REPARACIÓN

MC. Adriana M. Martínez Hernández

Patología y Medicina Bucal
BUAP UAM-X
REPARACIÓN O CURACIÓN
Restauración de la arquitectura y
función tisular después de un daño
y ocurre por 2 mecanismos:
▫ Regeneración (células residuales)
▫ Cicatrización o reparación
(conectivo)

Interacciones celulares y MEC

El resultado depende de:

1. Capacidad de proliferación del tejido por

factores de crecimiento
2. Extensión del daño o integridad de la MEC
(migración, polaridad celular y angiogénesis)
3. Inflamación crónica asociada (infección
persistente)
Control de la proliferación celular

1. Células residuales Factores

2. Endotelio vascular de
crecimiento
3. Fibroblastos
Tamaño normal de la población celular
Factores de crecimiento
Señales de MEC

Balance entre:
Replicación ADN
Proliferación Mitosis

Apoptosis y
Diferenciación
de células madre
 Punto de control
Ciclinas/CDK

Punto de control

Activadores
Inhibidores
Sensores de
control
Capacidad proliferativa de los tejidos
Los tejidos corporales se dividen en 3 grupos:

1. Tejidos lábiles (en división constante): Hematopoyético,

epiteliales, derivan de células madre con gran capacidad
proliferativa cuya descendencia puede diferenciarse en varios
tipos celulares.

2. Tejidos estables (quiescentes, actividad mínima). Aumentan

su capacidad ante daño o pérdida de masa. Órganos sólidos,
endotelio, fibroblastos, músculo liso.

3. Tejidos permanentes (no proliferativas en la vida posnatal)

Neuronas, músculo cardiaco y esquelético. No regeneración
Células madre

Dos propiedades importantes:

1. Autorrenovación (diferenciación estocástica)

2. Replicación asimétrica. La hija entra a

diferenciación originando una célula madura. Otra
permanece indiferenciada y mantiene la capacidad de
autorrenovación.
Tipos de células madre
1. Embriogénicas.
Indiferenciadas, presentes en blastocisto
Mantenidas por años en cultivo sin diferenciación
Bajo condiciones apropiadas resultan en formas
especializadas de las 3 capas.

2. Células madre adultas o tisulares

Menos indiferenciadas que las embriogénicas
Entre células diferenciadas en órganos y tejidos
Mantienen la homeostasis
Capacidad de autorrenovación y linaje limitada
Difíciles de aislar
Células madre somáticas
residen en NICHOS
 Células madre
pluripotenciales
inducidas
(CMPi)
Resumen
Regeneración se produce por:
1. Proliferación de células residuales
2. Reemplazo por células madre

Proliferación ocurre cuando las quiescentes entran

a CC que es regulado por estimuladores,
inhibidores y controles intrínsecos.

Los tejidos se clasifican en: lábiles, estables y

permanentes
Resumen

Lábiles contienen células maduras capaces de

dividirse y células madre que se diferencian para
reemplazar a las perdidas.

La médula ósea contiene células madre somáticas

capaces de generar múltiples linajes
(G-CSF).
Resumen

CMPi se logran mediante la exposición a genes

(Oct3/4, Sox2, c-myc y Kfl 4 , mientras que la proteína
Nanog evita la diferenciación) de células
embriogénicas por lo que adquieren características
de células madre (reprogramación del núcleo de célula
somática).
FACTORES DE CRECIMIENTO

• Proteínas que estimulan la supervivencia y

proliferación de células particulares.

• Promueven la migración y diferenciación

• Inducen proliferación uniéndose a receptores y

afectando la expresión de genes (entrada a CC,
desbloquean la progresión del CC, previenen apoptosis,
favorecer la síntesis de proteínas celulares)
FACTORES DE CRECIMIENTO

• Su principal función es estimular la función de

genes que controlan el crecimiento (proto-
oncogenes), mutaciones en ellos pueden llevar a
una proliferación celular sin restricciones
(cáncer).
Factores de crecimiento en regeneración y
reparación
 Mecanismos de señalización de los
receptores para factores de crecimiento

• La mayoría se unen a receptores específicos en la

superficie celular y desencadenan señales bioquímicas en
las células.

• Las señales resultan en la estimulación o represión de la

expresión de genes.
Mecanismos de señalización
de los receptores para
factores de crecimiento

La señalización ocurre:

▫ En la célula que produce el

factor (Autócrina)
▫ Entre células adyacentes
(Parácrina)
▫ A distancia (Endócrina)
Los receptores están:

1. En la superficie celular
2. Nucleares (ligandos hidrofóbico)

Receptores en membrana plasmática

1. Receptores con actividad cinasa intrínseca

2. Receptores sin actividad enzimática intrínseca
3. Acoplados a proteína G
1. Receptores con actividad cinasa intrínseca

El ligando se une al receptor

Dimerización
Fosforilación de las subunidades del receptor
Los receptores unidos activan otras proteínas intracelulares
(RAS, fosfatidilinositol 3, fosfolipasa C)
Estimulan señales para proliferación o
Inducen programas transcripcionales
Receptores con actividad cinasa intrínseca
2. Receptores sin actividad enzimática intrínseca

Moléculas transmembrana monoméricas

Unión L-R induce cambios conformacionales
intracelulares que permiten asociación cinasas Janus
(JAKs)
La fosforilación de JAKs activa factores de transcripción
(STATs) que se dirigen al núcleo e inducen la
transcripción de genes blanco.
3. Receptores acoplados a proteínas G

Siete segmentos a-hélice transmembrana

Después de la unión del ligando, los receptores
asociados con GTP intracelular, se unen a las proteínas
G que contienen GDP causando el cambio de GDP a GTP
que activa otras proteínas.
Involucra AMPc, inositol 1, 4 y 5 trifosfato, que libera Ca
del RE
Resumen

Factores de crecimiento son polipéptidos con actividad:

autócrina, parácrina o endócrina

Se producen en respuesta a estímulos externos y se unen

a receptores celulares.
▫ Con actividad cinasa intrínseca
▫ Sin actividad enzimática intrínseca
▫ Acoplados a proteína G

Tienen múltiples efectos como migración celular,

diferenciación, estimulación angiogénica, fibrogenesis y
proliferación
Principales vías de señalización usadas por receptores de membrana
 Matriz extracelular

• MEC es un complejo de multiproteínas que semejan una

red que rodea a células y es una porción significativa de
cualquier tejido.

• Interacciones entre células y componentes de MEC

• Regula proliferación, movimiento y diferenciación de

células residentes aportando sustratos para la adhesión y
migración y es reservorio de factores de crecimiento.

• Remodelación constante*
 Matriz extracelular

• Sus funciones son:

▫ Soporte mecánico (colágeno y elastina)

▫ Control del crecimiento celular
▫ Mantiene la diferenciación celular
▫ Andamio para la renovación celular
▫ Microambiente tisular
▫ Almacenamiento y presentación de mol. reguladoras
 Matriz extracelular
Tiene 2 formas constitutivas:
1. Matriz intersticial
▫ Entre células en el tej. conectivo
▫ Entre epitelio y musculo liso y estructuras vasculares
▫ Sintetizada por células mesenquimales
▫ Constituida por colágena fibrilar y no fibrilar, fibronectina,
elastina, proteoglicanos, hialunonato, etc.

2. Membrana Basal
▫ Altamente organizada y especializada
▫ Cerca de células epiteliales, endoteliales, musculo liso,
▫ Descansa debajo del epitelio
▫ Sintetizada por células epiteliales y mesenquimales
▫ Compuesta por colágeno IV y laminina, heparán sulfato y
proteoglucanos
Componentes de la MEC
1. Proteínas estructurales fibrosas
2. Proteoglucanos y hialuronano
3. Glucoproteínas de adhesión
PROTEÍNAS ESTRUCTURALES
Colágeno
• Soporte extracelular

• Compuesto de 3 cadenas polipeptídicas separadas y

trenzadas en cuerda formando una triple hélice.

• Treinta tipos identificados, algunos únicos y específicos.

Tipo I, II, III y V Fibrilares.

• El fibrilar forma la mayor proporción del tejido

conectivo en la curación
• El procolágeno se secreta y es degradado por proteasas
para dar lugar a la unidad básica de las fibrillas. La
formación de fibrillas se asocia a la oxidación de los
residuos lisina e hidroxilisina por la lisil oxidasa.

• La oxidación estabiliza la disposición contribuyendo a la

fuerza tensil

• Se requiere de vitamina C para la hidroxilación de

protocolágeno
Otros tipos de colágeno no fibrilar

Membrana Basal IV

Componentes de otras estructuras como discos

intervertebrales IX

Uniones dérmicas y epidérmicas VII

PROTEÍNAS ESTRUCTURALES
Elastina

• Provee distensibilidad
• Paredes vasculares, piel, útero, pulmón y ligamentos
• Tiene un núcleo central de elastina rodeado por una red
de microfibrillas (fibrilina)
PROTEOGLUCANOS

• Geles altamente hidratados 4 familias

▫ Heparan, condroitin/dermatan, queratan (AG, RE)
▫ Hialuronano (membrana plasmática)

• Resilencia y lubricación

• Modulan la inflamación, la respuesta inmune, el

crecimiento y la diferenciación
GLUCOPROTEÍNAS DE ADHESIÓN Y RECEPTORES

Moléculas involucradas en la adhesión:

▫ célula-célula
▫ célula-matriz
▫ entre componentes de la MEC

* Fibronectina y laminina

Mol. de adhesión celular o receptores (CAMs) se

agrupan en 4 familias:
Ig, cadherinas, selectinas e integrinas
GLUCOPROTEÍNAS DE ADHESIÓN

• Fibronectina

▫ Sintetizada por fibroblasto, monocito, endotelio

▫ Forma tisular (agregados en cicatrización) y
plasmática (se une a fibrina, estabiliza coágulo)
sustrato para depósito de MEC y re-epitelización
▫ Se une a colágeno, fibrina, proteoglucanos
GLUCOPROTEÍNAS DE ADHESIÓN

• Laminina

▫ Abundante en MB
▫ Conecta a las células con componentes como
colágeno IV y heparán sulfato MEC
▫ Modula la proliferación, diferenciación y
motilidad
GLUCOPROTEÍNAS DE ADHESIÓN Y RECEPTORES
• Integrinas

▫ Glicoproteínas transmembrana
▫ Principales receptores celulares para la MEC (fibronectina
y laminina)
▫ No en eritrocitos
▫ Locomoción, proliferación y diferenciación MAP cinasas
▫ Afectan la forma celular y movilidad
GLUCOPROTEÍNAS DE ADHESIÓN Y RECEPTORES

• Cadherinas

▫ Unión entre células del mismo tipo (adherens y

desmosomas)
▫ Junto con las integrinas unen la superficie celular con
el citoesqueleto (actina y filamentos intermedios)
▫ Regulan motilidad, proliferación y diferenciación
▫ Inhibición por contacto
Curación por reparación y fibrosis

• La reparación por depósito de conectivo:

▫ Inflamación
▫ Angiogénesis
▫ Migración y proliferación fibroblástica
▫ Cicatriz
▫ Remodelación del conectivo
Curación por reparación y fibrosis

• La contribución de la reparación y la regeneración

dependen de:

Capacidad proliferativa
Integridad de la MEC
Resolución del daño (crónicos)
Angiogénesis
• Reacciones fisiológica y patológicas

• Desarrollo de nuevos vasos a partir de vasos existentes,

primariamente vénulas o a partir de células precursoras
endoteliales.

• Agentes pro y antiangiogénicos

• Fundamental en:
▫ curación,
▫ circulación colateral en isquemia,
▫ permite el crecimiento tumoral
 Eventos en la angiogénesis

Dilatación por ON Migración Remodelación a

Permeabilidad endotelial capilares,
por VEGF hacia el daño reclutamiento
Degradación de tisular de pericitos y
Proliferación
MB por MMP y maduración células de
Perdida de músculo liso
endotelial
contacto para formar el
endotelial por vaso maduro
plasminógeno
SUPRESIÓN
 Factores de crecimiento en la angiogénesis
VEGF (endotelial vascular)

– VEGF (A,B,C,D,E y placentario)

– A en daño y tumores
– B y placentario en embriogénesis
– C y D linfangiogénesis y angiogénesis
– Se unen a receptores tirosina-cinasa (1,2 y 3)
– Inductores: hipoxia, PDGF, TGF-a y TGF-b
– Estimulan migración y proliferación endotelial
– Promueve vasodilatación estimulando la producción de ON
– Anticuerpos contra VEGF para el tratamiento de tumores,
degeneración macular.
 Factores de crecimiento en la angiogénesis

FGF-2 (fibroblástico)

– Más de 20 miembros FGF1 (ácido) y FGF2 (básico)

– Se unen a receptores con actividad tirosina-cinasa
– Puede unirse a heparan sulfato y mantenerse en MEC
– FGF-2 estimula la proliferación de endotelio
– Promueve la migración de macrófagos y fibroblastos al daño
– Estimulan migración epitelial
 Factores de crecimiento en la angiogénesis

Angiopoyetinas Ang-1 y Ang-2

– Maduración estructural de nuevos vasos

– Estabilización por reclutamiento de pericitos, células de
musculo liso (PDGF) y depósito de conectivo
– Se unen a receptores tirosina-cinasa en endotelio
– TGF-b también participa suprimiendo la proliferación y
migración endotelial y permitiendo la proliferación de
proteínas de MEC
La motilidad y migración de células endoteliales está
controlada por proteínas como:

▫ Integrinas
▫ Proteínas de la matriz
▫ Proteinasas
 Activación de fibroblastos y depósito de tej.
conectivo

Ocurre en 2 fases:
1. Migración y proliferación de fibroblastos
2. Depósito de proteínas de la MEC

PDGF, FGF-2 y TGF-b (células inflamatorias, macrófagos)

Reclutan y activan fibroblastos

Conforme progresa la curación, fibroblastos y vasos disminuyen, sin

embargo, los fibroblastos progresivamente incrementan el depósito
de MEC
Factores de crecimiento implicados en el depósito
de MEC y cicatriz
TGF-b, PDGF y FGF

TGF- b incluye citocinas (proteína morfogénica ósea)

En inflamación y reparación tiene 2 funciones principales:

Estimula la producción de colágena, fibronectina y proteoglucanos
Inhibe la degradación de colágena

Involucrado en la formación de cicatriz posterior a daño y a

inflamación crónica en órganos sólidos

Es una citocina anti-inflamatoria por inhibición de proliferación

linfocitaria.
Factores de crecimiento implicados en el depósito
de MEC y cicatriz
PDGF incluye 5 isoformas

Es liberado de las plaquetas en la activación

También es producido por células endoteliales, macrófagos activados,
células de músculo liso y tumorales.
Causa migración y proliferación de fibroblastos y células de músculo liso
y contribuye a la migración de macrófagos

CITOCINAS
Participan en el depósito de MEC y la formación de la cicatriz
IL-1 e IL-13 actúan en los fibroblastos para estimular la síntesis de
colágena
Proliferación y migración de fibroblastos
Remodelación del tejido conectivo

La curación depende del balance entre síntesis y degradación de

proteínas de la MEC

La degradación de colágena y de otros componentes está

relacionada con MMP que dependen de zinc para activarse

MMP se distinguen de otras proteinasas que también degradan

MEC (elastasa, catepsina G, plasmina)

Colagenasas intersticiales (MMP 1, 2 y 3)

Gelatinasas (MMP-2 y 9) degradan colágena amorfa y fibronectina
Estromelisinas (MMP-3, 10 y 11) degradan proteoglicanos, laminina,
fibronectina y colágena amorfa.
Metaloproteinasas

• Producidas por: fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células

sinoviales y algunas epiteliales.

• Su síntesis y secreción está regulada por factores de

crecimiento y citocinas

• Se inhibe por TGF-b y esteroides

• Se producen como precursores inactivos (zimógeno)

• En la reparación se activan (plasmina) para remodelar la MEC

y son inhibidas por TIMP´s (inhibidores de MMP específicos
de tejido) producidos por células mesenquimales.
Curación de heridas cutáneas

Tres fases:

1. Inflamación

2. Proliferación (tej. granulación)

3. Maduración (depósito de MEC, remodelación

tisular y contracción)
Curación de heridas cutáneas
Factores que influyen en la reparación tisular

Una reparación adecuada se puede alterar por factores

locales y sistémicos (calidad o adecuación del tejido)

Factores sistémicos: Factores locales:

1. Nutrición 1. Infección
2. Estado metabólico 2. Tipo y extensión del daño
3. Estado circulatorio 3. Factores mecánicos
4. Hormonas 4. Cuerpos extraños
5. Glucocorticoides (TGF-b) 5. Localización del daño

Aberraciones del crecimiento celular y producción de MEC

Funciones de los macrófagos en la cicatrización
de las heridas
FIBROSIS EN INFLAMACIÓN CRÓNICA
FIN