FARMACOCINETICA
Estudia la absorción, la distribución, la biotransformación y la eliminación de los
fármacos; para entender estos procesos es necesario estudiar los mecanismos
mediante los cuales estas sustancias cruzan las membranas, además de las
propiedades físicas y químicas tanto de las membranas como de los fármacos.
cabe mencionar que los cuatro procesos farmacéuticos acurren al mismo tiempo, es
decir, mientras que una porción de un medicamento se está distribuyendo en el
organismo otra porción se está metabolizando.
Después de la administración de un fármaco el proceso que predomina es la
absorción.
PASO DE LAS DROGAS A TRAVEZ DE MENBRANAS
CORPORALES
Para que una droga llegue al lugar donde debe actuar, ha de atravesar varias
membranas celulares hasta la pared intestinal y la hemotoencefilica. Estas
membranas actúan como barrera biológica que, de modo selectivo, inhibe el paso de
las moléculas del fármaco. Muchos estudios basados en técnicas tan variadas como
la conducta osmótica de los tejidos y el microscopio electrónico, demuestran que la
membrana celular está formada por una capa biomolecular lipoide principalmente de
fosfolípidos y colesterol, unida en ambos lados a una capa de proteína. Su espesor
unos 100 armstrongs.
Es importante mencionar que las proteínas incluidas en la membrana celular tienen
varias funciones entre las cuales sirven como canales de iones, receptores o
transportadores, y muchas de estas proteínas son blancos para fármacos.
Debido a su naturaleza lipoide, membrana celular es bastante permeable a las
sustancias solubles en las grasas, es decir que permite el paso libre de estas
sustancias al interior de las células. Como también la célula deja penetrar fácilmente
el agua y otras sustancias pequeñas insolubles en las grasas o hidrosolubles, como la
urea, se ha postulado que la membrana lipídica, tiene poros o vías que permiten el
paso de moléculas de pequeñas dimensiones insolubles en los lípidos.
MECANISMO DE TRANSPORTE DE LOS FARMACOS
Los medicamentos penetran las membranas celulares mediante dos tipos de
mecanismos de transporte: pasivo y especializado que comprende al transporte
activo, la difusión facilitada y la pinocitosis.
Considere una breve explicación de los caracteres esenciales de estos mecanismos
de transporte.
Transporte pasivo
El transporte pasivo incluye la difusión simple y la filtración.
Difusión simple
Es la transferencia de una sustancia a través de una membrana a favor de un
gradiente de concentración. Este tipo de transporte es proporcional a las
magnitudes del gradiente de concentración a cada lado de la misma.
Tanto las sustancias liposolubles son las moléculas de bajo peso molecular
hidrosolubles pueden atravesar las membranas corporales por simple difusión.
Filtración
La filtración puede definirse como el pasaje de una sustancia membrana celular,
debido a un gradiente de presión hidrostática entre ambos lados de la misma.
La membrana glomerular del riñón es un ejemplo de membrana filtrante.
Transporte especializado
Además del movimiento pasivo de muchas sustancias a través de las membranas
corporales, es necesario postular procesos más complejos para explicar el paso de
muchas sustancias medicamentosas como son: transporte activo, difusión
facilitada y pinocitosis.
Transporte activo
Es el pasaje de sustancias a través de una membrana en contra de un gradiente
de concentración. Este tipo de transporte de un gasto y procedimientos en:
membranas de neuronas, plexo, coroides, células de los túbulos renales y
hepatocitos.
Difusión facilitada
Es un proceso mediado por transportadores que se combinan de manera
reversible con la molécula en la parte externa de la membrana celular, y que el
complejo transportador- sustrato difunde con rapidez a través de la membrana,
liberando el sustrato en la superficie interna de la membrana. Se trata de un
mecanismo que no requiere energía y, en consecuencia, el movimiento de las
sustancias en cuestión no se produce en contra de una gradiente de concentración.
Pinocitosis
Consiste en el engloba miento de sustancias a través de la membrana celular
para formar pequeñas vesículas en el interior de la célula. Este proceso puede tener
importante para la captación de moléculas voluminosas.
PROPIEDADES DE LOS FARMACOS
La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles que están en solución en forma
ionizada y no ionizada. Las moléculas no ionizadas son liposolubles y se difunden
fácilmente a través de la membrana celular. Las moléculas ionizadas son
hidrosolubles y existen dos grupos, unas que son sustancias hidrosolubles de alto
peso molecular y no pueden penetrar por la membrana lipídica, y otras que son
sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular y pueden penetrar a través de la
membrana lipídica por medio de los poros que contiene debido a que son moléculas
de pequeños volúmenes.
Absorción
La absorción puede definirse como el proceso por el cual una droga llega a la
circulación desde su sitio de administración. Cuando los fármacos entran en el
organismo a través de la mayoría de las vías de administración, deben atravesar
varias membranas semipermeables antes de llegar a la circulación general, lo cual
ocurre así excepto cuando la administración del fármaco es vía intravenosa, pues
en esta ultima los fármacos llegan directamente a la circulación, de modo que esta
vía provee absorción instantánea y completa. En general, el proceso puede ser por
difusión simple o por transporte activo y las barreras para ese movimiento son por lo
regular, de naturaleza lipídica. Sin embargo, este proceso llega a ser modificado por
diversos factores. Considere a continuación una breve explicación sobre los factores
que modifican la absorción.
Factores que modifican la absorción
Los principales factores que pueden afectar o modificar la absorción son la
solubilidad de los medicamentos, la formulación, la concentración, la
circulación en el sitio de absorción, el área de superficie absorbente y el tamaño
de la molécula del medicamento.
Solubilidad del producto medicamentoso
La solubilidad puede definirse como la máxima cantidad de soluto que se disuelve
en un disolvente. Un soluto es la sustancia presente en menor cantidad, mientras
que un disolvente es la sustancia que está presente en mayor cantidad.
Cabe recordar que el agua corporal representa alrededor del 60% del peso corporal
y está repartida en dos comportamientos: líquidos intracelular y extracelular; este
último a su vez, se divide en líquidos intersticial es el que rodea las células, entonces
para que un fármaco llegue a la sangre debe de disolverse primero en este líquido.
Por lo que los fármacos hidrosolubles de bajo peso molecular se absorben con
mayor rapidez que los fármacos liposolubles, porque es más rápido su
movimiento a través de los poros que contiene la membrana.
Formulación de los fármacos
Los medicamentos son formulados para ser administrados por diversas vías (oral,
sublingual, rectal, parenteral, tópica, inhalatoria, etc.)
La vía oral es la vía de administración más frecuente por su comodidad, los
medicamentos que se administran así están elaborados en forma solita (tableta,
capsulas) y en forma líquida (suspensión, jarabe).
La formulación es muy importante y determina la eficacia con que se libera u
absorbe el medicamento en el intestino, si la forma farmacéutica es sólida, el
principio activo debe ser liberado, lo que condiciona desintegración y disolución del
medicamento. Entonces los medicamentos que se administran por vía oral en
forma líquida se absorben con mayor velocidad, ya que es más rápida su
disolución en el tubo digestivo.
La absorción de medicamentos por el tubo digestivo se explica por simple difusión
de una membrana que tiene las características de la estructura lipoide con poros
llenos de agua. La difusión simple no implica la captación de azucares y otros
nutrientes, en los cuales solo cabe esperar la absorción gracias a mecanismos
activos.
Otro factor importante que influye en la absorción de un medicamento por via oral
es el Ph del comportamiento corporal donde se encuentra el medicamento, si
dicho medicamento es un ácido o base débil.
El intestino delgado es el principal lugar de absorción de la mayor parte de los
fármacos administrados por vía oral. Debido a la gran superficie a través de la
cual pueden difundir tanto las bases y los ácidos débiles parcialmente ionizados.
Otros fármacos que pueden modificar la absorción de un medicamento administrado
por vía son la movilidad gastrointestinal y el contenido gástrico. La lentitud en el
vaciado gástrico disminuye la tasa de absorción. Los ácidos y las enzimas
inactivadoras pueden destruir ciertos medicamentos. Las interacciones con
alimentos, otros fármacos y otros constituyentes del medio gástrico pueden influir en
la absorción.
Concentración de los fármacos
La mayoría de los fármacos son ácidos y bases débiles, y un porcentaje muy
pequeño son ácidos y bases fuertes.
Se considera como acido a aquella sustancia que cuando se disocia da iones de
hidrogeno (H) y como base a la sustancia que genera iones hidroxilo (OH).
Al considerar a los fármacos como ácidos y bases débiles o ácidos y bases fuertes, se
define a un ácido o una base débil como una sustancia que se disocia parcialmente
cuando está en solución acuosa. En contraste, un ácido o una base fuerte es aquella
que se disocia en su totalidad cuando se encuentra en solución acuosa.
Los fármacos fuertemente concentrados se absorben con mayor rapidez que los
que están en baja concentración, porque es más fácil su disociación.
Circulación en el sitio absorbente
La absorción es proporcional a la circulación en el sitio absorbente, un aumento en
el flujo de la sangre acelera la absorción del fármaco y una disminución de flujo de
sangre disminuye la absorción.
Área de superficie absorbente
Los fármacos se absorben con rapidez en áreas grandes, como mucosa intestinal y
epitelio alveolar pulmonar. A mayor superficie, más rápida será la absorción, y esta
será más lenta si la superficie es menor.
Molécula del medicamento
El tamaño de la molécula de un medicamento influye en su absorción en el
organismo. Cuando son muy pequeñas- como ocurre con el alcohol y los gases- son
absorbidas con facilidad a través de las membranas en las diferentes partes del
organismo, en cambio, las moléculas de fármacos grandes- como las enzimas
trombo líticas y la toxina botulínica – se absorben poco.
Distribución
El término empleado en este contexto alude a la repartición de los fármacos en los
diversos tejidos del organismo después de que llegan a la circulación general.
La distribución depende en esencia de la biodisponibilidad del fármaco, con este
término se alude a la cantidad de medicamento que llega a la sangre después de
su sitio de administración y está disponible para ser distribuida en las
diferentes partes del organismo. Cuando se emplea la vía intravenosa se considera
que la biodisponibilidad es igual a la cantidad de medicamento administrado.
Una vez que el medicamento ha alcanzado el plasma, el principal líquido para su
distribución, debe de atravesar varias barreras hasta alcanzar finalmente el lugar
donde va a actuar. La primera de estas barreras es la pared capilar. Mediante
procesos de difusión y filtración, la mayor parte de los medicamentos atraviesan con
rapidez la pared capilar que tiene la característica de una membrana lipoide con
poros llenos de agua. Las sustancias liposolubles difunden a través de todo el
endotelio capilar, mientras que los medicamentos hidrosolubles atraviesan los poros
que presentan una fracción de la superficie total.
Unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas
Cuando las drogas llegan a la circulación se combinan con las proteínas plasmáticas
principalmente la albumina, la glucoproteína acida (AI), las lipoproteínas alfa y
beta y las meta globulinas como las transferrina. La albumina es la principal
proteína del plasma en términos de la unión con los fármacos. Es capaz de
interactuar con aniones y cationes, la interacción es casi siempre reversible, la vida
media del complejo puede variar de menos de un segundo a más de un año.
La fracción de la droga unida a las proteínas es farmacológicamente inactiva, solo
la fracción libre es activa. Mientras el fármaco está unido las proteínas plasmáticas,
no contribuye al gradiente de concentración, y no puede ser filtrado por los riñones.
Notar que.
Sin embrago, debe hacerse notar que la unión reversible de los fármacos con las
proteínas plasmáticas puede actuar como un reservorio que libera en forma lente a
los agentes activos.
Distribución de las drogas en los líquidos del organismo
La mayoría de las drogas pasan desde la sangre al líquido intersticial a través de los
capilares por medio de dos mecanismos que ya hemos mencionado: difusión y
filtración. Algunas actúan a nivel de la superficie celular, otras pasan luego al
líquido intracelular.
La velocidad de distribución de las drogas es por lo general rápida; una vez llegadas
a la circulación pasan a los tejidos a los 15-20 minutos, y se distribuyen en el líquido
extracelular, en el agua total del organismo o se fijan en las células en pocos
minutos.
Distribución de las drogas al sistema nervioso central (SNC) y al líquido
cefalorraquídeo
La distribución al SNC y al líquido cefalorraquídeo se realiza a través de una
membrana lipídica sin poros denominada barrera hematoencefalica. Las sustancias
muy ionizadas no puedes distribuir; las formas no ionizadas penetran en el
cerebro y en el líquido cefalorraquídeo con gran velocidad. Las células
endoteliales de los capilares cerebrales están más estrechamente unidas entre si que
las de los demás lechos capilares del organismo; esto contribuye a la lenta
penetración de las sustancias hidrosolubles. Ñas drogas hidrosolubles de bajo peso
molecular pasan por difusión, tal es el caso de la urea y el alcohol.
Redistribución o depósito de fármacos
Las proteínas del plasma pueden constituir un deposito o reservorio, pero el
principal depósito de las drogas se encuentra en los tejidos.
Muchos fármacos se acumulan en las células a concentración muy superior que en el
plasma. Su acumulación se debe a su combinación con las proteínas celulares o con
la grasa corporal. Cuando ocurre esta acumulación se dice que las drogas están
secuestradas.
Los metales pesados como mercurio y bismuto se fijan y se depositan en el riñón,
hígado y bazo.
La digoxina se acumula en el corazón, hígado y riñón. Las tetraciclinas se
almacenan en huesos y dientes.
La acumulación de los fármacos en las células se debe a dos mecanismos: transporte
activo de los medicamentos y unión de los fármacos a los tejidos.
Factores que modifican la distribución
Los principales factores que pueden afectar o modificar la distribución de los
medicamentos son el tamaño del órgano, flujo sanguíneo del tejido, unión a
proteínas plasmáticas, solubilidad del fármacos y volumen de distribución.
Tamaño del órgano
La distribución es proporcional al tamaño del órgano; los fármacos pueden
distribuirse en grandes cantidades en los órganos muy grandes como la mucosa
intestinal, el musculo esquelético si llegan al estado estable.
Flujo sanguíneo del tejido
La velocidad de distribución puede estar modificado por el flujo sanguíneo del
tejido, los tejidos que tienen un aumento en el flujo de sangre como musculo,
cerebro y vísceras reciben grandes cantidades de medicamentos en el menor tiempo.
En cambio, los tejidos que tienen una disminución en el flujo sanguíneo reciben una
cantidad significativa de medicamento en mayor tiempo.
Unión a proteínas plasmáticas
Los fármacos que se unen en proporción significativa a las proteínas tiene una
distribución limitada, ya se ha dicho que la porción del medicamento unida a las
proteínas no es capaz de atravesar las membranas biológicas, por tanto, no puede ser
distribuida. Es importante aclarar que la unión a proteínas tiene importancia clínica
solo para los medicamentos que se unen en más de 80% a las proteínas plasmáticas.
Solubilidad del fármaco
La distribución de los fármacos es proporcional a la solubilidad, los fármacos
liposolubles se distribuyen en mayor concentración en tejidos en gran contenido de
grasa como tejido adiposo y cerebro.
Volumen de distribución
El volumen de distribución se define como el espacio corporal en apariencia para
contener un medicamento. El volumen de distribución relaciona la cantidad de
fármaco en el cuerpo con su concentración plasmática.
Cantidad de farmaco en el cuerpo
Vd=
Concentracion plasmatica
Si bien, el concepto de volumen de distribución es parámetro farmacológico difícil
de calcular, pero fácil de entender. Tomamos como ejemplo un paciente
deshidratado en quien existe una disminución en los compartimientos de agua
corporal, en este caso el volumen de distribución es menor y, por tanto, las
concentraciones plasmáticas de un medicamento estarán aumentadas.
En caso opuesto, en un paciente que presenta edema importante por retención de
líquidos, el volumen de distribución de un fármaco estará aumentando mientras que
la concentración plasmática estará disminuida.
Biotransformación
La biotransformación o metabolismo puede definirse como la eliminación química
o transformación metabólica de las drogas. Comprender el metabolismo de las
drogas tendría interés tanto para el medico como para el estudiante de medicina. El
metabolismo de un medicamento influye no solo en su modo de acción, uno también
proporciona la explicación de reacciones adversas o explica la ineficacia de algunos
medicamentos teóricamente muy prometedores.
La biotransformación se lleva a cabo mediante procesos enzimáticos intracelulares,
y puede dar lugar a la formación de sustancias farmacológicamente más activas que
la droga original es la forma en que se encuentra el medicamento antes de ser
administrado. En ocasiones la droga original puede ser llamada pro fármaco, es
decir producto farmacéutico que es inactivo cuando se administra, pero se vuelve
activo después de su metabolización. También la biotransformación puede dar lugar
a metabolitos con poca o ninguna acción y a esto se le llama inactivación. Se
denomina metabolito a la forma metabolizada de los medicamentos.
Procesos de la biotransformación
Las reacciones químicas que ocurren en la biotransformación proceden por dos
fases.
Fase I: corresponde a reacciones no sintéticas que son oxidación, reducción e
hidrolisis.
