CAPITULO 11
CRIPTOCOCOSIS
Dra. Virginia Hazim
Dr. Orlando nava
Esquema
1.- Introducción
2.- Agente etiológico
3.- Epidemiología
4.- Patogenia 5.3.- Criptococosis cutánea y
mucocutánea
5.- Manifestaciones clínicas
5.4.- Criptococosis ósea
5.1.- Criptococosis pulmonar
5.5.- Criptococosis visceral
5.2.- Criptococosis del sistema nervioso
central 6.- Diagnóstico
5.2.1.- Meningitis y 6.1.- Examen micológico directo
meningoencefalitis
6.2.- Cultivo
5.2.2.- Forma granulomatosa
6.3.- Pruebas inmunológicas
7.- Tratamiento
1.- Introducción
Es una micosis oportunista causada por una levadura encapsulada, Cryptococus
neoformans, de origen exógeno. Se adquiere por vía inhalatoria, inciciando la infección
pulmonar en el 90% de los casos, la cual puede cursar en forma asintomática o sintomática, y
puede afectar, además cualquier víscera, músculo, hueso, piel y mucosas, pero tiene afinidad
particular por el sistema nervioso central (SNC). Es una infección oportunista, de evolución
subaguda, crónica o rara vez aguda. Constituye la infección micótica más común del SNC.
2.- Agente etiológico
El agente causal es una levadura encapsulada, no micelial (C. neoformans), cuyo estado
perfecto o teleomorfo es Filobasidiella neoformans. Se han descrito dos variedades
biológicamente distintas y cuatro serotipos basados en la especificidad antigénica del
polisacárido capsular: C. neoformans var. neoformans (serotipos A y D) y C. neoformans var.
gattii (serotipos B y C). Casi todos los organismos aislados de infección humana son tipo A y
D y se encuentran ampliamente distribuidos en todo el mundo. El serotipo A causa la
mayoría de las infecciones en pacientes inmunocomprometidos. La variedad gattii prevalece
en regiones tropicales y subtropicales afectando a pacientes inmunocompetentes.
Figura 1. Cryptococcus neoformans aislado en líquido cefalorraquídeo de un
paciente con meningitis.
3.- Epidemiología
C. neoformans es una levadura de distribución mundial, la mayoría de los casos de
criptococosis son producidos por los serotipos A y D; los serotipos B y C están restringidos a
las áreas tropicales y subtropicales y se han aislado particularmente en California, Australia,
Centro y Sur América en ciertas especies de árboles de eucalipto.
La fuente natural más importante de C. neoformans var. neoformans son las excretas
desecadas de aves como palomas (Columba livia), por las que pasa por el tubo digestivo, pero
no causa enfermedad; en las heces desecadas permanece viable por un período de hasta dos
años, aislándose en las heces y desechos acumulados en los nidos de palomas como áticos,
cúpulas, cornisas y aleros. Las levaduras desaparecen de las heces cuando éstas se ponen en
contacto con el suelo quizás al ser fagocitadas y digeridas por amibas (Acanthamoeba). En las
áreas rurales, en ciertos ambientes habitados por palomas, el polvo contiene
microorganismos virulentos viables menores de 1µm de diámetro, propiedad que le permite
ser inhalado y entrar a los espacios alveolares. En ambientes sapróbicos crecen en forma
acapsulada, sin embargo estas cepas mantienen su virulencia luego de la adquisición de la
cápsula polisacárida.
La enfermedad ocurre tanto en hombres como en animales, pero no está documentada
la transmisión animal-humano o persona-persona. Es una enfermedad cosmopolita que se
presenta en un 6 a un 13% de los pacientes con SIDA. No existen diferencias significativas en
la incidencia de la infección relacionada con edad, raza o sexo. Es más frecuente en personas
expuestas a excremento de palomas. La mortalidad es del 15 al 30%.
4.- Patogenia
De las 19 especies que comprende el género Cryptococcus, la infección en humanos está
asociada únicamente con C. neoformans. Luego de la inhalación de las levaduras acapsuladas,
la mayoría de los microorganismos que entran a los pulmones son eliminados por
mecanismos de resistencia natural mediados por leucocitos polimorfonucleares (PMN) y
células asesinas naturales (NK) y, en menor grado, por macrófagos alveolares, sin embargo
cuando la dosis infectiva inicial es alta, la defensa natural no es capaz de eliminar
completamente los organismos de los pulmones y el huésped contará con mecanismos de
inmunidad celular efectivos para la eliminación del hongo. La capacidad de la célula
fagocítica para eliminar la infección pulmonar está directamente relacionada con el tamaño y
la composición de la cápsula. La fagocitosis de levaduras está inhibida por el tamaño de la
misma. El polisacárido capsular de C. neoformans contiene un alto porcentaje de
glucuronoxylomanan (GXM) con propiedades antifagocíticas y quizá inmunosupresoras; la
propiedad antifagocítica bloquea el reconocimiento de la levadura por los fagocitos, inhibe la
migración de leucocitos hacia el sitio de multiplicación del hongo y genera supresión de la
proliferación de linfocitos T.
La producción de melanina polimerizada, sintetizada por el hongo durante la
infección, evita la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) por macrófagos, y éste es
necesario para generar una respuesta inmune celular protectora crítica para la defensa del
huésped ante la infección por C. neoformans. La capacidad de la levadura para producir
manitol también ha sido implicada en la virulencia, por la capacidad del manitol de recoger
los radicales libres, y de este modo se inactivan los mecanismos de muerte intracelular. En el
90% de los casos, luego de la exposición, la infección se limita a los pulmones, generando una
infección subclínica que se autolimita. La diseminación hematógena ocurre en el 10% de los
afectados, principalmente en sujetos debilitados y con inmunodeficiencia, pudiendo afectar
cualquier órgano, con preferencia cerebro y meninges; se cree que esta afinidad se debe a la
baja respuesta fagocitaria y presencia de factores nutricionales en esos órganos, o a la
ausencia de factores inhibitorios séricos. La infección se acompaña de reacción inflamatoria
gelatinosas, mucinosas, mientras que las antiguas, cuando sanan, se convierten en
granulomatosas. Las lesiones iniciales agrandan y comprimen en forma mecánica el tejido
circundante.
5.- Manifestaciones clínicas
La criptococosis puede presentarse como criptococosis pulmonar o como infección
diseminada, de la cual la meningitis constituye el principal problema en los pacientes
inmunosuprimidos.
5.1.- CRIPTOCOCOSIS PULMONAR
Un número importante de infecciones pulmonares pueden cursar de manera
asintomática, pero en general evolucionan como un proceso subagudo y en ciertos casos se
observa la tendencia hacia la resolución espontánea. Las manifestaciones clínicas incluyen
tos, fiebre ligera, dolor pleurítico, roce pleural, malestar, pérdida de peso, esputo mucoide y
rara vez hemoptisis. En los casos fulminantes, se presenta el síndrome de distress respiratorio
del adulto. Las lesiones a menudo son bilaterales y los patrones radiológicos pueden
agruparse en cuatro categorías. El más común es la aparición de un área de infiltración
discreta, solitaria en el campo pulmonar superior o inferior que se extiende hacia la periferia,
no se acompaña de linfadenopatía hiliar. Al ocurrir la resolución pueden formar pequeños
granulomas que rara vez se calcifican. En el segundo tipo de lesiones, se observa un infiltrado
más amplio y difuso que afecta las áreas pulmonares superiores o inferiores que se extiende a
todos los campos pulmonares, convirtiéndose en neumonía intersticial bilateral que posterior
a la resolución queda fibrosis residual. En el tercer tipo se presenta los infiltrados
peribronquiales extensos, con mínima fibrosis. La cuarta forma se asemeja a la tuberculosis
miliar y consiste en pequeños gránulos gelatinosos en todos los campos pulmonares. Aunque
la infección pulmonar crónica puede existir, en pacientes inmunocompetentes usualmente
existe regresión espontánea tanto clínica como radiológica.
Figura [Link]ía de tórax de paciente que revela infiltrados intersticiales
bilaterales
5.2.- CRIPTOCOCOSIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
La invasión del SNC por C. neoformans determina el compromiso de varias estructuras
nerviosas, así como una serie de manifestaciones clínicas que en su conjunto reciben el
nombre de neurocriptococosis. Las manifestaciones clínicas son muy variadas dependiendo
de la localización, naturaleza y extensión del proceso patológico. En tal sentido pueden ser
agrupadas bajo tres formas fundamentales: meningitis, meningoencefalitis y granulomatosa.
5.2.1.- Meningitis y meningoencefalitis: La invasión del cerebro y las meninges constituye la
forma más común de neurocriptococosis y representa cerca del 90% de los casos reportados,
usualmente son de evolución subaguda o crónica, afectando las leptomeninges (no es común
que se afecte la duramadre). El comienzo es insidioso con cefalea de localización frontal,
retroorbitaria, temporal o rigidez de nuca, náuseas y vómitos, la fiebre no es frecuente y los
signos de Kerning y de Brudzinsky suelen estar ausentes. Durante la evolución pueden
presentarse trastornos de la marcha y alteraciones de las funciones mentales: cambios de
personalidad, irritabilidad, insomnio, confusión y agitación; la demencia es una secuela
potencial y puede indicar la presencia de hidrocefalia como complicación tardía. Las lesiones
de pares craneales ocurren en menos de la mitad de los casos, entre ellos la más frecuente son
las alteraciones oftalmológicas como papiledema, ambliopía, estrabismo, diplopía, ptosis
palpebral, disminución de la agudeza visual, fotofobia. En pacientes con SIDA los signos y
síntomas de meningitis son mínimos.
5.2.2.- Forma granulomatosa: Los granulomas por C. neoformans (criptococoma) pueden ser
únicos o múltiples, son lesiones sólidas, bien definidas que se presentan como un tumor
cerebral con signos neurológicos focales (convulsiones, hemiparesia, hemiplejía) o signos de
hipertensión endocraneana.
5.3.- CRIPTOCOCOSIS CUTÁNEA Y MUCOCUTÁNEA
Suelen ser manifestaciones de enfermedad diseminada y ocurren en el 10 al 15% de
los casos. Pueden preceder hasta dos a ocho meses a las manifestaciones sistémicas. Las
lesiones en piel se presentan en forma de pápulas, pústulas o abscesos que con el tiempo se
ulceran. Las lesiones mucocutáneas son menos frecuentes que las cutáneas y se presentan en
forma de nódulos, granulomas o úlceras profundas o superficiales que afectan labios, nariz o
meato urinario; también se reportan celulitis con vasculitis necrotizante que produce lesiones
trombóticas profundas. En pacientes con SIDA las lesiones tienen aspecto de molusco
contagioso y se distribuyen en cara y cuello.
Figura 3. Lesiones moluscoides en el rostro de un paciente con criptococosis asociada al
SIDA
5.4.- CRIPTOCOCOSIS ÓSEA
La afectación ósea se presenta en el 5 al 10% de los casos informados. Tiene
predilección por las prominencias óseas, huesos del cráneo y vértebras. Las lesiones son
múltiples, destructivas, crónicas que se acompañan de inflamación y dolor.
5.5.- CRIPTOCOCOSIS VISCERAL
En la enfermedad diseminada, cualquier órgano puede tener foco de infección. Otras
formas menos comunes de criptococosis incluyen: miocarditis, coriorretinitis, hepatitis,
peritonitis, absceso renal, prostatitis, miositis. El foco prostático puede persistir posterior a la
terapia para la enfermedad del SNC y actuar como reservorio para las recaídas en hombres
con SIDA.
6.- Diagnóstico
El diagnóstico de criptococosis puede ser confirmado por demostración o aislamiento
del organismo y por pruebas inmunológicas.
6.1.- Examen micológico directo: Las levaduras de C. neoformans son muy frágiles y se
colapsan o se convierten en formas de semiluna en frotis secados, fijados o coloreados por lo
cual el examen directo debe ser realizado en montajes húmedos. La cápsula es tan
característica que en material infectado como esputo, pus, sedimento de LCR, orina o sangre,
mezclado con una gota de tinta china, los microorganismos son delineados por contraste
negativo, observándose las células en gemación dentro de un halo transparente.
Figura 4. Examen microscópico directo de LCR con tinta china, mostrando levaduras
capsuladas de C. neoformans.
En el estudio de material de biopsia, la cápsula se tiñe con el colorante de mucicarmín
de Meyer. Las células se colorean con ácido periódico de Schiff o metenamina de plata.
6.2.- Cultivo: C. neoformans crece bien a 37ºC en medios de cultivo convencionales sin
cicloheximida, desarrollando colonias blancas o amarillentas, lisas, brillantes, que toman
aspecto mucoso. Para el aislamiento de la levadura de substratos naturales o muestras muy
contaminadas se utiliza el medio Staib (Guizotia abisynica), en donde las colonias toman un
pigmento marrón característico. La identificación de la especie se realiza basados en
características fisiológicas, tolerancia a la temperatura y patogenicidad en animales. Para
determinar la variedad, se utiliza el medio CGB donde C. neoformans var. Gattii cambia el
color de amarillo a azul en 48 horas.
6.3.- Pruebas inmunológicas: El diagnóstico es realizado por la detección del antígeno del
polisacárido capsular (Ag PC) de C. neoformans. La sensibilidad de la técnica de aglutinación
de partículas de látex (AL) para detectar Ag. PC en suero y LCR ha sido reportada entre 91%
y 100% de los casos de Criptococosis. La presencia de títulos elevados es signo de mal
pronóstico y la evolución de los mismos pueden ser considerados como marcador de la
respuesta al tratamiento. En pacientes con SIDA frecuentemente los títulos de Ag en suero
persisten elevados aún después del tratamiento, lo que sugiere que aún estando la levadura
muerta, continúa la eliminación del antígeno o presenta incapacidad a retirarlo de la
circulación.
La detección de anticuerpos anticriptococos mediante técnica como
inmunofluorescencia indirecta, aglutinación en tubo y fijación de complemento, resulta
menos satisfactoria por su baja especificidad y sensibilidad del 30% al 40%, por lo que no
tienen importancia desde del punto de vista diagnóstico. Nuevas pruebas incluyen
aglutinación de látex basado en Ac. Monoclonales y ELISA pero la experiencia es limitada.
7.- Tratamiento
Mientras que la enfermedad pulmonar local o la afección cutánea primaria se puede
curar en forma espontánea en pacientes inmunocompetentes, la enfermedad meníngea o la
generalizada necesitan tratamiento farmacológico.
Algunos autores han señalado la necesidad de estudiar la susceptibilidad de C.
neoformans a los antimicóticos relacionada al genotipo. Antes de aparecer el SIDA la terapia
utilizada era anfotericina B asociada a 5-fluorocitosina; el uso de este último ha sido
controversial en los pacientes con este síndrome debido a su toxicidad. Derivados triazólicos,
fluconazol e itraconazol han sido empleados con relativo éxito en pacientes con o sin SIDA. A
pesar de las diferentes modalidades terapéuticas, los resultados del tratamiento de
Criptococosis continúan siendo poco favorables, razón por la cual se han realizado
investigaciones con la finalidad de conocer la susceptibilidad de C. neoformans y sugieren que
en Venezuela, independientemente de la variedad y presencia de infección por VIH, pueden
ser prescritos los esquemas terapéuticos descritos en la literatura.
Anfotericina B 0,7-1 mg/kg/día combinado con 5-fluorocitosina 100 mg/día durante
6 semanas seguidos de Fluconazol 400 mg diarios durante 10 semanas.
Como tratamiento alternativo se administra fluconazol 800 mg diarios por 10
semanas. En pacientes con SIDA se debe indicar terapia de mantenimiento con fluconazol 200
mg diarios en forma indefinida.
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