, debido tanto a sus acciones despolarizantes como a que, según su composición
molecular, son permeables al Ca2+.Dependiendo de la sinapsis y del grado de activación, los receptores de kainato presinápticos pueden facilitar o
deprimir la liberación de neurotransmisor. Los receptores de kainato se encuentran también a nivel postsináptico en algunas neuronas, donde suelen
generar potenciales postsinápticos lentos, pequeños, pero funcionalmente importantes. En el hipocampo y en la corteza cerebral, pueden ser
particularmente importantes en el desarrollo inicial de los circuitos neuronales. Datos recientes sugieren que los receptores de kainato pueden
también ser metabotrópicos, iniciando una cascada de señalización de proteínas G independiente de su señalización inotrópica.

Los receptores de kainato están compuestos por un conjunto definido de subunidades. Las subunidades GluK1 a GluK3 se coensamblan con las
subunidades GluK4 o GluK5 para formar receptores de kainato funcionales. Los receptores homoméricos GluK1, GluK2 y GluK3 que se expresan en
líneas celulares de mamíferos se unen a kainato con una afinidad de, aproximadamente, 80 a 100 nM. Estos receptores homoméricos pueden
corresponder a los sitios de unión de baja afinidad a kainato identificados anteriormente en fracciones de membrana del cerebro. Por el contrario, los
receptores homoméricos GluK4 se unen a kainato con una afinidad de 4 nM y pueden corresponder a los sitios de unión a kainato de alta afinidad en
el cerebro. Sin embargo, cuando se expresan aislados, GluK4 y GluK5 son prácticamente inactivos porque carecen de canales funcionales. En
consecuencia, se cree que sirven como subunidades moduladoras que confieren alta afinidad a la unión de kainato en canales formados por GluK1 a
GluK3. Existen variantes de corte y empalme de GluK1 y GluK2 y también sufren la edición Q/R, lo que significa que los canales de kainato pueden variar
en su permeabilidad al Ca2+.

Se están desarrollando antagonistas selectivos del receptor de kainato; los que ya están disponibles, como elLY382884 5 – 1, son principalmente
selectivos para la subunidad GluK1. LU97175 generalmente antagoniza los receptores de kainato, aunque es más potente para los receptores que
contienen GluK3. SYM 2081 es un potente agonista para los receptores de kainato que contienen GluK1 y GluK2, y desensibiliza con rapidez los
receptores; por ello puede ser utilizado como antagonista. Sin embargo, GYKI 53655 continúa siendo el más útil para determinar si una determinada
corriente sináptica está mediada por receptores AMPA o por receptores de kainato, como ya hemos especificado antes. El ácido domoico, derivado
de las algas rojas e identificado como una causa del envenenamiento por moluscos, actúa como neurotoxina mediante la activación de los receptores
de kainato.

Se cree que los receptores de kainato contribuyen al desarrollo de la epilepsia del lóbulo temporal, y estudios genéticos han relacionado alelos
del GluK2 con la enfermedad de Huntington (en la que podría ser un modificador de la enfermedad). Sin embargo, continúa sin conocerse el papel
de los receptores de kainato en la función neuronal normal y mucho menos en el desarrollo de neuropatologías complejas.

Receptores NMDA

Los receptores NMDA cuentan con varias propiedades que los sitúan aparte de otros receptores regulados por ligando. Con potenciales de membrana
más negativos que −50 mV, el Mg2+ del líquido extracelular cerebral abole virtualmente el flujo de iones a través de los canales del receptor NMDA,
incluso en presencia de glutamato. Así, con los potenciales de membrana de reposo característicos de la mayor parte de las neuronas, de
aproximadamente −60 a −70 mV, la activación de estos receptores origina poco flujo de corriente. Esto se debe a que la entrada de Mg2+ en el poro del
canal bloquea el movimiento de iones monovalentes a través del canal.

En presencia de iones de Mg2+ la relación corriente­voltaje del receptor tiene una región de pendiente negativa que produce una característica forma
de J cuando se representa gráficamente (véase 5 – 2). A medida que el potencial de membrana del receptor se vuelve menos negativo (más
despolarizado), disminuye la afinidad del Mg2+ por su sitio de unión, y la acción bloqueante del Mg2+ se vuelve ineficaz; en consecuencia, la corriente
iónica puede pasar a través del canal cuando la membrana celular se despolariza.

Como ya se ha mencionado, los receptores NMDA pueden contemplarse como detectores de coincidencia capaces de detectar la actividad simultánea
de diferentes sinapsis adyacentes (véase 5 – 3). Estos receptores poseen esta capacidad debido a que actúan (es decir, pasan corriente) sólo cuando
son estimulados por glutamato liberado presinápticamente en el momento en el que se despolariza la célula postsináptica. Con frecuencia es
necesaria una2023­11­25
Downloaded estimulación repetida
10:8 A Yourporque
IP is la despolarización que produce un único impulso no es suficiente para liberar el bloqueo del canal del
[Link]
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores
receptor NMDA que provoca el Mg .2+ e inhibidores, Page 10 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
La activación de los receptores NMDA, como la de los receptores AMPA, produce un aumento inespecífico de la permeabilidad a los cationes
+ +
despolarizado), disminuye la afinidad del Mg por su sitio de unión, y la acción bloqueante del Mg se vuelve ineficaz; en consecuencia, la corriente
iónica puede pasar a través del canal cuando la membrana celular se despolariza. UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
Access Provided by:
Como ya se ha mencionado, los receptores NMDA pueden contemplarse como detectores de coincidencia capaces de detectar la actividad simultánea
de diferentes sinapsis adyacentes (véase 5 – 3). Estos receptores poseen esta capacidad debido a que actúan (es decir, pasan corriente) sólo cuando
son estimulados por glutamato liberado presinápticamente en el momento en el que se despolariza la célula postsináptica. Con frecuencia es
necesaria una estimulación repetida porque la despolarización que produce un único impulso no es suficiente para liberar el bloqueo del canal del
receptor NMDA que provoca el Mg2+.

La activación de los receptores NMDA, como la de los receptores AMPA, produce un aumento inespecífico de la permeabilidad a los cationes
monovalentes de Na+ y K+. Sin embargo, en el SNC del adulto a diferencia de la mayor parte de los receptores AMPA y de kainato, los receptores NMDA
son muy permeables al Ca2+. Aunque su activación origina una corriente apreciable y tiende a despolarizar la membrana celular hacia el umbral de
descarga del potencial de acción, no parece probable que sea esta actividad la función principal de estos receptores. De hecho, los receptores NMDA
aportan seguramente uno de los principales mecanismos por los que la actividad sináptica puede aumentar el nivel de Ca2+ intracelular en sinapsis
individuales. El principal agonista endógeno de los receptores NMDA es el propio glutamato, aunque hay algunos datos que sugieren que el aspartato
también puede activar este receptor. Existen numerosos antagonistas competitivos disponibles del sitio de reconocimiento agonista, especialmente el
ácido d­amino­ 5­fosfonopentanoico (AP­5 o APV) y el ácido 3­(2­carboxipiperazina­ 4­il)­propenil­1­fosfónico (CPP). Estos compuestos no son útiles
clínicamente porque son polares y atraviesan con dificultad la barrera hematoencefálica.

El receptor NMDA es único entre todos los receptores de neurotransmisores porque su activación requiere la unión simultánea de dos agonistas
diferentes. Además de la unión de glutamato en el sitio convencional de unión del agonista, parece ser necesaria la unión de glicina para que se active
el receptor 5 – 5. Como ninguno de estos agonistas por sí solo puede abrir este canal iónico, el glutamato y la glicina se conocen como coagonistas del
receptor NMDA. El significado fisiológico del sitio de unión de la glicina no está muy claro; sin embargo, algunos datos sugieren que la D­serinapodría
ser el agonista endógeno de este sitio. La D­serina, obtenida mediante la conversión de l­serina por la serina racemasa, está sometida a una liberación
regulada y a una recaptación específica principalmente por las células gliales. De este modo, el entorno glial de las neuronas puede tener una
influencia fundamental sobre la función sináptica del receptor NMDA.

5–5

Sitios de unión farmacológicos del receptor NMDA. Los sitios para fármacos que promueven la función del receptor (entrada de (Na+ y Ca2+)
aparecen en verde y los sitios para fármacos que inhiben la función del receptor aparecen en rojo. 5,7­DCK, ácido 5,7­diclorokinurénico.

Además de su papel fisiológico, el sitio de la glicina en el receptor NMDA podría constituir una importante diana de fármacos. La cicloserina,
desarrollada inicialmente como fármaco tuberculostático, es un agonista parcial en este sitio y, por lo tanto, puede modular la función del receptor
NMDA in vitro e in vivo. Se sabe que la cicloserina potencia los efectos de los antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia. Agonistas más
específicos, como el HA966, se han utilizado en animales de laboratorio pero todavía no están disponibles para la investigación clínica. Derivados del
ácido kinurénico, como el ácido 5,7­diclorokinurénico (5,7­DCK) y el ácido quinolina­carboxílico, son también antagonistas competitivos en el
sitio de la glicina. Es importante observar que el sitio de la glicina en los receptores NMDA es distinto del receptor de la glicina sensible a estricnina
que media en las funciones independientes de la neurotransmisión de la glicina (véase más adelante).

Otro importante sitio en el receptor NMDA de glutamato une la fenciclidina (PCP) y fármacos relacionados como el MK801 y ketamina 5 – 5. Estos
fármacos, que se unen en el sitio de unión del Mg2+ o cerca de él, ocluyen el canal del receptor NMDA. De este modo, actúan como antagonistas no
competitivos del receptor y sus acciones, como las del Mg2+, están en parte reguladas por el voltaje. Estos fármacos ejercen potentes efectos sobre el
cerebro. En concentraciones altas son psicotomiméticos y producen efectos como alteración cognitiva, alucinaciones e ideas delirantes, que son
similares a algunos de los síntomas de la squizofrenia (Capítulo 17). Estos efectos han sugerido la hipótesis de que la esquizofrenia puede
comportar una hipofunción de los receptores NMDA, lo que a su vez ha favorecido el desarrollo de fármacos que bloquean la recaptación de la glicina
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
para el tratamiento
Capítulo de la esquizofrenia.
5: Aminoácidos excitadores eLa idea es que los inhibidores del transportador­1 de la glicina (GlyT1) aumentarían los niveles
inhibidores, Page de
11 / 34
©2023 extracelular
glicina McGraw [Link]
el Rights Reserved.
prosencéfalo, Termsasí
facilitando of la
Use • PrivacydePolicy
activación • Notice •NMDA.
los receptores Accessibility
A dosis aún mayores, fármacos como la PCP y la ketamina
son anestésicos disociativos, que se utilizan principalmente en la práctica veterinaria y pediátrica. Curiosamente, dosis de etanol asociadas con el
rango superior de intoxicación en humanos ejercen efectos sobre los receptores NMDA que son similares a los que produce la PCP, la ketamina y
Otro importante sitio en el receptor NMDA de glutamato une la fenciclidina (PCP) y fármacos relacionados como el MK801 y ketamina 5 – 5. Estos
fármacos, que se unen en el sitio de unión del Mg2+ o cerca de él, ocluyen el canal del receptor NMDA. De este
UNIVERSIDAD
modo, actúanLATINOAMERICANA,
como antagonistas no S.C.
competitivos del receptor y sus acciones, como las del Mg2+, están en parte reguladas por el voltaje. Estos fármacos ejercen
Access Provided by: potentes efectos sobre el
cerebro. En concentraciones altas son psicotomiméticos y producen efectos como alteración cognitiva, alucinaciones e ideas delirantes, que son
similares a algunos de los síntomas de la squizofrenia (Capítulo 17). Estos efectos han sugerido la hipótesis de que la esquizofrenia puede
comportar una hipofunción de los receptores NMDA, lo que a su vez ha favorecido el desarrollo de fármacos que bloquean la recaptación de la glicina
para el tratamiento de la esquizofrenia. La idea es que los inhibidores del transportador­1 de la glicina (GlyT1) aumentarían los niveles de
glicina extracelular en el prosencéfalo, facilitando así la activación de los receptores NMDA. A dosis aún mayores, fármacos como la PCP y la ketamina
son anestésicos disociativos, que se utilizan principalmente en la práctica veterinaria y pediátrica. Curiosamente, dosis de etanol asociadas con el
rango superior de intoxicación en humanos ejercen efectos sobre los receptores NMDA que son similares a los que produce la PCP, la ketamina y
fármacos relacionados. Investigaciones más recientes han demostrado que dosis bajas de ketamina, desprovistas de la mayor parte de los efectos
psicotomiméticos, ejercen un rápido efecto antidepresivo en un grupo de personas con depresión resistente al tratamiento (Capítulo 15).

Los receptores NMDA cuentan también con uno o más sitios moduladores que unen poliaminas. La ocupación de uno de estos sitios elimina el
bloqueo tónico de protones y, por lo tanto, potencia la activación del receptor NMDA. Sin embargo, a concentraciones mayores, las poliaminas actúan
en un sitio extracelular produciendo un bloqueo regulado por voltaje del canal iónico y, en consecuencia, inhibiendo la activación del receptor.
Muchos otros fármacos, como la amantadina, dextrometorfano, y memantina (Capítulo 18), son agonistas débiles de los receptores NMDA,
aunque no se sabe con certeza si estas acciones contribuyen a la utilidad clínica de estos fármacos.

Debido a que intervienen en un gran número de importantes funciones fisiológicas y a que contribuyen también al daño y muerte celulares cuando
están hiperactivados (Capítulos 18 y 20), los receptores NMDA han constituido una importante diana de fármacos terapéuticos. Muchos fármacos que
tienen como diana estos receptores se han desarrollado y probado en ensayos clínicos de enfermedades como el ictus o el traumatismo
craneoencefálico, en los que puede jugar un papel importante la excitotoxicidad. Sin embargo, aún no se han desarrollado compuestos con una
clara eficacia y con efectos secundarios tolerables. El elevado número de sitios moduladores en el receptor NMDA aumenta la probabilidad de que se
descubran fármacos con utilidad clínica.

Composición molecular de los receptores NMDA

Se han identificado dos familias de subunidades del receptor NMDA. Una familia está representada por un único gen (GluN1) que codifica proteínas
compuestas por aproximadamente 900 aminoácidos; la otra está representada por cuatro genes (GluN2A–2D; véase 5 – 1) que codifican proteínas
compuestas por aproximadamente 1450 aminoácidos. Aunque los receptores GluN1 homoméricos parecen poseer todos las características
farmacológicas propias de los auténticos receptores NMDA, el sitio de unión del glutamato con relevancia fisiológica se localiza probablemente en la
subunidad GluN2. Además, las pequeñas corrientes que soportan los receptores GluN1 homoméricos aumentan más de 100 veces cuando estos
receptores se coexpresan con subunidades GluN2. Por este motivo se cree que los receptores NMDA del cerebro existen como complejos
heteroméricos GluN1­N2. Algunas neuronas expresan también la subunidad GluN3A o GluN3B, que modula la función del receptor NMDA,
disminuyendo tanto la conductancia como la permeabilidad del canal al Ca2+ Se desconoce el significado fisiológico de la subunidad GluN3.

Se han clonado más de nueve variantes de corte y empalme (splicing) del GluN1. Estas variantes se diferencian con respecto a sus patrones regionales
de expresión en el SNC, su regulación (p. ej., por fosforilación, poliaminas y Zn2+), las propiedades electrofisiológicas de los canales que forman y por
su afinidad por elementos del citoesqueleto neuronal. Estas características diferenciales sugieren que estas variantes pueden participar en
componentes diferentes de la sinapsis.

El subtipo de subunidad GluN2 que se combina con las subunidades GluN1 influye en las propiedades biofísicas y farmacológicas de los receptores
NMDA endógenos. Durante el desarrollo posnatal precoz, muchos receptores NMDA sinápticos están compuestos de GluN1 y GluN2B. Esta
combinación de subunidades da lugar a un receptor que produce respuestas sinápticas muy prolongadas y una que es fuertemente inhibida por el
ifenprodilo,. un antagonista del receptor NMDA. Se cree que de forma gradual durante las primeras semanas del desarrollo cerebral la subunidad
GluN2B es reemplazada en gran medida por GluN2A (y quizás también por GluN2C), originando un receptor que produce corrientes sinápticas más
cortas y que ya no es sensible al ifenprodilo. También hay datos que sugieren que algunas sinapsis en el cerebro adulto expresan de forma preferente
receptores NMDA GluN1­N2A en vez de GluN1­N2B, lo que hace que el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos constituya una prioridad. De
hecho, están siendo evaluados antagonistas selectivos de receptores NMDA que contienen GluN2B para el tratamiento de varios trastornos
neuropsiquiátricos.

Receptores de glutamato metabotrópicos

Se han clonado ocho receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR), denominados mGlu1 a mGlu8 (véase 5 – 1). Los mGluR son considerablemente
mayores que otros receptores asociados a proteína G, y una comparación de sus secuencias de aminoácidos con las de otros receptores revela poca
homología o características comunes. Por este motivo, se considera que los mGluR constituyen una familia aparte de receptores. Al igual que otros
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
receptores
Capítulo 5:asociados a proteína
Aminoácidos G, los mGluR
excitadores contienen siete dominios transmembrana; sin embargo, al igual que los receptores ionotrópicos,
e inhibidores, Page 12 / 34
también
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms ofinusualmente
poseen un dominio terminal N extracelular Use • Privacygrande
Policyque precede
• Notice a los segmentos transmembrana 5 – 6.
• Accessibility

5–6
 UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
Receptores de glutamato metabotrópicos
Access Provided by:

Se han clonado ocho receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR), denominados mGlu1 a mGlu8 (véase 5 – 1). Los mGluR son considerablemente
mayores que otros receptores asociados a proteína G, y una comparación de sus secuencias de aminoácidos con las de otros receptores revela poca
homología o características comunes. Por este motivo, se considera que los mGluR constituyen una familia aparte de receptores. Al igual que otros
receptores asociados a proteína G, los mGluR contienen siete dominios transmembrana; sin embargo, al igual que los receptores ionotrópicos,
también poseen un dominio terminal N extracelular inusualmente grande que precede a los segmentos transmembrana 5 – 6.

5–6

Topología de membrana propuesta de los receptores mGluR y GABAB . Los receptores mGluR y GABAB contienen siete dominios
transmembrana y son miembros de la superfamilia de receptores asociados a proteína G. Estos receptores pueden distinguirse del resto de los
receptores asociados a proteína G por su inusual dominio terminal N extracelular de gran tamaño. En los mGluR, el segundo bucle intracelular y el
dominio terminal C intracelular determinan la especificidad de asociación con la proteína G.

Existen tres grupos funcionales de mGluR según la homología de su secuencia de aminoácidos, su farmacología de agonistas y las vías de transducción
de señales con las que se acoplan. El grupo I comprende mGlu1 y mGlu5, que se encuentran generalmente en las neuronas postsinápticas adyacentes
a las sinapsis excitadoras. El grupo II está compuesto por mGlu2 y mGlu3, mientras que el grupo III comprende mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8. Los
grupos de mGluR II y III se encuentran con frecuencia en las terminaciones presinápticas donde modulan la liberación de transmisor. Los miembros de
cada grupo comparten aproximadamente un 70% de homología en su secuencia, presentando aproximadamente un 45% de homología entre los
grupos. Se han descrito también variantes de corte y empalme de mGlu1, mGlu4, mGlu5 y mGlu7.

La clasificación de los mGluR en tres grupos está apoyada también por sus mecanismos de transducción de señales. Los mGluR del grupo I estimulan
la actividad de la fosfolipasa C por medio de la proteína Gq, (una proteína G) y por tanto liberan Ca2+ de las reservas citoplásmicas a través del IP3

(Capítulo 4). Además, el grupo I de mGluR varía en su capacidad para aumentar los niveles intracelulares de Ca2+, probablemente debido a que cada
receptor tiene una afinidad distinta por Gq. La activación de la fosfolipasa C determina la formación no sólo de IP3 sino también de diacilglicerol, que,

junto con el aumento del Ca2+, intracelular, activa la proteína quinasa C. A diferencia de los mGluR del grupo I, los grupos II y III inhiben la adenilciclasa
y regulan determinados canales de K+ y Ca2+, acciones probablemente mediadas mediante el acoplamiento a Gi/o.

El glutamato activa todos los mGluR, con potencias que oscilan entre 2 nM para mGlu8 hasta 1 μM para mGlu7. También se han identificado agonistas
altamente selectivos para cada uno de los tres grupos 5 – 1. 3,5­dihidroxifenilglicina (DHPG) parece ser un agonista selectivo del grupo I; LY354740 es
un agonista altamente selectivo del grupo II de mGluR y l­amino­4­fosfonobutirato (L ­AP4) es un agonista selectivo del grupo III. Se han desarrollado
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
antagonistas de mGluR para los diferentes subtipos, pero pocos antagonizan un grupo entero. LY341495 en bajas concentraciones inhibe el grupo II,
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 13 / 34
pero
©2023enMcGraw
concentraciones elevadas
Hill. All Rights inhibe todos
Reserved. los mGluR.
Terms of Use •En gran medida,
Privacy Policy •la 2­metil­6­(feniletinil)­piridina
Notice • Accessibility (MPEP) es un antagonista selectivo del
grupo I. También se están desarrollando moduladores alostéricos positivos y negativos de mGluR específicos (denominados PAM o NAM de mGluR).
junto con el aumento del Ca2+, intracelular, activa la proteína quinasa C. A diferencia de los mGluR del grupo I, los grupos II y III inhiben la adenilciclasa
y regulan determinados canales de K+ y Ca2+, acciones probablemente mediadas mediante el acoplamientoUNIVERSIDAD
aG . i/o
LATINOAMERICANA, S.C.
Access Provided by:

El glutamato activa todos los mGluR, con potencias que oscilan entre 2 nM para mGlu8 hasta 1 μM para mGlu7. También se han identificado agonistas
altamente selectivos para cada uno de los tres grupos 5 – 1. 3,5­dihidroxifenilglicina (DHPG) parece ser un agonista selectivo del grupo I; LY354740 es
un agonista altamente selectivo del grupo II de mGluR y l­amino­4­fosfonobutirato (L ­AP4) es un agonista selectivo del grupo III. Se han desarrollado
antagonistas de mGluR para los diferentes subtipos, pero pocos antagonizan un grupo entero. LY341495 en bajas concentraciones inhibe el grupo II,
pero en concentraciones elevadas inhibe todos los mGluR. En gran medida, la 2­metil­6­(feniletinil)­piridina (MPEP) es un antagonista selectivo del
grupo I. También se están desarrollando moduladores alostéricos positivos y negativos de mGluR específicos (denominados PAM o NAM de mGluR).

Modulación de la actividad de canales iónicos

Los mGluR localizados en la membrana postsináptica modulan diferentes canales iónicos regulados por ligando y por voltaje que se expresan en
neuronas centrales 5 – 7. Se ha comprobado que la activación de cada uno de los tres grupos de mGluR inhibe los canales de Ca2+ regulados por voltaje
de tipo L, y los grupos I y II son capaces de inhibir los canales de Ca2+ tipo N. Adicionalmente, la activación del mGluR puede cerrar los canales de K+
regulados por voltaje, dando lugar a una despolarización lenta y a excitación neuronal. El mecanismo exacto por el que los mGluR inhiben las
corrientes de K+ no queda del todo claro. En las células granulosas del cerebelo, los mGluR aumentan la actividad de los canales de K+ regulados por
Ca2+ denominados canales BK, y por tanto disminuyen la excitabilidad celular. En algunas células, los mGluR activan también los canales de K+
rectificadores hacia dentro asociados a proteína G (GIRK). Así, los mGluR postsinápticos pueden tener un amplio abanico de efectos, dependiendo del
tipo celular implicado y del subtipo de mGluR que se active.

5–7

Sinapsis excitadora típica (glutamato). Los receptores AMPA y NMDA (que son ionotrópicos) y los mGluR (que están asociados a proteína G) se
localizan todos en la espina postsináptica pero tienen diferentes localizaciones subcelulares (no representadas en la figura). Los mGluR se localizan
también en la terminación presináptica, donde actúan como autorreceptores inhibidores, en parte disminuyendo la entrada de Ca2+. No se muestran
los receptores de kainato, que pueden tener una localización tanto postsináptica como presináptica, dependiendo de la sinapsis. Los fármacos
prototípicos que afectan al funcionamiento de las sinapsis excitadoras se muestran en recuadros azules, las líneas verdes señalan los activadores y la
rojas los inhibidores..

Inhibición presináptica mediada por mGluR en las sinapsis excitadoras

Varios tipos de mGluR se localizan en las terminaciones presinápticas de las neuronas centrales y la activación de los mGluR presinápticos bloquea en
muchas regiones del SNC tanto la transmisión sináptica glutamatérgica excitadora como la gabaérgica inhibidora 5 – 7. En el hipocampo, los
potenciales postsinápticos excitadores provocados por las fibras musgosas en las neuronas piramidales de CA3 son bloqueados por DCG­IV, que
actúa sobre los
Downloaded mGluR presinápticos
2023­11­25 10:8 A Your delIP
grupo II en las terminaciones de las células granulares. Se han observado unos efectos similares en el
is [Link]
neocórtex5:cerebral.
Capítulo Por el excitadores
Aminoácidos contrario, la e
transmisión
inhibidores,sináptica entre las colaterales de Schaeffer y las células piramidales de CA1 es resistente a DCG­IV,
Page 14 / 34
©2023
pero es McGraw
reducidaHill.
por All Rights
L ­AP4, un Reserved. Terms
agonista de los mGluRof Use • Privacy
del grupo Policy
III. Un • Noticepor
mecanismo • Accessibility
el que la activación de los mGluR disminuye la liberación de
neurotransmisores puede ser la inhibición de los canales de Ca2+ regulados por voltaje en la membrana de las terminaciones nerviosas presinápticas.
2+
Inhibición presináptica mediada por mGluR en las sinapsis excitadoras
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
Varios tipos de mGluR se localizan en las terminaciones presinápticas de las neuronas centrales y la activación
Accessde los mGluR
Provided by: presinápticos bloquea en
muchas regiones del SNC tanto la transmisión sináptica glutamatérgica excitadora como la gabaérgica inhibidora 5 – 7. En el hipocampo, los
potenciales postsinápticos excitadores provocados por las fibras musgosas en las neuronas piramidales de CA3 son bloqueados por DCG­IV, que
actúa sobre los mGluR presinápticos del grupo II en las terminaciones de las células granulares. Se han observado unos efectos similares en el
neocórtex cerebral. Por el contrario, la transmisión sináptica entre las colaterales de Schaeffer y las células piramidales de CA1 es resistente a DCG­IV,
pero es reducida por L ­AP4, un agonista de los mGluR del grupo III. Un mecanismo por el que la activación de los mGluR disminuye la liberación de
neurotransmisores puede ser la inhibición de los canales de Ca2+ regulados por voltaje en la membrana de las terminaciones nerviosas presinápticas.
Esta actividad ha sido observada directamente en algunas sinapsis glutamatérgicas, donde los agonistas del mGluR inhiben los canales de Ca2+
regulados por voltaje de tipo P/Q y, por lo tanto, inhiben la liberación de neurotransmisor. De acuerdo con todo esto, los mGluR actúan
probablemente como autorreceptores inhibidores en muchas terminaciones nerviosas glutamatérgicas.

Los numerosos efectos que los mGluR pueden tener tanto sobre las terminaciones presinápticas como sobre las células postsinápticas son un poco
confusos, sobre todo porque las condiciones bajo las que estos receptores se activan fisiológicamente no siempre están claras. Aun así, la diversidad
que caracteriza a los mGluR y a sus acciones anuncia el futuro desarrollo de fármacos específicos de subtipo para el tratamiento de trastornos
neuropsiquiátricos. Actualmente se están evaluando varios fármacos dirigidos a mGluR específicos para el tratamiento de diferentes trastornos
cerebrales; sin embargo, ninguno se ha mostrado todavía claramente eficaz en ensayos clínicos de gran tamaño.

Agrupamiento sináptico de los receptores de glutamato

Una comunicación sináptica eficaz requiere la localización precisa de concentraciones altas en la sinapsis de las adecuadas proteínas presinápticas y
postsinápticas. En el lado postsináptico de la sinapsis, las neuronas tienen que ser capaces de dirigir los receptores de glutamato hacia las sinapsis
excitadoras y no a las inhibidoras, y deben asegurar que los receptores se agrupan adecuadamente frente a las terminaciones presinápticas que
liberan glutamato. Varios miembros de la familia de proteínas que interviene en este agrupamiento contienen copias únicas o múltiples de una
secuencia de aminoácidos denominada dominio PDZ, que es importante para mediar en muchas interacciones proteína­proteína relevantes 5 – 1. Una
hipótesis en desarrollo defiende que cada subtipo de receptor de glutamato interactúa en la sinapsis con diferentes proteínas. En este sentido, la
localización subcelular de cada tipo de receptor puede regularse en condiciones fisiológicas de forma independiente. Aunque aún no se conocen bien
estos mecanismos, parecen ser importantes para determinadas formas de plasticidad neural.

5–1 Proteínas PDZ y agrupamiento sináptico de receptores de glutamato

Los estudios inmunohistoquímicos y ultraestructurales han revelado que las sinapsis excitadoras individuales pueden contener grandes
diferencias de densidades de los receptores AMPA, NMDA, de kainato y metabotrópicos de glutamato. De igual modo, su localización en las espinas
dendríticas suele variar. Los receptores ionotrópicos (AMPA y NMDA) se localizan en la parte central de la densidad postsináptica que está frente a
los sitios de liberación presinápticos. Por el contrario, los mGluR se localizan en la periferia de la sinapsis. La segregación subsináptica de los
receptores ionotrópicos y metabotrópicos puede permitir la diferente activación de estos receptores según patrones de actividad presináptica. En
los últimos años se ha identificado una serie de proteínas que ayudan al agrupamiento de los receptores de glutamato en la sinapsis. La mayor
parte de ellas contienen varios dominios PDZ, estructuras conocidas por mediar muchas interacciones proteína­proteína intracelulares.

La primera de estas proteínas que se aisló fue la proteína de densidad postsináptica de 95 kD (PSD­95); como su nombre implica, esta proteína se
encuentra en grandes concentraciones en la densidad postsináptica, la más destacada especialización estructural de la membrana postsináptica de
las sinapsis excitadoras. PSD­95 es un miembro de una familia de proteínas de andamiaje relacionadas, como la PSD­93, SAP­97 y SAP­102. Estas
proteínas contienen todas tres dominios PDZ, dos de los cuales pueden interactuar con el extremo C­terminal de los receptores NMDA. PSD­95 y
otros miembros de esa familia relacionados parecen ser componentes fundamentales de los mecanismos moleculares responsables del
agrupamiento de los receptores NMDA y AMPA en la sinapsis (véase figura). La PSD­95 une también neuroliginas, que junto con las neurexinas
controlan la formación de la sinapsis.

A diferencia de los receptores NMDA, los receptores AMPA y mGluR no se unen directamente a PSD­95 sino que se unen a proteínas análogas que
contienen PDZ. Los receptores AMPA se unen a un miembro de una familia de proteínas conocido como proteínas transmembrana reguladoras del
receptor AMPA (TARP, del inglés transmembrane AMPA regulatory proteins). Las TARP unen los receptores AMPA con la PSD­95 y regulan el tráfico
de receptores AMPA hasta la superficie celular y la sinapsis. Este tráfico ha demostrado ser fundamental para ciertas formas de plasticidad
sináptica, como la potenciación a largo plazo (LTP) 5 – 8. Otras proteínas regulan el tráfico de receptores AMPA, como la proteína­1 que interactúa
con el receptor de glutamato (GRIP1, del inglés glutamate receptor interacting protein 1). Homer, una proteína que se une al extremo C terminal de
los mGluR del grupo I, contiene un único domicilio similar al PDZ. Curiosamente, la expresión de algunas variantes de corte y empalme de Homer
están reguladas por la actividad neuronal; así, los impulsos nerviosos pueden influir en la eficacia de la transmisión sináptica mediada por mGluR al
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
regular el agrupamiento de receptores en sitios fisiológicos. Las interacciones entre receptores mGluR y NMDA están mediadas por otras proteínas
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 15 / 34
adicionales
©2023 McGraw de enlace,
Hill. All como
Rightslas proteínas shank
Reserved. Termsyof proteína
la Use asociada
• Privacy a guanilato
Policy • Notice •quinasa (GKAP, del inglés guanylate kinase­associated protein ).
Accessibility
Algunas mutaciones en varias de estas proteínas postsinápticas han sido relacionadas con el autismo (Capítulo 14), la esquizofrenia y el
trastorno bipolar (Capítulo 17).
 receptor AMPA (TARP, del inglés transmembrane AMPA regulatory proteins). Las TARP unen los receptores AMPA con la PSD­95 y regulan el tráfico
de receptores AMPA hasta la superficie celular y la sinapsis. Este tráfico ha demostrado ser fundamental paraUNIVERSIDAD
ciertas formas LATINOAMERICANA,
de plasticidad S.C.
sináptica, como la potenciación a largo plazo (LTP) 5 – 8. Otras proteínas regulan el tráfico de receptores AMPA, como la proteína­1 que interactúa
Access Provided by:

con el receptor de glutamato (GRIP1, del inglés glutamate receptor interacting protein 1). Homer, una proteína que se une al extremo C terminal de
los mGluR del grupo I, contiene un único domicilio similar al PDZ. Curiosamente, la expresión de algunas variantes de corte y empalme de Homer
están reguladas por la actividad neuronal; así, los impulsos nerviosos pueden influir en la eficacia de la transmisión sináptica mediada por mGluR al
regular el agrupamiento de receptores en sitios fisiológicos. Las interacciones entre receptores mGluR y NMDA están mediadas por otras proteínas
adicionales de enlace, como las proteínas shank y la proteína asociada a guanilato quinasa (GKAP, del inglés guanylate kinase­associated protein ).
Algunas mutaciones en varias de estas proteínas postsinápticas han sido relacionadas con el autismo (Capítulo 14), la esquizofrenia y el
trastorno bipolar (Capítulo 17).

Papel del glutamato en la plasticidad neural

La alta permeabilidad de los canales del receptor NMDA a los cationes divalentes, sobre todo al Ca2+, tiene muchas consecuencias para la función
celular. La concentración de Ca2+ en el interior celular está fuertemente controlada para situarse en torno a 100 nM y está estrechamente regulada por
varios mecanismos, como el almacenamiento en orgánulos intracelulares. La entrada de Ca2+ a través de los canales del receptor NMDA puede
conducir a un aumento transitorio de las concentraciones de Ca2+ intracelular hasta el rango micromolar. Este aumento puede a su vez producir la
activación de muchas enzimas dependientes del Ca2+, como proteína quinasas reguladas por Ca2+/calmodulina (CaM quinasas), calcineurina (proteína
fosfatasa 2B o PPP3), proteína quinasa C, fosfolipasa A2, fosfolipasa C, óxido nítrico sintasa y varias proteasas (Capítulo 4).

Una de las consecuencias más importantes de la activación del receptor NMDA es la generación de cambios en la función sináptica, con frecuencia de
larga duración, denominados plasticidad sináptica. En el SNC de los mamíferos se han descubierto otras formas de plasticidad sináptica, pero las que
se han caracterizado mejor son la potenciación a largo plazo (LTP, del inglés long­term potentiation) y la depresión a largo plazo (LTD, del inglés long­
term depression) de la respuesta sináptica excitadora en las células piramidales de la capa CA1 del hipocampo. LTP y LTD son alteraciones de la
eficacia sináptica reguladas por la actividad que pueden durar in vivo semanas o meses. Los cambios en el número de receptores (p. ej., por la
alteración en el tráfico o transcripción del receptor 5 – 1) o en la función del receptor (p. ej., por fosforilación 5 – 2) contribuyen a estos cambios en la
potencia sináptica. El control bidireccional de la potencia sináptica por LTP y LTD parece ser importante para muchas formas de plasticidad regulada
por la experiencia, como algunas formas de aprendizaje y memoria en el cerebro de los mamíferos.

5–2 Modulación de los receptores de glutamato y GABA mediante fosforilación

De las sinapsis en el cerebro, las más extendidas son las sinapsis excitadoras que utilizan glutamato y las sinapsis inhibidoras que utilizan GABA. En
consecuencia,
Downloaded la modulación
2023­11­25 10:8 de
A los receptores
Your de glutamato y GABA por las cascadas intracelulares de segundos mensajeros parece tener una
IP is [Link]
importancia
Capítulo capital paraexcitadores
5: Aminoácidos numerosas funciones cerebrales normales.
e inhibidores, Page 16 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
El funcionamiento de todos los subtipos de receptores ionotrópicos de glutamato, incluyendo AMPA, NMDA y kainato, puede alterarse por
fosforilación. La subunidad GluA1 del receptor AMPA es fosforilada por tres serina­treonina proteína quinasas: la proteína quinasa A, la proteína
eficacia sináptica reguladas por la actividad que pueden durar in vivo semanas o meses. Los cambios en el número de receptores (p. ej., por la
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
alteración en el tráfico o transcripción del receptor 5 – 1) o en la función del receptor (p. ej., por fosforilación 5 – 2) contribuyen a estos cambios en la
Access Provided by:
potencia sináptica. El control bidireccional de la potencia sináptica por LTP y LTD parece ser importante para muchas formas de plasticidad regulada
por la experiencia, como algunas formas de aprendizaje y memoria en el cerebro de los mamíferos.

5–2 Modulación de los receptores de glutamato y GABA mediante fosforilación

De las sinapsis en el cerebro, las más extendidas son las sinapsis excitadoras que utilizan glutamato y las sinapsis inhibidoras que utilizan GABA. En
consecuencia, la modulación de los receptores de glutamato y GABA por las cascadas intracelulares de segundos mensajeros parece tener una
importancia capital para numerosas funciones cerebrales normales.

El funcionamiento de todos los subtipos de receptores ionotrópicos de glutamato, incluyendo AMPA, NMDA y kainato, puede alterarse por
fosforilación. La subunidad GluA1 del receptor AMPA es fosforilada por tres serina­treonina proteína quinasas: la proteína quinasa A, la proteína
quinasa B y la Ca2+/calmodulina proteína quinasa (CaM­quinasa II). Las tres quinasas aumentan la corriente provocada por la activación por un
agonista de los receptores AMPA que contienen GluA1 mediante la fosforilación de diferentes residuos en su terminación C­terminal intracelular.
De igual modo, cuando la proteína quinasa A fosforila la subunidad GluK2 del receptor de kainato, estos receptores se vuelven más sensibles.

La fosforilación/desfosforilación de estos receptores o de proteínas estrechamente asociadas a ellos (véase 5 – 1) puede influir también
considerablemente en su tráfico hacia la sinapsis o en su eliminación de las sinapsis. Esta modulación puede intervenir en las formas dependientes
de actividad de la plasticidad sináptica que se relacionan con el aprendizaje y la memoria 5 – 8.

La modulación de la función del receptor NMDA parece implicar tanto a las serina­treonina quinasas como a las tirosina proteína quinasas. La
activación de la tirosina quinasa Src, por ejemplo, produce un aumento de las corrientes inducidas por NMDA. Los mecanismos bioquímicos
responsables de este proceso no están claros pero pueden suponer la fosforilación del extremo terminal C intracelular de GluN2A (y quizás de
GluN2B). También se ha demostrado que la proteína quinasa C potencia la función del receptor NMDA y que altera la agrupación de receptores
NMDA, quizás por interferir en la interacción entre los elementos del citoesqueleto y el extremo terminal C de GluN1. Por otra parte, la proteína
quinasa A puede afectar a la permeabilidad del Ca2+ de los receptores NMDA.

Los receptores GABAA son fosforiladados por al menos dos serina­treonina proteína quinasas diferentes: la proteína quinasa C y la proteína
quinasa A. En la mayor parte de los estudios, la proteína quinasa C inhibe la función del receptor GABAA en parte por la fosforilación de residuos de
serina en las subunidades β1 y γ2 Los efectos de la proteína quinasa A en los receptores GABAA son más variables. La proteína quinasa A puede
fosforilar la misma serina en la subunidad β1 que la proteína quinasa C y, por lo tanto, atenúa las corrientes mediadas por el receptor GABAA; sin
embargo, las consecuencias biofísicas de la fosforilación de la proteína quinasa A dependen de la composición exacta de subunidades del receptor
GABAA. En algunos tipos celulares, como las células cerebelosas de Purkinje y las bipolares de la retina, la activación de la proteína quinasa A
potencia las respuestas mediadas por GABA.

Como los receptores asociados a proteína G están relacionados con la activación o inhibición de proteína quinasas, muchos tipos de
neurotransmisores, como la acetilcolina y varios neuropéptidos, pueden modular la función de los receptores de glutamato y de GABA. De igual
modo, los cambios en la cantidad de Ca2+ intracelular pueden regular las cascadas de fosforilación de proteínas y, de este modo, modificar la
función de los receptores. Igualmente, los estados de fosforilación de estos receptores están controlados por proteínas fosfatasas, cuya inhibición
suele remedar los efectos de un aumento de la actividad proteína quinasa.

La forma mejor conocida de plasticidad sináptica a largo plazo es la LTP regulada por el receptor NMDA, que se encuentra en muchas regiones del
cerebro de los mamíferos, pero que ha sido muy estudiada sobre todo en el hipocampo debido a su papel principal en el aprendizaje y la memoria
(Capítulo 14). El desencadenamiento de esta forma de LTP requiere la activación de los receptores NMDA por el glutamato liberado en la sinapsis
cuando la membrana postsináptica ya está muy despolarizada. Esta despolarización libera al canal del bloqueo regulado por voltaje producido por
Mg2+, y permite que el Ca2+ entre en la espina dendrítica postsináptica cuando el glutamato activa el receptor. El aumento de la concentración de Ca2+
postsináptico, desencadenante fundamental de la LTP, activa complicadas cascadas de señalización intracelulares en las que están implicadas varias
quinasas, especialmente la CaM­quinasa II 5–8A. El principal mecanismo que interviene en el aumento de la potencia sináptica durante la LTP es un
cambio en el tráfico del receptor AMPA que da lugar a un aumento del número de receptores AMPA en la membrana plasmática postsináptica. Al cabo
de unas horas, el mantenimiento de la LTP requiere la síntesis de proteínas y hay bastantes pruebas de que la LTP se acompaña de un aumento
apreciable del tamaño de las espinas dendríticas. Estos cambios estructurales pueden ser fundamentales para consolidar el proceso de
almacenamiento de información iniciado en las sinapsis con la inducción de LTP.
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores,
5–8 Page 17 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Principales formas de LTP y LTD. Diagramas muy simplificados de los mecanismos de inducción y expresión que parecen explicar algunas de las
formas principales de LTP y LTD. A . La LTP mediada por el receptor NMDA depende para su iniciación de la activación del receptor NMDA postsináptico
quinasas, especialmente la CaM­quinasa II 5–8A. El principal mecanismo que interviene en el aumento de la potencia sináptica durante la LTP es un
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
cambio en el tráfico del receptor AMPA que da lugar a un aumento del número de receptores AMPA en la membrana plasmática postsináptica. Al cabo
Access Provided by:
de unas horas, el mantenimiento de la LTP requiere la síntesis de proteínas y hay bastantes pruebas de que la LTP se acompaña de un aumento
apreciable del tamaño de las espinas dendríticas. Estos cambios estructurales pueden ser fundamentales para consolidar el proceso de
almacenamiento de información iniciado en las sinapsis con la inducción de LTP.

5–8

Principales formas de LTP y LTD. Diagramas muy simplificados de los mecanismos de inducción y expresión que parecen explicar algunas de las
formas principales de LTP y LTD. A . La LTP mediada por el receptor NMDA depende para su iniciación de la activación del receptor NMDA postsináptico
que origina un aumento del Ca2+ y la activación de la CaM­quinasa II (CaMKII). La inserción del receptor AMPA en la membrana postsináptica es un
mecanismo fundamental para la expresión de LTP. B . La LTD mediada por el receptor NMDA se esencadena por una modesta entrada de Ca2+ a través
de los canales del receptor NMDA postsináptico, lo que determina un aumento en la actividad de la proteína fosfatasa calcineurina y de la proteína
osfatasa 1 (PPP1). El principal mecanismo de expresión conlleva la internalización de los AMPAR postsinápticos. C . La LTD mediada por mGluR se debe
a la activación de los mGluR1/5 postsinápticos que originan la internalización de los AMPAR postsinápticos, un proceso que en determinadas
circunstancias requiere la síntesis de proteínas. D . La LTP presináptica está desencadenada por un importante aumento en el Ca2+, presináptico, que
activa las adenilciclasas sensibles al Ca2+ (AC) y origina un aumento en el cAMP y la activación de la PKA. Esto a su vez modifica las funciones de
proteínas desconocidas que producen un aumento prolongado en la liberación de glutamato. E. La LTD producida por endocannabinoides (eCB) se
desencadena habitualmente por aumento de los niveles de Ca2+ intracelular, ya sea por la activación de la fosfolipasa C (PLC) mediada por mGluR1/5
como por la activación de canales de Ca2+ regulados por voltaje, en la neurona postsináptica. Esto desencadena la síntesis y liberación de un eCB que
viaja en sentido retrógrado para unirse al receptor de cannabinoides 1 presináptico (CB1). Esta activación prolongada del CB1 deprime la liberación de
neurotransmisor mediante mecanismos desconocidos (Capítulo 8). (Adaptado con autorización de Kauer JA, Malenka RC. Synaptic plasticity and
addiction. Nature Rev Neurosci. 2007;8(11):844–858.)

En muchas sinapsis excitadoras de todo el cerebro, la activación débil de receptores NMDA puede producir el fenómeno contrario, LTD mediada por
receptor NMDA, que parece deberse a un aumento del Ca2+ postsináptico menor que el que es necesario para la LTP 5–8B. Este cambio más modesto
del Ca2+ postsináptico activa serina/treonina fosfatasas que producen la desfosforilación de sustratos sinápticos fundamentales como los propios
receptores AMPA. La depresión de la potencia sináptica durante la LTD mediada por receptores NMDA se debe a la eliminación de receptores AMPA
sinápticos mediante la endocitosis regulada por dinamina y clatrina. Una característica intrigante de la LTD dependiente de receptores NMDA es que
las respuestas sinápticas mediadas por el receptor NMDA también se deprimen por mecanismos diferentes de los responsables de las respuestas
mediadas por LTD del receptor AMPA.
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
Sorprendentemente,
Capítulo 5: Aminoácidosla activación de los
excitadores mGluR postsinápticos puede generar también una forma de LTD que fue descrita inicialmente enPage
e inhibidores, el cerebelo
18 / 34
©2023 McGraw
pero que [Link]én
tiene lugar All Rights
enReserved.
el hipocampoTerms of Use • Privacy
y la neocorteza. En laPolicy • Notice
sinapsis • Accessibility
de las fibras paralelas cerebelosas, la LTD requiere tanto la entrada de
Ca2+ postsináptico mediante canales de Ca2+ regulados por voltaje como la activación de mGluR del grupo I, mientras que en otras sinapsis parece
bastar con la activación sólo de los mGluR postsinápticos. Sin embargo, en la mayor parte de los casos esta forma de LTD está mediada por la
receptor NMDA, que parece deberse a un aumento del Ca2+ postsináptico menor que el que es necesario para la LTP 5–8B. Este cambio más modesto
UNIVERSIDAD
del Ca2+ postsináptico activa serina/treonina fosfatasas que producen la desfosforilación de sustratos sinápticos LATINOAMERICANA,
fundamentales como los propiosS.C.
receptores AMPA. La depresión de la potencia sináptica durante la LTD mediada por receptores NMDA se debe
AccessaProvided
la eliminación
by: de receptores AMPA
sinápticos mediante la endocitosis regulada por dinamina y clatrina. Una característica intrigante de la LTD dependiente de receptores NMDA es que
las respuestas sinápticas mediadas por el receptor NMDA también se deprimen por mecanismos diferentes de los responsables de las respuestas
mediadas por LTD del receptor AMPA.

Sorprendentemente, la activación de los mGluR postsinápticos puede generar también una forma de LTD que fue descrita inicialmente en el cerebelo
pero que tiene lugar también en el hipocampo y la neocorteza. En la sinapsis de las fibras paralelas cerebelosas, la LTD requiere tanto la entrada de
Ca2+ postsináptico mediante canales de Ca2+ regulados por voltaje como la activación de mGluR del grupo I, mientras que en otras sinapsis parece
bastar con la activación sólo de los mGluR postsinápticos. Sin embargo, en la mayor parte de los casos esta forma de LTD está mediada por la
endocitosis regulada por clatrina de los receptores AMPA 5–8C. En ciertas etapas del desarrollo, es necesaria una rápida síntesis de proteínas tanto
para la endocitosis del receptor AMPA desencadenada por mGluR como para la LTD. Hay pruebas en modelos de ratones de que esta forma de LTD
puede tener importancia en el síndrome de retraso mental del X frágil. La proteína del retraso mental del X frágil (FMRP, del inglés fragile X
mental retardation protein), de la que se carece en el síndrome X frágil debido a una metilación anormal del promotor del gen FMRP, se opone
normalmente a la inducción, regulada por mGluR del grupo I, de la síntesis de proteínas local en las dendritas y de la resultante LTD. Por ello, se ha
propuesto que los síntomas del X frágil se originarían en parte por el exceso de síntesis proteica dendrítica y de LTD. En concordancia con esta
hipótesis están los recientes resultados que demuestran que muchos de los síntomas del síndrome similar al X frágil en modelos de ratón pueden
revertirse por MPEP, un antagonista de mGluR de grupo I. Esto plantea la posibilidad de nuevos tratamientos para el síndrome X frágil en humanos.

Las formas anteriormente mencionadas de plasticidad sináptica están todas desencadenadas por la activación de receptores de glutamato
postsinápticos y conllevan cambios en el número de receptores AMPA en las sinapsis. Por el contrario, hay también formas de LTP y LTD que conllevan
cambios presinápticos a largo plazo en la liberación de glutamato. Inicialmente se describió una forma presináptica de LTP en la región CA3 del
hipocampo, pero actualmente se sabe también que ocurre en el núcleo estriado y en el cerebelo. Esta forma de LTP no requiere los receptores NMDA y
parece iniciarse mediante un aumento del Ca2+ regulado por la actividad intracelular dentro de las terminaciones presinápticas 5–8D. El aumento de
Ca2+ puede activar determinadas isoformas de adenilciclasas para producir cAMP, con la consiguiente activación de la proteína quinasa regulada por
cAMP (PKA) (Capítulo 4). Mediante mecanismos que se desconocen, esto a su vez conduce a un aumento persistente en la cantidad de glutamato
liberado cada vez que un potencial de acción llega a la terminación nerviosa. También puede producirse una forma potencialmente importante de LTD
presináptica en algunas sinapsis glutamatérgicas y también en algunas sinapsis gabaérgicas inhibidoras. Esto se debe generalmente a la activación
postsináptica de canales de Ca2+ regulados por mGluR o por voltaje, que desencadena la síntesis de endocannabinoides, moléculas lipofílicas que
liberan las células postsinápticas y que pueden viajar de forma retrógrada por la sinapsis para unirse a los receptores presinápticos de cannabinoides
(como se comentará más adelante en el Capítulo 8). Dependiendo de cada sinapsis específica, estos endocannabinoides pueden deprimir
transitoriamente la liberación de neurotransmisores durante un período de muchos segundos o producir una LTD mediada por una depresión
prolongada de liberación de neurotransmisor 5–8E. No se conoce aún por qué la liberación de endocannabinoides produce sólo una depresión
sináptica transitoria en algunas sinapsis y una LTD más persistente en otras.

GABA
El principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro

El GABA está presente en una gran diversidad de interneuronas inhibidoras y de neuronas que emiten proyecciones por todo el cerebro. En el pasado,
se consideraba que la acción del GABA sobre sus receptores era únicamente inhibidora, basándose en la observación de que la activación del receptor
de GABA aleja el potencial de membrana de una célula del umbral del potencial de acción. Sin embargo, datos recientes sugieren que el papel del
GABA es más complejo. Durante el desarrollo cerebral, el GABA puede actuar también como un neurotransmisor excitador porque en determinadas
circunstancias la transmisión GABA puede despolarizar neuronas. Además, el GABA liberado por interneuronas inhibidoras de circuito local ayuda a
generar oscilaciones de membrana como el ritmo theta (Capítulo 13).

El papel tan amplio y ubicuo del GABA como neurotransmisor inhibidor significa que la potenciación de la función gabaérgica es un método muy eficaz
para el tratamiento de algunas formas de ansiedad, insomnio y epilepsia. El GABA puede desempeñar un papel en diversos trastornos
neuropsiquiátricos, como la epilepsia, enfermedad de Huntington, discinesia tardía, alcoholismo otras adicciones y en trastornos del
sueño. Se han desarrollado modelos animales de epilepsia mediante el uso de agentes que comprometen la transmisión gabaérgica; esta
interferencia tiene como resultado un desequilibrio entre excitación e inhibición y conduce a hiperexcitabilidad y a diferentes formas de actividad
epileptiforme.

Vías de síntesis y degradación

Downloaded
La fracción del2023­11­25
GABA celular 10:8
queAactúa
Yourcomo
IP is neurotransmisor
[Link] se sintetiza mediante una vía metabólica conocida habitualmente como el “ciclo del
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 19 / 34
GABA”
©2023 5McGraw
– 9. Como en All
Hill. la síntesis de glutamato,
Rights Reserved. el precursor
Terms of Use •más frecuente
Privacy Policydel GABA es
• Notice la glucosa; el piruvato puede actuar también como precursor. El
• Accessibility
primer paso en dicho ciclo es la conversión de α­cetoglutarato a glutamato por la acción de la transaminasa α–oxoglutarato (GABA transaminasa
[GABA­T]). En ese punto, la descarboxilasa del ácido glutámico ((GAD) cataliza la descarboxilación del ácido glutámico para producir GABA.
sueño. Se han desarrollado modelos animales de epilepsia mediante el uso de agentes que comprometen la transmisión gabaérgica; esta
UNIVERSIDAD
interferencia tiene como resultado un desequilibrio entre excitación e inhibición y conduce a hiperexcitabilidad LATINOAMERICANA,
y a diferentes formas de actividad S.C.
Access Provided by:
epileptiforme.

Vías de síntesis y degradación

La fracción del GABA celular que actúa como neurotransmisor se sintetiza mediante una vía metabólica conocida habitualmente como el “ciclo del
GABA” 5 – 9. Como en la síntesis de glutamato, el precursor más frecuente del GABA es la glucosa; el piruvato puede actuar también como precursor. El
primer paso en dicho ciclo es la conversión de α­cetoglutarato a glutamato por la acción de la transaminasa α–oxoglutarato (GABA transaminasa
[GABA­T]). En ese punto, la descarboxilasa del ácido glutámico ((GAD) cataliza la descarboxilación del ácido glutámico para producir GABA.
Autoanticuerpos dirigidos contra GAD son la causa del síndrome de la persona rígida, un ejemplo de un trastorno autoinmune que afecta al SNC
(Capítulo 12).

5–9

El ciclo del GABA. Esta vía metabólica ilustra la síntesis y degradación de la reserva del neurotransmisor GABA. GAD, descarboxilasa del ácido
glutámico; GABA­T, GABA transaminasa; SSADH, succínico semialdehído deshidrogenasa.

Al igual que la mayoría de los neurotransmisores, el GABA se empaqueta en pequeñas vesículas sinápticas en las terminaciones presinápticas para ser
liberado en la hendidura sináptica. Igual que el transportador vesicular de glutamato, transportador vesicular de GABA (VGAT) depende mucho del
potencial eléctrico a través de la membrana de la vesícula (Capítulo 3). El VGAT y el transportador vesicular de glutamato se diferencian del
transportador vesicular de monoaminas y acetilcolina en términos de esta dependencia bioenergética. Aún no se han identificado inhibidores
específicos del transporte vesicular de GABA.

Tras ser liberado, el GABA es retirado de la hendidura sináptica por las acciones de varios tipos de transportadores de membrana plasmática de GABA
(GAT; Capítulo 3). Mediante esta acción el GABA puede ser devuelto a las terminaciones nerviosas gabaérgicas donde es empaquetado de nuevo para
su liberación; también es captado por las células gliales. En la glía, el GABA es metabolizado a succínico semialdehído por la acción del GABA­T. Para
conservar el aporte disponible de GABA, este paso de transaminación se produce sólo cuando está también presente el precursor α­cetoglutarato
para aceptar el grupo amino que se elimina del GABA. Entonces, el GABA es convertido de nuevo a ácido glutámico, que es transferido a la neurona. Se
están desarrollando inhibidores del GABA­T para usarlos como anticonvulsivantes. Uno de estos fármacos, la vigabatrina (γ­vinil­GABA), se
utiliza actualmente en el tratamiento de varias formas de epilepsia. En 5–10 describe un modelo de sinapsis gabaérgica.

5–10

Sinapsis gabaérgica típica. Obsérvese que los receptores GABAB actúan como dímeros (no se muestra). Fármacos prototípicos que afectan al
funcionamiento de las sinapsis inhibidoras se muestran en recuadros azules; las líneas verdes señalan los activadores y la rojas los inhibidores.

Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]

Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 20 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
5–10
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
Access Provided by:
Sinapsis gabaérgica típica. Obsérvese que los receptores GABAB actúan como dímeros (no se muestra). Fármacos prototípicos que afectan al
funcionamiento de las sinapsis inhibidoras se muestran en recuadros azules; las líneas verdes señalan los activadores y la rojas los inhibidores.

Liberación y recaptación

Una vez liberado, el GABA sináptico libre es recaptado por el terminal presináptico o por las células de la glía por GAT de la membrana plasmática. Este
es el principal mecanismo para terminar las acciones sinápticas del GABA. Este transporte precisa Na+ y Cl−; extracelulares; se transportan dos iones de
Na+ y uno de Cl− por cada molécula de GABA. La clonación molecular ha revelado los genes para cuatro GAT diferentes (GAT­1, GAT­2, GAT­3 y el
transportador de baja afinidad BGT­1)(Capítulo 3). Los GAT se expresan en las terminaciones nerviosas y en las membranas de las células gliales en
todo el sistema nervioso.

El ácido hidroxinipecótico, un análogo rígido del GABA, se ha utilizado como inhibidor del transporte de GABA. En las terminaciones nerviosas su
selectividad por los transportadores gliales es aproximadamente 20 veces mayor que su selectividad por los GAT de terminaciones nerviosas.
Inhibidores relacionados, como el ácido nipecótico y la guvacina bloquean los transportadores gliales y neuronales con una potencia similar. La
clonación de GAT ha aportado un mejor conocimiento de su farmacología. La guvacina, el ácido nipecótico y el ácido hidroxinipecótico son
bloqueantes equipotentes del transportador GAT­1, con una IC50s entre 20 y 40 μM. El ácido l­2,4­diaminobutírico (L­DABA) y el ACHC son
aproximadamente cuatro veces menos potentes, y β­alanina, hipotaurina, and taurina tienen todos una potencia baja sobre el GAT­1. Uno de los
compuestos más potentes sobre este transportador es NNC­711, un derivado lipofílico de la guvacina con una IC50 de menos de 400 nM. NNC­711 es
40 000 veces más selectivo para GAT­1 que para GAT­3. El antiepiléptico tiagabina y los inhibidores lipofílicos C1­966 y SKF89976 también actúan
en el transportador GAT­1. Estos fármacos, al inhibir el transporte de GABA, potencian los efectos inhibidores del GABA sobre la función del SNC.

Receptores de GABA

Al igual que los receptores de glutamato, los receptores de GABA se dividen en dos grupos funcionales principales. El receptor ionotrópico GABAA es

un complejo heterooligomérico de proteínas compuesto por un sitio de unión de GABA asociado a un canal de Cl− integral 5–11. Este receptor es el
sitio de acción de las benzodiazepinas ansiolíticas y de otros hipnóticos sedantes. Los receptores GABAA se bloquean por el convulsivante
bicuculina, un antagonista competitivo del sitio de unión del GABA.

5–11

Sitios de unión farmacológicos del receptor GABAA . Los fármacos que promueven la función del receptor aparecen en verde y los fármacos que
inhiben la función del receptor aparecen en rojo. Sólo los fármacos que interactúan con el sitio de unión del GABA se consideran agonistas o
antagonistas competitivos; todos los demás fármacos se consideran agonistas o antagonistas no competitivos o moduladores alostéricos.
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 21 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
5–11 UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
Access Provided by:

Sitios de unión farmacológicos del receptor GABAA . Los fármacos que promueven la función del receptor aparecen en verde y los fármacos que
inhiben la función del receptor aparecen en rojo. Sólo los fármacos que interactúan con el sitio de unión del GABA se consideran agonistas o
antagonistas competitivos; todos los demás fármacos se consideran agonistas o antagonistas no competitivos o moduladores alostéricos.

Los receptores GABAB pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. Por ello, están considerados como metabotrópicos: su
dominio de unión al ligando no se asocia directamente con un canal iónico efector. Estos receptores, que son resistentes a la bicuculina, se activan por
el baclofeno, un agonista competitivo, y se inhiben por el faclofeno, un antagonista competitivo.

Datos recientes apoyan la existencia de un receptor GABAC ionotrópico que es diferente del GABAA y del GABAB y resistente a las acciones tanto de la
bicuculina como del baclofeno. Estos receptores se encuentran en muchas localizaciones del SNC, principalmente en la retina, pero también en el
cerebelo, hipocampo, tectum mesencefálico y médula espinal. Se ha propuesto la hipótesis de que el receptor GABAA más complejo, se ha
desarrollado a partir del receptor GABAC más simple y probablemente homomérico. Sin embargo, poco se sabe sobre el significado funcional del
receptor GABAC y probablemente sea sólo una subclase de los receptores GABAA.

Composición molecular de los receptores GABAA

La clonación de las primeras subunidades del receptor GABAA tuvo lugar en 1987. Desde entonces se han identificado 19subunidades diferentes
agrupadas en 8 familias funcionales distintas. La subfamilia α comprende seis subunidades conocidas, la subfamilia α tres, la subfamilia β tres, la
subfamilia ρ tres y la subfamilia γ tres; la subfamilias δ, ε, θ, y π tienen cada una un miembro 5 – 2. Las subunidades de GABAA tienen aproximadamente
un tamaño de 50 kDa. Todas poseen una topología de membrana putativa similar, comprendiendo un largo dominio terminal N extracelular, cuatro
segmentos α­helicoidales transmembrana (M1 a M4), una larga secuencia intracelular entre M3 y M4 y un bucle corto terminal C extracelular (véase 5 –
4). Existe un alto grado de conservación entre los miembros de una subfamilia, con una homología de secuencia del 70 a 80% a nivel de aminoácidos.
Aunque las subunidades de GABAA presentan una baja homología de secuencia (aproximadamente 10­25%) con los receptores de glicina, 5HT3, y los
receptores nicotínicos de acetilcolina, están relacionados de forma lejana con ellos y se sitúan dentro de la misma superfamilia de receptores
ionotrópicos.

5–2
Receptores del ácido γ­aminobutírico (GABA)

Receptor ionotrópico GABAA Receptor metabotrópico GABAB

Familias de genes

α1–α6 GABABR1a
β1–β3 GABABR1b
γ1–γ2 GABABR2

δ
p1–p3
ε
π
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 22 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy
Fármacos quePolicy • Notice
se unen • Accessibility
al sitio del GABA

Agonistas Agonistas
 β1–β3 GABABR1b
γ1–γ2 GABABR2 UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
δ Access Provided by:

p1–p3
ε
π

Fármacos que se unen al sitio del GABA

Agonistas Agonistas

Muscimol L­baclofeno

Isoguvacina CGP27492
THIP
Piperidina­4­ácido sulfúrico

Antagonistas Antagonistas

Bicuculina Faclofeno
Saclofeno
CGP35348
CGP55845
CGP64213

Fármacos que se unen al sitio de las benzodiazepinas

Agonistas

Flunitrazepam
Zolpidem
Abecamil

Agonistas inversos

DMCM
Rol94603

Antagonistas

Flumazenilo
ZK93426

Antagonistas que se unen a otros sitios

Picrotoxina

Zn2+

La heterogeneidad de los receptores GABAA se debe en parte a la existencia de múltiples variantes de corte y empalme. La escisión alternativa de
exones genera,
Downloaded por ejemplo,
2023­11­25 dos
10:8 A versiones
Your IP isde189.253.120.33
las subunidades γ2 y β2 Estas isoformas se diferencian en términos de la presencia de una secuencia
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores,
corta de péptidos entre los TM M3 y M4, que incluye un sitio de fosforilación de la proteína quinasa C (véase 5 – 2). Page 23 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Se puede producir un ensamblaje heteromérico de subunidades entre miembros de las subfamilias α, β, γ, δ, y ε parece ser que algunos miembros de
la subfamilia ρ que se expresan principalmente en la retina, forman los receptores GABAC. La subfamilia π se expresa principalmente en los tejidos
 Zn2+
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
Access Provided by:

La heterogeneidad de los receptores GABAA se debe en parte a la existencia de múltiples variantes de corte y empalme. La escisión alternativa de
exones genera, por ejemplo, dos versiones de las subunidades γ2 y β2 Estas isoformas se diferencian en términos de la presencia de una secuencia
corta de péptidos entre los TM M3 y M4, que incluye un sitio de fosforilación de la proteína quinasa C (véase 5 – 2).

Se puede producir un ensamblaje heteromérico de subunidades entre miembros de las subfamilias α, β, γ, δ, y ε parece ser que algunos miembros de
la subfamilia ρ que se expresan principalmente en la retina, forman los receptores GABAC. La subfamilia π se expresa principalmente en los tejidos
reproductores y se cree también que existe sólo en formas homoméricas.

Al igual que los receptores homólogos de glicina, 5HT3, y los receptores nicotínicos de acetilcolina, los receptores GABAA existen probablemente como
un complejo pentamérico posicionado alrededor de un poro conductor de iones lleno de agua. Dentro de la mayor parte de los complejos del
receptor, los miembros de las familias de subunidades α, β, y γ parecen ser idénticos; es decir, no es de esperar que un determinado receptor
contenga dos formas diferentes de la subunidad α (o β o γ). Sin embargo, una minoría de receptores puede contener más de una forma. Basándose en
el elevado número de subunidades de receptores y en sus posibles combinaciones, los cálculos indican que pueden formarse más de 2000 receptores
de GABA distintos. No obstante, los datos sugieren que sólo se expresan ampliamente menos de 20 receptores de GABAA distintos y predominan sólo
unos pocos subtipos.

La composición de los receptores GABAA in vivo está influida en última instancia por los niveles relativos de expresión de las subunidades en un
determinado tipo celular. La subunidad más prevalente en el cerebro es la α1 y el principal subtipo de receptor GABAA en el cerebro tiene una
estequiometría de α1β2γ2. Los receptores que contienen la subunidad α2 son los más abundantes en regiones donde está ausente o se expresa con
baja intensidad la ubunidad α1, como en el septum lateral, núcleo reticular del tálamo y núcleos del tronco del encéfalo. De forma notable, la
subunidad α6 se expresa casi exclusivamente en el cerebelo.

Sorprendentemente, la composición molecular de los receptores GABAA puede variar en diferentes localizaciones subcelulares dentro de una misma
célula. Los mecanismos responsables de esta distribución se desconocen, pero probablemente se deben a proteínas de anclaje, basándose en la
analogía con los mecanismos responsables del agrupamiento de los receptores de glutamato en la sinapsis (véase 5 – 1). La gefirina es una proteína
que se ha demostrado importante para el tráfico y agrupamiento de los receptores GABAA y también de los receptores de glicina.

La expresión de las subunidades del receptor GABAA varía durante el desarrollo cerebral y es probable que esta plasticidad se mantenga a lo largo de
toda la vida adulta. De hecho la expresión del receptor GABAA está alterada en síndromes como la epilepsia y el [Link] cambios pueden
contribuir a su fisiopatología y también ofrecen pistas para el desarrollo de nuevos tratamientos.

Farmacología del receptor GABAA

La farmacología del receptor GABAA se inició en la década de 1970 cuando los investigadores descubrieron que la bicuculina, un alcaloide
convulsivante, antagoniza algunas acciones inhibidoras del GABA. Esta observación allanó el camino para el descubrimiento del papel del GABA como
principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro. Otros antagonistas de los receptores GABAA comprenden la pitrazepina, el convulsivante
securinina, el análogo esteroide amidina RU5135 y el derivado del piridazinilo SR95531 (gabazina). Además del GABA, agonistas selectivos en este
sitio son muscimol, isoguvacina, 4,5,6,7 tetrahydrooxazolo[5,4­c]­piridona (THIP) y piperidina­4­ácido sulfónico (véase 5 – 2). Los agonistas
competitivos y los antagonistas competitivos de los receptores GABAA interactúan con el sitio de unión del GABA (véase 5–11), que en la mayor parte
de los complejos de receptor se localiza en la subunidad β Sin embargo, la afinidad del GABA por el receptor puede ser modulada por otras
subunidades en el complejo heteromérico. Por ejemplo, los receptores GABA cuya composición de subunidades es α1β1γ2 tienen una EC50 para el
GABA de 41 μM, mientras que los receptores α3β1γ2 tienen una EC50 de aproximadamente el 100 μM. Además de los antagonistas competitivos del
receptor GABAA ya mencionados, hay antagonistas que no se unen al sitio de unión del GABA. Los más conocidos son los potentes convulsivantes

penilenetetrazol y picrotoxina (y la relacionada picrotoxinina), que parecen unirse en el poro del canal de Cl−, o cerca de él, ocluyendo el flujo de
iones.

Al principio de la década de los años setenta del siglo pasado, se demostró que las benzodiazepinas potenciaban los efectos del GABA. Poco
después, los investigadores descubrieron que las benzodiazepinas potenciaban la transmisión sináptica inhibidora gabaérgica al unirse directamente
al receptor GABA
Downloaded A El sitio de
2023­11­25 la benzodiazepina,
10:8 que es claramente distinto del sitio de unión del GABA, es un sitio modulador alostérico en el
A Your IP is [Link]
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores,
pentámero del receptor GABAA (véase 5–11). Pruebas recientes indican que el sitio está formado por la aposición de subunidades α y β pero Page 24 / 34
también
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
requiere la presencia de una subunidad γ que en sí misma no forma parte del sitio de unión de la benzodiazepina.
penilenetetrazol y picrotoxina (y la relacionada picrotoxinina), que parecen unirse en el poro del canal de Cl−, o cerca de él, ocluyendo el flujo de
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
iones.
Access Provided by:

Al principio de la década de los años setenta del siglo pasado, se demostró que las benzodiazepinas potenciaban los efectos del GABA. Poco
después, los investigadores descubrieron que las benzodiazepinas potenciaban la transmisión sináptica inhibidora gabaérgica al unirse directamente
al receptor GABAA El sitio de la benzodiazepina, que es claramente distinto del sitio de unión del GABA, es un sitio modulador alostérico en el
pentámero del receptor GABAA (véase 5–11). Pruebas recientes indican que el sitio está formado por la aposición de subunidades α y β pero también
requiere la presencia de una subunidad γ que en sí misma no forma parte del sitio de unión de la benzodiazepina.

Los fármacos dirigidos al sitio de la benzodiazepina se sitúan en un continuo que va desde el agonista completo al agonista inverso completo. De
hecho, la farmacología del receptor GABAA ha desempeñado un papel importante en el desarrollo del concepto de agonistas inversos (Capítulo 1). Los
agonistas en el sitio de la benzodiazepina, incluyendo los ansiolíticos benzodiazepínicos como el diazepam, clordiazepóxido, lorazepam,
alprazolam y clonazepam, por nombrar algunos, actúan aumentando la afinidad del receptor por el GABA en su propio sitio de unión y, en
consecuencia, aumentando la frecuencia de apertura del canal. Estos fármacos, además de ser ansiolíticos, son anticonvulsivantes y sedantes y
algunas veces actúan como relajantes musculares. Los agonistas parciales aumentan la frecuencia con la que se abren los canales pero ejercen un
efecto más moderado sobre el funcionamiento del receptor GABAA. Por el contrario, los agonistas inversos como la β­carbolina, o β­CCE, disminuyen
tanto la frecuencia de apertura del canal como la eficacia de la unión del GABA, y por lo tanto antagonizan la función del receptor GABAA. Estos
agonistas inversos tienden a ser convulsivantes y ansiogénicos, aunque un agonista inverso parcial débil puede tener un efecto de activación
menor. Los antagonistas como el flumazenilo se unen característicamente al sitio de unión de la benzodiazepina y lo ocluyen, pero no afectan a la
función del canal; pueden utilizarse para revertir las acciones de un agonista o de un agonista inverso, como en el tratamiento de la sobredosis por
agonistas benzodiazepínicos.

La respuesta de los receptores GABAA a los fármacos dirigidos al sitio de la benzodiazepina varían considerablemente. Aunque la subunidad γ2 parece
necesaria para la unión de la benzodiazepina, la presencia de una subunidad γ1 puede ejercer el efecto opuesto. Puede tener un interés especial el
hallazgo de que muchos agonistas y agonistas inversos del sitio de la benzodiazepina tienen efectos selectivos de subunidad sobre los receptores
GABAA. Por ejemplo, las subunidades α4 y α6tienen una afinidad baja por las benzodiazepinas clásicas, especialmente cuando se combinan con la
subunidad δ. Estos descubrimientos tienen implicaciones clínicas importantes, como se expone más adelane en este capítulo.

Los receptores GABAA son también el sitio de acción de un gran número de hipnóticos­sedantes y de anestésicos como los barbitúricos y
fármacos relacionados, el etanol y otros alcoholes, anestésicos volátiles y algunos neuroesteroides. Los barbitúricos y otros hipnóticos­
sedantes, como la metacualona, el hidrato de cloral y el propofol, entre muchos otros, ejercen un efecto modulador sobre el receptor GABAA
similar al efecto que producen los agonistas benzodiazepínicos, pero lo hacen uniéndose en una localización muy diferente, muy probablemente
cerca del poro del canal de Cl− (véase 5–11). Los barbitúricos aumentan la duración de las aperturas del canal sin afectar a la frecuencia con la que se
abren los canales. Pueden ejercer este efecto incluso en ausencia de GABA, lo que hace que los barbitúricos sean más potentes y potencialmente
peligrosos que las benzodiazepinas. El pentobarbital y el fenobarbital son los barbitúricos que más se utilizan; debido a su acción prolongada, el
fenobarbital se ha utilizado como anticonvulsivante desde principios del siglo XX. Las variaciones en la composición de las subunidades de los
receptores GABAA no parecen alterar su sensibilidad a los barbitúricos.

Los efectos que ejerce el etanol sobre el complejo del receptor GABAA son similares a los que producen las benzodiazepinas y barbitúricos: facilitan la

capacidad del GABA para activar el receptor y prolongan el tiempo que permanece abierto el canal del Cl−. Curiosamente, las formas alternativas de
corte y empalme de la subunidad γ2 comprenden una forma corta (γ2S) y una forma larga (γ2L) y el etanol potencia las respuestas del GABAA sólo en
receptores que contienen γ2L. Esta variante de corte y empalme contiene también una secuencia de consenso para la fosforilación de la proteína
quinasa C; cuando esta secuencia muta, la sensibilidad del receptor al etanol se pierde.

Los anestésicos volátiles como el enflurano representan otra clase de fármacos que prolongan la apertura del canal de los receptores GABAA
(Capítulo 13). Se ha utilizado la mutagénesis molecular para identificar sitios de la mayor parte de las subunidades del receptor GABAA que son
responsables de los efectos potenciadores del etanol y de los anestésicos volátiles. Dada su localización, característicamente cerca de las regiones
extracelulares de los TM M2 y M3, estos sitios pueden ser parte del bolsillo de la proteína que une tanto el etanol como los anestésicos volátiles,
aunque esta hipótesis aún no ha sido demostrada.

Los neuroesteroides, como la 3α,5α­tetrahidroprogesterona (3α,5α­THPROG), también promueven la apertura del canal del receptor GABAA. Los
receptores que contienen la subunidad δ son particularmente sensibles a ellos, aunque la mayor parte de los subtipos tienen alguna sensibilidad a los
neuroesteroides.
Downloaded El GABA actúa
2023­11­25 10:8 Asólo como
Your un189.253.120.33
IP is agonista parcial en los receptores que contienen la subunidad δ y los neuroesteroides pueden servir
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores,
para favorecer que se convierta en un agonista completo. Las subunidades α1 y α3 son más susceptibles que otras subunidades α mientras Page
que25
los/ 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
receptores que contienen γ1 son relativamente resistentes en comparación con los receptores que expresan γ2 o γ3. Los neuroesteroides se producen
en neuronas a partir de la progesterona y los niveles de esteroides se alteran por el estrés, la edad y el embarazo, y también por el etanol, el γ­
responsables de los efectos potenciadores del etanol y de los anestésicos volátiles. Dada su localización, característicamente cerca de las regiones
UNIVERSIDAD
extracelulares de los TM M2 y M3, estos sitios pueden ser parte del bolsillo de la proteína que une tanto el etanol LATINOAMERICANA,
como los anestésicos volátiles, S.C.
Access Provided by:
aunque esta hipótesis aún no ha sido demostrada.

Los neuroesteroides, como la 3α,5α­tetrahidroprogesterona (3α,5α­THPROG), también promueven la apertura del canal del receptor GABAA. Los
receptores que contienen la subunidad δ son particularmente sensibles a ellos, aunque la mayor parte de los subtipos tienen alguna sensibilidad a los
neuroesteroides. El GABA actúa sólo como un agonista parcial en los receptores que contienen la subunidad δ y los neuroesteroides pueden servir
para favorecer que se convierta en un agonista completo. Las subunidades α1 y α3 son más susceptibles que otras subunidades α mientras que los
receptores que contienen γ1 son relativamente resistentes en comparación con los receptores que expresan γ2 o γ3. Los neuroesteroides se producen
en neuronas a partir de la progesterona y los niveles de esteroides se alteran por el estrés, la edad y el embarazo, y también por el etanol, el γ­
hidroxibutirato (GHB; denominado con frecuencia como “droga de la violación en las citas”; véase Capítulo 13), y algunos antidepresivos como la
fluoxetina. Los neuroesteroides pueden tener efectos ansiolíticos, analgésicos, sedantes, hipnóticos, anticonvulsivantes y anestésicos.
Curiosamente, el antagonista de neuroesteroides 17PA (1717­fenilandrost­ 16­en­3­0l) bloquea los efectos de la 3α,5α­THPROG y de otros esteroides
5β lo que sugiere que podrían existir sitios alternativos de unión para estos esteroides. Véase Capítulo 10 para una mayor exposición sobre
neuroesteroides.

Como los barbitúricos, las benzodiazepinas y el etanol tienen acciones relacionadas por compartir un sustrato receptor, el uso de estos fármacos
puede originar complicaciones clínicas. Su sinergia farmacológica aumenta los peligros asociados con una sobredosis y puede originar el desarrollo
de una dependencia cruzada. De hecho, esta dependencia cruzada se aprovecha a menudo en la desintoxicación del alcohol: las
benzodiazepinas de acción prolongada (p. ej., clordiazepóxido) son el tratamiento de elección y se utilizan para prevenir la aparición de síntomas
de abstinencia alcohólica como alucinosis, delirium tremens y crisis epilépticas, que son potencialmente mortales.

La exposición prolongada a benzodiazepinas da lugar a la tolerancia a algunas de sus acciones farmacológicas, especialmente sus efectos sedantes y
anticonvulsivantes. Su eficacia en tratamientos prolongados del insomnio crónico o en el tratamiento prolongado de la epilepsia es, por lo tanto,
limitada. Sorprendentemente, puede no desarrollarse tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas; los pacientes suelen beneficiarse
de estos efectos durante muchos años. Además de tolerancia, las benzodiazepinas (sobre todo en dosis altas) y los hipnóticos­sedantes relacionados
pueden producir una dependencia pronunciada, que se manifiesta por síntomas de abstinencia que aparecen cuando cesa la administración del
fármaco.

Tanto la tolerancia como la dependencia se caracterizan por una regulación a la baja de la transmisión gabaérgica y por una disminución de la
modulación por benzodiazepinas de las corrientes del GABAA. A pesar de una abundante investigación, existe poco consenso sobre los mecanismos
que subyacen a la tolerancia producida por una exposición prolongada a benzodiazepinas. Varios trabajos han sugerido que la tolerancia se debe a la
regulación a la baja del sitio de reconocimiento de la benzodiazepina en los complejos del receptor GABAA lo que indica que en respuesta a una
exposición continuada a benzodiazepinas pueden expresarse diferentes subunidades del receptor que carecen de tales sitios.

La extensa heterogeneidad de los receptores GABAA y el amplio abanico de fármacos que actualmente sabemos que modulan estos receptores, genera
la esperanza de encontrar fármacos más específicos. Este optimismo se ha visto respaldado por la hipótesis de que los receptores GABAA
responsables de mediar los diferentes efectos de los agonistas benzodiazepínicos se localizan en regiones cerebrales diferentes y están compuestos
por subunidades α distintas. Los receptores que contienen la subunidad α1 tienen más relevancia en las acciones sedantes de las benzodiazepinas,
mientras que los receptores que contienen α2 y α3 intervienen principalmente en los efectos ansiolíticos y los receptores que contienen α5 pueden ser
especialmente importantes en los efectos cognitivos de estos fármacos. Por ejemplo, zolpidem, eszopliclona y zaleplón, hipnóticos­sedantes no
benzodiazepínicos que se unen al sitio de la benzodiazepina del receptor GABAA son algo más selectivos para los receptores GABAA que poseen la
subunidad α1. Otro apoyo de esta hipótesis fue el desarrollo del RO 15­4513, un antagonista del sitio de la benzodiazepina que actúa selectivamente
sobre receptores GABAA que contienen la subunidad α6, que se concentra en el cerebelo. Este fármaco disminuye la ataxia que produce el etanol sin
alterar otras de sus acciones. Por este motivo, los investigadores se han visto alentados en sus intentos por desarrollar fármacos que inhiban
selectivamente las acciones ansiolíticas, sedantes o anticonvulsivantes de fármacos no selectivos como el diazepam.

La investigación de fármacos también se dirige al desarrollo de aquellos que tienen como dianas los receptores GABAA sin producir tolerancia ni
dependencia, ni desencadenar el abuso. Una estrategia puede consistir en el desarrollo de agonistas parciales que sean suficientemente eficaces pero
que tengan menos probabilidades que los agonistas completos de provocar adaptaciones compensadoras. Un método relacionado supone el
desarrollo de agonistas inversos parciales que sean selectivos para los receptores GABAA asociados con la función cognitiva y los estados de atención.
Aunque un agonista inverso completo es convulsivante y ansiogénico, un agonista inverso parcial débil con la correcta selectividad por la subunidad α
puede potenciar de forma eficaz la función cognitiva. De hecho, es concebible que un único fármaco pudiera reducir la ansiedad y potenciar la función
cognitiva simultáneamente,
Downloaded actuando
2023­11­25 10:8 A Yourcomo
IP is un agonista parcial en los receptores GABAA ansiolíticos, y como un agonista parcial inverso débil en la
[Link]
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 26 / 34
receptores GABAA cognitivos. Sin embargo, aún no se han desarrollado fármacos con estos diversos mecanismos de acción.
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

Los estudios iniciales de las benzodiazepinas condujeron al descubrimiento de una segunda diana para algunos de estos fármacos, denominada
dependencia, ni desencadenar el abuso. Una estrategia puede consistir en el desarrollo de agonistas parciales que sean suficientemente eficaces pero
que tengan menos probabilidades que los agonistas completos de provocar adaptaciones compensadoras. UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA,
Un método relacionado supone el S.C.
desarrollo de agonistas inversos parciales que sean selectivos para los receptores GABAA asociados con la Access
función cognitiva
Provided by: y los estados de atención.
Aunque un agonista inverso completo es convulsivante y ansiogénico, un agonista inverso parcial débil con la correcta selectividad por la subunidad α
puede potenciar de forma eficaz la función cognitiva. De hecho, es concebible que un único fármaco pudiera reducir la ansiedad y potenciar la función
cognitiva simultáneamente, actuando como un agonista parcial en los receptores GABAA ansiolíticos, y como un agonista parcial inverso débil en la
receptores GABAA cognitivos. Sin embargo, aún no se han desarrollado fármacos con estos diversos mecanismos de acción.

Los estudios iniciales de las benzodiazepinas condujeron al descubrimiento de una segunda diana para algunos de estos fármacos, denominada
receptor periférico de benzodiazepinas. Esta proteína, conocida ahora como proteína translocadora (TSPO), se expresa de forma extensa en la
membrana mitocondrial externa, donde regula la esteroidogénesis. TSPO no guarda relación con los efectos psicotrópicos de las benzodiazepinas.

Receptores GABAB

Los receptores GABAB fueron reconocidos inicialmente debido a su insensibilidad a la bicuculina y a otros ligandos del GABAA. Posteriormente, el
análogo del GABA y relajante muscular conocido como baclofeno demostró ser un potente agonista de los receptores GABAB. Las funciones
fisiológicas de los receptores GABAB se descubrieron posteriormente tras el desarrollo y análisis de antagonistas específicos como el faclofeno, CGP
35348, y 2­OH­s­(2)­saclofeno.

Las técnicas de clonación molecular pusieron de manifiesto que los receptores GABAB son miembros de la superfamilia de receptores asociados a
proteína G y contienen siete TM (véase 5 – 6). Los receptores GABAB que son de mayor tamaño que los receptores asociados a proteína G, están
compuestos por 850 a 960 aminoácidos y son similares estructuralmente a los mGluR. Los receptores están asociados a Gi/o y son un heterodímero de
dos subunidades principales de GABAB, GABABR1 y GABABR2. GABABR1 une el ligando y tiene dos isoformas GABABR1a y R1b, mientras que la subunidad
GABABR2 se asocia a Gi/o. Los receptores GABAB fueron los primeros receptores asociados a proteína G conocidos por actuar como complejos
multiméricos,aunque se han identificado muchos después (p. ej., receptores de opioides; véase Capítulo 7).

Los receptores GABAB se expresan tanto en la membrana presináptica como en la postsináptica, estando regulada su localización por una serie de

proteínas accesorias. Al igual que otros receptores acoplados a Gi/o, los receptores GABAB abren los canales de K+, disminuyen la conductancia de Ca2+
e inhiben la adenilciclasa. En comparación con los receptores GABAA los receptores postsinápticos GABAB producen una forma de inhibición más lenta
pero más prolongada, un efecto achacado en gran medida a la apertura de los canales GIRK. En el hipocampo, el tálamo y la corteza cerebral, la
estimulación de baja intensidad de las interneuronas inhibidoras provoca potenciales postsinápticos inhibidores, mediados completamente por
receptoresGABAA; los potenciales postsinápticos inhibidores mediados por GABAB requieren una estimulación más potente o un estímulo de mayor
duración y frecuencia más alta. Estos hallazgos condujeron a la conclusión de que la localización sináptica de estos subtipos de receptor puede variar.
Se cree que los receptores GABAA se localizan en la propia sinapsis, directamente opuestos al sitio de liberación de GABA, pudiendo ser activados por
la liberación de un solo cuanto de neurotransmisor. Por el contrario, los receptores GABAB pueden ser extrasinápticos. Una localización extrasináptica
explicaría su necesidad de una estimulación de alta intensidad o por estímulos prolongados de alta frecuencia, aumentando cualquiera de los dos la
liberación de GABA y haciendo posible que el GABA difunda fuera de la hendidura sináptica.

En el lado presináptico, los receptores GABAB pueden actuar como autorreceptores e inhibir aún más la liberación de GABA en las terminaciones
nerviosas gabaérgicas. Otros receptores GABAB se localizan en las terminaciones presinápticas excitadoras, donde su activación inhibe la liberación
de glutamato. Los receptores en esta localización se activan por el GABA liberado sinápticamente, vertido desde una sinapsis inhibidora y difundido
hasta las sinapsis excitadoras adyacentes 5–12. La activación de los receptores GABAB presinápticos puede inhibir también la liberación de algunos
otros neurotransmisores, como noradrenalina, dopamina, serotonina y sustancia P. La inhibición mediada por GABAB de la liberación de

neurotransmisores se produce, al menos en parte, por la inhibición de los canales de Ca2+ y la consecuente disminución de la entrada de Ca2+ en
respuesta a los potenciales de acción. Esta inhibición puede también afectar a la conductancia de K+, o a la modulación directa de la maquinaria de
liberación en la terminación a través de la regulación de cascadas de señalización de cAMP.

5–12

Acciones presinápticas de los receptores GABAB . Se compara una sinapsis excitadora glutamatérgica (izquierda) con una sinapsis inhibidora
gabaérgica (derecha). En esta última, el GABA liberado en la sinapsis activa los autorreceptores presinápticos de GABAB localizados en la misma
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
terminación
Capítulo nerviosa inhibidora.
5: Aminoácidos Bajo determinadas
excitadores e inhibidores,circunstancias, el GABA puede también difundir hacia afuera de la hendidura sináptica y activar
Page 27 / 34
©2023 McGraw
los receptores [Link]
GABA enRights Reserved.
terminaciones Termsexcitadoras
nerviosas of Use • Privacy Policy En
adyacentes. • Notice
ambos• tipos
Accessibility
de terminaciones nerviosas, los receptores GABAB inhiben
la liberación del transmisor.
liberación en la terminación a través de la regulación de cascadas de señalización de cAMP.
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
5–12 Access Provided by:

Acciones presinápticas de los receptores GABAB . Se compara una sinapsis excitadora glutamatérgica (izquierda) con una sinapsis inhibidora
gabaérgica (derecha). En esta última, el GABA liberado en la sinapsis activa los autorreceptores presinápticos de GABAB localizados en la misma
terminación nerviosa inhibidora. Bajo determinadas circunstancias, el GABA puede también difundir hacia afuera de la hendidura sináptica y activar
los receptores GABAB en terminaciones nerviosas excitadoras adyacentes. En ambos tipos de terminaciones nerviosas, los receptores GABAB inhiben
la liberación del transmisor.

El único fármaco importante en la práctica clínica que interactúa con los receptores GABAB es el baclofeno, que actúa como un relajante muscular
se utiliza para disminuir la espasticidad en diferentes trastornos neurológicos. Se utiliza con menos frecuencia en el tratamiento de la neuralgia del
trigémino. Se cree que la explicación de su eficacia clínica es la inhibición de la liberación de glutamato. El GHB, mencionado anteriormente, es un
agonista leve de los receptores GABAB. Otras aplicaciones de los agonistas de receptores GABAB, o PAM, se están investigando actualmente y pueden
suponer su uso en el tratamiento de trastornos epilépticos, ansiedad, y depresión. Los antagonistas GABAB podrían utilizarse también en el
futuro para potenciar la función cognitiva.

GLICINA
Vías de síntesis y degradación

La mayor parte de la glicina en el SNC de los mamíferos se sintetiza de novo a partir de la glucosa y a través de la serina. La serina es convertida a
glicina por la serina hidroximetiltransferasa (SHMT), una enzima dependiente de fosfato de piridoxal. El fosfato de piridoxal es un derivado de la
vitamina B6 . Se cree que esta conversión se produce en el compartimento mitocondrial porque la distribución de la SHMT mitocondrial reproduce la
distribución de la glicina 5–13.

5–13

Síntesis y metabolismo de la reserva del neurotransmisor glicina. La serina (ser) se convierte a glicina (gly) por la enzima serina
hidroximetiltransferasa (SHMT) en el compartimento mitocondrial de una neurona presináptica. La glicina es empaquetada dentro de vesículas para
su liberación como neurotransmisor por un sistema de transporte vesicular (VGAT) idéntico al que se utiliza para el GABA. Posteriormente, la glicina es
eliminada de la hendidura sináptica mediante recaptadores que se localizan en las células gliales (GLYT1) y en terminaciones nerviosas presinápticas
(GLYT2). El transporte de glicina en contra de su gradiente de concentración y a favor de los gradientes electroquímicos de Na+ y Cl− origina un
movimiento neto de cargas positivas. La degradación de la glicina se produce principalmente por medio del sistema de escisión de glicina (GCS) en la
membrana mitocondrial interna.

Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]

Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 28 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
eliminada de la hendidura sináptica mediante recaptadores que se localizan en las células gliales (GLYT1) y en terminaciones nerviosas presinápticas
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
(GLYT2). El transporte de glicina en contra de su gradiente de concentración y a favor de los gradientes electroquímicos de Na+ y Cl− origina un
Access Provided by:
movimiento neto de cargas positivas. La degradación de la glicina se produce principalmente por medio del sistema de escisión de glicina (GCS) en la
membrana mitocondrial interna.

La glicina es un aminoácido que se utiliza principalmente para la síntesis de proteínas. Sólo una pequeña fracción de la reserva celular de glicina, y en
un pequeño conjunto de neuronas, es empaquetada en pequeñas vesículas sinápticas para ser liberada como neurotransmisor. Este
empaquetamiento está mediado por un sistema de transporte vesicular idéntico al que ya se ha descrito para el GABA (VGAT). La glicina actúa como
neurotransmisor principalmente en el tronco del encéfalo y la médula espinal, donde, al igual que el GABA, es un mediador principal de la
neurotransmisión inhibidora.

La degradación de glicina se produce principalmente por medio del sistema de escisión de la glicina (GCS, del inglés glycine cleavage system), que
consta de cuatro proteínas (véase 5–13). Un defecto en el GCS, que se localiza en la membrana mitocondrial interna, produce un grupo de trastornos
metabólicos denominado hiperglucemias no cetósicas, que se caracterizan por altas concentraciones de glicina en el líquido cefalorraquídeo 5 – 3.

5–3 Trastornos relacionados con el funcionamiento anómalo de los neurotransmisores aminoacídicos

Una enfermedad que se asocia claramente con disfunción del receptor de glutamato es la encefalitis de Rasmussen, un trastorno autoinmune
infantil que se caracteriza por crisis epilépticas y se asocia con una destrucción progresiva de un solo hemisferio cerebral. Uno de los autoantígenos
diana es la subunidad GluA3 del receptor de glutamato AMPA. Probablemente, la enfermedad está producida por anticuerpos anti­GluA3 que
entran en el cerebro, donde desencadenan una respuesta inmune que destruye el tejido nervioso. Por el contrario, los autoanticuerpos dirigidos
frente a la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) producen el síndrome de la persona rígida.

Las mutaciones en los componentes proteínicos del GCS, que es responsable de la degradación de la glicina, producen trastornos metabólicos
conocidos como hiperglucemias no cetósicas. Estas enfermedades, que se caracterizan por concentraciones altas de glicina en el líquido
cefalorraquídeo, se desarrollan precozmente en la infancia y se asocian con graves defectos neurológicos como letargia, hipotonía, mioclonías y
crisis epilépticas generalizadas.

Las mutaciones en las subunidades del receptor de la glicina contribuyen a anomalías en dos ratones mutantes y también subyacen en una
enfermedad hereditaria en humanos. El ratón mutante conocido como espasmódico contiene una mutación de sentido erróneo recesiva en la
subunidad α1 que produce una disminución de 2 a 3 veces de su afinidad por la glicina. Una mutación similar es responsable de la hiperexplexia,
un trastorno hereditario dominante en humanos relativamente infrecuente. Esta enfermedad se caracteriza por un aumento del tono muscular y un
reflejo del sobresalto exagerado, y está producida por mutaciones puntuales en la posición 271 de la subunidad α. Estas mutaciones originan una
disminución de más de 100 veces en la afinidad por la glicina. El ratón mutante conocido como espástico también desarrolla un complejo trastorno
motor que está producido por la disminución de la expresión de la forma adulta del receptor de la glicina, debido a una reducción en el corte y
empalme correcto del mRNA de la subunidad β.

La inactivación de la subunidad β3 del GABAA en ratones produce anomalías del desarrollo como el paladar hendido. Además, la ataxia
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
característica del ratón mutante conocido como lurcher está producida por la pérdida de células de Purkinje cerebelosas durante el desarrollo, y se
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 29 / 34
ha atribuido recientemente a una mutación de sentido erróneo en el homólogo GRID2 . Este gen
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility codifica la subunidad δ2 del receptor del glutamato
huérfano, cuya función normal se desconoce. Investigaciones actuales están estudiando si se producen mutaciones similares en humanos.
neurotransmisión inhibidora.
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
La degradación de glicina se produce principalmente por medio del sistema de escisión de la glicina (GCS, del inglés glycine cleavage system), que
Access Provided by:
consta de cuatro proteínas (véase 5–13). Un defecto en el GCS, que se localiza en la membrana mitocondrial interna, produce un grupo de trastornos
metabólicos denominado hiperglucemias no cetósicas, que se caracterizan por altas concentraciones de glicina en el líquido cefalorraquídeo 5 – 3.

5–3 Trastornos relacionados con el funcionamiento anómalo de los neurotransmisores aminoacídicos

Una enfermedad que se asocia claramente con disfunción del receptor de glutamato es la encefalitis de Rasmussen, un trastorno autoinmune
infantil que se caracteriza por crisis epilépticas y se asocia con una destrucción progresiva de un solo hemisferio cerebral. Uno de los autoantígenos
diana es la subunidad GluA3 del receptor de glutamato AMPA. Probablemente, la enfermedad está producida por anticuerpos anti­GluA3 que
entran en el cerebro, donde desencadenan una respuesta inmune que destruye el tejido nervioso. Por el contrario, los autoanticuerpos dirigidos
frente a la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) producen el síndrome de la persona rígida.

Las mutaciones en los componentes proteínicos del GCS, que es responsable de la degradación de la glicina, producen trastornos metabólicos
conocidos como hiperglucemias no cetósicas. Estas enfermedades, que se caracterizan por concentraciones altas de glicina en el líquido
cefalorraquídeo, se desarrollan precozmente en la infancia y se asocian con graves defectos neurológicos como letargia, hipotonía, mioclonías y
crisis epilépticas generalizadas.

Las mutaciones en las subunidades del receptor de la glicina contribuyen a anomalías en dos ratones mutantes y también subyacen en una
enfermedad hereditaria en humanos. El ratón mutante conocido como espasmódico contiene una mutación de sentido erróneo recesiva en la
subunidad α1 que produce una disminución de 2 a 3 veces de su afinidad por la glicina. Una mutación similar es responsable de la hiperexplexia,
un trastorno hereditario dominante en humanos relativamente infrecuente. Esta enfermedad se caracteriza por un aumento del tono muscular y un
reflejo del sobresalto exagerado, y está producida por mutaciones puntuales en la posición 271 de la subunidad α. Estas mutaciones originan una
disminución de más de 100 veces en la afinidad por la glicina. El ratón mutante conocido como espástico también desarrolla un complejo trastorno
motor que está producido por la disminución de la expresión de la forma adulta del receptor de la glicina, debido a una reducción en el corte y
empalme correcto del mRNA de la subunidad β.

La inactivación de la subunidad β3 del GABAA en ratones produce anomalías del desarrollo como el paladar hendido. Además, la ataxia
característica del ratón mutante conocido como lurcher está producida por la pérdida de células de Purkinje cerebelosas durante el desarrollo, y se
ha atribuido recientemente a una mutación de sentido erróneo en el homólogo GRID2. Este gen codifica la subunidad δ2 del receptor del glutamato
huérfano, cuya función normal se desconoce. Investigaciones actuales están estudiando si se producen mutaciones similares en humanos.

Como se verá en capítulos posteriores, hay anomalías de la neurotransmisión glutamatérgica que están implicadas en un amplio abanico de
trastornos neurológicos y psiquiátricos. Esto no sorprende dado el papel fundamental del glutamato en virtualmente todos los aspectos de la
función del SNC.

Liberación y recaptación de glicina

Al igual que la liberación de otros neurotransmisores, la llegada de un potencial de acción a la terminación presináptica de una neurona glicinérgica
inicia una cascada que implica la fusión vesicular y la liberación de glicina en la hendidura sináptica. La glicina liberada es libre de difundir y unirse con
sus receptores agrupados en la cara postsináptica de las células adyacentes.

La glicina es eliminada de la hendidura sináptica por recaptadores que se localizan en las membranas plasmáticas de las células gliales y de las
terminaciones nerviosas presinápticas (véase 5–13). Los gradientes electroquímicos de Na+ y Cl− ayudan a transportar la glicina en contra de su
gradiente de concentración. Este mecanismo de captación es electrogénico y tiene como resultado un movimiento neto de cargas positivas. Hasta la
fecha se han clonado dos transportadores de glicina: GLYT1 y GLYT2. GLYT1 existe en tres isoformas, que probablemente son generadas por corte y
empalme alternativo; estas isoformas no presentan ninguna variación conocida en cuanto a sus propiedades de captación, pero poseen diferentes
patrones de expresión en el SNC.

GLYT1 y GLYT2 pueden diferenciarse farmacológicamente; por ejemplo, sólo las isoformas GLYT1 son sensibles a sarcosina (N­metilglicina). Tanto la
GLYT1 como la GLYT2 se expresan en las regiones caudales del SNC, una localización compatible con su papel en concluir la neurotransmisión
glicinérgica. Además, GLYT1 se expresa en varias regiones del prosencéfalo que carecen de transmisión glicinérgica. Esta GLYT1 del prosencéfalo
podría regular la función del receptor de glutamato NMDA en estas áreas controlando los niveles de glicina en el líquido extracelular que están
disponibles para modular alostéricamente a estos receptores (véanse las primeras secciones de este capítulo). Esto sugeriría que los inhibidores de
GLYT1 podrían tener utilidad clínica para promover la función del receptor NMDA. GLYT1 se expresa tanto en astrocitos como en neuronas, mientras
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
que GLYT2 se localiza en axones y en botones terminales de neuronas que contienen glicina vesicular.
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 30 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Receptores de glicina
GLYT1 y GLYT2 pueden diferenciarse farmacológicamente; por ejemplo, sólo las isoformas GLYT1 son sensibles a sarcosina (N­metilglicina). Tanto la
GLYT1 como la GLYT2 se expresan en las regiones caudales del SNC, una localización compatible con su papelUNIVERSIDAD
en concluir laLATINOAMERICANA,
neurotransmisión S.C.
glicinérgica. Además, GLYT1 se expresa en varias regiones del prosencéfalo que carecen de transmisión glicinérgica. Esta GLYT1 del prosencéfalo
Access Provided by:

podría regular la función del receptor de glutamato NMDA en estas áreas controlando los niveles de glicina en el líquido extracelular que están
disponibles para modular alostéricamente a estos receptores (véanse las primeras secciones de este capítulo). Esto sugeriría que los inhibidores de
GLYT1 podrían tener utilidad clínica para promover la función del receptor NMDA. GLYT1 se expresa tanto en astrocitos como en neuronas, mientras
que GLYT2 se localiza en axones y en botones terminales de neuronas que contienen glicina vesicular.

Receptores de glicina

Los receptores de glicina están restringidos principalmente al tronco del encéfalo y médula espinal. Al igual que los receptores GABAA el receptor de

glicina es un receptor ionóforo que contiene un canal de Cl− Es también de un tamaño similar al receptor GABAA y se cree que posee una estructura
pentamérica cuasisimétrica que rodea un poro de conducción iónico lleno de agua. Los receptores de glicina, que no guardan relación con los sitios
de unión de la glicina presentes en los receptores NMDA de glutamato, están definidos farmacológicamente por la estricnina, un antagonista
selectivo y un potente convulsivante. Los agonistas de estos receptores, que son competitivos y se limitan a unos pocos ligandos, se clasifican según
su potencia de la forma siguiente: glicina > β­alanina > taurina > L­ y D­alanina > L­serina >> D­serina. Los potentes convulsivantes picrotoxina y
picrotoxinina son inhibidores no competitivos de algunos de estos receptores y se cree que interactúan directamente con el canal iónico del
receptor para bloquear la permeabilidad del Cl−.

Los receptores de glicina están compuestos por dos tipos de proteínas transmembrana integrales glicosiladas: subunidades α de 48­kDa y
subunidades β de 58­kDa, que están asociadas estrechamente con gefirina, una gran proteína citoplásmica (93­kDa). Las subunidades α y β poseen
una homología de secuencia parecida (véase 5 – 4), que a su vez es similar a la de otros receptores ionóforos; así, los receptores de glicina pertenecen a
la misma superfamilia que los receptores colinérgicos nicotínicos, GABAA, y 5HT3. Al igual que otros miembros de esta superfamilia, los receptores de
glicina poseen un gran dominio terminal N extracelular y cuatro regiones transmembrana. El pentámero del receptor de glicina está formado por
subunidades α tanto aisladas como en asociación con una subunidad β sólo la subunidad α contiene el sitio de unión funcional de la glicina. Han sido
clonadas cuatro subunidades α y una sola subunidad β y se sabe que cada una de ellas tiene varias variantes de corte y empalme. La gefirina se asocia
con la región intracelular de la subunidad β y une el receptor a la tubulina citoplásmica; por lo tanto, actúa como una proteína de anclaje para el
receptor de la glicina y controla el agrupamiento del receptor.

La composición del receptor de glicina está regulada por el desarrollo. En el tejido embrionario de la rata, estos receptores están compuestos
exclusivamente por subunidades α2; sin embargo, en el animal adulto están compuestos característicamente por tres subunidades α1 y dos β 5–14. La
expresión transitoria de subunidades α2 durante el desarrollo ocurre en la mayor parte de las regiones del SNC. En animales maduros, sólo algunas
neuronas en la médula espinal presentan una expresión persistente de α2. En adultos, la distribución de α1 se corresponde estrechamente con la
distribución de los sitios de unión de la estricnina en la médula espinal, núcleos del tronco del encéfalo y en los sistemas reticular, auditivo y
vestibular. Durante el desarrollo, se produce un aumento de la transcripción α3 sólo en el sistema infralímbico; en el adulto esta transcripción queda
restringida al hipocampo y a las células granulares del cerebelo. Curiosamente, se encuentran transcritos de mRNA β en todo el SNC de mamíferos
adultos, aunque las subunidades β por sí solas son incapaces de formar receptores de glicina funcionales.

5–14

Diferencias del desarrollo en la composición molecular de los receptores de glicina. A. En el tejido embrionario, los receptores de glicina
contienen sólo subunidades α2. B . Los receptores del adulto contienen característicamente 3 subunidades α1 y 2 subunidades β. La subunidad β
permite al receptor de la glicina interactuar con la gefirina, que la fija a la tubulina citoplásmica. La estricnina antagoniza ambas formas de receptores
de glicina.

Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]

Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 31 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Diferencias del desarrollo en la composición molecular de los receptores de glicina. A. En el tejido embrionario, los receptores de glicina
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
contienen sólo subunidades α2. B . Los receptores del adulto contienen característicamente 3 subunidades α1 y 2 subunidades β. La subunidad β
Access Provided by:
permite al receptor de la glicina interactuar con la gefirina, que la fija a la tubulina citoplásmica. La estricnina antagoniza ambas formas de receptores
de glicina.

La farmacología de los receptores de glicina continúa siendo limitada. Entre los antagonistas que se conocen de estos receptores, la estricnina es el
más utilizado experimentalmente debido a que bloquea los receptores compuestos por todas las subunidades α. El bolsillo de unión del receptor de la
glicina une tanto los agonistas de la glicina como la estricnina y está compuesto por varios dominios discontinuos de la subunidad α. Curiosamente,
los residuos importantes para la unión al ligando son homólogos a las posiciones de aminoácidos que determinan las afinidades de unión del ligando
de los receptores nicotínicos colinérgicos y GABAA; por este motivo, parece que los bolsillos de unión al ligando de todos los miembros de esta
superfamilia de receptores pueden compartir una arquitectura común. Otros antagonistas del receptor de la glicina son el cianotrifenilborato
(CTB), que se une preferentemente a los receptores que contienen la subunidad α1 y la picrotoxina, que es la que bloquea de forma más eficaz los
receptores α1 homoméricos. La presencia de la subunidad β permite a los receptores de glicina resistir el antagonismo de la picrotoxinina.

LECTURAS SELECCIONADAS

Belelli D, Lambert JJ. Neurosteroids: endogenous regulators of the GABA­A receptor. Nat Rev Neurosci. 2005;6:565­–575. [PubMed: 15959466]

Bhakar AL, Dölen G, Bear MF. The pathophysiology of fragile X (and what it teaches us about synapses). Annu Rev Neurosci. 2012;35:417­–443.
[PubMed: 22483044]

Bowery NG. GABAB receptor: a site of therapeutic benefit. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:37­–43. [PubMed: 16361115]

Dutertre S, Becker CM, Betz H. Inhibitory glycine receptors: an update. J Biol Chem. 2012;287:40216­–40223. [PubMed: 23038260]

Enz R. Metabotropic glutamate receptors and interacting proteins: evolving drug targets. Curr Drug Targets. 2012;13:145­–156. [PubMed: 21777188]

Field JR, Walker AG, Conn PJ. Targeting glutamate synapses in schizophrenia. Trends Mol Med. 2011;17:689­–698. [PubMed: 21955406]

Gassman M, Bettler B. Regulation of neuronal GABAB receptor functions by subunit composition. Nat Rev Neurosci. 2012;13:380­–394. [PubMed:
22595784]

Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]

Huang YH, Bergles DE. Glutamate transporters bring competition to the synapse. Curr Opin Neurobiol. 2004;14:346­–352. [PubMed: 15194115]
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 32 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Huganir RL, Nicoll RA. AMPARs and synaptic plasticity: the last 25 years. Neuron. 2013;80:704­–717. [PubMed: 24183021]
Field JR, Walker AG, Conn PJ. Targeting glutamate synapses in schizophrenia. Trends Mol Med. 2011;17:689­–698. [PubMed:
UNIVERSIDAD 21955406]
LATINOAMERICANA, S.C.
Access Provided by:
Gassman M, Bettler B. Regulation of neuronal GABAB receptor functions by subunit composition. Nat Rev Neurosci. 2012;13:380­–394. [PubMed:
22595784]

Huang YH, Bergles DE. Glutamate transporters bring competition to the synapse. Curr Opin Neurobiol. 2004;14:346­–352. [PubMed: 15194115]

Huganir RL, Nicoll RA. AMPARs and synaptic plasticity: the last 25 years. Neuron. 2013;80:704­–717. [PubMed: 24183021]

Javitt DC, Schoepp D, Kalivas PW, et al Translating glutamate: from pathophysiology to treatment. Sci Transl Med. 2011;3:102mr2. [PubMed:
21957170]

Kauer JA, Malenka RC. Synaptic plasticity and addiction. Nat Rev Neurosci. 2007;8:844­–858. [PubMed: 17948030]

Kew JN, Kemp JA. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology. Psychopharmacology. 2005;179:4­–29. [PubMed:
15731895]

Kittler JT, Moss SJ. Modulation of GABAA receptor activity by phosphorylation and receptor trafficking: implications for the efficacy of synaptic
inhibition. Curr Opin Neurobiol. 2003;13:341­–347. [PubMed: 12850219]

Knuessel M, Betz H. Clustering of inhibitory neurotransmitter receptors at developing postsynaptic sites: the membrane activation model. Trends
Neurosci. 2000;23:429­–435. [PubMed: 10941193]

Kornau HC. GABA(B) receptors and synaptic modulation. Cell Tissue Res. 2006;326:517­–533. [PubMed: 16932937]

Kumar J, Mayer ML. Functional insights from glutamate receptor ion channel structures. Annu Rev Physiol. 2013;75:313­–337. [PubMed: 22974439]

Lerma J, Marques JM. Kainate receptors in health and disease. Neuron . 2013;80:292­–311. [PubMed: 24139035]

Möhler H. The rise of a new GABA pharmacology. Neuropharmacology. 2011;60:1042­–1049. [PubMed: 21035473]

Pinheiro P, Mulle C. Kainate receptors. Cell Tissue Res. 2006;326:457­–482. [PubMed: 16847640]

Radzishevsky I, Sason H, Wolosker H. D­serine: physiology and pathology. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16:72­–75. [PubMed: 23041616]

Rogawski MA, Loya CM, Reddy K, Zolkowska D, Lossin C. Neuroactive steroids for the treatment of status epilepticus. Epilepsia. 2013;54(Suppl
6):93­–98. [PubMed: 24001085]

Rudolph U, Knoflach F. Beyond classical benzodiazepines: novel therapeutic potential of GABAA receptor subtypes. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:
685­–697. [PubMed: 21799515]

Sheffler DJ, Gregory KJ, Rook JM, Conn PJ. Allosteric modulation of metabotropic glutamate receptors. Adv Pharmacol . 2011;62:37­–77. [PubMed:
21907906]

Sigel E, Steinmann ME. Structure, function, and modulation of GABA(A) receptors. J Biol Chem. 2012;287:40224­–40231. [PubMed: 23038269]

Swanson CJ, Bures M, Johnson MP, Linden AM, Monn JA, Schoepp DD. Metabotropic glutamate receptors as novel targets for anxiety and stress
disorders. Nat Rev Drug Discov. 2005;4:131­–144. [PubMed: 15665858]

Traynelis SF, Wollmuth LP, McBain CJ, et al Glutamate receptor ion channels: structure, regulation and function. Pharmacol Rev. 2010;62:405­–496.
[PubMed: 20716669]

Zhou Y, Danbold NC. GABA and glutamate transporters in brain. Front Endocrinol. 2013;4:165.

Zorumski CF, Paul SM, Izumi Y, Covey DF, Mennerick S. Neurosteroids, stress and depression: potential therapeutic opportunities. Neurosci
Biobehav Rev . 2013;37:109­–122. [PubMed: 23085210]
Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]
Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 33 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
[PubMed: 20716669]
UNIVERSIDAD LATINOAMERICANA, S.C.
Access Provided by:
Zhou Y, Danbold NC. GABA and glutamate transporters in brain. Front Endocrinol. 2013;4:165.

Zorumski CF, Paul SM, Izumi Y, Covey DF, Mennerick S. Neurosteroids, stress and depression: potential therapeutic opportunities. Neurosci
Biobehav Rev . 2013;37:109­–122. [PubMed: 23085210]

Downloaded 2023­11­25 10:8 A Your IP is [Link]

Capítulo 5: Aminoácidos excitadores e inhibidores, Page 34 / 34
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility