Uso clínico
Los antagonistas de la vitamina K se usan para prevenir la progresión o recurrencia de
la trombosis venosa profunda, aguda o embolia pulmonar, después de un curso inicial
de heparina, LMWH o fondaparinux. También son efectivos para prevenir embolias o
embolizaciones sistémicas, en pacientes con fibrilación auricular, válvulas cardiacas
mecánicas o dispositivos de asistencia ventricular.
Antes de iniciar la terapia, se usan pruebas de laboratorio junto con la anamnesis y el
examen físico para descubrir defectos hemostáticos que pueden hacer que el uso de
warfarina sea más peligroso (p. ej., deficiencia congénita de factor de coagulación,
trombocitopenia, insuficiencia hepática o renal, anomalías vasculares). Desde ese
momento, el INR calculado a partir del PT del paciente se usa para controlar el grado de
anticoagulación y cumplimiento de las indicaciones. Los rangos terapéuticos de INR,
para varias indicaciones clínicas, se han establecido y reflejan el alcance de la
anticoagulación, que reduce la morbilidad de la enfermedad tromboembólica, a la vez
que aumenta, de forma mínima, el riesgo de hemorragia grave. Para la mayoría de las
indicaciones, se usa un rango de INR de 2-3. Se recomienda un rango de INR más alto
(2.5 a 3.5) para pacientes con válvulas cardiacas mecánicas, en la posición mitral, o para
pacientes con válvulas mecánicas en otra posición, que tienen fibrilación auricular
concomitante, o un historial previo de accidente cerebrovascular.
Para el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo, la heparina, LMWH o
fondaparinux, por lo general, se continua durante al menos cinco días, después de
comenzar la terapia con warfarina. El agente parenteral se detiene cuando el INR está en
el rango terapéutico, en dos días consecutivos. Esta superposición permite un
agotamiento adecuado de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K,
con larga vida media, especialmente el factor II. Las mediciones frecuentes de INR
están indicadas al inicio de la terapia para garantizar que se obtenga un efecto
terapéutico. Una vez que se ha identificado una dosis estable de warfarina, el INR se
puede controlar cada 3 a 4 semanas.
Efectos adversos
Hemorragia. El efecto secundario más común de la warfarina es el sangrado. El riesgo
de hemorragia aumenta con la intensidad y la duración de la terapia anticoagulante, el
uso de otros medicamentos que interfieren con la hemostasia y la presencia de una
fuente anatómica de hemorragia. La incidencia de episodios hemorrágicos mayores,
generalmente es inferior a 3% por año, en pacientes tratados con un INR objetivo de 2
a 3. El riesgo de hemorragia intracraneal aumenta, dramáticamente, con un INR
superior a 4, aunque hasta dos tercios de las hemorragias intracraneales con warfarina se
producen cuando el INR es terapéutico. Si el INR está por encima del rango terapéutico
y el paciente no está sangrando, o necesita un procedimiento quirúrgico, la warfarina
puede mantenerse por un tiempo y reiniciarse, a una dosis más baja, una vez que el INR
se encuentra dentro del rango terapéutico. Si el INR es 10 o mayor, la vitamina K1
puede administrarse por vía oral en una dosis de 2.5 a 5 mg.
Estas dosis de vitamina K1 oral, por lo general, hacen que el INR disminuya
sustancialmente dentro de las 24 a 48 h, sin que el paciente se vuelva resistente a la
terapia adicional con warfarina. El efecto de la vitamina K1 se retrasa durante al menos
varias
horas debido a que la inversión de la anticoagulación requiere la síntesis de factores de
coagulación, completamente carboxilados. Si es necesaria una competencia hemostática
inmediata debido a una hemorragia grave o una sobredosis profunda de warfarina, se
pueden restablecer las concentraciones adecuadas de factores de coagulación,
dependientes de la vitamina K, mediante transfusión de concentrado de complejo de
protrombina de cuatro factores; suplementado con 10 mg de vitamina K1 y
administrado por infusión intravenosa lenta. La vitamina K1, administrada por vía
intravenosa, conlleva al riesgo de reacciones anafilactoides. Los pacientes que reciben
altas dosis de vitamina K1 pueden dejar de responder a la warfarina durante varios días,
pero se puede administrar heparina o LMWH, si se requiere una anticoagulación
continua.
Defectos de nacimiento. La administración de warfarina durante el embarazo causa
defectos del nacimiento y aborto. Se han informado anomalías en el CNS, después de la
exposición durante el segundo y el tercer trimestres. Puede ocurrir hemorragia fetal o
neonatal y muerte intrauterina, incluso cuando los valores de INR materna se
encuentran dentro del rango terapéutico. Los antagonistas de la vitamina K no deben
usarse durante el embarazo, pero la heparina o la LMWH se puede usar de forma
segura.
Necrosis de la piel. La necrosis cutánea, inducida por warfarina, es una complicación
rara que se caracteriza por la aparición de lesiones cutáneas de 3 a 10 días después del
inicio del tratamiento. Las lesiones, generalmente, aparecen en las extremidades, pero el
tejido adiposo, el pene y la mama de la mujer, también pueden estar involucrados. La
necrosis de la piel ocurre en pacientes con deficiencia de proteína C o S, o en aquellos
con trombocitopenia inducida por heparina.
Otras toxicidades. Una decoloración reversible, teñida de azul y a veces dolorosa, en las
superficies plantares y los lados de los dedos, que palidece con la presión y se
desvanece con la elevación de las piernas (síndrome del dedo morado) puede
desarrollarse de 3 a 8 semanas después del inicio de la terapia con warfarina; las
embolias de colesterol, liberado de las placas ateromatosas, han sido implicados como la
causa. Otras reacciones
infrecuentes incluyen alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náuseas, diarrea, calambres
abdominales y anorexia.
Interacciones
Las interacciones con warfarina pueden ser causadas por drogas, alimentos o factores
genéticos que alteran:
1) la absorción o el metabolismo de la warfarina o la vitamina K;
2) Síntesis, función o eliminación de factores de la coagulación,
3) La integridad de cualquier superficie epitelial.
La reducción de la eficacia de la warfarina puede producirse debido a la absorción
reducida (p. ej., unión a colestiramina en el tracto GI) o a la eliminación hepática
incrementada por la inducción de enzimas hepáticas (p. ej., inducción de CYP2C9 por
barbitúricos, carbamazepina o rifampicina). La warfarina tiene un volumen de
distribución disminuido y una t1/2 corta con hipoproteinemia, como ocurre con el
síndrome nefrótico. La resistencia relativa a la warfarina también puede ser causada por
la ingestión de grandes cantidades de alimentos o suplementos ricos en vitamina K o por
mayores niveles de factores de la coagulación durante el embarazo.
Las interacciones medicamentosas, que aumentan el riesgo de hemorragia en pacientes
que toman warfarina, incluyen una disminución del metabolismo debido a la inhibición
de CYP2C9 por la amiodarona, antifúngicos azoles, cimetidina, clopidogrel,
cotrimoxazol, disulfiram, fluoxetina, isoniazida, metronidazol, sulfinpirazona, tolcapona
o zafirlukast. La deficiencia relativa de vitamina K puede resultar de una dieta
inadecuada
(p. ej., pacientes posoperatorios en fluidos parenterales), especialmente cuando se
combina con la eliminación de la flora intestinal por agentes antimicrobianos. Las
bacterias intestinales sintetizan la vitamina K y son una fuente importante de esta
vitamina. En consecuencia, los antibióticos pueden causar un aumento en el INR, en
pacientes con warfarina. Las bajas concentraciones de factores de coagulación pueden
ser el resultado de una función hepática alterada, insuficiencia cardiaca congestiva o
estados hipermetabólicos, como hipertiroidismo; en general, estas afecciones aumentan
el efecto de la warfarina en el INR. Las interacciones graves, que no alteran el INR,
incluyen la inhibición de la función plaquetaria por agentes como el ácido
acetilsalicílico y la gastritis, o la ulceración franca, inducida por fármacos
antiinflamatorios. Los agentes pueden tener más de un efecto (p. ej., el clofibrato
aumenta la tasa de cambio de los factores de coagulación e inhibe la función
plaquetaria).
