40 Rev. urug. med. interna.
ISSN: 2393-6797 - Marzo de 2019 N°1: 40-48
DOI: 10.26445/04.01.2
CASO CLINICO
Hemocromatosis hereditaria: debut
como cirrosis compensada de
diagnóstico incidental. Reporte de un
caso y revisión del tema.
Mariana Brin Hereditary hemochromatosis: debut as compensated cirrhosis of
ORCID: 0000-0002-8636-1821
Postgrado de cuarto año Medicina
incidental diagnosis. Report of a case and review of the topic.
Interna. Clínica Médica A. UdelaR. Hemocromatose hereditária: estreia como cirrose compensada de
Julio Spiess diagnóstico incidental. Relatório de um caso e revisão do tópico.
ORCID: 0000-0003-2928-7407
Residente de tercer año Medicina
Interna. Clínica Médica A. UdelaR.
Marcelo Valverde
ORCID: 0000-0002-4592-0762 Resumen: La Hemocromatosis Hereditaria (HH) se define por la acumulación tisular de hierro,
Internista. Hepatólogo. predominantemente en hígado, páncreas y miocardio, siendo una de las formas de sobrecarga
Emergentólogo. Profesor Adjunto férrica de causa congénita. El diagnóstico de HH en la edad adulta es poco frecuente en nuestro
Clínica Médica A. UdelaR. medio, y debe tenerse en cuenta ante hepatopatías crónicas de etiología incierta, más aún
cuando se acompañan de elementos orientadores de afectación de otros tejidos. En este artículo
Laura Llambí PhD. se presenta el caso de un paciente alcoholista que debuta clínicamente con una hemorragia
ORCID: 0000-0001-6636-792X digestiva, contexto en el cual se establece el diagnóstico de cirrosis. Dados los antecedentes
Internista. Doctora en Ciencias familiares de hepatopatía crónica de etiología incierta, el reciente diagnóstico de diabetes, y ante
Médicas. Profesor Agregado Clínica el hallazgo de un perfil de sobrecarga férrica, a pesar del consumo problemático de alcohol,
Médica A. UdelaR. se solicitaron los estudios destinados a confirmar el planteo de HH. El estudio genético en
busca de homocigosis del alelo C282Y para el gen HFE resultó positivo. Se iniciaron flebotomías
seriadas con buena evolución posterior. Se presenta el caso clínico y se realiza una revisión de
la literatura.
Palabras clave: hemocromatosis hereditaria, sobrecarga férrica, C282Y.
Abstract: Hereditary Hemochromatosis (HH) is defined by tissue accumulation of iron,
predominantly in theliver, pancreas and myocardium, being one of the forms of iron overload
of congenital cause. The diagnosis of HH in adulthood is rare in our environment and must be
taken into account in the presence of chronic liver disease of uncertain etiology. In this article we
present a clinical case of an alcoholic patient who debuted clinically with a digestive bleeding,
context in which the diagnosis of cirrhosis was established. Given the family history of chronic
liver disease of uncertain etiology, the recent diagnosis of diabetes, and the finding of a profile
of iron overload, despite problematic alcohol consumption, studies were requested to confirm
the HH approach. The genetic study in search of homozygosis of the C282Y allele for the HFE
gene was positive. Serial phlebotomies were started with favourable evolution at follow-up. The
clinical case is presented, and a review of the literature is made.
Key words: hereditary hemochromatosis, iron overload, C282Y.
Resumo: Hemocromatose hereditária (HH) por acumulação de ferro no tecido é definido
predominantemente no fígado, no pâncreas e enfarte, uma das formas de sobrecarga de ferro
causa congénita. Diagnóstico HH na idade adulta é raro em nossa área, e deve ser considerada
a doença hepática crônica de etiologia desconhecida, mesmo quando acompanhadas por
elementos de guia de envolvimento de outros tecidos. Este artigo apresenta o caso de um
paciente com alcoolismo que estreou clinicamente com uma hemorragia digestiva, um contexto
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no qual o diagnóstico de cirrose é estabelecido. Dada a história familiar de doença hepática
crônica de etiologia desconhecida, o diagnóstico recente de diabetes e antes da conclusão de
um perfil de sobrecarga de ferro, apesar do uso problemático de álcool, estudos para confirmar
a proposição de HH foram solicitados. O estudo genético em busca de homozigose do alelo
C282Y para o gene HFE foi positivo. Flebotomias seriadas com boa evolução posterior foram
iniciadas. O caso clínico é apresentado e uma revisão da literatura é feita.
Palavras-chave: hemocromatose hereditaria, sobrecarga de ferro, C282Y.
Recibido: 26/08/2018 - Aceptado: 16/02/2019
Clínica Médica “A”. Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”. Facultad de Medicina. Universidad de la República (UdelaR).
Montevideo, Uruguay. Correspondencia: E-mail:
[email protected] 42 Rev. urug. med. interna.
Introducción
Las enfermedades por sobrecarga de hierro pueden ser primarias (congénitas) o adquiridas
(secundarias). Las congénitas pueden asociarse a mutaciones en el gen HFE en hasta 95 %
de los casos. Las secundarias se vinculan a otras enfermedades como son: las anemias con
sobrecarga de hierro (por ejemplo, la talasemia mayor), la sobrecarga dietética de hierro, u otras
enfermedades hepáticas (hepatitis C, esteatohepatitis no alcohólica), entre otras (1).
Se ha identificado una discrepancia entre la prevalencia genotípica y el número de casos
diagnosticados en la clínica. Esto se explicaría tanto por el subdiagnóstico, como por factores
que alteran la expresión fenotípica (sexo, edad, dieta), y por baja penetrancia genética (2).
La HH consiste en un grupo de trastornos genéticos caracterizados por un aumento en la
absorción de hierro a nivel intestinal, con posterior acumulación del mismo en diversos tejidos
(3)
. Entre ellos se destacan especialmente el corazón, hígado y páncreas. El compromiso de
este último, vinculado al depósito de hierro en las células beta, se presenta clásicamente
como una “diabetes bronceada”. La importancia de la afectación hepática radica en que pasa
desapercibida por largos períodos, por lo cual puede conducir a la cirrosis y posteriormente
la aparición de hepatocarcinoma (4). Esto resulta en un diagnóstico tardío de una enfermedad
potencialmente controlable, y puede conducir así a la muerte en un lapso de 5 a 10 años.
Se presenta generalmente en varones de raza blanca, mayores de 50 años, alcanzando una
prevalencia de hasta 0.5% en poblaciones europeas de origen nórdico. La mayor prevalencia en
hombres se ha visto vinculada a la homocigosis C282Y del gen HFE como principal mutación
vinculada con esta enfermedad (5).
La hepcidina es una hormona peptídica sintetizada en el hígado, constituyendo el principal
regulador de la homeostasis del hierro corporal. Su concentración plasmática y distribución
tisular regula la absorción del hierro a nivel intestinal, reciclaje por parte de los macrófagos
y regulación de la eliminación del metal por medio de la ferroportina. Por ello, la ausencia de
hepcidina por mutaciones en su gen codificador, parecerían constituir la causa final de la mayoría
de las formas de hemocromatosis (6).
El tratamiento específico no resulta tan eficaz cuando el diagnóstico se hace en etapas
tardías. Este consiste en depleccionar el hierro sérico, sea por flebotomías seriadas o donación
regular de sangre (7).
En este artículo se presenta un caso clínico y se realiza una revisión de la literatura. Para la
misma se consultaron las bases de datos Pubmed, Timbó y Sciencedirect con los términos de
búsqueda “hemocromatosis hereditaria” y “HFE”, limitando la misma a artículos entre los años
2002 y 2015, exceptuando artículos clave buscados en forma dirigida.
Caso clínico
Se presenta el caso de un paciente de sexo masculino, de 50 años, con antecedentes
personales de alcoholismo y con un diagnóstico reciente de Diabetes Mellitus. Presentaba
antecedentes familiares de enfermedad hepática crónica de etiología incierta. Ingresó al
servicio por hemorragia digestiva alta de entidad leve y autolimitada. Del examen al ingreso
se destaca: regular estado general, fascies bronceado; palidez cutáneo-mucosa discreta; sin
elementos clínicos de hiperestrogenismo. No presentaba al examen abdominal ascitis clínica ni
visceromegalias.
Se confirmó endoscópicamente que la misma fue secundaria a una antro duodenitis erosiva
crónica agudizada, si bien presentaba además una pequeña variz esofágica. De la paraclínica
al ingreso se destaca: poliglobulia con hemoglobina de 17.6 g/dL, hematocrito de 51.2% y
leucocitosis de 12740/mm3; plaquetas 175000/mm3. Del hepatograma se destacaba TGO
71 U/L, TGP 97 U/L, fosfatasa alcalina 168 U/L y GGT 48 U/L. El resto de la analítica básica
se encontraba dentro de rangos de normalidad. Se solicitó una ecografía abdominal que
informó hallazgos compatibles con hepatopatía crónica, sin elementos de hipertensión portal
ni otras alteraciones a destacar. Se descarta por ELISA la presencia de infecciones por virus
hepatotropos (virus de hepatitis B y C, virus de Epstein Barr, citomegalovirus).
Para estudio de la poliglobulia se solicitó un metabolismo férrico, destacando el ascenso
marcado de la ferritina (5000 ng/mL), con una saturación de transferrina de 92%, sideremia de
226 µg/dL. Con planteo de sobrecarga férrica, se solicitó una RM abdominal con cuantificación
del hierro hepático (figura 1) que evidenció hallazgos compatibles con sobrecarga severa de
hierro a nivel tisular.
43 Rev. urug. med. interna.
Figura 1: Resonancia abdominal.
Se observa con (izquierda) y sin contraste
(derecha) hipointensidad difusa a nivel
hepático, compatible con sobrecarga férrica
severa.
El diagnóstico de HH se confirmó mediante estudio genético que identificó la mutación
homocigota del C282Y. Se inició tratamiento de inducción con flebotomías semanales, con
evolución favorable. Adhiere además a Unidad de Trastornos Relacionados con el consumo
de Alcohol (UNITRA), con cese del hábito tóxico. Si bien la adherencia al tratamiento con
flebotomías fue irregular, el paciente presentó una mejoría lenta y paulatina del metabolismo
férrico, como se muestra en la gráfica 1.
Gráfica 1: Curva de evolución del nivel
de ferritina sérica durante el seguimiento del
paciente
Actualmente mantiene los controles ambulatorios, con controles clínicos y paraclínicos
(hemograma y metabolismo férrico trimestral; ecografía abdominal y α-fetoproteína semestral).
Se realizó también screening familiar de la HH por estudio genético de hijos
Discusión
G) Introducción
Se presentó la historia de un paciente con diagnóstico incidental de una cirrosis compensada
de cuya búsqueda etiológica surgió la sospecha de HH. Afecta a una de hasta 400 personas
de origen nórdico o céltico (8). Constituye uno de los principales trastornos hereditarios en
caucásicos, siendo actualmente la enfermedad genética de transmisión autosómica recesiva
más común, con penetrancia incompleta.
La variación de síntomas ocurre porque la condición de homocigoto para C282Y predispone
al individuo a hemocromatosis. Usualmente se requieren factores individuales o ambientales
adicionales para su expresión, como el abuso del alcohol en el caso de nuestro paciente (5).
Las principales causas de muerte en los pacientes con HH son el carcinoma hepatocelular
(27%) y las complicaciones de la cirrosis (20%), seguidas por el cáncer extrahepático (12%), la
miocardiopatía (7%) y el infarto de miocardio (6%). (3)
H) Historia
El síndrome clínico de diabetes, cirrosis e hiperpigmentación cutánea fue descrito
inicialmente por Trousseau en 1865 “diabetes bronceada” (9). Pocos años después, en 1989, Von
Recklinghausen adjudica el término de hemocromatosis para este síndrome, ya que identifica
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al hierro procedente de la hemólisis como pigmento localizado en los órganos afectados (10).
En 1935,en una extensa serie de 311 casos, Sheldon determina el carácter hereditario de
la hemocromatosis, que implica un error congénito del metabolismo que lleva a depósitos
excesivos del hierro en diferentes tejidos (11). En los años setenta se describe la asociación
genética con el complejo mayor de histocompatibilidad, localizando al gen responsable en el
brazo corto del cromosoma 6 (12). Veinte años después, Feder y su equipo descubren el gen
HFE, y vinculan la mutación del mismo C282Y con la HH, hallazgo en 85% de los enfermos (13).
Actualmente se plantea que más del 90% son homocigotos para C282Y, con una asociación
menos clara para la mutación H63D (14).
I) Manifestaciones clínicas
Como se mencionó anteriormente, el cuadro clínico característico inicialmente descrito por
Trousseau consistía en hombres de edad media, con diagnóstico de diabetes mellitus y tez
bronceada. Si bien es un cuadro peculiar y muy orientador a la etiología, en la actualidad es poco
frecuente, observándose en alrededor de 8% de los pacientes. Esto fue descrito por Adams y
su equipo en los años 90 (15), quienes plantean un cambio de escenario, lográndose en esa
época un diagnóstico más precoz. Éste es en general incidental, ya que se detectan inicialmente
síntomas inespecíficos, como son: artralgias, hepatomegalia, dolor abdominal, diabetes, entre
otros. En otras oportunidades, se arriba al diagnóstico a partir de exámenes, guiado por la
presencia de una ferritina sérica elevada, acompañada de un índice de saturación de transferrina
también elevado. En el estudio de Adams se plantea un tiempo promedio de 5 años entre el inicio
de los síntomas y la confirmación diagnóstica. Destacamos en nuestro paciente el abordaje
diagnóstico tardío, dado que al momento de la consulta se presenta con compromiso hepático
avanzado. Esto evidentemente conlleva implicancias terapéuticas y pronósticas.
En un estudio realizado en Madrid, publicado en el 2005, se intentó describir el fenotipo
habitual de los pacientes con HH de la población asistida en el Servicio de Gastroenterología del
Hospital Ramón y Cajal de esa ciudad (16). Se describió en esa oportunidad una predominancia de
varones, con edad promedio de 47 años. Al momento del diagnóstico, la mayoría se presentaba
con alguno de los siguientes síntomas: artralgias, hepatomegalia e hiperpigmentación cutánea.
Casi un tercio de ellos presentaba diagnóstico de diabetes o insulinorresistencia.
En lo que respecta al Río de la Plata, no contamos verdaderamente con estudios en nuestro
país; la hemocromatosis está incluida dentro de las enfermedades raras. En cuanto a Argentina,
en 2017 fue publicado un estudio que estudia la sobrecarga de hierro en la dieta de varones con
hemocromatosis (17); en este país tampoco se conoce la incidencia real de la enfermedad.
Se ha identificado que en mujeres el cuadro aparece de forma más tardía y menos grave,
posiblemente vinculado a un efecto protector de la menstruación y el embarazo (2).
J) Estudios complementarios
Metabolismo férrico
En la práctica clínica, se continúa utilizando la ferritina como principal parámetro de
monitorización de sobrecarga férrica (18). Esto se debe a que la sobrecarga de hierro genera
aumento de producción hepática y liberación de ferritina a la sangre. Necesita niveles altos
de hierro circulante para elevarse, por lo cual resulta menos sensible y específico que otros
parámetros como el índice de saturación de transferrina (IST).
Sus niveles por encima de 400 ng/mL en hombres, y de 300 ng/mL en mujeres, aumenta la
sospecha diagnóstica. Debe considerarse el hecho de que la ferritina constituye un reactante de
fase aguda, por lo que puede verse alterado en otras circunstancias.
Por otra parte, la elevación del IST es la manifestación paraclínica más temprana de
la enfermedad, constituyendo un punto habitual de partida para el diagnóstico precoz de la
enfermedad. Valores de al menos 60% en hombres y 50% en mujeres nos permite detectar casi
90% de los enfermos homocigotos, siendo el punto de corte 45%.
Resonancia magnética
En la actualidad, la resonancia magnética (RM) es el mejor método no invasivo para
determinación de sobrecarga férrica, ya que el 70% del hierro se almacena en el hígado (19).
La concentración hepática de hierro (CHH) es menor de 36 mol/g en condiciones normales,
ascendiendo frecuentemente por encima de 80 mol/g en las hemocromatosis.
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La RM detecta la sobrecarga férrica debido al efecto paramagnético del hierro, es decir
que el campo magnético de la técnica genera alineación paralela del hierro. Esto resulta en un
acortamiento del tiempo de relajación T2, con disminución de la señal proporcional a la CHH.
Por ello, la resonancia permite estimar la sobrecarga férrica hepática por dos métodos:
d) Cálculo de tiempo de relajación: es el más directo y más correcto. Se mide el tiempo
requerido para que la magnetización genere un acortamiento del 37% de la medición
inicial. A ese valor de T2 se le puede aplicar fórmulas matemáticas para estimar de
manera confiable la CHH en mmol/g.
e) Medida del ratio de intensidad de señal: mide relación entre intensidad de señal hepática
y de musculatura paravertebral. Esta última es usada como referencia ya que no se
ve afectada por sobrecarga férrica en la hemocromatosis. La sobrecarga de hierro en
el hígado se traduce en reducción del ratio hígado/músculo. Este método tiene como
ventajas la sencillez de ejecución y la accesibilidad.
En lo que respecta a afectación cardíaca, se toma como punto de corte habitualmente ferritina
1000 mg/L para estudio de los depósitos en este órgano. En estos se solicita cardiorresonancia
con secuencia T2*, que implica el uso de secuencias en eco. En base a este estudio, se clasifica
a los pacientes en tres grupos:
• Verde: T2* > 20 ms, riesgo bajo, ausencia de sobrecarga férrica.
• Amarillo: T2* 10-20 ms, riesgo intermedio, sobrecarga moderada.
• Rojo: T2* < 10 ms, riesgo alto, alta sobrecarga.
Aunque la recomendación general es de resonancia anual, en los pacientes considerados
“verdes”, con buena función cardíaca y buena adherencia al tratamiento, podrían espaciarse
cada 2 o 3 años. Por el contrario, en los pacientes “rojos”, con función cardíaca reducida o
interrupción previa del tratamiento, debe considerarse la realización de cardiorresonancia
semestral.
La resonancia cardíaca permite valorar la función cardiaca, se ha aceptado que niveles bajos
de T2* conllevan elevado riesgo de afectación miocárdica, aún si la función ventricular está
conservada.
En lo que respecta a la sobrecarga férrica pancreática, aún no se ha definido correctamente
el uso de la RM para determinarla.
Biopsia hepática
No es un estudio a solicitar de rutina, sino que se adapta según el caso; en nuestro paciente,
dada la presentación clínica y genotípica, resulta innecesaria. Se justifica únicamente en casos
de sospecha de cirrosis, con un fin meramente pronóstico (20). En este sentido, puede incluso
en algunos pacientes recurrirse al FibroScan ®, que resulta menos invasivo y aporta similar
información en cuanto a grado de fibrosis hepática.
En el eventual caso que se acceda a la biopsia, el anatomo-patólogo debe ponerse como
objetivos: 1) determinar la presencia de sobrecarga férrica a nivel hepatocelular, 2) definir la
presencia de cirrosis, y 3) descartar la presencia de enfermedades concomitantes.
En la HH, el hierro se deposita como hemosiderina; esto ocurre más intensamente a nivel
periportal que a nivel centrolobulillar. En fases más avanzadas, puede observarse depósito
férrico en las células de Kupffer y en los macrófagos portales, procedente del hierro liberado
por los hepatocitos necrosados. Cuando el hierro se localiza exclusiva o preferentemente en
macrófagos, la hemocromatosis probablemente sea secundaria. En cambio, cuando el depósito
de hemosiderina hepatocelular es leve y prácticamente exclusivo de las áreas periportales, resulta
compatible con fases iniciales de hemocromatosis o se trata de otra causa de hemosiderosis
(por ejemplo, porfiria cutánea tarda). En la mayoría de los casos de hemocromatosis, existe un
grado variable de fibrosis; resulta importante definir si es compatible o no con etapa cirrótica.
Por último, interesa destacar que focos sin hierro evidencian transformación neoplásica, y
obligan a un seguimiento estrecho del paciente.
K) Confirmación diagnóstica
Para confirmar el diagnóstico de HH debemos recurrir al estudio genético, con el objetivo
de buscar las principales mutaciones del gen HFE conocidas como responsables. La prueba
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confirmatoria para el diagnóstico de hemocromatosis tipo 1 es el estudio del gen HFE (disponible
en casi todos los laboratorios), pudiendo ser C282Y/C282Y, C282Y/H63D o C282Y/ S65C (20,21).
La evaluación genética de la hemocromatosis no HFE (genes HJV, HAMP, TFR2 y SCL40A1) solo
se realiza en unos pocos centros en el mundo (1).
La más habitual y conocida es la mutación C282Y, consistente en la sustitución de una
cisteína por una tirosina en la posición 282. Otra mutación ampliamente conocida es la H63D,
en la cual una histidina de la posición 63 es sustituida por un ácido aspártico. Ninguna de estas
dos mutaciones en estado heterocigoto parece producir la enfermedad por sí sola, aunque se
ha descrito un estado heterocigoto compuesto que puede acompañarse de sobrecarga férrica
de grado moderado, y que se ve en un 2-8% de los pacientes con HH.
L) Tratamiento
Existen escasos avances en lo que respecta al tratamiento. A destacar del pilar higiénico-
dietético, se considera de vital importancia el abandono de hábitos tóxicos (especialmente
consumo de alcohol).
Interesa además aconsejar el consumo de alimentos que bajen la biodisponibilidad y
absorción de hierro a nivel intestinal. Se deberá limitar también el consumo de mariscos crudos
para evitar el riesgo de infección por Vibrio vulnificus, favorecida por la presencia de elevado
contenido de hierro tisular. Tampoco debería consumirse vitamina C en demasía dado que
favorece la absorción de hierro (20).
El pilar fundamental lo constituye la realización de flebotomías seriadas de 400 a 500 mL,
semanal o quincenal. Esto constituye la etapa de inducción, que se mantiene hasta que la
ferritina plasmática descienda por debajo de 50 ng/mL. Luego, las flebotomías se espacían 3-4
meses, previa solicitud de hemograma, de forma que el hematocrito no baje más de 20% del
valor inicial(1). De esta forma se logra depleccionar el exceso férrico, ya que con cada flebotomía
se extraen entre 200 y 250 mg de hierro, dependiendo de la concentración de hemoglobina. La
combinación de flebotomías con eritropoyetina acelera la depleción férrica.
Como alternativa a las flebotomías pueden utilizarse los quelantes del hierro, que se reservan
para los pacientes intolerantes a las flebotomías (22). Se ha descrito que el uso de deferasirox
a dosis de 5-15 mg/kg/día vía oral resulta eficaz, aunque debido a la presencia de efectos
adversos reversibles pero no despreciables, y su costo, no ha sido muy difundido su uso.
Dado que nuestro paciente se encuentra en etapa de cirrosis, se desaconseja el uso de este
medicamento, dado que puede generar descenso en la albumina y recuento plaquetario.
Menos frecuentemente se practica la eritrocitoaféresis isovolémica, en general con previa
administración de eritropoyetina. Esto consiste en la extracción de glóbulos rojos luego de
estimular su producción, lo cual llevaría a una rápida depleción del contenido férrico circulante.
En general tiene buena respuesta y pocos efectos adversos, pero debido a la complejidad de
la técnica y sus costos, prácticamente no se utiliza en nuestro medio. Se describen trabajos
con eritroaferesis de gran volumen, cuya ventaja es espaciar las venopunciones, haciendo el
procedimiento más tolerable.
Los controles regulares de respuesta al tratamiento consisten en solicitud de hemograma y
metabolismo férrico de forma trimestral. El objetivo del tratamiento consiste en alcanzar niveles
de ferritina de entre 50 y 100 µg/L. cabe destacar, como se realizó con nuestro paciente, la
importancia del screening de hepatocarcinoma con ecografía abdominal y α-fetoproteína
semestrales.
Se aconseja además la búsqueda de hemocromatosis en familiares de primer grado,
inicialmente con estudio genético. De presentar las mutaciones antes mencionadas, se solicita
metabolismo férrico para determinar la presencia o no de la enfermedad, dado que como se
mencionó, se trata de una enfermedad con penetrancia incompleta (21,22).
Conclusiones
Se reportó un caso de HH de diagnóstico incidental en la edad adulta. Afección poco común
en nuestro medio, siendo infradiagnosticada dado que se manifiesta de forma tardía. Esta
enfermedad, aunque descrita hace muchos años, ha presentado pocos avances respecto a su
manejo terapéutico, posicionando a las flebotomías como el único tratamiento eficaz probado
hasta el momento, como se practicó en el caso presentado.
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El hallazgo incidental de esta patología en nuestro paciente - en etapa de cirrosis - concuerda
con lo descrito en la literatura, donde trabajos muestran que en el 81% de los pacientes
homocigotos para C282Y, la combinación de ferritina >1000 μg/l, elevación de AST (>40 U/l) y
plaquetas <200 000/mm3 se asocia a la presencia de cirrosis (23).
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Aporte cada autor al trabajo
Mariana Brin: 70%
Julio Spiess: 10%
Marcelo Valverde: 10%
Laura Llambí: 10%
