REALIDAD 1
REALIDAD 2
Por que los antecesores no presentaron la patología?
Por que en la descendencia se presentan abortos y enfermos?
Propósito 30 años
8 concepciones
1 niño y una niña nacidos vivos
5 abortos espontáneos: 12/40, 10/40 y
tres de 8/40
Un varón nacido y muerto a 32/40 con
múltiples anormalidades hidrocefalia y
espina bífida
1 varón normal cromosómicamente
Hermana de 32 años: tres hijos normales
Hermano 26 años: un hijo, no
antecedentes de abortos
Madre
4 abortos. Dos de 8/40 y dos de 10/40
semanas de gestación
La estabilidad de los cromosomas es fundamental para el desarrollo del
individuo física y psicológicamente normal
Cromosomas-------------------→ Genes
Cambio número/estructura---→alterar la expresióngénica
Fenotipos inviable /anormal.
ALTERACIONES
CROMOSÓMICAS
ESTRUCTURALES
Prof. M. CRUZ BRICEÑO
AREA DE GENETICA Y BIOLOGIA CELULAR
DPTO. DE MORFOLOGIA HUMANA
ALTERACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES
15%
0.6%
Cambio cromosómico que resulta de la
ruptura y fusión de segmentos cromosómicos
que alteran el número(+ o -) y/o orden de los
genes
ORIGEN DE LAS ALTERACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES
Rotura del DNA→ perdida o reordenamiento
Las roturas son letales, a menos que se reparen
➢ Si los extremos rotos se unen en el mismo
sitio, se restaura cromosómica.
➢ Si extremos generados se unen en sitios
distintos, producen un reordemaniento
cromosómico.
Lo cromosomas pueden romperse espontáneamente, pero la
tasa de roturas puede aumentar en células expuesta a
sustancias químicas o radiaciones
Tejidos somáticos → células / Tejido somático
Tejidos germinales → gametos—> reorganizaciones → descendencia
ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSÓMICOS
Tipos:
- Espontáneos
- Inducidos:
Radiaciones de alta energía:
✓ Rayos X
✓ Rayos Gama
ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSÓMICOS
Apareamiento asimétrico
entre los segmentos
repetidos
causa
Radiaciones
Sustancias químicas
G2 G1
Cruzamiento desigual –
intercambio desigual de
cromátidas
TIPOS :
DESEQUILIBRADAS EQUILIBRADAS
Hay perdida o ganancia No hay perdida ni ganancia
• Deleciones • Inversiones
• Duplicaciones • Translocaciones
No suelen producir patología en el individuo que las lleva,
• Cromosoma en anillo aunque determinadas alteraciones pueden favorecer la
formación de aneuploidía en la descendencia
• Isocromosomas EFECTOS
• NO, excepto
• Cromosomas dicéntricos
- Ruptura altera al gen
- Si se altera la expresión
➢ Separa gen de su elemento de control
➢ Gen (eucromatina) en región
inapropiada (heterocromatina)
Nomenclatura
1. Numero total de cromosomas
2. Constitución de cromosomas sexuales
3. Aberraciones cromosómicas→ + o – para indicar ganancias o perdidas
Abreviaturas para el tipo de alteraciones estructurales
DELECIÓN (del)
✓ Definición: dos rupturas:
Un cromosoma con deleción
Un fragmento acéntrico CD
✓ Mecanismo: inestable
✓ Tipos:
Fragmento
acéntrico
Fragmento
acéntrico
✓ Nomenclatura
46,XX,del(5)(q13) 46,XX,del(5)(p13p14)
46,XX,del(5)(pter→q13:) 46,XX,del(5)(pter→p14::p13 → qter)
Cariotipo femenino con una ruptura en la banda 5q13. lo que Cariotipo femenino con deleción intersticial del
queda del cromosoma está formado por el brazo corto brazo corto del cromosoma 5 con puntos de
completo y la parte del brazo largo que se extiende desde el
rotura y reunión en p14 y p13.
centrómero hasta q13
✓Sinapsis
Individuos
heterocigotos
✓Consecuencias:
▪ Conduce a monosomÍa parcial→ desequilibrio génico
▪ Permite la expresión de alelos recesivos (desenmascara)
▪ El efecto depende de la cantidad y calidad del material perdido
DELECION (del)
Síndrome de Cri Du Chat
Perdida de un segmentos del brazo corto de cromosoma 5
Nomenclatura:
46, XX, del(5)(p14-p15)
46, XX, del(5)(pter -→ p14::p15-→ qter)
Llanto como maullido del gato
Microcefalia
Rostro ancho en forma de luna
Retraso mental grave
Inclinación de los ojos hacia abajo
Bajo peso al nacer y crecimiento bajo
Micrognasia (quijada pequeña)
Desarrollo lento e incompleto de las habilidades motoras
Síndrome de Wolf Hirschhorn
• Deleción terminal: 4p16.3
Múltiples anomalías congénitas
Retraso mental y psicomotor
Convulsiones - Microcefalia - Nariz
Fórmula simplificada: 46,XY,del(4)(p15)
rectangular grande - Labio leporino y
Fórmula detallada: 46,XY,del(4)(:p15→qter)
paladar hendido
MICRODELECIÓN
• Deleciones Submicroscopicas: Se observa con ayuda de la
alta resolución citogenética de la prometafase o técnicas
moleculares
Ej: S. Angelman→15q11-q13
S. Prader Willi
De interés clínico se tiene a:
- 13q14 – asociada a retinoblastoma
- 22q11.21-q11.23 asociado al S. de Di George
- 5p15 origina S. del maullido del gato
Deleciones encontradas en diferentes tipos de tumores sólidos
.
DUPLICACIÓN (dup)
MECANISMOS: Apareamiento
asimétrico
▪ Error en duplicación del ADN
▪ Entrecruzamiento erróneo
Nomenclatura:
46,XY, dup(1)(q22q25)
46,XY, dup(1)(pter→q25::q22→qter)
Duplicación directa del segmento
comprendido entre bandas 1q22 y 1q25
Configuraciones meioticas que pueden adoptar los segmentos
duplicados
Consecuencias
• Las duplicaciones no suelen ser deletéreas→ Redundancia génica
• Son fuente de nuevo material genético→ Variación en el fenotipo
• Son base para nuevos cambios evolutivos:
Familias génicas con un origen evolutivo común
Genoma:
1077 Bloques de genes duplicados
781 : 5 a mas copias
Cromosoma 18 y 20 tienen áreas
duplicadas la mitad de cromosoma
Comparten suficiente homología en su secuencia de ADN
como para concluir que tienen un ancestro en común
Ejm. Genes de Hemoglobina Diferentes locus
Ejm. HLA
Variantes Hemoglobinas: Lepore y Kenya
Surgen de un crossing-over desigual en las
regiones genicas γ-δ-β.
Talasemia
(From D. J. Weatherall and J. B. Clegg, "Recent Developments in Molecular Genetics of Human Hemoglobin," Cell 16, 1979.)
Síndrome de X Fragil
Gen FMR1 : presenta código que se repite;
expansión de trinucleotidos CGG en la región
reguladora UTR5´
Expresa en células dendríticas→ desarrollo de
cerebro→Proteína FMR →Lanzadera núcleo-
citoplasma
transporta a ARNm-G (cuartetos G)
❖ Retraso mental
❖ Retraso para gatear o caminar o
voltearse
❖ Palmotear o morderse las manos
❖ Comportamiento hiperactivo o impulsivo
N° 6 – 54 repeticiones→ normal ❖ Discapacidad intelectual
❖ Retraso en el habla y en el lenguaje
N° 55 – 230 repeticiones→ portador ❖ Tendencia a evitar el contacto visual
N° > 230 repeticiones→metilación→ inactivación ❖ Roastro largado y etsrecho
❖ Orejas grandes
CROMOSOMA EN ANILLO (r)
✓ Mecanismo:
✓ Nomenclatura:
46, XX, r(2)(p21q31)
46, XX, r(2)(p21-→ q31)
46,XY, r(2) (::p21 →q31::)
Cromosoma 2 en anillo e n una niña por rotura en bandas 21 de los
brazos cortos y 32 de los brazos largos, los cuales se han unidos para
formar un anillo
Cromosoma en anillo
(inestable)
✓ Consecuencias:
Monosomía parcial de brazos cortos y largos
Segmentos perdidos
Cromosoma en anillo inestable
Síndrome de Turner
✓ EJM.
Análisis cromosómico de
mujer. con síndrome de
Turner
(15% de todos los S.
Turner )
ISOCROMOSOMA (i)
Cromosoma en el que falta un brazo y
el otro está duplicado
o Cromosomas con brazos idénticos )
Los isocromosomas autosómicos → letales
El isocromosoma del X es mas frecuente, que
aparece en algunos individuos con s. de Turner
Raros excepto
i(21)q
46, X, i(X)(q10)
45,X, i(X)(qter→q10::q10→qter)
MECANISMOS División
longitudinal
División
transversal
-División errónea a través
del centrómero en meiosis II
-Translocación de un brazo
del cromosoma a su
homólogo
-Intercambio anormal tipo
U entre cromátidas
hermanas
Cromátidas
Se originan por perdida de un brazo y asimétricas
duplicación del otro brazo., resultando Representan monosomías y trisomías parciales
un cromosoma simétrico También se presentan en cariotipos de tumores sólidos y
malignidades hematológicas
Inserciones ins
Inserción intracromosómica Inserción intercromosómica
Caracteriza por desplazamiento de
un segmento, dentro del mismo
cromosoma o de un cromosoma
donante a otro (receptor).
Las inserciones presentan tres puntos
de rotura y reunión, aquel en el que se
integra el segmento y los puntos
extremos de éste
46,X,ins(5;X)(p14.3;q21.32q25)[25]
46,XY,ins(2)(p16.2q22.2q24.2)[25] 46,X,ins(5;X)(5pter➔5p14.3::Xq25➔Xq21.32::
46,XY,ins(2)(pter➔p16.2::q24.2➔q22.2::p16.2 5p14.3➔5qter;Xpter➔Xq21.32::Xq25➔Xqter)
➔q22.2::q24.2➔qter )
CROMOSOMA DICÉNTRICO (dic)
Posee 2 centrómeros. Son muy inestables
Hijo malformado
MECANISMOS: de veterano de
Translocaciones guerra del Golfo
Fusión
Cromosoma dicentrico
Fragmento acentrico
45,XX,dic(13;13)(q14;q32)
45,XX,dic(13;13)(13pter -13q14::13q32-13pter)
Los cromosomas 13 se han fusionado, se han roto y unido
por las bandas 13q14 y 13q32
TRANSLOCACIONES (t)
Consiste en el intercambio de
fragmentos cromosómicos entre
cromosomas no homólogos
Origen:
TIPOS:
NOMENCLATURA 46,XY, t(8;14)
46,XY, t(8;14)(q21;q31)
TRANSLOCACIÓN RECÍPROCA
Leucemia Mieloide crónica:
cromosoma Philadelphia: t 9;22
BCR, Breakpoint Cluster Region
ABL abelson virus de leucemia
9: gen, c-abl → codifica una tirosina Kinasa (145 kDa)
22: gen bcr1 → Codifica una Tirosina Kinasa citoplasmática
Producto : Bcr1-Abl 210KD No control por represión (normal en c-abl)
Incrementa actividad tirosiana –kinasa
TRANSLOCACION RECIPROCA
Linfoma de Burkitt’s:
Cromosoma 8: oncogen c-myc
Cromosoma 14 :gen de Ig H
El linfoma de Burkitt (BL)
también está relacionado con la
inmunosupresión en sujetos
con SIDA
46,XY,t(8;14)
46,XY, t(8;14)(q21;q31)
46,XY, t(8;14)(8pter 8q21::14q31 14qter; 14pter 14q31::8q21 8qter)
Cromosomas: 21 y X: Distrofia muscular de Duchenne
El alelo DMD+ se torna no funcional debido a translocación, y la inactivación del cromosoma X se hace también no funcional
TRANSLOCACION RECIPROCA
SEGREGACION MEIOTICA
Patrones de segregación en translocación
reciproca heterocigota
✓ Adyacentes:
✓ Alternada
Consecuencias:
Semiesterilidad (50% de
gametos no funcionales)
SEGREGACION MEIOTICA
Resultados de meiosis en portadores de
translocación reciproca balanceada
Segregación Segregación
alterna adyacente
TRANSLOCACION ROBERTSONIANA
ORIGEN
TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA
45, XX, der( 14;21)(p11;q11)
45, XX,rob(14;21)(14qter 14p11::21q11 21qter)
SEGREGACIÓN MEIÓTICA
Alterna Adyacentes
padres
46,XY x 45, XX, +21
Hijo
REALIDAD 2
Por que los antecesores no presentaron la patología?
Por que en la descendencia se presentan abortos y enfermos?
INVERSIÓN (inv)
Implica dos rupturas y uniones, previo giro de 180°
> Condición heterocigota MECANISMO
TIPOS Secuencia
invertida
Huecos
Rotura originados Reunión
NOMENCLATURA
46, XY, inv (2) (p11.2p 13)
46,XY, inv (2) (pter → p11.2::q13 → p11.2::q13 → qter)
INVERSION
CONSECUENCIAS
✓ Forma bucles
✓ Reducen la frecuencia de recombinación
✓ Cromosomas recombinantes inestables
✓ Dicentricos, acentricos
✓ Reduce la fertilidad por la formación de
gametos desequilibrados o deficientes en
sus cromosomas
✓ Efectos evolutivos
SEGREGACION SIN
ENTRECRUZAMIENTO
Inv. Paracéntrica
SEGREGACIÓN MEIÓTICA
El entrecruzamiento dentro del bucle
de una inversión paracéntrica,
originará .
➢ Cromosoma dicéntrico→ puente
anafásico
➢ Cromosoma o Fragmento acéntrico
inestable
Resultado: formación de gametos:
- deleciones
- duplicaciones
Inversión pericentrica
segregación meiotica
Un individuo portador de inversión
→ Normal
Gametos
Descendencia aparecen individuos
con reordenaciones
desequilibradas (del o dup)
APLICACIONES
A: Son indicadores de la exposición a agentes
mutagénicos
Cromosomas normales
a. b.
Figura 2. Placas metafásicas de Rattus norvegicus cepa holtzman que muestran
alteraciones cromosómicas por efecto de Cloroquina: a) intercambio tri-radial, b)
ruptura cromatídica
B. Juegan un papel importante en el cáncer
Activación de los protooncogenes
Inactivación genes supresores de tumores
Ejm. Síndrome de inestabilidad cromosómica.
Ataxia telegiectasia
Anemia de Fanconi Presentan>frecuencia
S. de Bloom alteraciones cromosómicas
SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS HALLAZGOS
CITOGENÉTICOS
Ayudan a establecer
• EL DIAGNÓSTICO
• EL PRONÓSTICO
• EL TRATAMIENTO
• EL MONITOREO TERAPEUTICO
DIAGNÓSTICO
• Observación de la alteración
• Caracterización molecular: que gen está
involucrado
• Localización del gen
• Diseño de estrategias de diagnóstico tratamiento
PRONÓSTICO EN LLA
ALTERACIÓN PRONÓSTICO
CROMOSÓMICA
t12/21 FAVORABLE
Hiperploidia INTERMEDIO
Del 16
t 8/4 , t12/y , t8/22
t8/14, t2/8, t8/22 DESFAVORABLE
9/22 5/14 MAL PRONÓSTICO
4/11 1/14
1/11 1/4
6/11 12 var
11/9
LLA= Leucemia Linfocitica Aguda
haplodiploidias
TRATAMIENTO: depende del gen involucrado
Leucemia:
t 9/22 → GLIVEC
(imatinib)
Cáncer de mama
17q12-21: gen Her2/neu→ receptor ErbB (tirosincinasa)
- Resistencia al tratamiento con tamoxifeno.
- Respuesta a: trastuzumab (Herceptin ®) . anticuerpo nonoclonal que se
dirige contra el dominio extracelular del receptor Her2/neu, aumentando la tasa
de supervivencia de las pacientes.
•Monitoreo terapéutico
Remisión /Recaída
•Evaluación secundaria
Progresión/ transplante
FUENTES CONSULTADAS:
Klug
Thompson
Griffiths
El éxito comienza con la voluntad del hombre
(Christian Barnard)
