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Revista internacional de enfermedades infecciosas 102 (2021) 501–508

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Revista Internacional de Enfermedades Infecciosas

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Papel de favipiravir en el tratamiento de COVID-19

Shashank Joshia , Jalil Parkarb , Abdul Ansaric , Agam Vorad , Deepak Talware ,
Mangesh Tiwaskarf , Saiprasad Patilg, *, Hanmant Barkateh
a
Clínica Joshi y Hospital y Centro de Investigación Lilavati, Mumbai, India
b
Hospital y Centro de Investigación Lilavati, Mumbai, India
C
Servicios de Cuidados Críticos, Nanavati Super Specialty Hospital, Mumbai, India
Clínica dVora, Mumbai, India
Centro Respiratorio eMetro, Noida, India
F
Centro de Investigación Médica Shilpa, Mumbai,
India gAsuntos Médicos Globales, India Formulaciones, Glenmark Pharmaceuticals Ltd., Mumbai, India
hAsuntos Médicos Globales, India Formulaciones y África del Medio Oriente, Glenmark Pharmaceuticals Ltd., Mumbai, India

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Historial del artículo: El brote de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en todo el mundo ha llevado a los investigadores a esforzarse
Recibido el 3 de agosto de 2020 por desarrollar medicamentos o vacunas para prevenir o detener la progresión de esta dolencia. Para acelerar el proceso
Recibido en forma revisada el 23 de octubre de 2020
de tratamiento, se están evaluando medicamentos reutilizados. Favipiravir es uno de esos medicamentos orales que fue
Aceptado el 23 de octubre de 2020
aprobado para la influenza pandémica nueva y reemergente en Japón en 2014 y ha mostrado una potente actividad in vitro
contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2. Tiene un amplio margen de seguridad terapéutica indicado por
Palabras clave:
una amplia relación CC50/EC50 para una dosis alta. A partir de los estudios clínicos en COVID-19, ha demostrado una
Antivírico
eliminación viral rápida en comparación con lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) y una tasa de recuperación superior a la de umifenovir.
Guías clínicas
in vitro En general, favipiravir ha mostrado resultados prometedores en estudios clínicos en China, Rusia y Japón, y se están
Aclaramiento viral realizando más ensayos en varios países, incluidos EE. UU., Reino Unido e India. Recientemente, las pautas de tratamiento
Farmacocinética de muchos países y algunos estados de India han incluido favipiravir en el protocolo de tratamiento. Esta revisión
proporciona información sobre el papel evolutivo basado en la evidencia de favipiravir en el manejo de la infección por
COVID-19 con énfasis en los beneficios de iniciar una terapia antiviral temprana con un enfoque especial en favipiravir, su
farmacodinamia, farmacocinética, in vitro, datos clínicos e inclusión. en los protocolos de tratamiento del COVID-19. © 2020
Los autores. Publicado por Elsevier Ltd en nombre de la Sociedad Internacional de Enfermedades Infecciosas.

Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND ([Link] nd/4.0/).

Antecedentes de la pandemia El SARS-CoV-2 es un virus de ácido ribonucleico (ARN) monocatenario de sentido

positivo, que tiene un período de incubación de hasta 14 días y una tasa de infectividad
La pandemia de la enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19) que se originó en (R0) de 1,5 a más de 6 en algunas regiones. La excreción viral se puede ver 1 o 2 días
diciembre de 2019 en la provincia china de Hubei ha afectado a todos los continentes antes de los síntomas y puede continuar durante 1 o 2 semanas en casos leves a
excepto a la Antártida. COVID-19 es una enfermedad infecciosa asociada con el síndrome moderados y en casos graves puede extenderse más de 2 semanas. En la fase temprana
respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2), un nuevo coronavirus (Perlman, de la infección, los títulos virales pueden estar en su punto máximo. En aproximadamente
2020; Zhang et al., 2020). Aunque el mundo ha sobrevivido a numerosas pandemias en el 30%-60% de los pacientes que excretan el virus, puede no haber síntomas. Existe un
los viejos tiempos, este es un desafío de salud global sin precedentes que ha redefinido mayor riesgo de infección y síntomas graves en la población anciana y entre aquellos
nuestras vidas y continúa teniendo un impacto socioeconómico devastador en todo el que tienen condiciones comórbidas. Los síntomas suelen aparecer entre 2 y 14 días
mundo. después de la exposición. Aproximadamente del 80 % al 90 % de las infecciones son
leves o moderadas y muchas pueden ser asintomáticas (Auwaerter, 2020). La disnea
puede ocurrir en aproximadamente el 40 % de los pacientes sintomáticos alrededor de
unas semanas después del inicio de los síntomas, lo que conduce a una enfermedad
progresiva (grave en el 14 % y crítica en el 5 %), incluida la fase hiperinflamatoria que
provoca la falla del sistema multiorgánico (Berlin et al., 2020). ).

* Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico: [Link]@[Link] ([Link]).

[Link] 1201-9712/
© 2020 Los autores. Publicado por Elsevier Ltd en nombre de la Sociedad Internacional de Enfermedades Infecciosas. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND ([Link]
by-nc-nd/4.0/).
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S. Joshi, J. Parkar, A. Ansari et al. Revista internacional de enfermedades infecciosas 102 (2021) 501–508

Golpea el principio duro de golpe temprano con antivirales depende de la dosis, la duración y el costo junto con los desafíos de implementación.

Los estudios clínicos han demostrado que los antivirales probados previamente Wu et al. (2020) ha realizado una clasificación de los parámetros en la línea de
para otros coronavirus como el SARS-CoV y el MERS-CoV, así como otros base, lo que influye en la progresión de COVID-19 mediante un análisis discriminante
Las infecciones por virus de ARN acortan el curso de la enfermedad al atacar las de mínimos cuadrados parciales ortogonales. Solo la comorbilidad y el tiempo desde
enzimas clave del SARS-CoV-2, lo que interfiere con el ciclo viral dentro de la célula la enfermedad hasta el tratamiento antiviral se asociaron de forma estadísticamente
huésped, lo que reduce la carga viral y la diseminación viral (Saber-Ayad et al., significativa con la gravedad de la enfermedad en el análisis multivariante. También
2020). Los medicamentos antivirales administrados poco después del inicio de los ha demostrado que el tiempo para el inicio de la terapia antiviral es significativamente
síntomas pueden acortar el curso de la enfermedad clínica y pueden reducir la más corto en la enfermedad leve en comparación con la enfermedad grave.
infecciosidad a otros al reducir la diseminación viral (Saber-Ayad et al., 2020; Mitjà y
Clotet, 2020). Un estudio de cohorte retrospectivo de Nueva York en 678 pacientes
Goyal et al. (2020) ha realizado un modelo matemático para predecir el impacto de hospitalizados con COVID-19 mostró que la carga viral alta se asoció de forma
un tratamiento antiviral prometedor. Se ha informado que si un paciente recibe independiente con la mortalidad (odds ratio ajustado [aOR] 6,05 y p < 0,001) e
terapia antiviral en la fase temprana de la infección, hay muchas posibilidades de intubación (aOR a 2,73 y p < 0,001) que los pacientes con carga viral media y baja
que la duración de la excreción y la intensidad de la respuesta inmunitaria efectora (Magleby et al., 2020). La carga viral en el tracto respiratorio superior (URT) alcanza
disminuyan; sin embargo, puede haber un impacto limitado en el área viral bajo la su punto máximo temprano en pacientes leves (4 días) en comparación con pacientes
curva (AUC) posiblemente debido a niveles más altos de replicación temprana del moderados-graves (8 días). De manera similar, la carga viral en el tracto respiratorio
SARS-CoV-2. Por lo tanto, se predijo que la única opción para limitar el AUC viral es inferior (LRT) alcanza su punto máximo temprano en pacientes leves (6 días) que en
la dosificación de antivirales lo antes posible, posiblemente en la fase presintomática pacientes moderados a graves (11 días); sin embargo, la variabilidad en los datos
antes de la carga viral máxima (Goyal et al., 2020). Esto respalda el principio de puede ocurrir debido a la inconsistencia en el valor del umbral del ciclo (Ct) del gen,
golpe duro temprano. el uso de diferentes RT PCR o kits de extracción de ARN, y la combinación de
muestras con muestras URT y LRT (Figura 1) (Weiss et al., 2020).

¿Por qué es clave el tratamiento antiviral temprano?

Favipiravir: un medicamento reutilizado para COVID-19
COVID-19 ha supuesto una enorme carga para el sistema de salud debido a su
dinámica de transmisión y la naturaleza polifásica de la enfermedad. Actualmente, Todos los países están tratando de manejar esta pandemia a través del rastreo
hay una falta de evidencia del desarrollo de la inmunidad colectiva, la disponibilidad de contactos, pruebas aceleradas, tratamiento y distanciamiento físico. Para
de una vacuna efectiva probablemente tomaría algún tiempo. Por lo tanto, las desarrollar una terapia oral o vacunas, muchos investigadores están haciendo
estrategias terapéuticas basadas en fármacos antivirales potentes contra el SARS- esfuerzos para desentrañar el efecto de los medicamentos antivirales conocidos
CoV-2 son esenciales para reducir el impacto de las posteriores oleadas locales de contra el COVID-19. Por lo tanto, reutilizar los medicamentos antivirales potenciales
COVID 19. Torneri et al. (2020) demostraron el impacto de la intervención antiviral es una forma pragmática de acelerar el proceso de aprobación de medicamentos. La
en brotes locales en un estudio de simulación. La implementación de medicamentos RdRp (ARN polimerasa dependiente de ARN) se encuentra en el núcleo de la
antivirales junto con la cuarentena mostró una reducción sustancial del tamaño final maquinaria de replicación del coronavirus, la proteína nsp12, que tiene un papel
y del pico de incidencia del brote. El modelo apoyó la administración de medicamentos importante en el ciclo de vida viral, la falta de homólogos del huésped y un alto nivel
antivirales a las personas diagnosticadas y rastreadas, para suprimir los brotes que de secuencia y conservación estructural lo convierten en un objetivo para
son más desafiantes. Este papel de los antivirales efectivos para alterar la propagación intervenciones terapéuticas (Shannon et al., 2020). Fármacos como análogos de
de COVID-19 al influir en la carga viral y la infecciosidad de los infectados en nucleósidos y fármacos de moléculas pequeñas que se metabolizan intracelularmente
cuarentena debe probarse en ensayos clínicos sólidos en una población más grande. en sus formas activas de ribonucleósido 50 -trifosfato (RTP) y se incorporan al ARN
Sin embargo, actualmente los medicamentos antivirales, incluido el favipiravir, se viral naciente mediante RdRps virales propensos a errores que conducen a la
evalúan principalmente en estudios clínicos como estrategia de tratamiento. Sobre terminación de la cadena o conducen a la acumulación de mutaciones perjudiciales.
esta base, favipiravir se usa en la práctica clínica en el tratamiento de COVID-19 en Favipiravir, un inhibidor oral de RdRp de amplio espectro, un fármaco ya aprobado
algunos países, en los que está aprobado. Sin embargo, los beneficios de la para la influenza pandémica nueva y reemergente en Japón y tiene un perfil de
intervención antiviral en el brote local en la transmisión comunitaria aún no se han seguridad establecido y bien caracterizado ([Link]
descifrado. [Link] /2020). Informes de estudios in vitro han demostrado que favipiravir
puede tener una concentración efectiva contra la infección por SARS-CoV-2 dentro
de un marco terapéutico seguro.
Finalmente, la utilidad práctica de tal estrategia de intervención

Figura 1. Carga viral promedio y gravedad de la enfermedad (Weiss et al., 2020).

LRT, tracto respiratorio inferior y URT, tracto respiratorio superior.
Nota: Carga máxima promedio de SARS CoV-2 de URT y LRT según la gravedad clínica.

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dosis. Además, favipiravir, al ser una formulación oral y considerar el 80 % de hantavirus, flavivirus, virus de la encefalitis equina occidental, norovirus y virus
la carga de pacientes con COVID-19 de leve a moderado, es probable que del ébola (Furuta et al., 2013)
aborde las necesidades clínicas no satisfechas de una gran mayoría de la
población de COVID-19, que en su mayoría puede tratarse en de forma Mecanismo de acción (Tabla 1; Figura 2)
ambulatoria. Además, el comité del grupo de trabajo COVID-19 de la India ha
clasificado a favipiravir como uno de los medicamentos más prometedores Favipiravir (profármaco) es un análogo de base de purina que se convierte
según el puntaje de preparación considerando la solidez de la evidencia en favipiravir ribofuranosil-5B-trifosfato activo (favipiravir-RTP) mediante
científica, la importancia del mecanismo de acción y el objetivo, la solidez de fosforribosilación intracelular. Es un inhibidor selectivo y potente de la ARN
los resultados en la etapa preclínica, la disponibilidad de datos de seguridad polimerasa dependiente de ARN (RdRp) de los virus ARN.
humana, biodisponibilidad, claridad y certeza del método de formulación, Favipiravir se incorpora al ARN viral naciente por RdRp viral propenso a errores,
progreso de los ensayos clínicos en COVID-19 y certeza de fabricación. Los lo que conduce a la terminación de la cadena y la mutagénesis viral (Baranovich
primeros estudios clínicos de China han mostrado resultados prometedores en et al., 2013). El RdRp existente en varios tipos de virus de ARN permite un
términos de reducción de la carga viral, así como una mejora en los resultados espectro más amplio de actividades antivirales de favipiravir (Shannon et al.,
clínicos y radiológicos (Cai et al., 2020; Chen et al., 2020). 2020; Jin et al., 2013). Tras la incorporación del ARN viral, el favipiravir-RTP
funciona como un mutágeno, que es capaz de huir de la maquinaria de
La revisión actual proporciona una descripción general de los datos in vitro, reparación del coronavirus. El favipiravir-RTP aumenta la presión sobre el
la justificación de la dosificación y el perfil farmacológico de favipiravir. Se contenido de nucleótidos de CoV, que ya tiene una citosina baja (17,6 %) en el
resume una breve discusión sobre las evidencias disponibles de los ensayos genoma del SARS-CoV-2. 2 por un efecto citopático, que es inducido por el
clínicos completados y la evaluación médica de favipiravir para COVID-19. virus, reducción en el número de ARN viral y partículas infecciosas (Shannon et
Además, se arroja algo de luz sobre las recomendaciones de tratamiento al., 2020). Favipiravir tiene una fuerte afinidad de unión a RdRp con una
relacionadas con su inclusión en el tratamiento de COVID-19 y el estado de puntuación de acoplamiento de 6,925. Por lo tanto, favipiravir se dirige al talón
aprobación en otros países. de Aquiles (complejo RdRp) del SARS-CoV-2.

Favipiravir: perfil, evidencia clínica y recomendaciones en guías de tratamiento

Datos in vitro contra el SARS CoV-2

Antecedentes de un fármaco reutilizado prometedor para COVID-19
Un reciente estudio in vitro de Wang et al. (2020a,b) informaron la eficacia
Favipiravir fue descubierto a través de la detección de una biblioteca de favipiravir para reducir la infección por SARS-CoV-2.
química para la actividad antiviral contra el virus de la influenza por parte de Favipiravir tiene una concentración efectiva media máxima (EC50) de 61,88
Toyama Chemical Co., Ltd. mediante la modificación química de un análogo de mM, una concentración media citotóxica (CC50) >400 mM y un índice de
pirazina en un derivado de pirazina carboxamida (6-fluoro-3-hidroxi 2- selectividad (SI) >6,46. El EC50 es similar a su EC50 contra el ébola (67 mM),
pirazinacarboxamida) (Furuta et al., 2017). El desarrollo mundial de favipiravir lo que justifica la necesidad de una dosis alta para lograr una concentración
estuvo a cargo de FUJIFILM y MediVector ([Link] mínima objetivo farmacológicamente relevante de 40–80 mg/mL en COVID-19
drugs/800014667/ 2020). Es un profármaco (T-705) con un peso molecular (Du y Chen, 2020a). La amplia brecha entre CC50 y EC50 brinda un cómodo
inferior a 157,1 g/mol. Fue aprobado para uso médico en Japón, en 2014, para margen de seguridad para una dosis alta de favipiravir.
el tratamiento de infecciones por el virus de la influenza pandémica nuevas o
reemergentes (Shiraki y Daikoku, 2020; Hayden y Shindo, 2019).
Farmacocinética de favipiravir (Du y Chen, 2020b)
En febrero de 2020, favipiravir también fue aprobado para el tratamiento de la
nueva influenza en China y se está estudiando más en la población china para Favipiravir sufre activación metabólica a través de ribosilación y fosforilación
el tratamiento experimental del COVID-19 emergente (Li y De Clercq, 2020). para formar el metabolito activado favipiravir-RTP en los tejidos. Favipiravir a
1600 mg el día 1, luego 400 mg dos veces al día desde el día 2 al día 6 seguido
Favipiravir ha demostrado su eficacia contra una amplia gama de virus de de 400 mg una vez al día el día 7 tiene un AUC estimado de 1452,73 mg h/mL
la influenza, incluidos los virus aviares A(H1N1)pdm09, A(H5N1) y A (H7N9). el día 1 y 1324,09 mg h/mL en el día 7. Se metaboliza principalmente por la
Además, puede detener la replicación de varios otros virus de ARN, incluidos enzima hepática aldehído oxidasa y parcialmente por la xantina
arenavirus, flebovirus,

Tabla 1
Características y propiedades de favipiravir (Furuta et al., 2013; [Link] Caroline et al., 2014).

Nombre químico 6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidropirazina-2-carboxamida

Nombres alternativos T-705, fapilavir y favilavir
Clase agente antiviral
Espectro de actividad Virus de ARN, incluidos el virus del Nilo Occidental, el virus de la fiebre amarilla, el virus de la fiebre aftosa, el enterovirus y la fiebre del valle del Rift
Mecanismo de acción Favipiravir-RTP se une e inhibe la polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp), que finalmente previene la transcripción y replicación viral
Vía de administración Oral
Posología Profilaxis (del ensayo clínico en curso [NCT04448119]): 1600 mg por vía oral dos veces al día el día 1 seguido de 800 mg por vía oral dos veces al día los días 2 a 25.

Tratamiento: 1800 mg dos veces al día el día 1, seguido de 800 mg dos veces al día como máximo hasta 14 días en pacientes con COVID-19 de leve a moderado.
Farmacocinética La semivida de eliminación es de 2 a 5,5 h, la biodisponibilidad es del 97,6 %, la Cmáx media es de 51,5 mg/ml, el volumen de distribución principal es de 15 a 20 L y
los metabolitos se eliminan por vía renal. El 54 % se une a proteínas plasmáticas, funciona como un profármaco y sufre ribosilación y fosforilación intracelular Diarrea
Farmacodinámica leve a moderada, aumento del ácido úrico y las transaminasas en sangre y disminución del recuento de neutrófilos
Efectos adversos más
frecuentes
La sobredosis causa, pero no se limita a, reducción del peso corporal, vómitos y disminución de la actividad locomotora.
código ATC J05AX27

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Figura 2. Favipiravir MOA en SARS-CoV-2.

oxidasa a un metabolito oxidativo inactivo que se excreta en forma hidroxilada por los contraindicado en mujeres embarazadas y con sospecha de embarazo. Se encuentra
riñones (Madelain et al., 2016). Presenta una farmacocinética no lineal. distribuido en los espermatozoides; por lo tanto, se recomienda el uso de métodos
anticonceptivos efectivos tanto para mujeres como para hombres en edad reproductiva
Es capaz de aumentar su propia concentración mediante la autoinhibición de la durante el curso y los 7 días posteriores a la terapia (Nagata et al., 2015; Delang et al.,
aldehído oxidasa dependiente de la dosis y el tiempo. La autoinhibición del metabolismo y 2018). Además, está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad, insuficiencia
la formación del metabolito inactivo de favipiravir en el hígado después del uso continuo hepática grave e insuficiencia renal grave. Favipiravir debe administrarse con cuidado en
puede resultar en un aumento de la relación favipiravir/metabolito inactivo circulante y, por pacientes con gota o antecedentes de gota, con hiperuricemia (Información de prescripción
lo tanto, facilitar la captación y activación de favipiravir-RTP en los tejidos. Una disminución de Fabiflu).
en las concentraciones mínimas de favipiravir no significa una menor exposición del
metabolito activo favipiravir-RTP en los tejidos ( Du y Chen, 2020a). exposición antiviral
sistémica (Arshad et al., 2020). Interacciones fármaco-fármaco

Se recomiendan precauciones al administrar pirazinamida, repaglinida, teofilina,

famciclovir y sulindaco (Obach et al., 2004). Los datos parciales están disponibles en
Cuando se administró favipiravir por vía oral (día 1: 1200 mg dos veces al día; días 2 cuanto a su interacción con otras drogas. Estudios previos informan un aumento del AUC
a 4: 800 mg dos veces al día) en voluntarios con insuficiencia hepática de leve a moderada, del paracetamol y del glucurónido de paracetamol con la coadministración de favipiravir
se observó un aumento de 1,4 a 1,8 veces en la Cmax y el AUC. Sin embargo, en caso (Obach et al., 2004). Existe un riesgo potencial de interacción farmacológica entre los
de insuficiencia hepática grave, favipiravir (día 1: 800 mg dos veces al día; días 2 y 3: 400 fármacos que inhiben la aldehído oxidasa, y el favipiravir debe controlarse con cautela.
mg dos veces al día) resultó en un aumento de 2,1 y 6,3 veces en la Cmáx y el AUC, Debe administrarse y controlarse con cuidado en los ancianos; sin embargo, aún no se
respectivamente (Información de prescripción de Fabiflu). han realizado estudios clínicos en niños.

El uso de favipiravir en pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG < 60 ml/min
y 30 ml/min) produce un aumento de 1,5 veces en la Cmin que en pacientes con función
renal normal; sin embargo, no hay evidencia de su uso en pacientes con TFG < 30 ml/min Indicaciones y régimen de dosificación.
(Información de Prescripción de Fabiflu).
El régimen de dosificación es una parte importante del éxito de la terapia antiviral. El
régimen de dosificación de favipiravir aprobado para la influenza en Japón es una dosis
Perfil de seguridad de carga de 3200 mg el día 1, seguida de una dosis de mantenimiento de 600 mg dos
veces al día los días 2 a 5 (Furuta et al., 2017; Wang et al., 2020a, b). El ensayo JIKI
Favipiravir tiene un perfil de seguridad establecido y bien caracterizado de más de realizado durante el brote de la enfermedad por el virus del Ébola (EVE) demostró una
4000 pacientes (Pilkington et al., 2020). Los eventos adversos (EA) comunes incluyen EA tasa de supervivencia mejorada en pacientes con carga viral moderada a alta (Ct 20) con
gastrointestinales, elevaciones del ácido úrico, disminución del recuento de neutrófilos, la dosis más alta de favipiravir (día 0: 6000 mg y del día 1 al día 9: 2400 mg/día) (Sissoko
aumento de la aspartato aminotransferasa (SGOT), aumento de la alanina transaminasa et al., 2016). De manera similar, el estudio de Bai et al. (2016) mostró una reducción
(SGPT), reacciones de síntomas psiquiátricos y aumento de los triglicéridos en sangre. La significativa en la carga viral con favipiravir en pacientes con carga viral moderada al inicio
proporción de EA graves fue de 0,4 % y 1,1% abandono debido a EA (Información de del estudio. Estos hallazgos respaldan el papel de favipiravir en la reducción de la carga
prescripción de Fabiflu). Se informaron proporciones similares de eventos adversos entre viral en viremia media a alta, aunque no en viremia muy alta de EVE. En la perspectiva
dosis bajas y altas de ofavipiravir. Demuestra un perfil de seguridad favorable con respecto del tratamiento de COVID-19, se debe considerar una dosis más alta de favipiravir para
a los EA totales y graves. tener un impacto en la carga viral, ya que la EC50 de favipiravir es más alta que la de la
influenza. El régimen recomendado actual de favipiravir es 1800 mg de dosis de carga
dos veces al día el día 1 seguido de 800 mg dos veces al día desde el día 2 hasta un
Contraindicaciones, precauciones y advertencias máximo del día 14 (información de prescripción de Fabiflu).

Está contraindicado en mujeres embarazadas y lactantes. Debido a la observación de

su potencial teratogénico en estudios con animales, es

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Tabla 2
Resumen de la evidencia clínica en pacientes con infección por COVID-19.

Autor [referencia] Tipo de estudio Estudios comparativos

Variables favipiravir contra Lopinavir/ritonavira Valor p

Cay et al. (2020) Intervencionista, etiqueta abierta, Tasa de aclaramiento viral 4 días 11 días <0.001
estudio clínico no aleatorizado Tomografía computarizada de tórax 91,4% 62,2 % 0.004
Eventos adversos 11,4% 55,6 % <0.001
Variables Favipiravir vs. Umifenovir 55,8% Valor p
Chen et al. (2020) Intervencionista, etiqueta abierta, aleatorizada, Tasa de recuperación clínica en el día 7 71,4% Superior 11,7% 0.0199
y ensayo clínico multicéntrico Latencia para el alivio de la fiebre y la tos Significativamente más corta <0.0001
Disnea después de la medicación 3,5% 0.0174

Estudios de un solo brazo

Estudiar Variables Resultado en el día 7 Variables Salir

en el día 14

Doi et al. (2020b) De observación Tasa de recuperación clínica: leve 73,8% recuperación clínica 87,8%
registro tasa - leve
Tasa de recuperación clínica — mod 66,6% recuperación clínica 84,5%
tasa - mod
<60 años: tasa de recuperación clínica 79,0% <60 años: recuperación clínica 92,4%
Velocidad

Multicéntrico – –
Rattanaumpawan et al. Mejoría clínica (sin suplemento de O2) 92,5 % Mejoría clínica (global)
– –
(2020) estudio observacional 66,7 % Factores de mal pronóstico por multivariable
– –
Menor carga de favipiravir
análisis dosis
(45 mg/kg/día)
(p = 0,006)

a
Nota: Un ensayo aleatorizado de tamaño moderado no logró encontrar un beneficio virológico o clínico de lopinavir/ritonavir sobre SOC; por lo tanto, comparar favipiravir con lopinavir/ritonavir,
esencialmente comparaba favipiravir con placebo (Cao et al., 2020).

Estudios clínicos globales sobre el uso de favipiravir en COVID-19 (Tabla 2) respectivamente, mientras que a los 14 días fue del 87,8%, 84,5% y 60,3%,
respectivamente ([Link]
Un estudio de control de etiqueta abierta en pacientes chinos (N = 80) con 2019ncov/covid19_casereport_en_200529.pdf/2020). Sin embargo,
COVID-19 leve a moderado se llevó a cabo para examinar los efectos la tasa de mejoría clínica entre pacientes menores de 60 años
de favipiravir vs. LPV/RTV para el tratamiento de COVID-19 (Cai et al., de edad fueron 79% y 92,4% en el día 7 y el día 14, respectivamente.
2020). Se obtuvieron resultados favorables con favipiravir revelando Aproximadamente el 52,3% de los pacientes mayores de 60 años y alrededor
tiempo de aclaramiento viral más corto (mediana [rango intercuartílico, IQR], 4 la mitad de los pacientes tenían al menos una de las comorbilidades (diabetes,
[2,5–9] días frente a 11 [8–13] días). También mostró una importante enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares crónicas y/o
tasa de mejora en las imágenes de tórax (TC) (91,43 % frente a 62,22 %; inmunoestimulación. Más del 90% de los pacientes recibieron 1800 mg de
p = 0,004) y mayores tasas de mejoría de la TC de tórax en el grupo favipiravir dos veces al día el primer día seguido de 800 mg dos veces al día.
con aclaramiento viral dentro de los 7 días de tratamiento. En promedio, el favipiravir se inició dentro de los tres días posteriores a la
La regresión logística multivariada mostró que la terapia antiviral hospitalización o la RT-PCR y la duración promedio de la terapia con favipiravir fue
independientemente afectó los cambios de CT. La regresión multivariable de Cox 10,4 días. Una limitación importante en este punto es que estos
mostró que favipiravir fue significativamente (p = 0,026) los estudios clínicos no se publican en una revista revisada por pares y
asociado con una eliminación viral más rápida, además el momento de puede carecer de una guía clínica sólida (Esposito et al., 2020).
la terapia antiviral alcanzó significación cercana (p = 0,055). favipiravir Hiperuricemia (15,5 %) y anomalías de la función hepática (7,4 %)
fue mejor (p < 0,001) tolerado que LPV/RTV. El mayor fueron los eventos adversos más comúnmente observados asociados con favipiravir
La limitación de este estudio fue que no fue aleatorizado, doble ciego y controlado usar ([Link]
con placebo (Cai et al., 2020; Dong et al., 2020). covid19_casereport_en_200529.pdf/2020).

Otro ensayo multicéntrico prospectivo, aleatorizado, controlado y abierto que El gobierno ruso aprobó favipiravir para el tratamiento
involucró a 240 pacientes adultos con COVID-19 de de COVID-19, sobre la base de alentar lecturas tempranas de
China se llevó a cabo para evaluar favipiravir frente a umifenovir para ensayo clínico de diseño adaptativo aleatorizado abierto en curso
COVID-19 (Chen et al., 2020). Alrededor del 90% de los pacientes tenían moderado [COVID-FPR-01] en una población de 390 pacientes. Resultados de 60
enfermedad y la tasa de recuperación clínica en el día 7 fue significativamente los pacientes (40 con favipiravir y 20 con SOC) mostraron fiebre más rápida
mayor (p = 0,019) con el grupo de favipiravir (71,4%) que resolución (3 días frente a 6 días), rápida eliminación viral (4 días frente a 9
umifenovir (55,8%). Favipiravir acortó significativamente la latencia días), y la negatividad de RT-PCR hasta el 87,5 % en el día 10 (https://
al alivio de la pirexia y la tos que el umifenovir. Ninguna diferencia [Link]/industry/healthcare/biotech/
entre los grupos se observó la tasa de oxígeno auxiliar productos farmacéuticos/medicamento-ruso-para-tratar-covid-para-ser-entregado-
terapia o ventilación mecánica no invasiva, respiratoria general a-hospitales-en-junio/articleshow/[Link]/2020; [Link] [Link]/reestr-
tasa de fracaso, ingreso en UCI o mortalidad por todas las causas; sin embargo, klinicheskih-issledovanij/[Link]).
la disnea fue significativamente (p = 0,017) menor en el favipiravir Un estudio observacional retrospectivo reciente de Tailandia,
grupo que en el grupo de umifenovir (Chen et al., 2020). que incluyó pacientes hospitalizados con COVID-19 que no
El informe preliminar del registro observacional de favipiravir requieren suplementos de oxígeno que demostraron una mejoría clínica (día 7:
de Japón en 2158 casos de COVID-19 informaron las tasas de clínica 92,6 %) al día 7 con favipiravir. Además, un
mejora a los 7 días desde el inicio de la terapia con favipiravir como el análisis multivariado demostró una menor carga de favipiravir
73,8%, 66,6% y 40,1% para enfermedad leve, moderada y grave, dosis (45 mg/kg/día) [p = 0,006] como uno de los pronósticos del día 7

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factores que impactan negativamente en los resultados clínicos (Ratta naumpawan favipiravir en casos leves a moderados en adultos (1600 mg/dosis BID el primer
et al., 2020). día; seguido de 600 mg/dosis BID durante 7-10 días) así como en pacientes
El último ensayo prospectivo, aleatorizado y abierto de favipiravir temprano pediátricos (10-15 kg; dosis de carga: una tableta PO BID por un día; dosis de
versus tardío en pacientes hospitalizados con COVID-19, publicado en una revista mantenimiento desde el día 2; medio comprimido (100 mg)
revisada por pares y realizado en 25 hospitales de todo Japón, mostró una PO OFERTA); 16-21 kg: dosis de carga de dos comprimidos VO BID un día
tendencia hacia una mejor eliminación viral en el día 6 (66,7 % frente a 56,1 % ) (máximo 800 mg/día) y dosis de mantenimiento (a partir del día 2) de un comprimido
con el grupo de tratamiento temprano (hazard ratio ajustado [aHR], 1,42 e intervalo VO BID (máximo 400 mg/día). También se recomienda en casos severos (https://
de confianza del 95 % [IC 95 %], 0,76–2,62). De acuerdo con esta tendencia, se [Link]/Ministry/MediaCenter/ Publications/Documents/MOH-therapeutic-
notificó una disminución de la fiebre más rápida (2,1 días frente a 3,2 días) en el protocol-for-COVID [Link]/2020). De manera similar, el Departamento de Control
grupo de tratamiento temprano (HRa, 1,88; IC del 95 %, 0,81–4,35 y p = 0,048) de Enfermedades de Tailandia ha recomendado el uso de favipiravir en casos
(Doi et al., 2020a). leves y moderados de COVID-19 tanto en pacientes adultos como pediátricos.

Ensayo clínico indio de favipiravir: una actualización Las pautas estatales de Maharashtra han recomendado el uso de favipiravir
para pacientes sintomáticos leves con o sin comorbilidades o con signos de alerta,
Recientemente, se inició en India un estudio de fase 3, abierto, aleatorizado y así como para la enfermedad moderada de COVID-19 con neumonía ((Revisión 2:
multicéntrico (CTRI/2020/05/025114, Glenmark Pharmaceuticals) para determinar 22-06-2020) — Corona-2020/ CR No.58/Aa-5/2020, 2020). La dosis terapéutica
la eficacia de favipiravir en pacientes infectados con COVID-19 leve a moderado recomendada de favipiravir es de 1800 mg dos veces al día el día 1, seguida de
en línea con la demanda mundial. ensayos en curso para este fármaco (http:// 800 mg dos veces al día durante 7 días, si es necesario, se puede continuar hasta
un máximo de 14 días.
[Link]/Clinicaltrials/pdf_generate.php?trialid=43504&EncHid=&modid=&compid=%
27%2743504det%27/2020). El estudio inscribió a pacientes con COVID-19 leve (N
= 90) y moderado (N = 60) mediante aleatorización estratificada basada en la
gravedad de la enfermedad inicial. El objetivo principal de este estudio fue evaluar Estudios mundiales en curso sobre favipiravir
la eficacia clínica y la seguridad de favipiravir combinado con la atención de apoyo
estándar. El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta el cese de la Alrededor de 27 estudios, incluidos ensayos clínicos aleatorios, están en curso
eliminación oral del virus SARS-CoV-2. Los criterios de valoración secundarios en países como China (NCT04310228; NCT04319900; NCT04333589), Japón
incluyeron: tiempo desde la aleatorización hasta la curación clínica según la (JapicCTI-205238; jRCTs031190226; jRCTs041190120), Italia ( NCT04336904 ) ,
evaluación del médico, tasa de curación clínica el día 4/7/10/14, tasa de negatividad EE . , Canadá, Egipto (NCT04345419; NCT04351295; NCT04349241), Tailandia
de SARS-CoV2 RT-PCR el día 4/7/10/14, tiempo desde la aleatorización hasta el (NCT04303299), Francia (NCT04356495) e Irán (NCT04359615) en pacientes con
primer uso de oxígeno suplementario de alto flujo/ventilación no invasiva/ventilación COVID-19 con favipiravir. Se han planificado ensayos clínicos para explorar su
mecánica/oxigenación por membrana extracorpórea, y tiempo desde la aleatorización eficacia sobre otros medicamentos como la hidroxicloroquina, o con una
hasta el alta hospitalaria. La duración total de la participación en el estudio fue de combinación medicamentos como hidroxicloroquina + azitromicina + zinc u
un máximo de 28 días desde el día de la aleatorización. Los resultados de este oseltamivir + hidroxicloroquina, y también en combinación con medicamentos,
estudio serán fundamentales en la confirmación adicional de la evidencia global incluidos tocilizumab, cloroquina y oseltamivir + cloroquina + darunavir + ritonavir.
sobre la eficacia y la seguridad de la terapia contra COVID-19. Favipiravir como profilaxis posterior a la exposición se ha mostrado prometedor en
la enfermedad por el virus del Ébola. De manera similar, su papel profiláctico en
COVID-19 se está explorando actualmente en un estudio clínico en curso
(NCT04448119) en Canadá y EE. UU. definido como ningún caso nuevo de
COVID-19 en residentes durante 24 días consecutivos hasta el día 40 después del
Pautas/recomendaciones globales de tratamiento inicio de la profilaxis. Los objetivos secundarios incluyen medidas de seguridad,
tasas de infección, progresión de la enfermedad y tasas de mortalidad (http://
La guía actual de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades [Link]/control-covid/files/protocol/ at_download/file/).
(CDC, por sus siglas en inglés) para la atención clínica de pacientes con COVID-19
(a partir de marzo de 2020) enfatiza la ausencia de un tratamiento específico para
COVID-19 y enfatiza que el manejo debe incluir la implementación inmediata de las
medidas recomendadas. medidas de disuasión y control de infecciones y manejo
de complicaciones ( [Link]
[Link]/2020 ). Al momento de escribir el manuscrito,
Japón, Rusia, Arabia Saudita, Tailandia, Kenia y cuatro estados, incluido Evaluación médica de Favipiravir para COVID-19
Maharashtra de India, recomendaron el uso de terapia oral con favipiravir en
pacientes con COVID-19 de leve a moderado en las pautas de tratamiento. La Favipiravir es un fármaco establecido para el tratamiento de la influenza y se
Asociación Japonesa de Enfermedades Infecciosas recomendó 3600 mg (1800 mg está explorando más por su función en el tratamiento de la COVID-19. Es el primer
BID) el día 1 y 1600 mg (800 mg BID) a partir del día 2, hasta por 14 días ( http:// fármaco antiviral oral aprobado para la COVID-19 de leve a moderada. Los estudios
[Link]/file/92991_1_1/ 2020). Las pautas rusas para el tratamiento de la ya completados en China, Japón y Rusia han demostrado que favipiravir es una
infección por COVID-19 recomendaron favipiravir en pacientes con COVID-19 cura prometedora para esta enfermedad ( Cai et al., 2020; Doi et al., 2020b; https://
moderado a grave con o sin agentes inmunomoduladores como tocilizumab, [Link]/news/chemrar -rdif-favipiravir-datos/2020).
baricitinib, tofacitinib ([Link]
000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf/2020). Las pautas Favipiravir-RTP es ineficaz contra las polimerasas de ARN o ADN dependientes
rusas recomiendan un régimen de dosificación para pacientes que pesan menos del ácido desoxirribonucleico (ADN), pero tiene una eficacia increíble contra los
de 75 kg como 1600 mg dos veces al día el día 1 y 600 mg dos veces al día desde múltiples tipos de virus de ARN sobre los virus de ADN y las células de mamíferos,
los días 2 a 10. Para pacientes con un peso de 75 kg a 90 kg (inclusive): 2000 mg independientemente de la resistencia a los medicamentos antivirales predominantes
dos veces al día el día 1 y 800 mg dos veces al día los días 2 a 10. Para pacientes (Furuta et al., 2017) . La literatura avala su amplio perfil de eficacia y seguridad
que pesen más de 90 kg: 2400 mg BID el día 1 y 1000 mg BID adicionales los días terapéutica. En particular, los estudios muestran la ausencia de resistencia a
2–10. El protocolo del Ministerio de Salud de Arabia Saudita incluía favipiravir y una actividad antiviral de amplio espectro, lo que es una fuerza
impulsora para realizar estudios clínicos para infecciones angustiosas por
coronavirus (Goldhill et al., 2018). Tiene un amplio margen de seguridad terapéutica
para una dosis alta

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y está disponible como una formulación oral. Como el 80% de los pacientes asistencia en redacción médica, financiado por Glenmark Pharmaceuticals
infectados con COVID-19 tienen una gravedad leve a moderada, la formulación Limited (Mumbai, India).
oral es más conveniente. La eliminación viral rápida, una mayor mejora en los
cambios en la TC de tórax y una mejor tasa de recuperación clínica en Referencias
comparación con otros medicamentos antivirales reutilizados de estudios
clínicos limitados sugieren una actividad antiviral beneficiosa de favipiravir. Tableta Avigan 200 mg. Resultados de la deliberación del PMDA (2014). [Link]
jp/files/[Link]/ 2020 (consultado el 3 de julio de 2020).
Los resultados de los estudios in vitro e in vivo brindan información sobre el
Favipiravir, un antiviral de amplio espectro y potencial terapéutico para COVID-19. [Link]
margen de seguridad para una dosis más alta y un perfil de eficacia contra el control-covid/files/protocol/at_download/file/ 2020 (consultado el 27 de julio de 2020).
SARS CoV-2 y refuerzan la importancia de considerar favipiravir para tratar el
Protocolo COVID-FPR-01, 7 de julio de 2020. [Link] dovanij/
brote de COVID-19. Recientemente, en el mes de junio de 2019, ha sido
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aprobado en India por el Regulador de Medicamentos de India bajo un proceso ChemRar de Rusia informa datos positivos de Favipiravir en Covid-19. [Link]
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bajo uso de emergencia restringido.
Protocolo del Ministerio de Salud de Arabia Saudita para pacientes sospechosos/confirmados con
atención de apoyo y tratamiento antiviral de covid-19 de infección sospechada o confirmada por
Conclusión COVID-19 (versión 1.8). [Link] Documents/
[Link]/ 2020 (consultado el 7 de julio de 2020).

Teniendo en cuenta el estado aprobado, la evidencia sobre la seguridad y

El fármaco fue aprobado para el tratamiento de COVID-19 en entornos hospitalarios en Rusia el 29
los indicadores clave de eficacia de favipiravir en COVID-19 de ensayos/ de mayo de 2020, después de que un ensayo clínico aleatorizado abierto en curso reclutó a 60
registros en Rusia, Japón, China y Tailandia, parece ser útil en el manejo de sujetos en favipiravir. [Link] com/industry/healthcare/biotech/
pharmaceuticals/russian-drug-to-treat -covid-to-be-delivered-to-hospitals-in-junio/articleshow/
COVID-19, particularmente leve a enfermedad moderada; sin embargo, se
[Link]/2020 (consultado el 22 de agosto de 2020).
requieren grandes ensayos controlados aleatorios para demostrar si este efecto
se traduce en beneficios clínicos como la reducción del curso de la enfermedad, Arshad U, Pertinez H, Box H, Tatham L, Rajoli RKR, Curley P, et al. Priorización de las oportunidades
de reutilización de fármacos anti-SARS-Cov-2 en función de las concentraciones plasmáticas y
el alta hospitalaria temprana y la reducción de la necesidad de oxígeno. Ahora
del sitio objetivo derivadas de su farmacocinética humana establecida.
se comercializa en muchos países como Rusia, Bangladesh, Pakistán, Clin Pharmacol Ther 2020;, doi:[Link] 10.1002/capt.1909. [En línea
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disponibilidad como medicamento oral con un perfil de seguridad comprobado com%2Fhopkins%2Fview%2FJohns_Hopkins_ABX_Guide%2F540747%2Fall%
lo convierten en un medicamento prometedor, reutilizado para tratar el 2FCoronavirus_COVID_19__SARS_CoV_2_&amp;data=04%7C01%[Link]%
[Link]%7Cb03f57a6430f4d4c99ce08d8936b3608%
COVID-19. Los estudios clínicos en curso en todo el mundo sobre favipiravir
7C9274ee3f94254109a27f9fb15c10675d%7C0%7C0%7C637421435975715693%
proporcionarán más información sobre su eficacia clínica, seguridad y lugar 7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luM
terapéutico en el manejo general de COVID-19. zIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D%7C1000&amp;sdata=RYV7NlCXQkz %
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Cumplimiento de las pautas éticas
Registro de ensayos clínicos-India. [Link]
url=http%3A%2F%[Link]%2FClinicaltrials%2Fpdf_&amp;data=04%
Este artículo se basa en la literatura disponible y en estudios realizados 7C01%[Link]%[Link]%7Cb03f57a6430f4d4c99ce08d8936b3608%
7C9274ee3f94254109a27f9fb15c10675d%7C0%7C0%7C637421435975715693%
previamente y no contiene ningún estudio con participantes humanos o
7CUnknown%7CTWFpbGZsb3d8eyJWIjoiMC4wLjAwMDAiLCJQIjoiV2luM
animales realizado por ninguno de los autores. zIiLCJBTiI6Ik1haWwiLCJXVCI6Mn0%3D %7C1000&sdata=lDUTAk
PeWFQTjcEzJDoHvEvdH1HdgeVQIDdBbeSMDz4%3D&amp;reservado=0 gener php?
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