Revista CENIC.
Ciencias Biológicas
ISSN: 0253-5688
[Link]@[Link]
Centro Nacional de Investigaciones Científicas
Cuba
Illnait-Ferrer, José
Hígado graso no alcohólico: bioquímica clínica y farmacología
Revista CENIC. Ciencias Biológicas, vol. 42, núm. 1, enero-abril, 2011, pp. 7-11
Centro Nacional de Investigaciones Científicas
Ciudad de La Habana, Cuba
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Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 42, No. 1, pp. 7-11, enero-abril, 20
Reseña Analítica
Hígado graso no alcohólico: bioquímica clínica
y farmacología
José Illnait-Ferrer.
Centro de Productos Naturales, Centro Nacional de Investigaciones Científicas, Avenida 25 y Calle 158, Playa, Apartado
Postal 6414, La Habana, Cuba. Correo electrónico: [Link]@[Link].
Recibido: 24 de junio de 2010. Aceptado: 26 de agosto de 2010.
Palabras clave: hígado graso, trastornos metabólicos, clínica, diagnóstico, tratamiento.
Key words: fatty liver, metabolic disturbances, clinic, diagnosis, treatment.
RESUMEN. El hígado graso como entidad clínica ha concitado un notable interés toda vez que ha pasado a ser de un
hallazgo ultrasonográfico de poca trascendencia a un importante problema de salud por su frecuencia, pronóstico e insu-
ficiencia de los tratamientos farmacológicos propuestos. La obesidad, la resistencia a la insulina y la dislipoproteinemia
son los factores de riesgo más importantes, aunque en ocasiones resulta difícil identificar otros posibles factores de riesgo
Se distinguen dos etapas: Primer “hit” (golpe) (cuando la infiltración grasa no ha producido aún cambios estructurales
y Segundo hit, cuando aparecen daños tisulares. Aunque el diagnóstico de certeza es sin duda el examen histológico, el
ultrasonido y otros métodos no invasivos son los más utilizados junto a determinaciones de laboratorio clínico. El trata-
miento más difundido es la reducción del peso corporal a partir de la dieta y el ejercicio físico. También se han ensayado
varios medicamentos, pero su efectividad resulta dudosa o insuficiente, lo cual pudiera explicarse porque el efecto de
medicamento no esté relacionado con los fenómenos metabólicos que estén teniendo lugar en el momento evolutivo de la
enfermedad, lo cual resulta difícil de precisar a no ser por métodos invasivos. Posiblemente se necesiten combinaciones
medicamentosas o medicamentos de mayor espectro para obtener mejores resultados.
ABSTRACT. Fatty liver as clinical entity has conceited a remarkable interest. From a non relevant ultrasonographic finding
it has been passed to be an important health problem because of its frequency, prognosis and insufficiency of proposed
pharmacologic treatments. Obesity, insulin resistance and hyperlipidaemia are the most important risk factors, besides
other risk factors, not always possible to detect with non invasive methods. Two phases can be distinguished: First hit
(when fatty infiltration has been not yet produced any structural change and, Second hit, when appear tissue damages
Though, the precise diagnostic is indubitably the histological examination, ultrasound and others non invasive methods
are the most used together with clinical laboratory determinations. The most extended treatment is the reduction of
body weight by diet and physical exercise. Also a number of medications had been assayed, but its effectiveness results
doubtful or insufficient. It can bee explained because the effects of the drug could not be in relation with the biochemi
cal phenomena taking place in the appropriate phase of the disease. Probably drugs combinations or medicaments with
wider spectrum could be needed to obtain better results.
INTRODUCCIÓN Cuando se habla de EGNAH deben distinguirse dos
Hígado graso o esteatosis hepática (EH) es la acumula- fases de un mismo proceso patológico. La primera fase se
ción de grasa histológicamente visible en los hepatocitos. describe como una IG del tejido hepático sin otras alte-
En condiciones normales los lípidos representan el 5 % raciones y una segunda fase donde aparecen evidencias
del peso del hígado, pero cuando se supera esta cantidad de inflamación inespecífica y alteraciones histológicas
se acumulan en forma de vesículas de grasa dando lugar muy semejantes a las que se observan también en la
a la esteatosis.1 Debido a la gran capacidad funcional del EGAH (fibrosis, cirrosis, grasa macrovesicular, necro-
hígado la EH no siempre se acompaña de lesión tisular. sis focal e infiltrado inflamatorio). Esta segunda fase
El concepto de EH abarca un espectro de cambios se le denomina esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)
que se producen en el tejido hepático a consecuencia o NASH por sus siglas en inglés (Non Alcoholic Steato
de la infiltración grasa (IG). Hepatitis).2 Sin el estudio histológico del tejido hepático
Desde el punto de vista etiológico se distinguen dos no es posible establecer con exactitud en qué fase (IG no
tipos: la enfermedad grasa no alcohólica del hígado (EG- inflamatoria o EHNA), de la enfermedad se encuentra el
NAH), o NAFLD por sus siglas en inglés (Non Alcoholic paciente, pero existen indicadores séricos que pueden
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se observan gotas lipídicas que pueden ser pocas, pero ácidos grasos libres (AGL) en el hepatocito que de
de gran tamaño con forma de anillos de sello, caracte- mina una disminución de la actividad de los comple
rísticas de las esteatosis crónicas, o ser pequeñas y más moleculares de la cadena respiratoria, tendencia
abundantes como células espumosas, que caracterizan disminución de ATP que puede llegar a su deplec
las formas agudas. después de sobrecarga de fructosa8 y finalmente, pu
Los triglicéridos pueden acumularse en el centro del desarrollarse el estrés oxidativo del DNA mitocondri
lobulillo (esteatosis centrolobulillar) en la congestión otros polipéptidos de la cadena mitocondrial, localiza
hepática o acumularse en la periferia (esteatosis peri- en su mismo genoma.9
lobulillar) cuando se produce por ayunos prolongados.
Frecuencia
CLÍNICA La EGNAH es la más común de las hepatopatías, p
no se conoce con exactitud su prevalencia en la poblac
Clasificación
general, ya que muchos casos transcurren de forma a
Las EGNAH pueden clasificarse en: Primarias cuan- tomática, no obstante, se estima que afecta entre el 10
do forman parte del síndrome metabólico o están aso- 24 % de la población general, incluyendo los niños. E
ciadas a la diabetes mellitus o Secundarias a trastornos porcentaje oscila entre un 58 y un 74 % en el indivi
nutricionales (nutrición parenteral, pérdida rápida del obeso,10 sugiriéndose que esta condición constituye o
peso corporal, inanición y cirugía de bypass intestinal), elemento más del síndrome metabólico.11,12 Aunque n
medicamentosas (glucocorticoides, estrógenos, tamoxi- puede excluir ninguna edad, sexo o raza, la EGNAH
feno, metotrexate, amiodarona ASA, tetraciclina intra- presenta con más frecuencia entre los 47 y 53 años y
venosa, cocaína, hipervitaminosis A, diltiazem), tóxicas más común en las mujeres (65-83 %).
(hongos tóxicos, derivados del petróleo, fósforo, toxina
de Bacillus cereus), metabólica (lipodistrofia, enferme- Síntomas clinicos e indicadores séricos
dad de Weber–Cristian, enfermedad de Wilson) y otros La EGNAH suele cursar asintomáticamente, de
(enfermedad inflamatoria intestinal, HIV, diverticulosis tándose incidentalmente durante exámenes ultraso
del intestino delgado con creimiento bacteriano).3 gráficos abdominales, pruebas de función hepática o
hepatomegalia en el examen clínico de rutina, aun
Factores de riesgo
en algunos casos se acompaña de síntomas difu
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia como molestias en el cuadrante superior derecho
parecen ser los factores claves para iniciar el desarro- abdomen o malestar abdominal. La elevación de
llo de la EGNAH de causa primaria, frecuentemente concentraciones de alaninaaminotransferasa (A
asociadas con la obesidad, la diabetes Tipo II y las y aspartatoaminotransferasa (AST) en los individ
dislipoproteinemias. Así, mientras que en el hígado afectados suele encontrarse entre 2 y 3 veces por enc
esta condición incrementa la acumulación de triglicé- de su valor normal, pero puede aumentar > 10 ve
ridos por aumento de su síntesis y disminución de la Aunque entre el 65 y 90 % de los pacientes con EGN
liberación a la sangre como VLDL; en el tejido graso pueden presentar un cociente AST/ALT < 1 (norm
ocurre una mayor lipólisis, liberando más ácidos grasos existen casos con una relación > 1, indicativa de
libres (AGL), los cuales, transportados hacia el hígado forma avanzada de EGNAH y EGAH.
a través de la sangre, contribuyen a un mayor aumento En más del 50 % de los casos, la fosfatasa alca
de la síntesis hepática de triglicéridos. Casi toda esta (FA) y la gamma glutamiltranferasa (GGT) pueden e
grasa está constituida por triglicéridos, que se forman a elevadas de dos a tres veces su valor normal.13
partir de ácidos grasos provenientes del tejido adiposo La AST, ALT, GGT y la FA son los indicadores
y de los quilomicrones procedentes de la dieta. El he- laboratorio habitualmente utilizados en la pesquisa
cho del que el síndrome metabólico se caracterice por EGNAH. Sin embargo, la bilirrubina, la albúmina
obesidad, hiperinsulinismo e hipertrigliceridemia ha tiempo de protrombina son los que realmente revela
hecho pensar que el hígado graso no alcohólico es otro estado de la función hepática.14. Además, se recomien
componente este síndrome. otras pruebas de serología viral y ferritina que pue
contribuir al diagnóstico etiológico.
Patogenia
Para confirmar que los casos con NFALD presen
En 1998 fue propuesta la teoría de los “dos hits,” resistencia a la insulina, se aplica la fórmula de Math
según la cual en el primero se establece la infiltración (Evaluación del Índice del Modelo de Homeostasis) (
grasa, capaz de sensibilizar el hígado para producir una meostasis Model Assesment Index (HOMA-IR).15
respuesta necroinflamatoria adicional (segundo hit).4 En el diagnóstico diferencial deben tomarse
En esta segunda fase están involucrados otros factores consideración las enfermedades de Wilson, la hepá
como el estrés oxidativo, asociado a altos niveles de autoinmune y la hepática por alcoholismo, así com
marcadores séricos de peroxidación lipídica (PL) en más infección por hepatitis C.16 Aunque la biopsia y el exam
del 90 % de los casos. histológico constituyen el mejor método de diagnóst
El estrés oxidativo puede promover la producción se discute su indicación como práctica de rutina debid
de factores citotóxicos pro-inflamatorios y fibrogénicos los riesgos del procedimiento y porque hasta el mome
en las células de Kupffer y otras células no parenqui- no se dispone de una terapia efectiva.17
matosas.5 Por otro lado, la disfunción mitocondrial y los
lipopolisacáridos y adipoquinas derivados del intestino Diagnóstico por imágenes
también pueden promover el daño hepatocelular, la in- La ultrasonografía abdominal es el método diagn
flamación y el progreso hacia la esteatohepatitis y subse- tico de la enfermedad más económico, estandarizad
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Tratamiento La obesidad y la diabetes, causalmente asociadas a la
No existe una terapia probadamente efectiva para la EGNAH, son causas probadas de aumento de la mortali-
EGNAH y se recomienda que los futuros ensayos tera- dad por enfermedades relacionadas con la aterosclerosis
péuticos sean a doble ciegas, aleatorios y controlados con y por tanto, la afirmación de un pronóstico benigno
placebo; con mayor número de pacientes y tratamiento de la EGNAH, sobre esa base de ese razonamiento, no
más prolongado, y que incluyan la comprobación del niega el criterio generalizado de que dicha condición
grado de la lesión.21 No obstante, existen algunas eviden- requiere tratamiento, porque además, es bien conocida
cias limitadas con relación a las alternativas siguientes: la incidencia de cáncer hepático en los individuos que
Disminución del peso corporal. La reducción del cursan hacia la cirrosis.
peso corporal mediante correcciones dietéticas y el La EGNAH podría evitarse con la práctica de un estilo
incremento de la actividad física pueden mejorar las de vida saludable. Determinantes de salud como una
alteraciones de las enzimas hepáticas e incluso los daños dieta racional y la práctica sostenida de una actividad
histológicos del HENA. 22,23 física adecuada, contribuyen con mucho a evitar o al
Hipolipemiantes. Se reporta que algunos hipolipe- menos demorar la aparición y desarrollo de estos tras-
miantes como algunos fibratos24,25 y la atorvastatina26,27 tornos, pero una vez que comienza la infiltración grasa
tienen la capacidad de mejorar la esteatosis hepática. se hacen necesarias medidas adicionales.
En el caso de los fibratos, se atribuye esta acción a Las Asociaciones Americanas de Gastroenterología
que podrían compensar la insuficiente beta-oxidación (AGA) y para el Estudio de la Enfermedad del Hígado
mitocondrial en pacientes con EHNA.25 Con la ator- (AASLD) han establecido pautas flexibles para la aten-
vastatina se han obtenido resultados prometedores, ción a estos pacientes que deben ser atendidas.58 En estas
sugiriendo que las estatinas pudieran ser útiles en es- normas se recomienda que los individuos con índice de
tos pacientes.26,27Además, el probucol, hipolipemiante masa corporal (IMC) superior a 25 kg/m2 deben reducir
con reconocidas propiedades antioxidantes, ha logrado su peso en un 10 % y hacer una dieta con restricción ca-
también disminución significativa de las transaminasas lórica de un 30 %, aumentar la fibra dietética y realizar
en seis meses.28 mayor actividad física, lo cual mejora la sensibilidad a
Fármacos sensibilizadores a la insulina. Algunos la insulina. Si el IMC es superior a 35 kg/m2, entonces
fármacos son capaces de mejorar la sensibilidad tisular a las medidas deben intensificarse aún más.
la insulina porque promueven la oxidación de las grasas Está bien establecido que el diagnóstico histológico
a nivel de peroxisomas (tiazolidinas) o porque activan la es el más adecuado para conocer con mayor exactitud
AMPK (metformina). Aunque la leptina se considera en el estado evolutivo de la EGNAH, pero en general, se
este grupo, su utilidad se considera limitada.29,30 han utilizado indicadores séricos tanto en los ensayos
Ácido ursodesoxicólico. ácido biliar hidrofílico con clínicos como en el diagnóstico habitual, apoyados por
propiedades estabilizadoras de la membrana, citopro- ultrasonido abdominal.
tectora e inmunomoduladoras que ha contribuido a la La opinión más generalizada es que ninguno de los
normalización de las pruebas de función hepática en medicamentos propuestos tiene suficiente aval en el
estudios pilotos, pero no se ha podido confirmar en otros tratamiento del EGNAH. Sin embargo, algunos conside-
estudios.31- 33 ran que el ácido ursodesoxicolico pudiera ser una buena
Antioxidantes. Entre los antioxidantes más estu- opción terapéutica. Este medicamento es un derivado del
diados en relación con su efecto sobre la EGNAH se ácido biliar quemodesoxicolico que ha mostrado mejorar
encuentran la vitamina E,34 la betaína,35,36 la silimarina,37 la función hepática e induce cambios histológicos favo-
la N-acetilcisterna,38 la polimixina B y el metronidazol,39,40 rables en estudios pilotos26 y en ensayos controlados.59
los cuales ejercen un efecto hepatoprotector a través Además, tiene efecto citoprotector, inmunomodulador
de a) la inhibición del factor de crecimiento tumoral, y antioxidante.
b) disminuyendo el estrés oxidativo, aumentando la La vitamina E ha sido propuesta como un medica-
respuesta antioxidante o incluso aumentando la sensi- mento útil en el tratamiento de la EGNAH. Sin embargo
bilidad tisular a la insulina según algunas investigaciones los resultados parecen
Inhibidores de la enzima convertidora de angio- contradictorios.60-61 Aunque la vitamina E, como otras
tensina (enalapril). El enalapril, antihipertensivo con no deben causar trastornos cuando se emplean en do-
efectos antiinflamatorios y antioxidantes, fue capaz de sis adecuadas, su utilización en dosis elevadas pudiera
revertir el daño hepático en animales con hígado graso aumentar la mortalidad general.62 Por otro lado, su
inducido por insuficiencia renal.41 efectividad no es superior a la dieta o al tratamiento
Suplementos nutricionales. Entre los suplementos con metformina.63
nutricionales a los que se atribuyen acciones beneficio- Entre los medicamentos mejor estudiados la met-
sas en la EGNAH se encuentran el ajo,42 el ácido eico- formina, un antidiabético que actúa aumentando la
sapentanoico (EPA),43,44 el lupeol,45 el extracto de melón,46 sensibilidad tisular a la insulina, tiene un mecanismo
el ácido glicirricico,48 el beta caroteno,47 la naringenina,49,50 de acción que está relacionado con la inhibición de la
Rosmarinus tomentosus,51 el té verde,52 el extracto de AMPK. Esta enzima regula el metabolismo energético
semilla de uva,53 el pomegranato,54 los polisacáridos de activándose cuando el cociente AMP/ADP disminuye
Astralagus55 y la seleniometionina, entre otros.56 y viceversa. Al inducirse la inhibición de la enzima, se
incrementa la producción de ATP y la utilización celular
DISCUSIÓN de la glucosa y AGL.
Aunque se han propuesto evidencias de que la Los fármacos que actúan sobre adipoquinas como la
EGNAH tiene un pronóstico benigno, ya que la tasa grelina podrían tener un papel importante. Sin embargo
de mortalidad en estos individuos no difiere con la de fármacos antagonistas de receptores endocarabinoides
Revista CENIC Ciencias Biológicas, Vol. 42, No. 1, pp. 7-11, enero-abril, 2011.
CONCLUSIONES 9. Bohan A, Droogan O, Nolan N, Mayne P, Bonham J, tro
P, Farell MA, Hegarty JF. Mitocondrial DNA abnormal
La falta de efectividad de algunos fármacos y pro- without significant deficiency of mitocondrial fatty aci
ductos naturales sobre la EGNAH permite concebir la oxidation enzymes in a subgrup of patients with non a
hipótesis de que su aplicación debería relacionarse con la holic esteatohepatitis (NASH) Hepatology. 2000;32:387
fase del desarrollo en que esta se encuentra. Así al inicio 10. Bohan A, Droogan O, Nolan N, Mayne P, Bonham J, Tro
del proceso, cuando prevalecen las condiciones de riesgo P, Farell MA, Hegarty JF. Mitocondrial DNA abnormal
(disminución de la sensibilidad a la insulina, dislipopro- without significant deficiency of mitocondrial fatty aci
teinemia y otros), habría que dirigir el tratamiento a la oxidation enzymes in a subgrup of patients with non a
holic esteatohepatitis (NASH) Hepatology. 2000;32:387
eliminación de estos factores, pero cuando está en mar-
11. Horboll P, Olsen TS Fatty changes in the liver: The r
cha el segundo hit, deben atenderse las consecuencias de tion toa ge, overweight and diabetes mellitas . Acta Pa
la peroxidación. El uso de terapias combimadas podría Microbio Immunol Scand. 1982;90:199-205.
ser una alternativa frente a la dificultad de establecer 12. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labrate AM, Bianch
con certeza la fase en que se encuentra, pero deben te- Bugianesi E, McCullough AJ, Forlani G, Melchionda N
nerse en cuenta las posibles interacciones. La búsqueda sociation of non-alcoholic fatty liver disease with insu
de medicamentos que pudieran actuar aumentando la resistance. Am J Med. 1999;107:450-55.
sensibilidad a la insulina y como antioxidantes resulta de 13. McCullough AJ. Update on nonalcoholic Fatty Liver Dise
J. Clin Gastroenterol. 2002;34(3):255-62.
sumo interés para el tratamiento de esta entidad.
14. A. Moreno-Borque, L Gonzalez-Moreno, J, Mend
Por el momento, mientras los resultados de las in- Jimenez, L García- Buey, R. Moreno-Otero. Utilidad de
vestigaciones no sean concluyentes hay que tener en parámetros analíticos en el diagnóstico de las enfermeda
cuenta que la EGNAH es una de las enfermedades cuya hepáticas . An Med Interna (Madrid). 2007;24:38-46.
aparición pudiera evitarse atendiendo a los determinan- 15. Matthews EM, Hosker JH, Rudenski AS, Naylor
tes de salud en sentido general y en particular, aquellos Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessm
como el hábito de una dieta adecuada, un índice de masa insulin resistance and β-cell function from fasting pla
corporal dentro de los límites normales y la práctica de glucose and insulin concentrations in man. Diabetolo
1985;28:412-9.
actividad física sistemática. La no observación de estas
16. McCullough AJ. Update on non-alcoholic fatty acid l
medidas como estilo de vida, propicia la aparición de disease J. Clin Gastroenterol. 2002;34(3):255-62.
alteraciones en el funcionamiento del metabolismo que 17. Sanyal AJ AGA technical review on nonalcoholic fatty l
pudieran estar unidas a una predisposición genética y disease. Gastrenterology. 2002;123:1705-25.
conducir a la obesidad, la hiperinsulinemia, la dislipo- 18. Bydder GM, Kreel i, Chapman RWG, Harry D, Sherloc
proteinemia y la diabetes mellitus tipo II. Bassam L, Accuracy of computed tomography diagnos
Los datos recogidos permiten suponer que una vez fatty liver British Med J. 1980;281:1042.
iniciado el proceso de infiltración grasa en el hígado el 19. De moura A, Pinchemel H, Batista D, Barbosa V, Grd
L, De Ataide M, Sousa A, Vieira AG, Rodríguez LA, Rio
tratamiento de la enfermedad atendiendo a su patogenia,
Alves E. Fatty liver disease in severe obese patients: D
pudiera estar dirigido a impedir el progreso del primer nostic value of abdominal ultrasound World J Gastroente
hit, eliminando o al menos disminuyendo los factores 2008;14,1415-18.
de riesgo (disminución del peso corporal, aumento de 20. Csendes P, Paolinelli P, Bussel D, Venturelli V, Rodrígue
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