NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX

Dirigir correspondencia a: Dr. Jaime Eduardo Morales Blanhir y Dra. Mayra Edith Mejía Ávila, Editor y Co-Editora de la Revista Neumología
y Cirugía de Tórax, de la Sociedad Mexicana de Neumología y Cirugía de Tórax. Amsterdam No. 124 3er Piso, CP 6170, México, D.F. Tel:
(52) 5211-2350, Fax: (52) 5211-2353. Correo electrónico: [email protected] [email protected]

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Dr. José Felipe Villegas Elizondo Dr. Jaime Eduardo Morales Blanhir Dra. Ethel Meerovich
Presidente Editor de la Revista Facultad de Medicina.
Dr. Octavio Narváez P. Hospital Maciel,
Vicepresidente Dra. Mayra Edith Mejía Ávila Montevideo Uruguay.
Editora Asociada de la Revista Editora Húesped
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Secretario Dr. Andrés Palomar Lever Dra. Mayra Mejía Avila
Dr. Juan O. Galindo G. Representante ante el Consejo INER, Ciudad de México
Tesorero Nacional de Neumología, A.C. Editora Húesped

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México, D.F. Guadalajara, Jalisco. “Ignacio Chávez” México, D.F.
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Universidad Nacional Autónoma de Respiratorias, México, D.F.
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Instituto Nacional de Enfermedades INCMNSZ, México, D.F.
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Instituto Nacional de Pediatría, Hospital General de México, Hospital General de México,
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INTERNACIONAL
Alejandro C. Arroliga M.D. Dr. Carlos Rodrigo Dr. Joan Albert Barberá Mir
Professor of Medicine Head, Director del Departamento Profesor Asociado,
Section of Critical Care Medicine de Medicina Crítica Facultad de Medicina,
The Cleveland Clinic, USA Asociación Española Universidad de Barcelona
Primera de Socorros Mutuos Coordinador de Investigación–Institut
Montevideo, Uruguay Clinic del Torax
Dr. Carlos M. Luna Hospital Clinic de Barcelona
Profesor Adjunto de Medicina Interna Dr. Antonio Anzueto Consultor, Servei de Pneumologia
Presidente de la Asociación Profesor de Medicina, Hospital Clinic de Barcelona. España
Latinoamericana del Tórax División de Enfermedades
(ALAT) 2004-2006 Argentina Pulmonares y Cuidado Crítico.
Universidad de Texas, Dr. Jorge A. Cuadra C.
Centro Médico de San Antonio. Secretario de la Asociación
Dr. Alvaro Undurraga Pereira Jefe de la Sección de Pulmonar. Nicaragüense de Neumología
Jefe del Servicio Médico Quirúrgico Centro de Veteranos del Sur Profesor de Fisiología y Medicina
del Instituto Nacional de Tórax de Texas San Antonio, Universidad Nacional Autónoma
de Santiago de Chile, Chile Texas. EUA de Nicaragua, Nicaragua

Imagenes de la portada: Linfocitosis en la evaluación de un lavado broncoalveolar en un paciente con neumonitis por hipersensibilidad.
Corte tomográfico a nivel de la carina que muestra una afección intersticial difusa con nódulos mal definidos en densidad de vidrio
despulido con distribución bronquiolocéntrica en un caso de neumonitis por hipersensibilidad subaguda. Imagen posteroanterior de
tórax en la cual observamos imágenes nodulares difusas en un caso de neumonitis por hipersensibilidad subaguda. Imagen histológica
en donde observamos granulomas pobremente formados, con células gigantes que muestran en su interior cristales de colesterol en un
caso de neumonitis por hipersensibilidad subaguda. Cortesía del Dr. Miguel Gaxiola. Investigador en Ciencias Médicas, Laboratorio de
Morfología, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER).

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Contenido
Neumología y Cirugía de Tórax

Órgano Oficial de la Sociedad Mexicana

de Neumología y Cirugía de Tórax
Vol. 65(S3), 2006

Contenido Contents
Editorial Editorial

Mayra H. Mejía Ávila S3 Mayra H. Mejía Ávila S3

Trabajo de revisión Reviews

Enfermedad pulmonar intersticial Interstitial lung disease in

en esclerosis sistémica progresiva S4 progresive systemic sclerosis S4

Ana C Zamora, Ana C Zamora,

Cecilia Marmai, Cecilia Marmai,
Paul J Wolters, Paul J Wolters,
Miguel Gaxiola, Miguel Gaxiola,
Carmen Navarro Carmen Navarro

Proteinosis alveolar pulmonar S15 Pulmonary alveolar proteinosis S15

Mayra E Mejía A, Mayra E Mejía A,

Delfino Alonso M, Delfino Alonso M,
Teresa de J Suárez L, Teresa de J Suárez L,
Andrea Estrada G, Andrea Estrada G,
Miguel O Gaxiola G, Miguel O Gaxiola G,
J Guillermo Carrillo R J Guillermo Carrillo R

Bronquiolitis S24 Bronchiolitis S24

Ana C Zamora M, Ana C Zamora M,

Brent Kinder, Brent Kinder,
Andrea Estrada, Andrea Estrada,
Mayra E Mejía A, Mayra E Mejía A,
Talmadge E King Jr Talmadge E King Jr

Sarcoidosis pulmonar S36 Pulmonary sarcoidosis S36

Ana Mussetti, Ana Mussetti,

Lucía Vignoli, Lucía Vignoli,
Pablo Curbelo, Pablo Curbelo,
Ethel Meerovich Ethel Meerovich

Eosinofilias pulmonares S47 Eosinophilic pneumonias S47

Mariela Contrera, Mariela Contrera,

Pablo Curbelo, Pablo Curbelo,
Ethel Meerovich, Ethel Meerovich,
Luis Piñeyro Luis Piñeyro

114 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, 1, 2006

 medigraphic Artemisa
en línea
A Elizondo Ríos
Neumología y Cirugía de Tórax Editorial

Vol. 65(S3):S3, 2006

La enfermedad intersticial difusa (EID) representa a una embargo, en el presente suplemento decidimos tocar al-
gran variedad de entidades capaces de afectar al parén- gunas EID específicas, lo cual se fundamentó en la ex-
quima pulmonar; cuando se han descartado procesos de periencia de los diferentes grupos de trabajo invitados a
índole neoplásico o infeccioso, podemos agrupar a esta participar en la realización del presente manuscrito; la
vasta cantidad de desórdenes agudos y crónicos, en gru- esclerosis sistémica progresiva (ESP) es una de las en-
pos específicos de acuerdo a las características que pre- fermedades colágeno-vascular que frecuentemente invo-
senten en común, en: lucra al pulmón, sus diferentes sitios de afección al pa-
rénquima pulmonar, el conocer los métodos diagnósticos
1) enfermedades relacionadas a la inhalación de partí- y las nuevas modalidades propuestas de manejo; el ha-
culas orgánicas e inorgánicas blar de bronquiolitis no es algo inusual en el momento
2) enfermedades con presencia de granulomas no infec- actual en la EID, tocar los aspectos de imagen tomográ-
ciosos fica es algo novedoso y sumamente útil en el diagnóstico
3) enfermedades colágeno-vascular de este desorden, así como conocer todos los posibles
4) enfermedades hereditarias orígenes del daño bronquiolar. Por último, aunque parece
5) enfermedades con características específicas que son entidades poco comunes, es de suma importan-
6) enfermedades asociadas al uso de fármacos cia familiarizarnos con entidades como son la proteino-
7) neumonías intersticiales idiopáticas sis alveolar pulmonar (PAP), las eosinofilias pulmonares
(EP) y la sarcoidosis, que con las bases diagnósticas, no
Por consiguiente, es importante que el médico esté sólo clínicas son cada vez más importantes con la ayu-
familiarizado con todas estas entidades, ya que cualquier da de la imagen a través de la tomografía de alta resolu-
desorden que sea capaz de afectar el intersticio pulmo- ción (TCAR), se cuenta así con las herramientas nece-
nar puede progresar en forma inexorable a la etapa final sarias y aunque creemos que rara vez tendremos contacto
del daño ya establecido representado por la fibrosis pul- con estos casos, probablemente por la baja frecuencia
monar o fase cicatrizal; por desgracia la fibrosis pulmo- en nuestro medio, a veces parece que el diagnóstico no
nar se toma como sinónimo de EID, olvidándose que una se realizó o éste se retrasó innecesariamente por falta de
gran cantidad de las EID son capaces de responder al acuciosidad diagnóstica por parte del clínico, con todo lo
manejo o incluso de estabilizarse por periodos de tiempo anterior, nos place el poder haber participado en la reali-
prolongado, lo cual cambia las perspectivas del paciente zación de este suplemento dedicado a un aérea de la
en cuanto a sobrevida y funcionalidad pulmonar. Cuando neumología que nos apasiona a todos los participantes
se revisa la literatura, en general las neumonías intersti- involucrados en el mismo.
ciales idiopáticas (NII) son la EID que más se describen,
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
y esto se debe a que la fibrosis pulmonar idiopática (FPI)
es una de las entidades más frecuentes, abarcando cer- Mayra H. Mejía Ávila
:ROP ODAROBALE FDP
ca del 30 a 50% del total de la patología intersticial; sin Editora Asociada
VC ED AS, CIDEMIHPARG

ARAP

ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM

edigraphic.com

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-3

 medigraphic Artemisa
en línea
Enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistémica progresiva
Neumología y Cirugía de Tórax Trabajo de revisión

Vol. 65(S3):S4-S14, 2006

Enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis

sistémica progresiva
Ana C Zamora,1,2,3 Cecilia Marmai,2,4 Paul J Wolters,2 Miguel Gaxiola,5 Carmen Navarro6

RESUMEN. La escleroderma tiene una prevalencia de 242 casos por millón en los Estados Unidos. Uno de los órganos más
afectados es el pulmón, siendo las manifestaciones más frecuentes la enfermedad pulmonar intersticial y la hipertensión arterial
pulmonar. La enfermedad intersticial progresa a ser severa en cerca del 15% y hoy en día es la primera causa de muerte en
pacientes con escleroderma, con una sobrevida media de 6.5 años después del diagnóstico. Los pacientes en mayor riesgo de
desarrollar enfermedad intersticial son aquéllos con el tipo escleroderma difusa y con anticuerpos anti-SCL-70 positivos. En esta
revisión, se discuten las manifestaciones radiográficas y patológicas de la fibrosis pulmonar asociada a escleroderma, la utilidad
de las pruebas de función pulmonar y del lavado bronquioloalveolar para identificar la presencia de fibrosis y la decisión de a
quiénes tratar. Aunque no del todo efectivos, ciclofosfamida o micofenolato ofrecen buena alternativa de tratamiento.
Palabras clave: Escleroderma, enfermedad pulmonar intersticial (EIP), hipertensión arterial pulmonar (HAP), anticuerpos anti-
SCL-70, ciclofosfamida, micofenolato.

ABSTRACT. Scleroderma has a prevalence of 242 cases per million population in the United States. One of the most commonly
involved organs is the lung, where the most common manifestations are interstitial lung disease (ILD) and pulmonary arterial
hypertension. ILD progresses to severe restriction in nearly 15% of patients and it is a leading cause of death with a median
survival of 6.5 years following diagnosis. Patients at greatest risk for developing ILD are those with diffuse cutaneous scleroder-
ma and those with anti-SCL-70 antibodies. In this review, we discuss the radiographic and pathologic manifestations of scleroder-
ma-associated ILD, the utility of pulmonary function tests and bronchoalveolar lavage to screen for presence of disease and in
the decision of who to treat. While not proven, treatment with either cyclophosphamide or mycophenolate mofetil may be effective.
Key words: Scleroderma, interstitial lung disease (ILD), pulmonary arterial hypertension (PAH), anti-SCL-70 antibodies, cyclo-
phosphamide, mycophenolate mofetil.

DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS GENERALES

1
Departamento de Medicina, Hospital General de San Francisco.
2
División de Neumología y Terapia Intensiva de la Universidad de
California, San Francisco, San Francisco, CA.
La escleroderma, también conocida como esclerosis sis-
3
Departamento de Medicina, División de Neumología y Terapia Inten- témica progresiva (ESP) es una enfermedad sistémica
siva. Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” Monterrey, de causa desconocida que además de afectar la piel,
NL, México. involucra otros órganos de la economía como riñón, pul-
4
Departamento de Terapia Intensiva, Sección de Medicina Respirato-
ria, Universidad de Florencia, Italia.
món, corazón y aparato gastrointestinal. La palabra “es-
5
Investigador en Ciencias Médicas, Laboratorio de Morfología, Insti- cleroderma” proviene del Griego “skleros” que significa
tuto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER). “duro” + “derma” que significa “piel” = piel dura; caracte-
6
Reumatóloga, Subdirectora de Investigación Clínica, Instituto Nacio- rística principal en la piel de estos pacientes a conse-
nal de Enfermedades Respiratorias (INER).
cuencia de la acumulación de tejido conectivo (Figura 1).
Correspondencia y solicitud de sobretiros: La ESP afecta 20 nuevos pacientes por millón por año y
Dra. Ana C Zamora Martínez tiene una prevalencia estimada de 242 casos por millón
1001 Potrero Avenue
San Francisco Hospital General
Room 5K1 Box 0862, San Francisco, Ca 94110.
edigraphic.com en la población estadounidense.1
Se presenta con más frecuencia entre los 45 y 64 años
Teléfono: (415) 206-3512 Fax: (415) 695-1551 y como en casi todas las colagenopatías, ESP es más
E-mail: [email protected] y [email protected] común en mujeres que en hombres (radio 6-8:1), sin em-

S3-4 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 AC Zamora, C Marmai, PJ Wolters y cols.

Cuadro 1. Clasificación de la escleroderma.

Escleroderma localizada
Morfea
Morfea en placas
Morfea generalizada
Lineal
Escleroderma sistémica
Limitada
Difusa
Otras formas clínicas de escleroderma
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
Esclerodema sin escleroderma
Figura 1. Calcinosis en segundo y tercer dígitos de ambas
Escleromixedema
manosODAROBALE
:ROP en una paciente
FDPcon ESP. Fascitis eosinofílica
Escleroderma de Buschke
VC ED AS, CIDEMIHPARG
bargo, cuando afecta al sexo masculino tiende a hacerlo
de manera difusa (radio 3:1).2
ARAP
Clasificación: La escleroderma se divide en sisté- ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
mica y localizada, en función de la existencia o no de
ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
afectación orgánica, existiendo además los denomina- En contraste con otras enfermedades del tejido conectivo,
dos síndromes afines (Cuadro 1). Dentro de la forma como ya se dijo, la enfermedad intersticial es la manifesta-
sistémica existen 2 subtipos diferentes: Un subtipo es ción pulmonar más común en escleroderma.8 La prevalen-
llamado “escleroderma difusa” caracterizado por un cia de la enfermedad intersticial en pacientes con ESP
engrosamiento distal y proximal de las extremidades, varía desde un 70% hasta un 90%, dependiendo del méto-
así como cara y tronco. Estos pacientes son más pro- do utilizado para llegar al diagnóstico, que puede ser por
pensos a desarrollar de manera temprana afección re- pruebas de función pulmonar (PFP) o tomografía de alta
nal o pulmonar de tipo intersticial. El otro subtipo es resolución (TCAR).9 Puede ocurrir en las 2 formas de la
llamado “escleroderma limitada” caracterizado por un escleroderma (limitada o difusa), sin embargo, es más fre-
engrosamiento de la piel que afecta la cara y porción cuente en pacientes con enfermedad difusa y que tienen
distal de las extremidades, es decir distal al codo y a serologías positivas (anticuerpos antinucleares con un
la rodilla; este subtipo se asocia al síndrome de CREST patrón nucleolar –ANA- o antitopoisomerasa -Scl-70-).7,9
(Calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad eso- Típicamente aparece temprano en el curso de la en-
fágica, sclerodactilia y telangiectasias) estos pacien- fermedad y si no se trata tiende a progresar.9,10 Gracias a
tes tienden a desarrollar con más frecuencia hiperten- los inhibidores de la enzima convertidora y la subsecuente
sión pulmonar (Figura 2). En los síndromes afines cabe disminución en la mortalidad por crisis renal, hoy por hoy,
mencionar el llamado “escleroderma sin escleroderma”, la enfermedad pulmonar intersticial se considera la prin-
que se caracteriza por afectar órganos viscerales sin cipal causa de muerte en pacientes con ESP.11 Si la NID
tocar la piel (sin escleroderma). El pronóstico varía es severa presenta una sobrevida media de 78 meses
dependiendo del órgano afectado.3 después del diagnóstico.12

AFECCIÓN PULMONAR PATOGÉNESIS

El pulmón es el segundo órgano de la economía más La patogénesis de la fibrosis pulmonar asociada a escle-
afectado en la ESP, sólo superado por el esófago. Las roderma es compleja y hasta el momento no del todo
principales manifestaciones pulmonares en la ESP son: clara; involucra citocinas, factores de crecimiento, célu-
enfermedad pulmonar intersticial, también conocida como las T y B activadas, macrófagos alveolares y fibroblas-
fibrosis pulmonar, alveolitis fibrosante o neumopatía in- tos todos juntos promoviendo un micro-ambiente infla-
tersticial difusa (NID) y la hipertensión pulmonar (HAP), matorio y pro-fibrótico.
esta última puede presentarse asociada a la forma La susceptibilidad genética asociada al complejo prin-
CREST de la escleroderma o bien ser secundaria a un cipal de histocompatibilidad desempeña un papel muy

pulmonares menos comunes son: enfermedad pleural,

edigraphic.com
estadio avanzado de una NID.4-6 Otras manifestaciones importante, esta asociación con ciertos alelos del HLA
están relacionados con la presencia de auto-anticuerpos,
neumonía por aspiración, bronquiectasias y cáncer7 de tal forma que HLA DQB1*0301, DQB1*0501 se asocia
(Cuadro 2). a la presencia de anticuerpos anticentrómero13,14 y la pre-

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-5

Enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistémica progresiva

Forma difusa Forma limitada

• Piel: Tórax, abdomen • Piel: Cara, distal
proximal a extremidades a los codos y rodillas
a veces la cara
• Raynaud:
Precede varios años
• Raynaud:
a la afectación cutánea
Inicio dentro del primer
año de afectación cutánea
• Órganos:
üPulmón: Hipertensión
• Órganos: pulmonar
üPulmón: fibrosis üGastrointestinal: Cirrosis
intersticial biliar
üRenovascular: crisis
hipertensiva);
• Capiloroscopía: Patrón
üGastrointestinal
lento
üCardiaco
• Serologías: Anticentrómero
• Capiloroscopía: Patrón
agresivo Figura 2. Forma difusa y forma li-
• Serologías: Anti-topoisomerase 1 mitada.

Cuadro 2. Manifestaciones pulmonares de la ESP.

La respuesta inmune de los linfocitos B es muy carac-
Vía aérea terística de las diferentes formas clínicas de la enferme-
Limitación al flujo aéreo dad, de tal forma que la producción de anticuerpos anti-
Bronquiolitis folicular topoisomerasa-1 se presenta en la forma difusa de la
Parénquima pulmonar escleroderma y tiene fuerte asociación con el desarrollo
Enfermedad pulmonar intersticial de fibrosis pulmonar, estos anticuerpos tienen actividad
a) Neumonía intersticial tipo no específica (NSIP) anti-fibroblastos, reaccionando contra antígenos de la su-
b) Neumonía intersticial tipo usual (UIP) perficie celular, induciéndolos a presentar un fenotipo pro-
c) Daño alveolar difuso inflamatorio y pro-adhesivo. La presencia de anticuerpos
Neumonitis por aspiración
con actividad anti-fibroblasto se asocia con mayor res-
Pleura
Derrame pleural tricción de las pruebas funcionales y difusión de monóxi-
Neumotórax espontáneo do de carbono < de 60%.21-23 Los anticuerpos contra pro-
Vascular teínas centroméricas o RNP Th/to se presentan en la
Hipertensión arterial pulmonar forma limitada de ESP y se asocian con el desarrollo de
Otros hipertensión arterial pulmonar.
Carcinoma broncogénico “scar cáncer” La homeostasis del tejido conectivo depende de un
delicado equilibrio entre la síntesis y degradación de la
matriz extracelular (MEC). La degradación de la MEC es
regulada principalmente por las metaloproteinasas (MMP).
sencia de HLA DQB1*0301, DQB1*0601 con anticuerpos Nishihija encontró niveles altos de anti-MMP3 en pacien-
anti-topoisomerasa.15,16 La presencia de HLA DR3/DRw52a tes con escleroderma, comparados con controles (pacien-
se ha asociado con el desarrollo de fibrosis pulmonar en tes con lupus y dermatomiositis) y éstos correlacionaban
pacientes con ESP.17 La presencia de polimorfismos del con el grado de fibrosis de la piel, los autores sugieren
gen de la fibronectina se ha asociado al desarrollo de que estos anti-MMP-3 pueden contribuir al desarrollo de
fibrosis pulmonar en escleroderma.18 fibrosis pulmonar al interferir con el ciclo síntesis/degra-
En los individuos con la susceptibilidad genética y pro- dación de la MEC.24
bablemente con la exposición de ciertos factores hormo- Los cambios vasculares son eventos muy tempranos
nales o ambientales se puede desarrollar una respuesta en el curso de la enfermedad, existen alteraciones tanto
inmune anormal, en el caso de ESP hay expansión clonal
edigraphic.com
de linfocitos Th2 con la producción de citocinas anti-infla-
de la vasoconstricción como en la vasodilatación. Endo-
telina-1 está incrementado en forma significativa en pa-
matorias y pro-fibróticas.19,20 Los linfocitos T CD8+ mues- cientes con ESP y es una proteína mediadora de vaso-
tran sobrerregulación de genes de la familia de TGF-beta. constricción y de fibrosis, puede modificar el metabolismo

S3-6 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 AC Zamora, C Marmai, PJ Wolters y cols.

de la matriz extracelular y favorecer la transformación de cos de enfermos. Por ejemplo, los anticuerpos anti-to-
fibroblasto a miofibroblastos que son característicos de poisomerasa I (antes conocidos como anti-Scl-70), es-
la fibrosis pulmonar.25 tán presentes en el 40% de los pacientes que tienen la
Las células endoteliales activadas incrementan la pro- forma difusa de la ESP y se asocian con el desarrollo de
ducción de diversas moléculas de adhesión, factores fi- alveolitis fibrosante. Por otro lado, los anticuerpos anti-
brinolíticos y pro-coagulantes, sustancias vasoactivas y centrómero, presentes en el 60% de los casos con la
proteínas de matriz extracelular.26 forma cutánea limitada, muestran una fuerte asociación
Finalmente, se desarrolla un estado de fibrogénesis con el desarrollo de HAP. Generalmente los anticuerpos
en donde los fibroblastos pulmonares son totalmente anti-topoisomerasa 1 y anticentrómero son excluyentes
anormales, produciendo factores de crecimiento, entre los
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C entre sí. Recientemente se ha demostrado la presencia
que destacan aquéllos de la familia del factor de creci- de anticuerpos anti-células endoteliales en pacientes con
miento transformante
:ROP ODAROBALE FDPbeta (TGF-beta) que es crucial en ESP y fibrosis pulmonar, aunque el papel patogénico de
la iniciación y propagación de la respuesta fibrótica entre estos anticuerpos no se ha esclarecido.28-30 En la forma
19
otras
VC EDactividades.
AS, CIDEMIHPARGLos miofibroblastos incrementan su “Escleroderma sin escleroderma” los pacientes tienen
expresión de genes de matriz extracelular incluidas colá- característicamente fenómeno de Raynaud, trastornos de
genas tipo I y III, fibronectina y fibrilinas por vías inde-
ARAP la motilidad esofágica, anticuerpos antinucleares positi-
pendientes de la activación de TGF-beta, lo cual en con- vos y cambios en la capilaroscopia, lo que permite dife-
junto conllevan
ACIDÉMOIB al estadio terminal
ARUTARETIL de fibrosis.19
:CIHPARGIDEM renciarlos de la fibrosis pulmonar idiopática, el diagnósti-
co en estos casos se realiza por la presencia de
DIAGNÓSTICO anticuerpos anti-topoisomerasa-1.31

Cuadro clínico y exploración física: La mayoría de los PRUEBAS DE FUNCIÓN PULMONAR (PFP)
pacientes se encuentran asintomáticos desde el punto
de vista respiratorio, así que hay que hacer un interroga- La anormalidad fisiológica más común encontrada, como
torio dirigido, buscando signos y síntomas de intersticio- en todas las NID’s, es de tipo restrictivo con disminu-
patías para detectarlas de manera temprana. Al igual que ción en la difusión de monóxido de carbono (Dlco). Este
todas las neumopatías intersticiales el síntoma más co- último es un indicador muy sensible que puede estar
mún es la disnea, primero al ejercicio y en etapas más alterado en ausencia de anormalidades tomográficas.32
avanzadas al reposo. La tos característicamente es no Además, el Dlco correlaciona de manera directa con el
productiva. Es raro que el paciente se queje de dolor torá- grado de extensión de la enfermedad intersticial33 y en
cico, hemoptisis o fiebre. A la exploración física del tórax muchos casos precede a la caída de la capacidad vital
se pueden encontrar estertores crepitantes al final de la forzada (CVF).
inspiración tipo velcro.27
En la exploración de las extremidades es relevante HALLAZGOS RADIOLÓGICOS
mencionar la ausencia de hipocratismo digital o dedos en
palillo de tambor; la hipótesis más aceptada es que debi- Radiografía simple: La radiografía simple de tórax pue-
do al vasoespasmo y por consecuencia a la reducción de aparecer normal, independientemente de que las PFP
del flujo sanguíneo digital, los factores de crecimiento presenten alguna alteración. La probabilidad de llegar a
endotelial (que juegan un papel importante en la patogé- un diagnóstico “exacto” por radiografía de tórax de enfer-
nesis del hipocratismo) no son eficazmente liberados. medad intersticial no es bueno, es de alrededor de un
Lo más típico es que los síntomas cutáneos precedan 25%.34 Dependiendo de lo avanzado de la enfermedad
a los síntomas pulmonares, sin embargo, se han reporta- intersticial, los hallazgos varían, desde observar vidrio
do casos en que el paciente debuta con una enfermedad despulido basal bilateral en la fase temprana hasta infil-
pulmonar tipo intersticial. trado reticular o panal de abeja de predominio basal aso-
ciado con volúmenes pulmonares pequeños, indistingui-
SEROLOGÍA ble de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) en etapas
avanzadas (Figura 3).
Los pacientes con ESP presentan anticuerpos antinuclea- Tomografía de alta resolución (TCAR): Hoy en día la
res positivos en el 90-100% de los casos y no tienen TCAR ha desplazado a la radiografía simple de tórax en
edigraphic.com
correlación con la presencia o severidad del daño pulmo-
nar. Sin embargo, los anticuerpos específicos que carac-
el diagnóstico eficaz de la enfermedad intersticial. En los
estadios tempranos el único hallazgo a encontrar es dis-
terizan a la enfermedad tienen fuerte asociación con las creto vidrio despulido de predominio basal y subpleural,
manifestaciones pulmonares y definen subgrupos clíni- por eso, es muy importante solicitar la tomografía en pro-

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-7

Enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistémica progresiva

no y supino, y así hacer la diferencia entre REAL vidrio histológicos más frecuentes son neumonía intersticial no
despulido versus parénquima pulmonar comprimido. Si específica (NSIP) de tipo celular o fibrótico, con o sin
es REAL la afección parenquimatosa, los hallazgos en áreas de neumonía organizada (OP) y el patrón tipo neu-
prono persistirán, por el contrario, si sólo se trata de pa- monía intersticial usual (UIP) (Cuadro 2).
rénquima pulmonar comprimido el corte en prono se verá Patrón tipo UIP (Figura 5A) es casi indistinguible de
normal (Figura 4).34,35 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) –que
La apariencia tomográfica por lo general, refleja el pa- también tienen el patrón histológico de UIP–; los ha-
trón histológico que presente el paciente. Los patrones llazgos incluyen panal de abeja (60%), infiltrados reti-
culares y engrosamiento septal (45%). Clásicamente
el panal de abeja se caracteriza por tener quistes pe-
queños irregulares, de predominio basal y subpleural y
de localización posterior. A diferencia de la FPI, en las
colagenopatías, (y escleroderma no es la excepción)
el panal de abeja también se puede encontrar anterior
y afectar lóbulos superiores (Figura 6). Otra clave para
diferenciarlo de la FPI es ver el patrón UIP en una mujer
y asociado a una dilatación esofágica. El vidrio despu-
lido puede estar presente en este patrón pero es infre-
cuente. El patrón UIP asociado a escleroderma tiene
un mejor pronóstico a largo plazo comparado con el
patrón UIP asociado a FPI.36
Patrón tipo NSIP: Es el patrón más frecuente en la
escleroderma.37-39 Al igual que su contraparte histológi-
ca, puede ser de tipo celular o fibrótica. Cuando es de
predominio celular los hallazgos típicos son áreas bilate-
rales difusas o en parche de vidrio despulido con o sin
áreas de consolidación (OP), estas últimas tienden a ser
basales (Figura 7A). Cuando la NSIP progresa al tipo fi-
brótico, a los hallazgos previos se agregan opacidades
irregulares reticulares basales bilaterales con bronquiec-
tasias por tracción que característicamente tienden a res-
Figura 3. Paciente masculino de 54 años con diagnóstico de petar el área subpleural, o sea, no llegar a la periferia
escleroderma, se aprecia infiltrado intersticial reticular bilate- (Figuras 8 y 9A). Encontrar panal de abeja es raro, aun en
ral, predominio basal con volúmenes pulmonares pequeños.
el tipo fibrótico, en caso de verlo, hay que pensar que se
Imposible distinguirlo de una FPI.
trata de un patrón tipo UIP.
La presencia de vidrio despulido frecuentemente corre-
laciona con la presencia de enfermedad reversible o “infla-
mación”40 a menos que se encuentre coexistiendo con bron-
quiectasias por tracción y la presencia de infiltrado reticular
y de panal de abeja correlaciona con enfermedad irreversi-
ble o fibrosis41,42 (Figuras 5B, 6B, 7B y 9B).
Otros hallazgos tomográficos frecuentes en pacientes
con escleroderma incluyen engrosamiento pleural (30%)
y dilatación esofágica (40-80%).

LAVADO BRONQUIOLOALVEOLAR (LBA)

La cuenta celular diferencial en el LBA se utiliza para

evaluar “actividad” de la enfermedad intersticial denomi-
edigraphic.com
Figura. 4 TCAR en prono se puede apreciar que los infiltra-
dos reticulares persisten inclusive prono. Se trata de una pa-
nada “alveolitis”. Alveolitis se define como un LBA hiper-
celular a expensas de un aumento de > 3% en los neutró-
ciente con diagnóstico de escleroderma y fibrosis pulmonar filos y de > 2 % en los eosinófilos.43 Los pacientes con
tipo NSIP. Fotografía cortesía del Dr. Richard Webb. UCSF. ESP y alveolitis tienen peor pronóstico comparados con

S3-8 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 AC Zamora, C Marmai, PJ Wolters y cols.

A B Figura 5. Escleroderma y patrón UIP.

A. TCAR Patrón UIP en paciente con
escleroderma: Nótese los infiltrados
reticulares basales periféricos y la
presencia de “panal de abeja” basal
y subpleural posterior. En pacientes
con colagenopatías tienden a tener
también panal anterior a diferencia
de la FPI. Se observan también imá-
genes reticulares difusas. B. Corte
histopatológico donde se observa la
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
presencia de parénquima normal
alternando con densa fibrosis. Foto-
:ROP ODAROBALE FDP grafía cortesía del Dr. Richard Webb.
UCSF. Biopsia cortesía del Dr. Kirk
VC ED AS, CIDEMIHPARG Jones, UCSF.

ARAP
Figura 6. Escleroderma y patrón UIP.
A. TCAR. Nótese la presencia del
ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
panal de abeja anterior y superior
A B en una paciente con escleroderma.
B. Corte histopatológico que mues-
tra pérdida de la arquitectura nor-
mal con fibrosis avanzada que
engruesa notablemente los septos
alveolares y la formación de quis-
tes compatibles con la imagen
radiológica del panal de abeja. Fo-
tografía cortesía del Dr. Richard
Webb. UCSF Biopsia cortesía del Dr.
Kirk Jones, UCSF.

A B

Figura 7. Escleroderma y patrón

NSIP celular. A. TCAR Etapa tem-
prana de una NSIP, se aprecian
imágenes de vidrio despulido bila-
terales de predominio basal. B.
Correlaciona histopatológicamente
con la forma celular NSIP, donde
se aprecia el pulmón afectado de
manera uniforme y engrosamiento
de los septos por infiltrado mononu-
clear. Fotografía cortesía del Dr.
Richard Webb. UCSF y Biopsia cor-
tesía del Dr. Kirk Jones, UCSF.

aquellos sin alveolitis; en el estudio de White10 encontra- dios han demostrado que los pacientes con escleroder-

tratamiento mostraron a los 13 meses de seguimiento

edigraphic.com
ron que los pacientes con escleroderma y alveolitis sin ma y alveolitis de predominio neutrofílico tienen más dis-
nea, mayores reducciones en los volúmenes pulmonares
una caída de -7.1% en la CVF y de -9.6% en el Dlco y en el Dlco y mayor extensión de la enfermedad correla-
comparados con aquellos pacientes sin alveolitis Estu- cionada por tomografía, comparados con aquéllos sin al-

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-9

Enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistémica progresiva

veolitis.44-46 Por otra parte, Bourous encontró en 57 pa- BIOPSIA PULMONAR

cientes con escleroderma y fibrosis pulmonar tipo NSIP,
que la presencia de eosinofilia en el LBA se asociaba Los dos patrones histológicos encontrados son NSIP (ce-
con un aumento en la mortalidad independiente de trata- lular o fibrótico) y UIP. El patrón NSIP comprende un amplio
miento.37 espectro de afección desde leve inflamación de la pared
En conclusión, y a opinión de expertos,47 un lavado alveolar hasta fibrosis. El tipo NSIP celular se caracteri-
de predominio neutrofílico nos habla de una enferme- za por presentar un infiltrado inflamatorio crónico en el
dad más extensa, mientras que un lavado de predomi- intersticio pulmonar compuesto por linfocitos y células
nio eosinofílico nos habla de una enfermedad más pro- plasmáticas, donde la fibrosis está ausente, siendo típi-
gresiva. ca del estadio temprano (Figura 7B). El tipo NSIP fibróti-
Por estas razones, cuando tenemos un paciente con co, cuando la NID ha avanzado, se caracteriza por la pre-
escleroderma, disnea y una tomografía dudosa o no con- sencia de paredes alveolares que están engrosadas a
cluyente para enfermedad intersticial, el LBA es de mu- consecuencia tanto de infiltrado inflamatorio como de fi-
cha ayuda para diagnosticar alveolitis e iniciar tratamien- brosis. En los dos patrones el pulmón se encuentra afec-
to temprano. Más aún, el LBA es importante para tado de manera homogénea y uniforme. Se afecta el in-
descartar infecciones o malignidad. tersticio que rodea a las vías aéreas, vasos sanguíneos,
septos interlobulares y pleura. Se pueden encontrar tam-
bién focos de neumonía organizada (OP) antes conocida
como BOOP. No se encuentran focos de fibroblastos y
es raro el panal de abeja48 (Figura 9B).
Mientras que el patrón UIP se caracteriza por involu-
cro periférico y lesiones heterogéneas en diferentes tiem-
pos de evolución que alterna con áreas de pulmón nor-
mal. Los focos de fibroblastos son la clave de este patrón
y hay áreas de fibrosis y panal de abeja. La inflamación
es leve a moderada y consiste en linfocitos y células
plasmáticas así como hiperplasia de neumocitos tipo II
(Figura 5B). Las áreas de panal de abeja están compues-
tas por espacios quísicos-fibróticos delineados por epite-
lio bronquiolar y llenos de mucina48 (Figura 6B).
El patrón histológico más frecuente encontrado en la
escleroderma es el de NSIP.37,39 En estas 2 grandes se-
Figura 8. TCAR Escleroderma y patrón NSIP. Se aprecian ries NSIP fue encontrado en 78% de 80 pacientes y 68%
áreas en parche de vidrio despulido que respetan la periferia de 19 pacientes. El tipo fibrótico es el que predomina
(flecha delgada). Característico del patrón NSIP. Nótese que
sobre el celular (76% versus 24%). El patrón de tipo UIP
en algunas áreas, el vidrio despulido se asocia a bronquiecta-
sias por tracción (flecha gruesa) que nos hablan de fibrosis
es más raro y fue encontrado en 8% y 26% respectiva-
más que de inflamación. Correlaciona histopatológicamente mente.
cuando la forma celular de NSIP convive con la forma fibrótica. Aunque en este estudio japonés, Fujita y cols38 encon-
Fotografía cortesía del Dr. Richard Webb. UCSF traron que de 9 pacientes, 5 (56%) tenían patrón NSIP y

A B Figura 9. Escleroderma y patrón

NSIP fibrótico. A. TCAR donde se
aprecia infiltrado reticular basal y
bronquiectasias por tracción que
tienden a “respetar la periferia” (fle-
cha) característico del patrón NSIP.
B. NSIP fibrótica. Corte histopatológico
que muestra fibrosis intersticial di-
edigraphic.com fusa compatible con las imágenes
reticulares. Fotografía cortesía del
Dr. Richard Webb. UCSF y Biopsia
cortesía del Dr. Kirk Jones, UCSF.

S3-10 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 AC Zamora, C Marmai, PJ Wolters y cols.

4 (44%) tenían patrón tipo UIP, la larga prevalencia de monía.56 Por lo tanto, aunque modestamente efectiva, no
UIP en este estudio tiene varios sesgos, ya que el núme- es bien tolerada y a opinión de algunos expertos57 no debe
ro de pacientes en la cohorte es pequeño (n = 9) y por de ser considerada el estándar de oro para tratamiento.
que los pacientes se encontraban en estadio final. Ellos
también encontraron, como se dijo anteriormente, alta Azatioprina
correlación del patrón UIP con el panal de abeja por to-
mografía. Dheda y colaboradores58 reportaron 11 pacientes trata-
Aunque la FPI histológicamente presenta el mismo pa- dos con azatioprina, con seguimiento de un año. De los 8
trón (UIP) las diferencias pronósticas difieren de manera pacientes que finalizaron el tratamiento, 5 mostraron
abismal, teniendo menos mortalidad a 5 años en el grupo
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C mejoría (definida como un cambio favorable mayor del
de la UIP asociada a escleroderma (70% versus 16%).33,36 10% en la CVF y/o > 15% en el DLco) y 3 permanecieron
EnODAROBALE
:ROP Bouros37 se analizaron 80 pacientes
el estudio deFDP estables. Sin embargo, 3 pacientes discontinuaron el tra-
con escleroderma, la sobrevida a 5 años entre pacientes tamiento a consecuencia de serios efectos colaterales
conED
VC patrón tipo NSIP (celular o fibrótica) versus patrón
AS, CIDEMIHPARG (carcinoma de lengua y tuberculosis). Lo que sugiere que
UIP no tuvo diferencias desde el punto de vista estadís- aunque podría ser efectiva no es bien tolerada. Nadas-
tico
ARAP (91% versus 82%). hkevich y colaboradores59 compararon 60 pacientes con
Ya que no hay diferencias en la sobrevida entre los escleroderma y fibrosis pulmonar, tratándolos con ciclo-
distintos
ACIDÉMOIB patrones histopatológicos
ARUTARETIL y porque no tienen
:CIHPARGIDEM fosfamida (2 mg/kg/d) o azatioprina. (2.5 mg/kg/d) por 18
impacto en la decisión de recomendar un tratamiento, la meses. Ciclofosfamida fue superior a azatioprina, mos-
biopsia pulmonar no se recomienda de manera rutinaria trando estabilización en la CVF y en el DLco, pero los
en pacientes con escleroderma y fibrosis pulmonar. pacientes en el grupo de la ciclofosfamida mostraron más
efectos colaterales.
TRATAMIENTO
Micofenolato mofetil (MMF)
El tratamiento de la fibrosis pulmonar asociada a escle-
roderma continúa siendo un reto debido a que no hay un La experiencia más vasta con este agente es en pa-
tratamiento 100% efectivo y libre de serios efectos cola- cientes postrasplante por su mecanismo de acción que
terales.49 Los glucocorticoides a altas dosis ponen al pa- es principalmente inhibir a los linfocitos. Y últimamente
ciente en riesgo de desarrollar crisis renal, por lo que no ha sido el foco de atención en busca de nuevas alterna-
están indicados en escleroderma como monoterapia .Se tivas para este padecimiento. Recientemente un estu-
recomiendan en uso concomitante con otro inmunosu- dio piloto por Liossis y colaboradores60 mostró la estabi-
presor y a dosis de no más de 15 mg/día.50,51 lización en las PFP específicamente la CVF de 5
pacientes con escleroderma y fibrosis pulmonar des-
AGENTES INMUNOSUPRESORES pués de 6 meses de tratamiento con MMF, sin embargo,
el seguimiento fue muy corto para sacar alguna conclu-
Ciclofosfamida sión definitiva. Poco después Swigris y colaboradores61
realizaron un estudio retrospectivo en 28 pacientes con
La terapia con ciclofosfamida intravenosa se ha usado diferentes colagenopatías y fibrosis pulmonar, todos tra-
en algunos estudios no controlados, ya sea sola o con tados con MMF, 9 de ellos tenían escleroderma. Los
pequeñas dosis de prednisona,52-55 mostrando cambios valores de CVF, capacidad pulmonar total y Dlco se
no estadísticamente significativos en la CVF. Los efec- mantuvieron estables después de 12 meses de segui-
tos colaterales reportados han sido: náusea, leucopenia, miento. La mayoría de esos pacientes habían fallado a
infecciones y cistitis hemorrágica. tratamiento previo con terapia inmunosupresora y ade-
Es el agente que por décadas ha sido más utilizado. más estaban recibiendo prednisona en conjunto con
Recientemente el grupo del Dr. Tashkin (“scleroderma lung MMF, por lo que es difícil precisar que los resultados
study”) publicó su experiencia con ciclofosfamida oral observados sean atribuibles sólo al MMF.
(2 mg/kg/d) en un estudio multicéntrico placebo controla- Zamora y colaboradores62 revisaron en un estudio re-
do en 158 pacientes. Después de 12 meses de segui- trospectivo 17 pacientes con escleroderma y fibrosis pul-
miento la diferencia de la CVF entre ciclofosfamida y pla- monar tratados con MMF, 12 de ellos con alveolitis com-
cebo fue de 2.53% favoreciendo ciclofosfamida. Cabeedigraphic.com
mencionar que 33% en el grupo de la ciclofosfamida no
probada por BAL. Todos los pacientes recibieron MMF
como primer tratamiento y no tenían terapia concomitante.
terminaron el tratamiento a consecuencia de efectos co- Después de 12 meses de terapia 4 sujetos (24% mejora-
laterales como hematuria, leucopenia, neutropenia y neu- ron, 12 (70%) permanecieron estables y 1 (6%) empeoró.

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-11

Enfermedad pulmonar intersticial en esclerosis sistémica progresiva

En los 3 estudios la dosis utilizada fue de 2 g por día, 8. Freemer M aTKJ. in Chapter 21. Connective Tissue Dis-
en ninguno de los estudios se discontinuó la terapia debi- eases. . Interstitial Lung Diseases Fourth Edition. 2003;
do a efectos colaterales. Se necesita un estudio pros- Schwarz & King (Eds). p. 535.
pectivo, placebo controlado para sacar conclusiones de 9. Sahhar J, Littlejohn G, Conron M. Fibrosing alveolitis in
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esta prometedora terapia.
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plante pulmonar en pacientes con escleroderma. Rosas 11. Steen VD, Costantino JP, Shapiro AP, et al. Outcome of
y colaboradores63 revisaron de manera retrospectiva el renal crisis in systemic sclerosis: relation to availability of
desenlace de 9 pacientes con escleroderma y fibrosis angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Ann In-
pulmonar después del trasplante. Al comparar este grupo tern Med 1990; 113(5): 352-357.
contra FPI encontraron no diferencias en la incidencia 12. Altman RD, Medsger TA, Jr., Bloch DA, et al. Predictors of
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ciones (virales, bacterianas u hongos). La sobrevida a 4 13. Morel PA, Chang HJ, Wilson JW, et al. HLA and ethnic
años fue ligeramente mejor en el grupo de escleroderma associations among systemic sclerosis patients with
pero no estadísticamente significativa (76% vs 69%). anticentromere antibodies. Hum Immunol 1995; 42(1):
Massad y colaboradores64 en un estudio retrospectivo 35-42.
y multicéntrico revisaron 47 pacientes con escleroderma 14. Reveille JD, Owerbach D, Goldstein R, et al. Association
y fibrosis pulmonar después del trasplante. Veintisiete of polar amino acids at position 26 of the HLA-DQB1 first
pacientes fueron sometidos a trasplante unilateral y 20 a domain with the anticentromere autoantibody response
trasplante bilateral. La sobrevida por Kaplan-Meyer a 1 y in systemic sclerosis (scleroderma). J Clin Invest 1992;
3 años fue de 67.5% y 45.9% respectivamente. No en- 89(4): 1208-1213.
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contraron diferencia al comparar con otros pacientes que
DQ genes control the autoimmune response to DNA to-
recibieron el trasplante pulmonar por otras etiologías. poisomerase I in systemic sclerosis (scleroderma). J Clin
Por lo anterior, podemos concluir que es una buena Invest 1993; 92(3): 1296-1301.
opción en pacientes que no responden a los esquemas 16. Morel PA, Chang HJ, Wilson JW, et al. Severe systemic
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edigraphic.com

S3-14 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 medigraphic Artemisa
en línea
MH Mejía A, D Alonso M, TJ Suárez L y cols.
Neumología y Cirugía de Tórax Trabajo de revisión

Vol. 65(S3):S15-S23, 2006

Proteinosis alveolar pulmonar

Mayra H Mejía A,1 Delfino Alonso M,1 Teresa de J Suárez L,1 Andrea Estrada G,1
Miguel O Gaxiola G,2 J Guillermo Carrillo R1

RESUMEN. La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) es una entidad poco frecuente, donde más del 90% de los casos en los
adultos son primarios, las causas secundarias son hematológicas o inmunodeficiencias en general. Esta enfermedad muestra
alteraciones morfológicas muy características, en donde el acúmulo anormal de surfactante intra-alveolar se manifiesta con
trastornos en el intercambio gaseoso, un proceso restrictivo de gravedad variable y los hallazgos de imagen son muy especí-
ficos, sobre todo en tomografía computada de alta resolución (TCAR), lo que contrasta con la casi ausencia de datos clínicos;
la respuesta clínica en general es satisfactoria con remisión del cuadro posterior al lavado pulmonar total y en ocasiones en
forma espontánea, con sobrevidas casi del 100% en los últimos años, las complicaciones son poco frecuentes y se presentan
en el primer año del diagnóstico y éstas son principalmente de índole infeccioso donde los patógenos oportunistas no son
infrecuentes, todo ello al parecer asociadas a la disfunción macrofágica mediadas por alteraciones en el factor estimulante de
colonias granulocito/macrófago (GM-CSF).
Palabras clave: Proteinosis alveolar pulmonar (PAP), surfactante, tomografía computada de alta resolución (TCAR), factor
estimulante de colonias granulocito/macrófago (GM-CSF).

ABSTRACT. Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare entity, more than 90% of the adult cases are primary, and the
secondary causes are in general hematological or immune deficiencies. This disease shows very characteristic morphological
changes, where the abnormal accumulation of surfactant in the intra alveolar space give us an alterations in the blood gas
analysis, a restrictive process of variable severity and the images features are very specific overall in the high resolution
computed tomography (HRCT), all this contrasts with the remarkable absence of clinical data; the clinical response is satisfactory
in general with clinical remissions after total lung lavage or in spontaneous way, survival rates approach 100% in the last years,
complications are infrequent and occur during the first year after diagnosis, the infectious process are the primary events and the
opportunistic pathogens are not uncommon; all this in association with macrophage dysfunction mediated by the alterations in the
granulocyte macrophage- colony stimulating factor (GM-CSF).
Key words: Pulmonary alveolar proteinosis (PAP), surfactant; high resolution computed tomography (HRCT), granulocyte/
macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF).

PROTEINOSIS ALVEOLAR PULMONAR mente normal,1 probablemente la PAP representa una res-
puesta inespecífica de la célula epitelial alveolar (neumo-
La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) corresponde a una citos tipo II), el macrófago alveolar, o ambos a una gran
enfermedad intersticial difusa única, donde encontramos variedad de lesiones;2 este desorden se refiere a una en-
como característica patológica el acúmulo de una canti- tidad pulmonar rara y enigmática, con una historia natural
dad excesiva y anormal de material proteinaceo rico en muy variable, con casos que van desde una franca pro-
lípidos, derivado del surfactante, en los espacios aéreos gresión hacia la insuficiencia respiratoria hasta una reso-
alveolares y en ocasiones a nivel de la vía aérea periféri- lución total en forma espontánea.3,4 entidad que tiene una
ca, en donde el intersticio pulmonar permanece relativa- distribución mundial, con una incidencia estimada de 0.36
casos por millón de habitantes y una prevalencia de 0.37
casos por millón de habitantes,5 motivo por el cual es
1
muy difícil acumular la suficiente experiencia en este
Clínica de Enfermedades Intersticiales del Parénquima Pulmonar, INER.
2
Departamento de Morfología, Unidad de Investigación, INER.
desorden aun en centros de referencia y por lo tanto lo es
más para el clínico que trabaja en forma aislada.
Correspondencia y solicitud de sobretiros:

edigraphic.com
Dra. Mayra H. Mejía A. Instituto Nacional de Enfermedades Respirato-
rias. Clínica de Enfermedades Intersticiales del Parénquima Pulmonar.
Servicio Clínico número 1. Calzada de Tlalpan 4502, colonia Sección
Clasificación

XVI, Tlalpan México DF. En forma casi invariable cuando se presenta un caso de
E-mail: [email protected] PAP en general éste será de origen idiopático o primario,

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-15

Proteinosis alveolar pulmonar

ya que esta forma representa a más del 90% de los ca- Cuadro 1. Surfactante pulmonar.
sos de esta entidad, esta forma ocurre en sujetos previa-
mente sanos y en forma usual sin antecedentes heredi- El surfactante pulmonar es producido por las células epitelia-
tarios ni de exposición ambiental u ocupacional, pero hay les tipo II, funciona reduciendo la tensión superficial de la
interfase líquido-aire en la pared de los alvéolos, de tal modo
que tener en mente que las formas secundarias ocasio-
que facilita la distensibilidad pulmonar y previene de atelec-
narán entre el 5 a 10% de los casos de PAP,6 y éstas tasias.
están asociadas a alguna de las siguientes alteraciones: El 90 a 95% del surfactante se compone por lípidos, del 5 a
10% son proteínas y menos del 1% son carbohidratos; los
1) Exposición a polvos o químicos, en especial la in- fosfolípidos, en particular fosfatidilcolinas saturadas constitu-
halación de sílice en forma aguda con cuadro histo- yen el 80% de la fracción del lípido, mientras que la porción
patológico de silicoproteinosis7 de la proteína se compone en gran parte por las proteínas del
2) Procesos infecciosos, en donde la asociación con surfactante A, B, C, y D (SP-A, SP-B, SP-C, SP-D), que contri-
algún patógeno en general manifiesta una complica- buyen a las propiedades activas y estructurales del surfac-
tante, participan en su metabolismo, opsonización de pató-
ción durante la evolución de la PAP más que la cau-
genos y estimulan la función de defensa macrofágica.
sa; sin embargo algunos procesos infecciosos proba-
blemente sean el proceso primario que precipita a la
aparición de la PAP, por ejemplo la neumonía por Pneu-
mocystis jiroveci relacionada o no a infección por vi- Cuadro 2. La producción del surfactante y su catabolismo.
rus de la inmunodeficiencia humana (VIH)8
3) Inmunocompromiso, en general éste va asociado a • Los lípidos del surfactante se sintetizan dentro del retículo
neoplasias hematológicas (linfoma, leucemia mieloi- endoplásmico y se transportan a través del aparato de Golgi
de),9 en particular durante la infancia;10 se ha asocia- en cuerpos laminares, lo mismo sucede con las proteínas del
do a inmunodeficiencia combinada grave, así como a surfactante que también son transportadas a través del apa-
la deficiencia del factor estimulante de colonias granu- rato de Golgi; estas vesículas se fusionan con los cuerpos
multivesiculares dentro del citoplasma celular, donde el pro-
locito-macrófago (GM-CSF),11 o disfunción en los
ceso final de las proteínas ocurre en esta etapa; al fusionarse
macrófagos que guían a deficiencias los cuerpos multivesiculares para la formación de cuerpos
4) Deficiencia de apoproteína del surfactante, esta rara laminares, que representa la forma final del surfactante se-
forma recesiva autosómica de PAP es vista en neo- cretado, este último paso es dependiente de un proceso
natos, asociada con deficiencia de una de las cuatro apropiado de la SP-B
formas de apoproteínas halladas en el surfactante12 • La deficiencia de SP-B en ratones se presenta con acumu-
lación de cuerpos multivesiculares y no pueden hacer cuer-
Patogénesis pos laminares
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C • La remoción del surfactante en el 80% se debe a las células
epiteliales tipo II, mientras que el resto es procesado por los
Aunque el estímulo para la acumulación de este material
macrófagos alveolares, aunque parece ser que su contribu-
:ROP ODAROBALE
lipoproteináceo FDP
intraalveolar permanece aún desconoci- ción es mayor, ya que el catabolismo del surfactante a través
do, probablemente sea el resultado de una combinación del GM-CSF está mediado por el macrófago alveolar.
VC factores
de ED AS, CIDEMIHPARG
genéticos y adquiridos que afectan el meta- • La deficiencia del GM-CSF o su receptor beta en ratones
bolismo del surfactante; la síntesis del surfactante pul- desarrolla PAP
ARAP (Cuadro 1)1,3 es función de las células epiteliales
monar
tipo II y su remoción depende de factores de fagocitosis
ACIDÉMOIB
y degradación ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
enzimática por las células del sistema fa- tante, en general la acumulación de los fosfolípidos es el
gocítico mononuclear, reabsorción por las células epite- resultado de una sobreproducción (proliferación y descama-
liales tipo II para su reprocesamiento y eliminación a tra- ción de las células epiteliales tipo II), disminución en la de-
vés de los linfáticos pulmonares (Cuadro 2),6 así una puración (función macrofágica deficiente), o ambos, lo cual
alteración única o combinada de estos factores debe par- aún no ha sido elucidado, ya que el mecanismo probable-
ticipar en la patogénesis de la PAP; la cual parece repre- mente varía de acuerdo a la causa de la PAP.
sentar una respuesta común a un gran número de lesio- Son así, al menos tres, los mecanismos fisiopatológi-
nes pulmonares. cos hasta el momento que conducen a la PAP:
El material alveolar en la PAP es en gran parte derivado
edigraphic.com
1) La acumulación excesiva de lipoproteínas del surfac-
de los fosfolípidos de las células epiteliales tipo II y semeja
al surfactante, el resto son detritus celulares y proteínas deltente en los alvéolos pulmonares
plasma, incluyendo las cuatro apoproteínas (SP-A a SP-D), 2) Los casos congénitos que se presentan en el periodo
las cuales son esenciales para el metabolismo del surfac- neonatal con hipoxemia grave (2% de los casos)

S3-16 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 MH Mejía A, D Alonso M, TJ Suárez L y cols.

3) Como resultado de uno de los diversos defectos ge- Cuadro 3. Signos y síntomas en proteinosis alveolar pulmonar.
néticos en la proteína del surfactante (SP-B) o en la
molécula del receptor βc del GM-CSF. Rosen Asamoto Rubinstein INER
(n = 27) (n = 68) (n = 14) (n = 10)
Signo/síntoma % % % %
Cuadro clínico
Disnea 63 52 64 100
La PAP es una entidad que se presenta en forma más Tos 33 24 36 100
común en el adulto, particularmente entre los 30 y 50 Dolor torácico 22 3 14
años, aunque los casos reportados abarcan desde la in- Hemoptisis 14
fancia hasta la edad senil, en donde cerca del 60 a 80% Crepitantes 15 31 60
de los pacientes son hombres, por lo que encontramos Hipocratismo 11 6 50
una relación hombre:mujer entre 2:1 a 4:1; además de Cianosis 19 4 100
ser una entidad que se presenta principalmente en fuma- Fiebre 22 2 20
Pérdida de peso 19 66
dores,3,4 lo que puede estar asociado en forma histórica a
un uso más común de tabaco en el género masculino. Se muestra la frecuencia de síntomas en la PAP en las diferentes
La PAP se presenta con un comienzo insidioso y cró- series publicadas (modificado de Mazzone et al.,13) aquí mostramos
nico, donde el promedio de evolución de los síntomas todos los casos vistos en los últimos 10 años en el INER con diag-
nóstico histológico de PAP y cuál fue su comportamiento sintomático
previo al diagnóstico es de 7 meses, la disnea es el sín-
en comparación a las otras series clínicas.
toma que se presenta más común, ésta tiende a ser de
esfuerzo que progresa en forma lenta, gradualmente, se
acompañará frecuentemente de tos, la cual es seca y en
raras ocasiones hemoptoica; pero es importante consi-
derar el hecho de que se puede presentar en forma asin-
tomática y ser diagnosticada por un examen radiográfico
de tórax de rutina; en forma menos frecuente encontra-
mos dolor pleurítico, febrícula intermitente y pérdida de
peso, así vemos que el cuadro clínico es muy variable
durante el curso de la enfermedad. El examen físico se
caracteriza por la ausencia de signos anormales en la
exploración de tórax en reposo, en ocasiones se auscul-
tan estertores crepitantes que pueden ser audibles en el
50% de los pacientes aproximadamente, se ha descrito
la presencia de hipocratismo digital y cianosis en alrede-
dor del 25% de los casos de PAP.13 (Cuadro 3).
La acumulación de este material lipoproteináceo en el
espacio aéreo alveolar ocasiona que al momento del diag-
nóstico de PAP los pacientes se presenten con anorma-
lidades en la radiografía de tórax y la tomografía compu-
tada de alta resolución del tórax (TCAR), así como
alteraciones funcionales tanto en el intercambio gaseoso Figura 1. En donde observamos consolidación del parénquima
con datos de hipoxemia y en la mecánica pulmonar con pulmonar por llenado del espacio alveolar, siendo más apa-
rente hacia ambas bases pulmonares.
un proceso pulmonar restrictivo.

Radiografía de tórax sólo observaremos una opacidad difusa en vidrio des-

pulido (Figura 3); todas estas imágenes parenquimato-
La radiografía de tórax muestra comúnmente consoli- sas tendrán una distribución en parches o difusa, pre-
dación del parénquima pulmonar, lo cual obedece al lle- dominando la distribución perihiliar bilateral que semeja
nado de los espacios alveolares por el material lipopro- a la imagen del edema pulmonar agudo en “alas de
teináceo (Figura 1) , en donde la presencia de mariposa” pero sin la presencia de cardiomegalia ni de-
broncograma aéreo se observará en raras ocasiones
(Figura 2). Sin embargo, en algunos casos la imagen
edigraphic.com
rrame pleural, en donde los ángulos costofrénicos se
encuentran respetados (Figura 2). Dado que el princi-
que se encuentra está dada por opacidades nodulares pal hallazgo radiológico son las marcas del espacio
mal definidas que tienden a confluir (Figura 2), o bien aéreo donde los cambios patológicos son casi entera-

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-17

Proteinosis alveolar pulmonar

Figura 2. En donde observamos múltiples opacidades Figura 4. Aunque la opacidad del llenado alveolar es el ras-
nodulares que tienden a ser confluentes principalmente con go predominante, la fibrosis intersticial discreta e infiltración
distribución perihiliar bilateral semejando “alas de maripo- celular septal y edema están presentes, siendo los respon-
sa”, obsérvese la presencia de broncograma aéreo, y cómo sables de las imágenes reticulares en la radiografía de tórax.
están respetados los ángulos costofrénicos.

Tomografía de tórax

La apariencia en la TCAR muestra múltiples anormalida-

des15 que van desde opacidades nodulares mal definidas
(nódulos del espacio aéreo) (Figura 5) a grandes áreas de
opacidades en vidrio despulido o de consolidación del
parénquima pulmonar (Cuadro 4);15 la presencia de una
imagen de consolidación tiende a ser simétrica y bilate-
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C ral, particularmente con una distribución hiliar y perihiliar;
de las imágenes más típicas en la TCAR de PAP es la
:ROP ODAROBALE FDP presencia de una opacidad en vidrio despulido difuso en
donde se aprecia la sobreposición del engrosamiento
VC ED AS, CIDEMIHPARG septal intra e interlobulillar, con frecuencia son sombras
poligonales, y a esta imagen se le conoce como “patrón
ARAP en pavimentación” (crazy paving)16,17 (Figura 6), debido a
que algunos lobulillos pulmonares se encuentran respe-
ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM tados, donde los márgenes de las áreas afectadas con
las áreas respetadas nos muestran una distribución de-
nominada geométrica, debido a que esto semeja conti-
nentes que están rodeados por océanos en un
Figura 3. Obsérvese una tenue opacidad difusa conocida mapa(Figura 7).15
como vidrio despulido.
Pruebas de función pulmonar

mente el resultado del llenado alveolar,14 en algunos Como en otras enfermedades intersticiales difusas, en

lular y el edema septal están presentes, los cuales

edigraphic.com
casos la fibrosis intersticial discreta, la infiltración ce- esta entidad encontramos alteraciones de tipo restricti-
vo de gravedad variable de acuerdo con la extensión de
serán responsables de las imágenes reticulares en la la afección parenquimatosa, en donde la mecánica pul-
radiografía de tórax (Figura 4). monar mostrará una caída en la capacidad vital forzada

S3-18 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 MH Mejía A, D Alonso M, TJ Suárez L y cols.

Figura 5. Opacidades nodulares mal definidas (nódulos del

espacio aéreo) con una distribución broncocéntrica y difusa. Figura 7. Los márgenes de áreas afectadas con áreas respe-
tadas nos dan una distribución denominada geométrica, ya
que semeja continentes que están rodeados por océanos.

(CVF), volumen espirado forzado en el primer segundo

(VEF1), capacidad pulmonar total (CPT), y volumen re-
sidual (VR); el intercambio gaseoso se encuentra muy
afectado, la hipoxemia presente estará causada por el
incremento en el gradiente alveoloarterial de oxígeno,
hallazgo casi universal en el paciente sintomático, así
el análisis en los gases arteriales junto con la medición
en la difusión de monóxido de carbono (DLCO) son las
herramientas con más información en las pruebas de
función pulmonar; todas estas anormalidades funciona-
les son al menos en forma parcial reversibles posterior
a un tratamiento efectivo,4 como el lavado pulmonar to-
tal, o bien durante las remisiones naturales de la enfer-
medad (Cuadro 5).
Figura 6. Opacidad en vidrio despulido difuso en donde ha-
llamos la sobreposición del engrosamiento septal intra e Diagnóstico
interlobulillar, a esta imagen se le conoce como “patrón en
pavimentación”.
Frecuentemente se requiere examinación del tejido pul-
monar afectado, por lo que la biopsia pulmonar es casi
siempre necesaria para el diagnóstico de esta entidad;
Cuadro 4. Hallazgos tomográficos en la proteinosis alveolar
en general se obtiene a través de biopsia pulmonar a cie-
pulmonar (PAP).
lo abierto por una mini toracotomía o toracoscopia. Sin
Opacidad en vidrio despulido bilateral embargo, desde la introducción de la TCAR, donde el
Engrosamiento de los septos en áreas anormales patrón tomográfico es muy orientador en esta patología;16,17
Sobreposición de los dos primeros (pavimentación) se puede realizar biopsia transbronquial guiada por ima-
Consolidación del espacio aéreo gen con una alta efectividad, por lo que la broncoscopia
Distribución geográfica o en parches toma aún mayor relevancia como procedimiento diagnós-
tico,18 es bien conocido que al momento de realizar el
edigraphic.com
La combinación de imágenes nos da el patrón característico
de esta entidad conocido como “pavimentación” con una dis-
tribución en parches o geométrica, lo cual nos orienta al diag-
lavado broncoalveolar (LBA) en muchos casos se obtie-
ne un líquido donde el aspecto macroscópico es muy
nóstico de la PAP. (Tomado de Webb et al.15) orientador por sus características opacas de aspecto “le-
choso”, que al momento del examen microscópico pre-

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-19

Proteinosis alveolar pulmonar

senta una tinción granular eosinofílica difusa con muy con un alo de retracción que separa la pared alveolar lige-
pocos macrófagos y que tiñe positivamente con el ácido ramente del exudado, en donde además podemos obser-
periódico de Schiff (PAS) (Figura 8). var embebido en este denso material granular cristales
de colesterol19 (Figura 9), donde los macrófagos alveola-
Morfología res son de aspecto espumoso por contener en su cito-
plasma múltiples vacuolas de lípidos (Figura 10). En la
La PAP es una rara enfermedad pulmonar difusa que descripción clásica de la PAP no hay evidencia de afec-
muestra un patrón de llenado del espacio aéreo, que se ción intersticial con cambios a este nivel ni fibrosis; sin
caracteriza por la acumulación intraalveolar de material embargo, de acuerdo a la cronicidad de la enfermedad,
eosinofílico rico en lípidos, el examen morfológico a mi- estas alteraciones pueden desarrollarse durante el curso
croscopia de luz del parénquima pulmonar, muestra que de la enfermedad.19
los espacios alveolares están llenos con un material eosi-
nofílico granular que tiñe PAS positivo, con frecuencia Tratamiento

La remoción del material en exceso del surfactante al-

Cuadro 5. Comportamiento al seguimiento en siete casos veolar con repetidos lavados con solución salina en los
con PAP, en CVF y saturación de oxígeno inicial y postlavado segmentos pulmonares fue inicialmente descrita en los
pulmonar. 60; en la actualidad los lavados pulmonares utilizan anes-
tesia general y ventilación única con tubo endotraqueal
No. CVF CVF Sat. R Sat. R de doble lumen como la terapia estándar en las últimas
paciente Seguimiento inicial final inicial final décadas para los pacientes sintomáticos, este procedi-
miento es bien tolerado en forma usual, mostrando una
1 RJL 10 años 70% 103% 77% 92%
2 VGF 3 años 52% 91% 71% 85% mejoría clínica, fisiológica y radiológica en más del 84%
3 CGA 3 años 41% 72% 66% 91% de los casos después de la primera intervención terapéu-
4 NRG 3 años 62% 84% 69% 88% tica, con un periodo libre de síntomas variable, pero que
5 VGM 5 años 59% 73% 72% 90% en promedio es de unos 15 meses antes de la recurren-
6 FPR 4 años 55% 80% 71% 82% cia sintomática de la PAP, por lo que es necesario volver
7 MCR 1 año 60% 82% 75% 94% a repetir los lavados pulmonares terapéuticos con cierta
regularidad en estos periodos de recaída. La técnica y
Se muestran los datos iniciales y a la última visita de seguimiento en
siete pacientes con PAP, que son controlados regularmente en el INER
los aspectos de seguridad del lavado pulmonar total está
en los últimos 10 años (1996-2006), aquí vemos cómo la CVF y la bien descrito,20 utilizándose varios litros de solución sa-
saturación inicial tiende a mejorar o normalizar posterior al manejo lina que en ocasiones son requeridos hasta un total de
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C 20 a 40 litros. Debido a que el índice de depuración del
líquido residual del lavado en el espacio alveolar es rápi-
:ROP ODAROBALE FDP do,21 en algunos pacientes es conveniente el lavado pul-
monar bilateral secuencial durante la misma sesión anes-
VC ED AS, CIDEMIHPARG tésica; en forma más reciente las técnicas alternativas
del lavado pulmonar dirigido por broncoscopia han repor-
ARAP tado variaciones en la cantidad del volumen de líquido a
utilizar.21,22
ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
Pronóstico

En cualquier caso de PAP el curso clínico puede ser de

tres formas:

1) Estabilidad pero con síntomas persistentes

2) Mejoría espontánea o después de la terapia
3) Deterioro progresivo

Figura 8. Aspecto microscópico del líquido de lavado

edigraphic.com
En donde las muertes relacionadas directamente a la
broncoalveolar, con material granular eosinofílico con la pre- PAP son debidas a la presencia de insuficiencia respirato-
sencia de muy pocos macrófagos. ria (72%) o un proceso infeccioso relacionado no controla-

S3-20 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 MH Mejía A, D Alonso M, TJ Suárez L y cols.

a b c
Figura 9. a) Imagen panorámica en donde se muestra el material proteináceo de aspecto eosinofílico granular que ocupa los
espacios alveolares en forma difusa que representa el dato histológico característico de esta entidad; en algunas zonas aprecia-
mos un alo de retracción que separa a este material de las paredes alveolares, b) podemos observar que el intersticio se encuentra
indemne sin distorsión de la arquitectura pulmonar, c) obsérvese cómo este material incluso llega a llenar las vías aéreas periféricas.
Es importante hacer notar cómo embebido en este material de aspecto eosinofílico apreciamos múltiples imágenes redondas o en
aguja, las cuales están vacías y muestran márgenes bien definidos que representan cristales de colesterol.

se presenta posterior a un proceso infeccioso y no ser la

infección una consecuencia de la misma PAP, como se
ha reportado en casos de neumonía por P. jiroveci en los
pacientes con VIH,8 incluso hay reportes aislados donde
otros gérmenes son causa y no efecto de la PAP como
Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, ante la eviden-
cia de infección en un paciente con PAP patógenos como
Nocardia asteroides, y algunos hongos como aspergillus y
criptococo, siguen siendo los agentes infecciosos que se
aíslan con más frecuencia en estos pacientes, así mismo,
cada vez se observan más infecciones por micobaterias,
sobre todo complejo avium intracellulare (MAC).

Factor estimulante de las colonias granulocito-macrófago

El factor estimulante de colonias granulocito-macrófago (GM-

Figura 10. En este material proteináceo encontramos la pre- CSF) purificado a finales de los 7023 tiene una potente capa-
sencia de múltiples macrófagos espumosos cuyo citoplasma
cidad para estimular la proliferación y diferenciación de neu-
se ve de aspecto granular.
trófilos y monocitos/macrófagos de las células
hematopoyéticas; para su acción requiere tener una gran
do (18%), donde la mayoría de estos eventos ocurren en afinidad y especificidad por su receptor;24 para los 90 el aná-
el primer año del diagnóstico, siendo de suma importancia lisis de animales con deficiencia de este factor (GM-CSF)
el hacer notar que el promedio de sobrevida de los pacien- desarrollaban a las pocas semanas de su nacimiento pato-
tes adultos es alrededor del 80% a 5 años;6 sin embargo logía pulmonar semejante a la PAP por acumulación del
en la última década ésta ha sido de cerca del 100%.4,6 surfactante y estaba asociada a un incremento en la fre-
cuencia de infecciones pulmonares,6,25 con un tamaño anor-
Infecciones y PAP mal en los macrófagos alveolares, los cuales muestran un
acúmulo de proteínas del surfactante y lípidos; lo que sugie-
Un rasgo importante de la enfermedad es la susceptibili- re que el GM-CSF en el pulmón probablemente sea crítico
dad que presenta para infecciones pulmonares, incluyen- para la homeostasis normal del surfactante en los seres
do a gérmenes oportunistas,3 siendo así los procesos
infecciosos las principales complicaciones que se pre-
edigraphic.comhumanos de acuerdo a las observaciones en donde:

sentan, pero que en general son poco comunes; por otro 1) Los ratones con ausencia del GM-CSF muestran a nivel
lado hay que recordar que la PAP puede ser secundaria, pulmonar una patología semejante a la PAP humana

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-21

Proteinosis alveolar pulmonar

2) Los macrófagos alveolares en murinos y la PAP hu- REFERENCIAS

mana comparten diversas anormalidades morfológi-
cas y funcionales 1. Schwarz MI, King TE. Miscellaneous interstitial lung dis-
3) El líquido del LBA y suero de los pacientes con PAP eases: in Interstitial Lung Diseases. 3rd edition. BC Deck-
idiopática contienen una alta concentración de auto- er, Hamilton: 1998: 725-728.
2. Persson A. Pulmonary alveolar proteinosis. In: Fishman´s
anticuerpos neutralizantes contra el GM-CSF
pulmonary diseases and disorders. 3rd edition, McGraw-
4) La presencia de auto-anticuerpos para el GM-CSF son Hill, New York. Vol 1: 1998: 1225-1230.
altamente específicos para la PAP idiopática, la pre- 3. Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar
sencia de auto-anticuerpos neutralizantes podría te- proteinosis, mechanisms of disease. N Engl J Med 2003;
ner un efecto importante sobre los niveles de la bio- 349: 2527-39.
actividad de GM-CSF en el pulmón. 4. Seymour JF, Presneill JJ. Pulmonary alveolar proteino-
sis, progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care
El factor estimulante de las colonias granulocito- Med 2002; 166: 215-235.
macrófago como terapia para la proteinosis alveolar 5. Ben-Dov I, Kishinevski Y, Roznman J, Soliman A, Bish-
ara H, Zelligson E, et al. Pulmonary alveolar proteino-
pulmonar
sis in Israel: ethnic clustering. Isr Med Assoc J 1998; 1:
75-78.
De acuerdo al probable papel patogénico entre los anti- 6. Presneill J, Nakata K, Inoue Y, Seymour JF. Pulmo-
cuerpos neutralizantes del GM-CSF y la presencia de PAP, nary alveolar proteinosis. Clin Chest Med 2004; 25:
se ha sugerido como posible terapia su uso; en un estu- 593-613.
dio inicial se utilizaron 5 µg/kg/día de GM-CSF subcutá- 7. Buechner H, Ansari A. Acute silicoproteinosis: a new
nea con una dosis escalonada durante 39 semanas, siendo pathologic variant of acute silicosis in sandblasters, char-
la respuesta lenta y mostrando una mejoría en el gradien- acterized by histologic features resembling alveolar pro-
te (A-a) O2 evidente entre la cuarta y sexta semana de teinosis. Dis Chest 1969; 55: 274-278.
8. Ruben F, Talamo T. Secondary pulmonary alveolar pro-
manejo, con una mejoría máxima entre la sexta y décima
teinosis occurring in two patients with acquired immune
semana; la presencia de GM-CSF probablemente neutra- deficiency syndrome. Am J Med 1986; 80: 1187-1190.
liza a los anticuerpos, resultando en una dosis baja bioló- 9. Doyle A, Balcerzak S, Wells C, Crittenden J. Pulmonary
gica efectiva, dado que todos los pacientes en tratamien- alveolar proteinosis with hematologic disorders. Arch In-
to tenían detección de anticuerpos contra el GM-CSF no tern Med 1963; 112: 940-946.
es evidente porqué las respuestas terapéuticas fueron 10. Dirksen U, Hattenhorst U, Schneider P, et al. Defective
variables. Aunque los datos disponibles son limitados, expression of granulocyte macrophage colony stimu-
los títulos de anticuerpo que reflejan la capacidad neutra- lating factor/interleukin – 3/interleukin – 5 receptor
lizante del GM-CSF puede ser más bajo en los sujetos common beta chain in children with acute myeloid leu-
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P kemia associated with respiratory failure. Blood 1998;
respondedores; sin embargo, la.H.I.C
mejoría en oxigenación
92: 1097-1103.
se logra en forma más rápida después del lavado pulmo- 11. Dirksen U, Nishinakamura R, Groneck P, et al. Human
:ROPtotal
nar ODAROBALE FDP
que con GM-CSF; pero la disponibilidad del re- pulmonary alveolar proteinosis associated with a defect
curso, las condiciones de co-morbilidad, y la severidad in GM-CSF/IL-3/IL-5 receptor common beta Chain ex-
VC los
de EDsíntomas
AS, CIDEMIHPARG
también influyen en las consideraciones pression. J Clin Invest 1997; 100: 2211-2217.
del tratamiento.26 12. Nogee L, deMello D, Dehner L, Colten H. Deficiency of
ARAP pulmonary surfactant protein B in congenital alveolar pro-
CONCLUSIONES teinosis. N Engl J Med 1993; 328: 406-410.
ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM 13. Mazzone P, Thomassen M, Kavuru M. Pulmonary alveo-
lar proteinosis: Recent advances. Sem Respir Crit Care
La PAP es una entidad pulmonar crónica con una histo- Med 2002; 23: 115-126.
ria natural variable, donde las anormalidades histopato- 14. Lee K, Levin D, Webb R, Chen D, Storto M, Golden J.
lógicas a nivel pulmonar son el resultado final de dife- Pulmonary alveolar proteinosis: High resolution CT, Chest
rentes etiologías, en los casos de PAP primaria se sugiere radiography, and functional correlations. Chest 1997; 111:
que las alteraciones en el GM-CSF tiene una fuerte re- 989-995.
lación con la enfermedad, por el papel que éste juega en 15. Webb R, Muller N, Naidich D. Diseases Characterized
la homeostasis y depuración del surfactante de los es- primarily by parenchymal opacification. High resolution
CT of the lung. 3rd edition, Lippincott, Williams & Wilkins,
pacios aéreos, la presencia de autoanticuerpos séricos Philadelphia: 2001: 390-393.
contra el GM-CSF podrían servir como una herramienta edigraphic.com
diagnóstica no invasiva en esta entidad, y la manipula-
16. Johkoh T, Itoh H, Muller N, Ichikado K, Nakamura H, Ike-
soe J, et al. Crazy-paving appearance at thin section CT:
ción terapéutica con este factor ser una alternativa en el spectrum of disease and pathologic findings. Radiology
manejo.13 1999; 211: 155-160.

S3-22 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 MH Mejía A, D Alonso M, TJ Suárez L y cols.

17. Rossi S, Erasmus J, Vopacchio M, Franquet T, Castiglioni 22. Cheng S, Chang H, Lau H, Lee L, Yang P. Pulmonary
T, McAdams H. Crazy paving pattern at thin section CT of alveolar proteinosis: treatment by bronchofiberscopic lo-
the lungs: radiologic-pathologic overview. Radiograph- bar lavage. Chest 2002; 122: 1480-1485.
ics 2003; 23: 1509-1519. 23. Burgess A, Camakaris J, Metcalf D. Purification and prop-
18. Wang B, Stern E, Schmidt R, Pierson D. Diagnosing pul- erties of colony-stimulating factor from mouse lung-con-
monary alveolar proteinosis: a review and an update. ditioned medium. J Biol Chem 1977; 252: 1998-2003.
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institute of pathology; 2002; 2: 169-176. factor-deficient mice show no major perturbation of he-
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edigraphic.com

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-23

 medigraphic Artemisa
en línea
Bronquiolitis
Neumología y Cirugía de Tórax Trabajo de revisión

Vol. 65(S3):S24-S35, 2006

Bronquiolitis
Ana C Zamora M,1,2,3 Brent Kinder,1,2 Andrea Estrada,4 Mayra H Mejía A,4 Talmadge E King Jr1,2

RESUMEN. La bronquiolitis que es una enfermedad inflamatoria de la vía aérea periférica, afecta al bronquiolo terminal y
respiratorio; entidad que por lo general se encuentra presente en una amplia gama de entidades de causa conocida, así como
desconocida. La bronquiolitis puede ser de tipo inflamatorio o proliferativa, cicatrizal o constrictiva, la primera en general
responde al manejo antiinflamatorio; sin embargo, su forma cicatrizal tiende a progresar y causar serios trastornos funcionales
y se asocia a un mal pronóstico en la evolución, esta revisión se centra a las causas más comunes como son las enfermedades
colágeno-vasculares, medicamentos, postinfecciosas, y a los datos más relevantes en su estudio, como son los métodos de
imagen, en especial a la tomografía computada de alta resolución (TCAR), donde los hallazgos tomográficos han logrado
identificar y sugerir el diagnóstico aun sin un examen morfológico.
Palabras clave: Bronquiolitis, enfermedades colágeno-vasculares, fármacos antiinflamatorios, tomografía computada de alta
resolución (TCAR).

ABSTRACT. Bronchiolitis is an inflammatory disease of the peripherical airway, involving the terminal and respiratory bronchi-
oles, in general this entity is present in a great variety of pulmonary disorders of known and unknown etiology. Bronchiolitis is
divided in proliferative or inflammatory as well as constrictive or cicatrizal, the first one responds to therapy very well specially with
anti-inflammatory drugs, however in the cicatrizal form progress can cause very serious respiratory changes associated with a
worse prognosis; this revision is focused in the more frequent causes of bronchiolar damage like collagen vascular diseases,
drugs, post infectious, and punctually over image methods specially the high resolution computed tomography (HRCT) where the
tomography findings identify and suggest the diagnosis even without the morphological exam.
Key words: Bronchiolitis, collagen-vascular diseases, anti-inflammatory drugs, high resolution computed tomography (HRCT).

Bronquiolitis es un término genérico que se usa clínica- bio gaseoso, con un diámetro de 0.7 mm y de ahí nacen
mente para describir varias enfermedades inflamatorias los bronquiolos respiratorios, estos últimos presentan
de las vías aéreas pequeñas, histológicamente la bron- sacos alveolares en sus paredes y participaran no sólo
quiolitis es una inflamación inespecífica de los bronquio- en la conducción aérea sino también en el intercambio
los,1 los bronquiolos son las vías aéreas que no contie- gaseoso (representan la zona de transición), además de
nen cartílago, es decir, son la vía aérea más periférica; que dan nacimiento a los ductos alveolares y alvéolos.
están representados por el bronquiolo terminal que es
puramente de conducción y no participa en el intercam- CLASIFICACIÓN

Los desórdenes bronquiolares en general se pueden divi-

1
Department of Medicine, Hospital General de San Francisco. dir en dos categorías principales, en primer lugar están
2
División de Neumología y Terapia Intensiva de la Universidad de aquéllos relacionados directamente a la vía aérea como
California, San Francisco, San Francisco, CA. son la bronquiolitis celular (proliferativa) y la bronquiolitis
3
Departamento de Medicina, División de Neumología y Terapia Inten- obliterante (constrictiva), en segundo lugar tenemos a los
siva. Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” Monterrey,
NL, México. desórdenes parenquimatosos que se acompañan de afec-
4
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, México D.F. ción bronquiolar como son la bronquiolitis respiratoria aso-
ciada a enfermedad intersticial difusa (BR-EID) y la neu-
Correspondencia y solicitud de sobretiros: monía organizada con bronquiolitis respiratoria (BOOP),
Dra. Ana C. Zamora Martínez
1001 Potrero Avenue entidades donde encontramos una inflamación parenqui-
San Francisco General Hospital matosa que simultáneamente involucra al bronquiolo.2
Room 5K1 Box 0862,
San Francisco, Ca 94110.
Teléfono: (415) 206-3512
edigraphic.com La bronquiolitis se puede clasificar desde el punto de
vista clínico, basándose primariamente en el agente cau-
Fax: (415) 695-1551 sal de la misma, incluyendo las de causa desconocida
E-mail: [email protected] y [email protected] (Cuadro 1).

S3-24 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 AC Zamora M, B Kinder, A Estrada, y cols.

Cuadro 1. Entidades clínicas condicionantes de bronquiolitis.

Lesión por inhalación Humo de cigarro

Inhalación de humos tóxicos
Polvos minerales
Postinfecciosas Viral Otros agentes infecciosos
Virus syncytial respiratorio Mycoplasma pneumoniae
Adenovirus Legionella pneumophila
Influenza y parainfluenza Nocardia asteroides
Citomegalovirus
Reacción secundaria a drogas Amiodarona
Sulfasalacina
Cefalosporinas
Sales de oro
Idiopática No asociada a enfermedad Asociada a otras enfermedades
Bronquilitis respiratoria asociada a Asociada a trasplante de órganos
enfermedad intersticial difusa Asociada a enfermedad colágeno
Bronquiolitis obliterante asociada a vascular
neumonía organizada Neumonitis por hipersensibilidad
Bronquiolitis idiopática Neumonía eosinofílica crónica
Panbronquiolitis difusa Tiroiditis crónica
Neumonitis por aspiración
Fibrosis pulmonar idiopática
Vasculitis

SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
De las múltiples causas de bronquiolitis consideramos La imagen radiográfica puede ser normal o sólo mos-
abordar sólo algunas de ellas, esto principalmente por trar datos de atrapamiento aéreo, en ocasiones se ob-
:ROP ODAROBALE FDP
considerarlas las más frecuentes serva engrosamiento de las paredes bronquiales, con-
solidación segmentarias y atelectasias laminares o
VC ED AS, CIDEMIHPARG
INFECCIONES CAUSANTES DE BRONQUIOLITIS segmentarias, estas últimas por obstrucción más que
por el proceso inflamatorio por tapones mucosos, el
ARAP
Las causas postinfecciosas son las causas más comu- manejo en general se basa en medidas de apoyo, sien-
nes de bronquiolitis aguda, asociadas generalmente en do necesario en raras ocasiones la necesidad de agen-
ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
la infancia a agentes virales –syncytial respiratorio, para- tes antimicrobianos
influenza e influenza, adenovirus- y en la vida adulta a
bacterias –Mycoplasma pneumoniae-, donde encontra- SÍNDROME DE SWYER-JAMES
mos que la infección en el tracto respiratorio inferior da el
subsiguiente daño de las células epiteliales; este tipo de Este síndrome, conocido también como pulmón hiperclaro
bronquiolitis tiene una distribución mundial con brotes epi- unilateral, es una complicación a largo plazo de la bronquio-
démicos relativamente predecibles de acuerdo con el litis en niños, especialmente seguida de una infección por
agente etiológico; para syncytial respiratorio el compor- adenovirus. El niño afectado puede estar asintomático, pero
tamiento estacional de mayor gravedad es en el invierno a menudo tiene infecciones pulmonares recurrentes y el
más que durante la primavera, sugiriendo que el clima, desarrollo de bronquiectasias, los síntomas son: disnea de
humedad y otros factores ambientales puedan ser deter- esfuerzo, hemoptisis, y tos crónica productiva. La radiogra-
minantes de la magnitud de la epidemia.3 fía de tórax muestra una hiperclaridad que afecta todo un
La presentación clínica común en estos casos es una lóbulo o todo el pulmón en forma unilateral; donde el volu-
enfermedad semejante a un cuadro viral agudo con la men pulmonar es normal o reducido en la inspiración total;
presencia de coriza y estornudos de intensidad leve que la obstrucción de la vía aérea ocurre durante la espiración,
ocurre durante los meses de invierno, para presentar al- se encontrará vasculatura pulmonar disminuida en el lado
gunos días después síntomas como tos generalmente afectado, y si esta alteración se presenta en etapas tempra-
edigraphic.com
seca, dolor torácico, sibilancias, disnea rápidamente pro-
gresiva, taquipnea y taquicardia, retracción torácica, y
nas de la vida el pulmón no puede crecer normalmente y
aparecerá más pequeño que el pulmón contralateral; si ésta
en casos de mayor gravedad cianosis, postración y en ocurre después de la niñez, el pulmón puede estar de tama-
forma inusual falla respiratoria. ño normal. Las pruebas de función pulmonar revelan obs-

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-25

Bronquiolitis

trucción al flujo aéreo y una capacidad pulmonar total (CPT) descritos para la bronquiolitis constrictiva, por lo que no es
disminuida en los casos en los cuales existe en forma con- raro que en las pruebas de función pulmonar se presenten
comitante fibrosis pulmonar. patrones mixtos tanto del tipo obstructivo como restricti-
vo; en otras formas de NH como es el caso del pulmón del
BRONQUIOLITIS EN LA NEUMONITIS granjero el involucro bronquiolar puede aparecer asociado
POR HIPERSENSIBILIDAD a áreas de neumonía organizada.
En la imagen de tomografía los hallazgos más frecuen-
La neumonitis por hipersensibilidad (NH) se define como tes son las áreas de disminución de la densidad, dando
una enfermedad inflamatoria difusa del parénquima pul- una imagen en mosaico (causado por la obstrucción de
monar provocada por la inhalación repetitiva de partícu- la vía aérea pequeña), seguido por vidrio despulido con
las orgánicas, en donde la afección se encuentra a nivel nódulos centrolobulillares mal definidos (1-5 mm de diá-
de bronquiolos, alvéolos y espacio intersticial;4 la res- metro) y un patrón reticular (Figura 2). El tratamiento de
puesta inflamatoria está mediada principalmente por una la enfermedad es evitar el agente causal y para el proce-
respuesta inmunológica exagerada que ocurre en un hués- so inflamatorio el tratamiento con esteroides es muy útil.5
ped susceptible, donde los factores que determinan la
susceptibilidad genética son desconocidos, pero la NH
es una enfermedad que se presenta en sujetos no atópi-
cos; para que se presente NH en un sujeto susceptible
es esencial que se inhalen partículas orgánicas menores
de 3 µm de diámetro aerodinámico, lo que permite que
estas partículas puedan llegar a depositarse en los bron-
quiolos terminales y los alvéolos,5 otras propiedades que
parecen influir en la patogenia de esta enfermedad es la
dificultad para que los macrófagos alveolares puedan di-
gerir estas partículas. En México, la forma más común
de NH es la inducida por inhalación de proteínas aviarias,
en especial palomas y pichones, aunque la enfermedad
también puede presentarse por la exposición a otras aves.
La bronquiolitis en la NH se caracteriza por infiltrado en
parches peribronquiolar, principalmente de linfocitos con
un variado número de granulomas pobremente formados o
histiocitos aislados, aproximadamente en la mitad de los
pacientes la bronquiolitis se acompaña de fibrosis intralu-
minal parecido a lo observado en la neumonía organizada,
la presencia de hipertrofia del músculo liso asociado a la
fibrosis peribronquiolar contribuye a la estrechez externa
del bronquiolo,4 así, vemos que el involucro bronquiolar es
proporcional a la gravedad de la fibrosis que se observa en
el parénquima pulmonar (Figura 1). Los hallazgos que se Figura 1. Imagen de un bronquiolo que muestra infiltrado
ven en algunas formas de NH por aves son similares a los inflamatorio linfocítico de distribución peribronquiolar.

Figura 2. Imagen en TCAR en ins-

piración observamos nódulos en
edigraphic.com vidrio despulido de distribución
broncocéntrica, en la imagen en
espiración observamos áreas de
atrapamiento aéreo.

S3-26 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 AC Zamora M, B Kinder, A Estrada, y cols.

BRONQUIOLITIS OBLITERANTE Y NEUMONÍA zonas menos afectadas se aprecia imagen en vidrio des-
ORGANIZADA (BOOP) pulido con la misma distribución (Figura 4).
Es de llamar la atención la excelente respuesta tera-
Entidad definida a través del estudio morfológico, donde péutica al uso de antiinflamatorios esteroideos a dosis
el parénquima pulmonar presenta una neumonía organi- altas (prednisona a 1 mg/kg al día) por lo que continúa
zada de apariencia uniforme que abarca alvéolos, ductos siendo el manejo de elección en estos casos, la disminu-
alveolares y bronquiolos; la presencia de conglomerados ción del esteroide es gradual en un periodo de tiempo
de tejido conectivo y fibroblasto/miofibroblastos forman nunca inferior a 6 meses y se prefiere llevar a 12 meses,
las estructuras conocidas como “cuerpos de Masson” que y en general la recuperación en la mayor parte de los
representan los pólipos que llenan los espacios alveola- casos es total (cerca del 80%) sobre todo en los de ori-
res y bronquiales; existe un mínimo infiltrado inflamatorio gen idiopático, cuando la causa es secundaria, la respuesta
intersticial crónico, y la arquitectura pulmonar se encuen- en general varía en base a la enfermedad de origen, lo
tra preservada (Figura 3). cual hace modificar dosis y duración del antiinflamatorio
La forma idiopática representa la principal causa de esta e incluso usar inmunosupresores; es importante hacer
entidad; sin embargo, existe una larga lista de posibles cau- notar que los manejos menores al tiempo recomendado
sas secundarias de esta entidad (Cuadro 2),2 sin olvidar que se asocian a recurrencia de la enfermedad hasta en un
en algunas ocasiones encontramos pequeñas áreas de 30% de los casos, pero el reinicio del esteroide logra con-
BOOP en otras enfermedades intersticiales difusas (NIDs) trolar estas recaídas.
pero no representan el patrón histológico predominante.
Entidad que se presenta en ambos géneros, siendo más BRONQUIOLITIS ASOCIADA A ENFERMEDADES
frecuente en no fumadores, y la edad de presentación se DEL TEJIDO CONECTIVO
encuentra entre la quinta y sexta década de la vida, los
síntomas pulmonares generalmente se presentan con una El involucro a la vía aérea pequeña es poco frecuente en
duración menor a los tres meses desde su inicio al mo- las colagenopatías, siendo la afectación parenquimatosa
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
mento del diagnóstico, el lavado broncoalveolar (LBA) o intersticial la que predomina, la bronquiolitis por ser rara
muestra linfocitosis moderada, los hallazgos de imagen en estas entidades el conocimiento que se tiene es ba-
:ROP ODAROBALE FDP
radiográfica muestran infiltrados alveolares en parches y
bilaterales de predominio basal, por lo que frecuentemente
VC ED AS,
Cuadro CIDEMIHPARG
2. Algunas de las múltiples causas de neumonía or-
se confunden con cuadros de neumonía bacteriana; la to-
mografía computada de alta resolución (TCAR) muestra ganizada con bronquiolitis obliterante (BOOP).
ARAP
áreas de condensación parenquimatosa en parches de lo-
Idiopático Sin causa aparente
calización subpleural y basal predominantemente, en las
ACIDÉMOIB
PostinfecciosoARUTARETIL :CIHPARGIDEM
Mycoplasma pneumoniae, Adenovirus,
virus de la influenza, Cryptococcus
Relacionado a Antibióticos (nitrofurantoína),
fármacos Inmunosupresores (metotrexate),
Antineoplásicos (bleomicina),
Antifibrosantes (D-penicilamina),
Sales de oro, antiarrítmicos (amiodarona)
Enfermedades Artritis reumatoide (AR), lupus
reumatológicas eritematoso sistémico (LES), síndrome
de Sjögren (SS) y esclerosis sistémica
progresiva (ESP)
Desórdenes Inmunodeficiencia común variable
inmunológicos
Trasplante Médula ósea, pulmón y riñón
de órganos
Postradiación Generalmente en el manejo de
cáncer de mama
edigraphic.com
Figura 3. Infiltrado inflamatorio difuso en donde se observan
Causas Cirrosis hepática postalcohólica,
misceláneas tiroiditis crónica, cirrosis biliar primaria,
imágenes “rosa pálido” dentro de los alvéolos en forma de síndrome mielodisplásico
pólipos conocidos como “cuerpos de Masson”.

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-27

Bronquiolitis

etapas incipientes es normal y hay atrapamiento aéreo en

los cortes en espiración (también llamados cortes dinámi-
cos) a medida que avanza el proceso se encontrará en ins-
piración el patrón de atenuación en mosaico (85-90%) y atra-
pamiento aéreo en espiración, podemos o no encontrar
nódulos centrilobulares10 (Figura 5).
Las pruebas de función pulmonar (PFP) presentan un
proceso obstructivo con disminución de la difusión de
monóxido de carbono (Dlco). Los gases arteriales pre-
sentan hipoxemia y alcalosis respiratoria.
De todos los tipos de bronquiolitis, la constrictiva es la
más común, se caracteriza por presentar infiltración linfo-
plasmocítica en la pared de los bronquiolos, donde el lu-
men se va obliterando gradualmente y la pared bronquiolar
es destruida y reemplazada por tejido de granulación, el
parénquima pulmonar afectado es el que se encuentra ro-
deando a los bronquiolos, las lesiones pueden hallarse en
Figura 4. Corte tomográfico donde apreciamos múltiples áreas diferentes estadios o se pueden ver uniformes11 (Figura 6).
de consolidación en forma triangular de distribución Estudios de inmunofluorescencia muestran depósitos
subpleural basal en un caso de BOOP secundario. granulares de IgM y depósitos lineares de IgG en la pared
alveolar, sugiriendo lesión pulmonar autoinmune.12
El tratamiento con antibióticos y broncodilatadores es
sado en “reportes de casos” o “series de casos” en la ineficaz, la terapia con esteroides podría ser efectiva en
literatura y en la mayoría de estos casos no hay reportes algunos pacientes; el uso concomitante de ciclofosfami-
histopatológicos.6 da más prednisona oral ha sido recientemente sugerido.
Siendo la artritis reumatoide (AR) la colagenopatía aso- Zwemer y colaboradores reportaron un caso de AR con
ciada a bronquiolitis en forma más común, pero se ha re- bronquiolitis refractaria a tratamiento y que mostró mejo-
portado en síndrome de Sjögren (SS), lupus eritematoso ría después de ser tratado con etanercept (inhibidor del
sistémico (LES) y en esclerosis sistémica progresiva (ESP) factor de necrosis tumoral α) en combinación con Meto-
trexate.13 Otros reportes sugieren la terapia con macróli-
ARTRITIS REUMATOIDE (AR) Y BRONQUIOLITIS dos. Sin embargo, el pronóstico en general es malo, es
CONSTRICTIVA una enfermedad progresiva con un curso crónico.

La enfermedad de la vía aérea es muy frecuente en la AR AR Y BRONQUIOLITIS OBLITERANTE CON

comparada con otras enfermedades de tejido conectivo, NEUMONÍA ORGANIZADA (BOOP)
independientemente de la historia de tabaquismo y no se
sabe el porqué de su alta prevalencia.7 Es importante En una serie reportada por Yamamoto se encontró que el
mencionar que la presencia concomitante de AR con SS BOOP relacionado a AR representa el 14% de todos los
no modifica ese riesgo.8 casos de BOOP;14 siendo que los casos de BOOP son
Recordemos que la bronquiolitis constrictiva corres- más frecuentes en mujeres con FR positivo. Los pacien-
ponde a inflamación y fibrosis en la pared de los bron- tes se presentan con tos no productiva y disnea, y fre-
quiolos que causará una obstrucción lentamente progre- cuentemente tienen un antecedente reciente de infección
siva de los mismos, dificultando el paso del aire y que de vías respiratorias superiores; a la exploración física
generalmente no presenta cambios importantes en los se auscultan estertores crepitantes al final de la espira-
ductos y alvéolos. ción aunque a veces se puede encontrar normal.
La mayoría de las pacientes son mujeres de edad madu- Las PFP muestran patología restrictiva, radiográfica-
ra y con una larga historia de AR con factor reumatoide (FR) mente se encuentran en la radiografía simple o en la TCAR
positivo, se presentan con tos no productiva y disnea, a la densidades alveolares en parche (Figura 7). En la biopsia
exploración física encontramos estertores crepitantes y/o pulmonar BOOP se caracteriza por presentar pólipos in-
edigraphic.com
silbantes inspiratorios; mientras que la radiografía de tórax
es normal en un tercio de los casos, las alteraciones mues-
traluminales de tejido conectivo, células inflamatorias que
llenan parcial o totalmente la luz bronquiolar y que se
tran datos de hiperinflación en un 60% de los casos y en- extienden a los ductos y espacios alveolares (Figura 8),
grosamiento de las paredes bronquiales,9 la TCAR en las de ahí proviene su nombre.

S3-28 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 AC Zamora M, B Kinder, A Estrada, y cols.

Figura 7. BOOP. Paciente femenina con diagnóstico de artritis

Figura 5. Bronquiolitis constrictiva. TCAR en una paciente reumatoide. Se aprecian zonas de consolidación en parche
con diagnóstico de artritis reumatoide. Se aprecian áreas de predominio basal compatible con el diagnóstico de BOOP.
sutiles de perfusión en mosaico, nótese las bronquiectasias Fotografía cortesía del Dr. Richard Webb UCSF.
acompañantes. Fotografía cortesía del Dr. Richard Webb
UCSF.

SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C

:ROP ODAROBALE FDP

VC ED AS, CIDEMIHPARG

ARAP

ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM

Figura 6. El bronquiolo respiratorio (flecha) muestra aumento

de tejido conectivo en la capa subepitelial que estenosa
concéntricamente el lumen del mismo. Teñido con hematoxilina
y eosina. Fotografía cortesía del Talmadge E. King Jr. UCSF. Figura 8. Imagen histopatológica BOOP. Se aprecian pólipos
intraluminales de tejido conectivo, células inflamatorias que
llenan parcial o totalmente la luz bronquiolar y que se extien-
den a los ductos y espacios alveolares. Fotografía cortesía
En general el BOOP presenta un pronóstico más favo- del Talmadge E. King Jr. UCSF.
rable que la bronquiolitis constrictiva y usualmente res-
ponde rápido a los esteroides. Aunque casos fulminantes
de BOOP se han reportado en AR.15 El paciente se presenta con disnea, fiebre, tos. El FR
es positivo y frecuentemente a títulos altos (1:640 a
ARTRITIS REUMATOIDE Y BRONQUIOLITIS 1:2,560). A la exploración física se pueden auscultar es-
FOLICULAR tertores crepitantes.17
Los gases arteriales revelan hipoxemia, hipocapnia y un
La bronquiolitis folicular es una enfermedad de vía aérea gradiente alvéolo-capilar elevado, funcionalmente ambos
pequeña que está asociada a diversas enfermedades de edigraphic.com
tejido conectivo, incluyendo AR.16 También se ha descrito
patrones tanto obstructivo como restrictivo han sido descri-
tos por espirometría, pero este último es el más frecuente.
en pacientes con SS, AR juvenil, inmunodeficiencias y La radiografía simple puede aparecer normal o presen-
reacciones por hipersensibilidad. tar un infiltrado difuso de tipo reticular o reticulonodular.

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-29

Bronquiolitis

En la TCAR se aprecian nódulos centrilobulares mal defi-

nidos de distribución peribroncovascular y de 1-3 mm de
diámetro, con imágenes en árbol en gemación.9 Cabe
mencionar que la perfusión en mosaico no se encuentra
en este tipo de bronquiolitis18 (Figura 9).
El diagnóstico sólo se puede hacer con biopsia donde
se encuentran abundantes folículos linfoides con centros
germinales en las paredes de los bronquiolos y en el in-
tersticio peribronquiolar este tipo de lesiones produce una
compresión extrínseca del lumen bronquiolar muy carac-
terística “tipo boca de pescado”19 (Figura 10). Algunos
autores sugieren que la bronquiolitis folicular puede ser el
precursor de la neumonía intersticial linfoidea (LIP) y del
pseudolinfoma.
La primera línea de tratamiento es con esteroides, en
los casos refractarios se añade un agente inmunosupre-
sor, la eritromicina se ha reportado que puede ser efectiva. Figura 9. Bronquiolitis folicular. En la TCAR se aprecian
nódulos centrilobulares mal definidos en una paciente con
SÍNDROME DE SJÖGREN AR y bronquiolitis folicular. Fotografía cortesía del Dr. Richard
Webb UCSF.
La manifestación pulmonar más común de tipo intersti-
cial es la neumonía linfoidea (LIP) seguida de bronquioli-
tis folicular y bronquiolitis constrictiva.20 La enfermedad
obstructiva de la vía aérea se ha reportado en pacientes
con SS, especialmente en aquéllos en que el Sjögren es
secundario a AR. La falta de lubricación o “desecación”
así como la afectación de las glándulas mucosas en el
árbol traqueobronquial en estos pacientes juega un papel
importante en las manifestaciones clínicas, donde los
hallazgos más frecuentes son: rinitis atrófica, xerosto-
mía, xerotráquea (manifestada por tos seca crónica), y
bronquitis crónica, que son manifestaciones secundarias
a la sequedad de mucosas que ocurre dentro del árbol
traqueobronquial, el BOOP se ha reportado sólo en ca-
sos aislados.
El impacto clínico de la disfunción de la vía aérea no
es severo, la mayoría de los pacientes se encuentran Figura 10. Bronquiolitis folicular. Histopatológica. Se apre-
asintomáticos o se quejan de tos seca y disnea leve. No cian folículos linfoides en las paredes de los bronquiolos.
se tienen datos en los casos reportados en la literatura Fotografía cortesía del Talmadge E. King Jr. UCSF.
de PFP; sin embargo, la biopsia pulmonar revela un infil-
trado linfocitario en la pared de los bronquiolos que estre- trucción rápidamente progresiva de la vía aérea y la biop-
cha su luz (tipo bronquiolitis constrictiva). sia pulmonar a cielo abierto reveló bronquiolitis obliteran-
te,22 esta paciente respondió al tratamiento con esteroi-
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO des; otra paciente con bronquiolits constrictiva y LES de
49 años no tuvo una respuesta favorable al tratamiento
Menos del 5% de los pacientes con LES presentan obs- con esteroides pero mejoró al agregarse ciclofosfamida.23
trucción al flujo aéreo en las PFP y la mayoría de estos
pacientes se encuentran asintomáticos.21 En la TCAR se ESCLERODERMA O ESCLEROSIS SISTÉMICA
puede encontrar engrosamiento de la pared bronquial y PROGRESIVA (ESP)
edigraphic.com
bronquiectasias en un 20% de los casos.10 La bronquioli-
tis es una complicación extremadamente rara, y son po- La manifestación pulmonar más frecuente en la ESP es
cos los casos que han sido reportados de bronquiolitis la enfermedad intersticial, la enfermedad de la vía aérea
constrictiva asociada a LES. Un paciente desarrolló obs- pequeña asociada a escleroderma es muy infrecuente;

S3-30 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 AC Zamora M, B Kinder, A Estrada, y cols.

pero la hiperplasia focal linfoide o bronquiolitis folicular falleció; de forma muy interesante tres de los cuatro ca-
(Figura 10) se ha identificado en un 23% de los casos sos tenían al momento del diagnóstico artritis activa con
con escleroderma que tienen biopsia pulmonar a cielo nódulos subcutáneos y títulos altos de FR.
abierto,24 además se ha reportado que puede presentar-
se bronquiolitis obliterante secundario a tratamiento con BRONQUIOLITIS SECUNDARIA A D-PENICILAMINA
D-Penicilamina.25
Los efectos indeseables pulmonares o reacciones adver-
BRONQUIOLITIS ASOCIADA A MEDICAMENTOS sas descritas, secundarias al uso de la D-Penicilamina
son:16,30
Bronquiolitis (usualmente asociada a neumonía organi-
zada) se ha reportado secundaria al uso de medicamen- 1) Bronquiolitis obliterante
tos (Cuadro 3). La mayoría de lo encontrado en la literatu- 2) Infiltrados intersticiales
ra son reportes de un caso. 3) Síndrome de Good-Pasture
4) Broncoespasmo
BRONQUIOLITIS SECUNDARIA A SALES DE ORO
La bronquiolitis obliterante se caracteriza por ser rápi-
Las sales de oro se han usado para el tratamiento de la damente progresiva y terminar en insuficiencia respirato-
AR por más de 50 años, desafortunadamente su uso se ria, la mayoría de las pacientes con bronquiolitis asocia-
ha limitado debido a los efectos colaterales, entre los da a D-Penicilamina son mujeres jóvenes y no fumadoras.
efectos colaterales pulmonares se incluyen: neumonitis El cuadro clínico se caracteriza por disnea y tos de 3 a
intersticial crónica, neumonía organizada y bronquiolitis 14 meses después de iniciado el tratamiento, con PFP
obliterante.26,27 obstructivas, la radiografía de tórax presenta hiperinfla-
Ya que los pacientes con AR presentan como compli- ción y en la biopsia presenta las clásicas características
cación pulmonar bronquiolitis constrictiva, es muy difícil previamente mencionadas de bronquiolitis constrictiva.
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C
diferenciar los casos que son secundarios exclusivamente La muerte por insuficiencia respiratoria ocurre hasta en
a las sales de oro.28,29 Se han reportado 4 casos de bron- un tercio de las pacientes, se recomienda la desconti-
:ROP ODAROBALE FDP
quiolitis secundarios a sales de oro,28 todos los casos en nuación de la D-Penicilamina y el tratamiento con este-
mujeres de edad madura y con FR positivo, 3 de las 4 no roides y ciclofosfamida, pero en general tiene mal pro-
VC ED AS, CIDEMIHPARG
fumadoras, todas presentaron disnea, tos y silbantes a nóstico.
la exploración, los 4 casos tenían eosinofilia periférica,
ARAP
en sus PFP tres de las cuatro mostraban un patrón res- BRONQUIOLITIS SECUNDARIA A AMIODARONA
trictivo y sólo una de las cuatro mostró un patrón obs-
ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
tructivo, se trataron con esteroides y sólo dos pacientes Los efectos adversos más comunes de la amiodarona
presentaron mejoría total, una mejoría parcial y la última son: fotosensibilidad, coloración grisácea de la piel, dis-
función tiroidea, depósitos corneales del medicamento,
anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepáti-
Cuadro 3. Medicamentos asociados a bronquiolitis. co y supresión de la médula ósea.31 La toxicidad pulmo-
nar ocurre de un 5 a 15% de los pacientes y es de tipo
* D-Penicilamina dosis-dependiente, las anormalidades pulmonares pre-
* Sales de oro
existentes incrementan la posibilidad de toxicidad pul-
* Amiodarona
* Hexametonio
monar y las manifestaciones clínicas tienden a ser peor,
* L-triptófano dependiendo de la reserva pulmonar previa.32
* Busulfán La bronquiolitis obliterante con o sin neumonía organi-
* Cocaína zada se presenta de manera abrupta, la presentación es
* Cefalosporinas aguda y se caracteriza por tos, fiebre, disnea e infiltrados
* Sulfazalacina alveolares en parche, simulando una neumonía, se pre-
* Acebutolol sentan estertores crepitantes y frote pleural como hallaz-
* Sulindac gos comunes a la auscultación.
* Bleomicina
La característica histopatológica que nos dice que la
*
*
*
Interferón
Minociclina
Sauropus androgynus
edigraphic.com
bronquiolitis es secundaria al tratamiento con amiodaro-
na es la presencia de numerosos macrófagos espumo-
* Veneno de Paraquat sos en los espacios alveolares. Esta apariencia es debi-
da a complejos “amiodarona-fosfolípidos” ya que este

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-31

Bronquiolitis

medicamento, por sus propiedades intrínsecas de inhibir Cuadro 4. Características técnicas en la TCAR para evaluar
a la fosfolipasa A, causa la acumulación de fosfolípidos la vía aérea.
en los lisosomas pulmonares.31
El tratamiento esencial es discontinuar el medicamen- 1) Grosor del corte entre 1 a 2 mm (preferentemente de 1.25 mm)
2) Reconstrucción espacial tipo óseo
to, y administrar prednisona 40 a 60 mg por día en dosis
3) Niveles y amplitud de ventana de - 700 UH y entre 1,000 y
regresivas hasta por 6 meses. Es importante recordar 1,500 UH respectivamente
que la amiodarona se acumula en el tejido adiposo y que * Muy importante es recordar que una amplitud de venta-
tiene una larga vida media (~45 días) por lo que no es de na inferior a 1,000 UH producirá un engrosamiento artifi-
sorprenderse que la toxicidad pulmonar puede progresar cial de la pared bronquial
independientemente de la descontinuación del medica-
mento y puede recurrir si la terapia con esteroides se
interrumpe de manera temprana. trilobular”, esta área está delimitada por los septos inter-
lobulares donde corren los linfáticos y las venas. En un
BRONQUIOLITIS SECUNDARIA A SAUROPUS sujeto normal las arteriolas pulmonares centrilobulares
ANDROGYNUS son visibles en la TCAR como pequeñas ramas de un
árbol localizadas a 2-3 mm de la superficie pleural, pero
Un brote de insuficiencia respiratoria asociada al consu- su bronquiolo acompañante no se visualiza porque está
mo de Sauropus androgynus sin cocer (es un vegetal lleno de aire y sus paredes son muy delgadas; en cambio
famoso por sus propiedades de “bajar de peso”) fue re- los septos interlobulares son identificables de manera
portado en Taiwan.33,34 La mayoría de las pacientes repor- esporádica y en forma sutil. Por lo tanto cualquier opaci-
tadas eran jóvenes. Tomaron el jugo de Sauropus andro- dad centrilobular que no sea la arteria es considerada
gynus mezclado con agua de piña o guayaba por un patológica (Figura 11).
promedio de 10 semanas. Se presentaron con disnea pro- La TCAR es de gran valor en la evaluación de la enfer-
gresiva, tos persistente e hipoxemia, las radiografías de medad bronquiolar, ya que en condiciones normales los
tórax se reportaron normales, la TCAR demostró bron- bronquiolos, que miden menos de 2 mm no son visibles.
quiectasias y a la espiración un patrón de atenuación en Sin embargo, tenemos signos directos e indirectos que
mosaico sugestivo de bronquiolitis, y se confirmó el diag-
nóstico por biopsia. No se encontró un tratamiento y la
respuesta a la prednisona fue parcial.

IMAGEN RADIOLÓGICA

Las radiografías simples en pacientes con bronquiolitis

usualmente aparecen normales o tienen anormalidades
inespecíficas tales como vidrio despulido o nódulos mal
definidos, se pueden observar volúmenes pulmonares con
hiperinflación, secundarios al atrapamiento aéreo, este
último debido a la inflamación y consecuente estenosis
del bronquiolo, por lo que la radiografía simple de tórax no
es útil para diferenciar entre los diferentes tipos de bron-
quiolitis.

IMAGEN TOMOGRÁFICA

La tomografía computada de alta resolución (TCAR) es

superior a la radiografía simple en la valoración de la vía
aérea pequeña, donde las características técnicas son muy
importantes para evitar artificios en la imagen (Cuadro 4).35
La unidad funcional más pequeña del pulmón es el Figura 11. TCAR en un sujeto normal. La flecha más grande

dario está compuesto de un bronquiolo central que va

edigraphic.com
lobulillo pulmonar secundario, el lobulillo pulmonar secun- se encuentra señalando la fisura. Las flechas pequeñas y en
la periferia señalan las arterias centrilobulares. El bronquiolo
acompañado de una arteriola pulmonar, el área donde se acompañante no se visualiza normalmente. Fotografía corte-
encuentran el bronquiolo y la arteriola se denomina “cen- sía del Dr. Richard Webb UCSF.

S3-32 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 AC Zamora M, B Kinder, A Estrada, y cols.

nos llevan a pensar cuando hay enfermedad bronquiolar, 1. Enfermedad bronquiolar asociada a árbol en gemación
donde los signos directos de enfermedad bronquiolar 2. Enfermedad bronquiolar asociada a nódulos centrilo-
son la presencia de dilatación bronquiolar, impactación bulares mal definidos
mucoide bronquiolar y engrosamiento de la pared bron- 3. Enfermedad bronquiolar asociada a perfusión en mosaico
quiolar, mientras que los signos indirectos más im- 4. Enfermedad bronquiolar asociada a vidrio despulido
portantes de enfermedad bronquiolar es la presencia y/o consolidación
de perfusión en mosaico en los cortes inspiratorios y de
atrapamiento aéreo en los cortes dinámicos o espiratorios.35

ÁREAS DE PERFUSIÓN EN MOSAICO Y

ATRAPAMIENTO AÉREO

Se define como áreas de parénquima pulmonar normal

que alternan con áreas de disminución en la atenua-
ción pulmonar (hiperlúcidas) asociada con disminución
en el calibre de los vasos, estos hallazgos represen-
tan una combinación de atrapamiento aéreo y oligoe-
mia, la oligoemia es consecuencia de la vasoconstric-
ción, refleja a la hipoxemia existente en dichas áreas,
en los cortes en espiración estas anormalidades se
harán más evidentes y se llama “atrapamiento aéreo”36
(Figuras 12 y 13).
En etapas tempranas de la bronquiolitis, cuando el
TCAR aparece normal, el único dato anormal lo encontra- Figura 12. Perfusión en mosaico. TCAR
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P .H.I.Cse aprecian áreas de
remos en los cortes dinámicos o espiratorios y será el parénquima normal que alternan con áreas de disminución
atrapamiento aéreo. en la atenuación pulmonar (hiperlúcidas). Nótese la disminu-
:ROP ODAROBALE FDP
Basada en los hallazgos de TCAR la bronquiolitis se ción en el calibre de los vasos en las zonas hiperlúcidas.
puede clasificar en cuatro grupos.9 Fotografía cortesía del Dr. Richard Webb UCSF.
VC ED AS, CIDEMIHPARG

ARAP
A B ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM

Figura 13. Atrapamiento aéreo.

TACAR figura A: TCAR normal y B
cortes espiratorios (dinámicos)
edigraphic.com muestran atrapamiento aéreo in-
dicativo de patología bronquiolar.
Fotografía cortesía del Dr. Richard
Webb UCSF.

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-33

Bronquiolitis

A B
Figura 14. Bronquiolitis y patrón en
árbol en gemación. A. Imágenes de
árbol en gemación en un paciente
con bronquiolitis bacteriana. B. Imá-
genes de árbol en gemación en un
paciente con bronquiolitis secun-
daria a Mycobacterium avium. Nó-
tese la sutil perfusión en mosaico.
Fotografía cortesía del Dr. Richard
Webb UCSF.

ENFERMEDAD BRONQUIOLAR ASOCIADA

A ÁRBOL EN GEMACIÓN

El árbol en gemación (Figura 14) es el relleno de los bron-

quiolos con material mucoso o celular, se ve en forma de
“Y” y da la apariencia de las ramas de un árbol ramificán-
dose. Esta apariencia es típica de bronquiolitis celular, la
cual, casi siempre es secundaria a etiologías infeccio-
sas, ya sean agudas o crónicas. Lo clásico son infeccio-
nes por micobacterias (M. tuberculosis, complejo avium
intracelullare), pero también se puede observar secunda-
rio a virus, micoplasma y hongos.
Este patrón se puede presentar también de manera
ocasional en la bronquiolitis folicular y más raramente en
la bronquiolitis constrictiva, se aprecia concomitantemente
en cortes inspiratorios la imagen de perfusión en mosai- Figura 15. Nódulos centrilobulares. Paciente con neumonitis
co y en cortes espiratorios el atrapamiento aéreo. por hipersensibilidad subaguda (NH). Se aprecian nódulos
centrilobulares. Fotografía cortesía del Dr. Richard Webb
UCSF.
ENFERMEDAD BRONQUIOLAR ASOCIADA A
NÓDULOS CENTRILOBULARES MAL DEFINIDOS
fases tempranas, si encontramos en cortes inspiratorios
Cuando se aprecian los nódulos centrilobulares mal defi- la imagen de perfusión en mosaico asociada a nódulos
nidos sin la presencia de árbol en gemación entran una centrilobulares mal definidos y en cortes espiratorios el
amplia gama de patologías, la principal es NH, también atrapamiento aéreo hay que pensar en NH en estadios
se ve en bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad más avanzados y en RB-ILD.
intersticial (RB-ILD), bronquiolitis folicular y LIP; el diag-
nóstico final se hace correlacionando con los datos clíni- ENFERMEDAD BRONQUIOLAR ASOCIADA
cos, historia de exposiciones ocupacionales y ambienta- A VIDRIO DESPULIDO Y/O CONSOLIDACIÓN
les, se aprecia concomitantemente en cortes inspiratorios
la imagen de perfusión en mosaico y en cortes espirato- Principalmente se encuentra cuando la bronquiolitis se
rios el atrapamiento aéreo (Figura 15). asocia al BOOP (Figura 7). En estados de bronquiolitis
pura este patrón lo presenta la RB-ILD que se caracteriza
ENFERMEDAD BRONQUIOLAR ASOCIADA A por presentar imágenes de vidrio despulido en parches
PERFUSIÓN EN MOSAICO con o sin nódulos centrilobulares y atrapamiento aéreo

Si tenemos cortes inspiratorios normales y sólo zonas

edigraphic.com
en espiración, entre las causas infecciosas que cursan
con este patrón cabe mencionar la neumonía viral y la
de atrapamiento aéreo en la espiración, el diagnóstico es neumonía por micoplasma, pero en esos casos se ob-
muy sugestivo de bronquiolitis constrictiva o de NH en servará también el patrón de árbol en gemación.

S3-34 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 AC Zamora M, B Kinder, A Estrada, y cols.

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NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-35

 medigraphic Artemisa
en línea
Sarcoidosis pulmonar
Neumología y Cirugía de Tórax Trabajo de revisión

Vol. 65(S3):S36-S46, 2006

Sarcoidosis pulmonar
Ana Mussetti,1 Lucía Vignoli,1 Pablo Curbelo,2 Ethel Meerovich3

RESUMEN. La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa, multisistémica de etiopatogenia desconocida. Compromete al aparato
respiratorio y los ganglios linfáticos hiliomediastinales, asociando en forma variable, compromiso extrapulmonar. El diagnóstico se
confirma generalmente por la presencia histopatológica de granulomas no caseificantes en muestras de pulmón, adenopatías, piel u
otros órganos comprometidos. Sin embargo, en pacientes asintomáticos con presentación clínica típica, el diagnóstico puede ser
clínico e imagenológico con seguimiento evolutivo cercano. Los corticoides sistémicos continúan siendo el pilar terapéutico principal si
bien sus indicaciones en algunos casos son debatidas y deben individualizarse al caso clínico. En la sarcoidosis pulmonar su
indicación es indiscutida en pacientes con estadios II y III con infiltrados radiológicos persistentes o en aumento, progresión del
deterioro funcional o alteración funcional moderada a severa. La indicación de los corticoides inhalados sigue siendo un aspecto a
resolver pero hasta el momento se reserva a las formas leves, especialmente en pacientes con tos e hiperreactividad bronquial.
Palabras clave: Sarcoidosis pulmonar, diagnóstico, tratamiento.

ABSTRACT. Pulmonary sarcoidosis is a multisystemic disease of unknown etiology; it affects the lungs and lymphatic nodes, with
variable involvement of extrapulmonary disease associated, the diagnosis is based on the findings of a granuloma in lung biopsy,
lymphatic nodes, skin, or others organs affected; However, in asymptomatic patients with typical data, the radiographic and clinical
diagnostic is enough and the close evolution following is necessary. Systemic corticosteroids is the therapy in use actually but
indications are individualized in each case, pulmonary sarcoidosis in stage II and III, the use of systemic steroids do not have doubts
specially with persistent or increment in the radiographic infiltrates, presence in the pulmonary function tests of moderate to severe
alterations and deterioration, instead inhaled steroids continue been a controversy aspect in medical management in this entity and
it’s use is only in mild forms specially when cough or bronchial hyperactivity exist as the unique finding.
Key words: Pulmonary sarcoidosis, diagnosis, treatment.

INTRODUCCIÓN La presentación clínica tiene importantes implicancias

en el pronóstico. Existe una forma aguda, en general tran-
La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica granu- sitoria y autolimitada con muy baja recurrencia y buen
lomatosa de etiología desconocida. Afecta predominan- pronóstico; en contraste, la forma crónica comienza de
temente a adultos jóvenes y en la edad media de la vida. manera insidiosa, tiene un curso persistente y produce
Compromete primariamente al aparato respiratorio y al lesiones pulmonares que pueden llevar a la fibrosis pul-
sistema linfático, asociando con frecuencia variable com- monar extensa.3,4
promiso extrapulmonar.1,2
El diagnóstico se establece cuando a los hallazgos EPIDEMIOLOGÍA
clínico-radiológico y tomográficos se asocia evidencia
histológica de granulomas epiteliodes no caseificantes Se trata de una enfermedad ampliamente distribuida en
en uno o más órganos, excluyendo las reacciones sar- todo el mundo con tasas de incidencia y prevalencia muy
coidóticas locales y los granulomas de causa conocida.2 variables.
Es más frecuente en países de clima templado y par-
ticularmente en la población negra de los EUA especial-
1
Asistente de Clínica Neumológica, Facultad de Medicina. Hospital mente en mujeres.4
Maciel. Montevideo, Uruguay.
2
Prof. Adjunto de Clínica Neumológica, Facultad de Medicina. Monte-
Aunque puede ocurrir a cualquier edad, más del 50%
video, Uruguay. de los pacientes tienen entre 20 y 40 años, habiéndose
3
Prof. Agregado de Clínica Neumológica, Facultad de Medicina. Mon- descrito casos en niños y población geriátrica.2,5,6
tevideo, Uruguay.

Correspondencia y solicitud de sobretiros:

edigraphic.com La forma de presentación y la severidad de la enfer-
medad tienen diferencias de acuerdo al grupo étnico y
Dr. Pablo Curbelo MD. Orinoco 4932/401, Montevideo, Uruguay racial estudiado. Varios estudios sugieren que la sarcoi-
E-mail: [email protected] dosis es más severa en la población negra. Ciertas mani-

S3-36 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 A Mussetti, L Vignoli, P Curbelo, y col.

festaciones extratorácicas son más frecuentes en dife-

SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C Las células gigantes son de tipo Langhans.4
rentes poblaciones: uveítis crónica en pacientes de raza Los granulomas pueden mostrar diferentes etapas de
negra en EUA, lupusFDP
:ROP ODAROBALE pernio en Puerto Rico, eritema nodoso evolución aun en el mismo tejido; pueden verse granulo-
en europeos, siendo esta última presentación poco fre- mas celulares activos cerca de lesiones fibróticas.
cuente en la
VC ED AS, raza negra y los japoneses.2
CIDEMIHPARG La distribución es perivascular con frecuente compro-
miso de vasos sanguíneos.
ETIOLOGÍA
ARAP Y PATOGENIA Se debe tener en cuenta que hay otras patologías ca-
paces de producir granulomas morfológica e inmunológi-
Si bien la etiología
ACIDÉMOIB y patogenia
ARUTARETIL permanecen aún desco-
:CIHPARGIDEM camente muy similares a los sarcoidóticos. Por lo tanto,
nocidas, hay abundante evidencia que apoya el concep- al momento de concluir el diagnóstico se deberán des-
to de que los granulomas sarcoidóticos se forman en res- cartar otras causas como: tuberculosis, beriliosis, talco-
puesta a un estímulo antigénico persistente.2 sis, algunas neumonitis por hipersensibilidad, infeccio-
Se han analizado numerosos factores epidemiológicos nes micóticas, entre otras.4
que podrían contribuir en el desarrollo de la enfermedad.
Ninguno ha demostrado por sí mismo correlación estrecha SARCOIDOSIS PULMONAR
con la enfermedad.3 Se han evocado como responsables
de la enfermedad a diversos microorganismos, fundamen- El cuadro clínico es proteiforme, con manifestaciones
talmente las micobacterias y en menor medida bacterias pulmonares dominantes, las cuales afectan aproximada-
Gram negativas como la Yersinia enterocolítica.1 Las evi- mente al 90% de los pacientes.
dencias por las que se relaciona fuertemente con la infec- Las anomalías en la radiografía de tórax están presen-
ción por micobacterias incluyen la similitud histológica de tes en un 90 a 95% de los pacientes en el curso de la
ambas lesiones y la presencia de ADN micobacteriano en enfermedad, siendo la mayoría asintomáticos.
el tejido de lesiones sarcoideas detectado por reacción de La afectación anatómica es predominante en el tejido
polimerasa en cadena (PCR) en años recientes.7,8 intersticial peribroncovascular, septal interlobar y el aspecto
También se ha investigado en la etiopatogenia otros inicial puede recordar a la linfangitis carcinomatosa.
factores como el tabaco, alcohol, ciertos hobbies, lugar La coalescencia de granulomas puede provocar dis-
de residencia, embarazo, factores genéticos o la exposi- torsión o ruptura de la arquitectura alveolar, llevando a la
ción a ciertas sustancias.9 fibrosis, espacios aéreos quísticos y bronquiectasias, los
En referencia al tabaquismo, varios estudios han ob- cuales reflejan estadios finales de la enfermedad.1,5
servado una baja prevalencia de sarcoidosis en pacien-
tes fumadores. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Se ha propuesto que hay una predisposición genética.
La evidencia está sugerida por las variaciones epidemio- El 50% de los pacientes aproximadamente desarrollan
lógicas raciales y en grupos familiares. La predisposición síntomas, siendo el resto identificados en radiografía de
estaría relacionada con el sistema HLA.3 tórax de screening de individuos asintomáticos. Los sín-
El National Institute of Health and the National Heart, tomas de compromiso pulmonar o endobronquial no son
Lung and Blood Institute han iniciado un estudio controla- específicos e incluyen tos, generalmente seca, disnea y
do, prospectivo, multicéntrico que se encuentra en desa- en algunos casos hiperreactividad bronquial.1,5 Los sínto-
rrollo en el momento actual, con el objetivo de aclarar la mas constitucionales como pérdida de peso, astenia,
etiología de la enfermedad.8 adinamia, malestar general se asocian habitualmente a
afectación multisistémica y aparecen en aproximadamen-
HISTOPATOLOGÍA te 1/3 de los pacientes,1,2 siendo más frecuentes en pa-
cientes de raza negra.
La sarcoidosis se caracteriza por la presencia de nume- La fiebre suele ser de bajo grado, aunque pueden pre-
rosos granulomas epitelioides y de células gigantes, que sentarse temperaturas de 39 a 40°C.
resultan de una respuesta inmune a oligopéptidos antigé- La sarcoidosis es una causa frecuente de fiebre de
nicos de causa desconocida. Éstos son fagocitados por origen desconocido.
macrófagos y presentados a las células T, desencade- Los hallazgos físicos generalmente están ausentes.
nando una respuesta inmunológica celular.3 Los estertores crepitantes están presentes en menos del

gocitos mononucleares. Se han descrito dos tipos de

edigraphic.com
La célula dominante es la epitelioide que deriva de fa- 20% de los casos. El hipocratismo digital también es poco
habitual.
células epitelioides: el tipo claro y el oscuro (este último La evolución de la afectación pulmonar puede ser a la
dispuesto preferentemente en la periferia de las lesiones). regresión espontánea, la estabilización o el empeoramien-

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-37

Sarcoidosis pulmonar

to progresivo con insuficiencia respiratoria que determine Compromiso vascular pulmonar

la muerte del paciente. Esta última situación ocurre en
un porcentaje pequeño de pacientes Dado que las lesiones de la sarcoidosis “acompañan” los
ejes vasculares pulmonares se ha demostrado histológi-
Manifestaciones torácicas menos frecuentes camente compromiso de arterias y venas en un 42 a 89%
de las biopsias pulmonares quirúrgicas de los pacientes
Broncoestenosis. Puede resultar de la inflamación granu- con sarcoidosis pulmonar.
lomatosa de la pared bronquial, compresión extrínseca La hipertensión pulmonar ocurre en 1 a 4% de estos
por las adenomegalias hiliares o por la distorsión bron- pacientes. Ésta ha sido descrita en pacientes con enfer-
quial que puede ocurrir en los estadios avanzados de la medad pulmonar avanzada y mucho más raramente en
enfermedad.5 pacientes con compromiso de los vasos pulmonares pue-
Aspergilosis pulmonar bajo forma de aspergiloma. Es de causar hipertensión pulmonar.
una complicación que puede poner en riesgo la vida del Se ha documentado en estudios de biopsia pulmonar
paciente. Se desarrolla en los espacios quísticos, típica- compromiso granulomatoso no caseificado entre la ínti-
mente de los lóbulos superiores, en pacientes con esta- ma y media de arterias y venas pulmonares asociada
dios avanzados (III o IV) de la enfermedad. con destrucción de las paredes de los vasos y oclusión
El micetoma frecuentemente es asintomático aunque de su luz.5
el Aspergillus es angioinvasivo y puede provocar hemop-
tisis masivas. En 3 estudios retrospectivos de más de Síndrome de vena cava superior
1,300 pacientes con sarcoidosis la prevalencia de Asper-
giloma fue de 1 a 3%.1,5 La fibrosis mediastinal, asociada a estrechamiento u obs-
trucciones de arterias pulmonares y de la vena cava su-
Sarcoidosis nodular y angeítis sarcoidea necrotizante y perior vinculadas a compresión por adenopatías medias-
granulomatosis tinales fue descrita raramente como complicación de
sarcoidosis.
La angeítis sarcoidea necrotizante granulomatosa (NSG),
es una variante de sarcoidosis caracterizada por vasculi- Compromiso pleural
tis pulmonar, granulomas y nódulos pulmonares en la ra-
diografía de tórax. Las características histológicas inclu- Las manifestaciones clínicas de compromiso pleural se
yen granulomas no caseificantes confluentes bronquiales, ven con una frecuencia de 2 al 4% de los pacientes. Es
bronquiolares y pulmonares. más frecuente en los estadios II o III de la enfermedad y
El pronóstico es excelente, con una resolución espon- pueden corresponder a exudados o trasudados.
tánea o bajo terapéutica en más del 80% de los casos.5 Los derrames masivos pueden presentarse en pa-
cientes con lesiones fibroquísticas en la sarcoidosis
Lesiones cavitarias primarias avanzada.
El quilotórax se ha encontrado en pacientes que pre-
La sarcoidosis cavitada primaria se forma por la confluen- sentan adenopatías mediastinales que comprometen el
cia de granulomas con necrosis central y es una forma conducto torácico.
poco frecuente de presentación. Típicamente ocurre en
individuos jóvenes con sarcoidosis nodular o acinar. MANIFESTACIONES EXTRAPULMONARES

Enfisema bulloso Vía aérea superior (VAS)

Se han descrito lesiones bullosas en pacientes con sar- La afectación del tracto respiratorio superior es poco
coidosis, siendo los hallazgos histológicos la presencia frecuente. La obstrucción nasal, es uno de los sínto-
de granulomas en la pared de las bullas. mas frecuentes; rinitis serosa, dolor en senos faciales,
La causa de este tipo de lesiones permanece desco- anosmia son otros síntomas. Puede verse perforación
nocida. del tabique nasal. También puede presentarse con sín-
Esta etiología puede ser sospechada en pacientes jó- tomas de mucosa seca, llevando al diagnóstico dife-
edigraphic.com
venes que presentan bullas de enfisema, obstrucción bron-
quial e historia de tabaquismo leve. La imagen radiológi-
rencial con síndrome de Sjögren. Puede afectarse la
laringe, pero infrecuentemente se afectan las cuerdas
ca es de hiperinsuflación y lo llamativo es la asociación vocales. La apariencia en la laringoscopia indirecta es
con adenopatías hiliomediastinales.5,10 muy característica.3

S3-38 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 A Mussetti, L Vignoli, P Curbelo, y col.

Sistema cardiovascular (CV)

SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C Se presenta como nódulos color púrpura, ligeramente ele-
vados, topografiados en cara, cuello, hombros o dedos.
El compromiso
:ROP ODAROBALE CV se diagnostica clínicamente en aproxi-
FDP Otras manifestaciones cutáneas incluyen: nódulos sub-
madamente 5% de los pacientes con sarcoidosis, aun- cutáneos, placas similares a la psoriasis, alopecia, lesio-
que
VC ED seAS, hallado en 20 a 30% de las necropsias.2 Los
ha CIDEMIHPARG nes hipo o hiperpigmentadas,2,11 vasculitis leucocitoclás-
síntomas de presentación pueden ser múltiples. tica.
ARAPEl compromiso del sistema de conducción puede oca-
sionar arritmias y muerte súbita, lo cual se ha demostra- Afectación del aparato locomotor
do que ocurreARUTARETIL
ACIDÉMOIB en un bajo porcentaje de casos.2 El elec-
:CIHPARGIDEM
trocardiograma (ECG) puede mostrar múltiples Se han descrito tres formas de participación articular:
alteraciones, muchas veces inespecíficas.
El ecocardiograma puede mostrar hipertrofia del ven- • poliartritis migratoria asociada a fiebre, eritema nodo-
trículo derecho, secundaria a hipertensión arterial pulmo- so y adenopatías hiliares
nar, disquinesia de ventrículo izquierdo (VI) y disminu- • episodios simples o recurrentes de artritis poliarticular
ción de la fracción de eyección del VI (FEVI) siendo estos o monoarticular, en general sin dejar deformaciones.
hallazgos inespecíficos.1,2,11,12 • artritis persistente.5
Si se sospecha afectación miocárdica, deberá com-
pletarse la evaluación del paciente con otros estudios Las lesiones óseas pueden ser asintomáticas, pero
como Holter, centellograma miocárdico con galio y/o ta- pueden manifestarse por dolor. La sarcoidosis determina
lio, dependiendo de los hallazgos clínico/paraclínicos ini- lesiones quísticas en el hueso (osteoporosis trabecular),
ciales. La resonancia nuclear magnética (RNM) provee que afecta, sobre todo, huesos de manos y pies, vérte-
información anatómica con muy alta resolución, así como bras y huesos largos.
datos de función cardiaca.12 Puede determinar compromiso muscular con miositis
La confirmación histopatológica de compromiso mio- y tenosinovitis.1,3
cárdico raramente se obtiene, dado el riesgo de la misma.
Afectación renal (AR)
Afección ocular (AO)
El riñón puede afectarse de diversas formas. General-
La incidencia de la AO es alrededor del 20 a 30%. La mente su compromiso es asintomático y se descubre
enfermedad ocular es más frecuente en mujeres en edad por valores anormales de laboratorio. Raramente el com-
reproductiva. La lesión característica es la uveítis. Los promiso granulomatoso provoca nefritis intersticial. Cuan-
pacientes de raza blanca, desarrollan con mayor frecuen- do se produce falla renal, las causas más comunes son
cia uveítis posterior mientras que los de raza negra, son la hipercalcemia o la nefrocalcinosis. Se ha informado la
afectados más frecuentemente por uveítis anterior.4 presencia de litiasis renal en un 10% de los pacientes
También puede ocurrir afectación de la conjuntiva, es- con sarcoidosis crónica.5,11
clerótica, retina y cristalino, produciendo cataratas o glau-
coma.5,11 También se puede observar edema de papila, Sistema nervioso (SN)
conjuntivitis bilateral inespecífica, queratoconjuntivitis
seca y compromiso de la glándula lacrimal.4 Se ve afectado hasta en un 25% de los pacientes a los
que se les practica autopsia, pero clínicamente se mani-
Enfermedad cutánea (EC) fiesta en menos del 10% de los casos.
Si bien cualquier parte del SN puede afectarse, hay
La EC ocurre en un 20 a 30% de los pacientes. Es una mani- manifestaciones consideradas como características,
festación sobre todo del adulto, siendo rara en los niños. como son la paresia facial y la meningitis.3
Se destacan 2 manifestaciones predominantes: 1) Eri- La manifestación más común es la mononeuritis
tema nodoso, marcador de sarcoidosis aguda, general- múltiple. Los pares craneanos más afectados son el
mente remite en 6 a 8 semanas, siendo raros los episo- séptimo y el segundo, como resultado de la extensión
dios recurrentes. Es más frecuente en mujeres. Una forma de la enfermedad desde una meningitis granulomato-
de presentación particular de la sarcoidosis es el comien- sa basal.

eritema nodoso que constituye el síndrome de Löfgren.

edigraphic.com
zo agudo con fiebre, artralgias, adenopatías hiliares y El compromiso meníngeo es un hallazgo frecuente en
la autopsia. Con los avances tecnológicos, en imágenes,
2) Lupus pernio, representa una forma crónica de sar- su diagnóstico es actualmente más frecuente en los pa-
coidosis, generalmente con una evolución más tórpida. cientes con sarcoidosis.

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-39

Sarcoidosis pulmonar

Afectación hepática y gastrointestinal Los infiltrados del parénquima pulmonar, con o sin ade-
nopatías hiliares se presentan en un 25 a 50% de los
El compromiso gastrointestinal (GI), es de escasa rele- casos. Estos infiltrados son frecuentemente bilaterales y
vancia clínica. Sin embargo, puede determinar graves sín- simétricos y comprometen los lóbulos superiores parti-
dromes como colestasis intrahepática, hipertensión por- cularmente segmentos apicales y posteriores.
tal. También puede observarse sangrados por várices Las características más frecuentes son las opacida-
esofágicas. des reticulonodulares o las opacidades alveolares con-
Masas sarcoidóticas pancreáticas pueden presentar- fluentes con consolidación o nódulos pulmonares bien
se con intenso dolor y simular un neoplasma, pero en circunscriptos.
general son de buen pronóstico.3 En etapas avanzadas la radiografía de tórax puede
mostrar pulmón en panal, distorsión de la arquitectura
Otros pulmonar, reducción volumétrica de los lóbulos superio-
res, ascenso hiliar con retracción.1,5
La afectación de las glándulas salivales menores se Las características atípicas son más frecuentes cuando
ha encontrado en un 60% de las biopsias. la enfermedad se presenta en pacientes mayores de 50 años.
Las adenopatías periféricas se presentan en 1/3 de Dadas las manifestaciones radiológicas, el diagnósti-
los pacientes, siendo los territorios más frecuentemente co diferencial más importante lo constituyen las linfopa-
afectados la región cervical, axilar, epitroclear e ingui- tías tumorales.
nal.2 Generalmente son de tamaño pequeño. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos hilia-
Asociación con tumores. Algunos trabajos científicos res bilaterales en pacientes asintomáticos con examen
recientes demuestran la mayor incidencia de linfopatías físico normal y exámenes de rutina sin alteraciones co-
tumorales así como algunos tipos de tumores cutáneos rresponde en más del 95% a sarcoidosis.5
en pacientes portadores de sarcoidosis.14
MANIFESTACIONES RADIOGRÁFICAS POCO
A modo de resumen FRECUENTES

VAS: congestión nasal, disfonía COMPROMISO PLEURAL

Piel: nódulos, pápulas, placas
Ocular: fotofobia, dolor, pérdida de visión, inflama- • Derrame
ción lagrimal • Quilotórax
LG: adenopatías periféricas • Neumotórax
OA: poliartropatía, monoartropatía, miopatía • Engrosamiento pleural
SN: parálisis nervio craneal, cefaleas, sordera,
convulsiones, meningitis COMPROMISO MEDIASTINAL
CV: síncope, alteraciones de conducción, arrit-
mias, ICC • Adenopatías aisladas sector anterior, medio, posterior
GI: disfagia, dolor abdominal, ictericia • Adenopatías calcificadas
Renal: IR, litiasis renal • Enfisema mediastinal
Endocrino- diabetes insípida, hipercalcemia, • Compromiso traqueal
metabólico: hipercalciuria
COMPROMISO HILIAR
PARACLÍNICA
• Adenopatías hiliares unilaterales
RADIOGRAFÍA DE TÓRAX • Calcificaciones en cáscara de huevo

La radiografía de tórax es patológica en más del 90% de COMPROMISO PULMONAR

pacientes portadores de sarcoidosis.
El hallazgo más característico son las adenopatías • Broncoestenosis, atelectasias
edigraphic.com
hiliares bilaterales, a menudo con adenopatías paratra-
queales derechas en forma concomitante. El aumento de
•
•
Cavitación
Micetoma
tamaño de los ganglios linfáticos está presente en un 50 • Patrón alveolar o intersticial unilateral
a 85% de los casos. • Nódulos pulmonares únicos o múltiples

S3-40 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 A Mussetti, L Vignoli, P Curbelo, y col.

COMPROMISO CV
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C covascular micronodular, lo que puede hacer difícil su
diferenciación por técnicas de imagen.
• Hipertensión
:ROP ODAROBALE pulmonar
FDP Las anomalías parenquimatosas predominan en lóbu-
• Obstrucción vena cava superior los superiores.1,5
•VC ED
Cardiomegalia
AS, CIDEMIHPARG Características específicas en la TCAR pueden tener
• Derrame pericárdico significación pronóstica, por ejemplo, pulmón en panal,
ARAP quistes, distorsión de la arquitectura alveolar, bronquiec-
Esquema de clasificación radiológica tasias por tracción indican fibrosis y probable pobre res-
ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM puesta al tratamiento. Por el contrario, áreas extensas en
Las anomalías radiológicas en pacientes con sarcoido- “vidrio deslustrado” orientarían a una respuesta favorable
sis pulmonar aguda, no tratada mejoran o se estabilizan a la terapia a instituir.5
en un 60 a 90% de los pacientes.15
El siguiente esquema se considera útil como guía para DIAGNÓSTICO
la decisión terapéutica y establecer un pronóstico.
El diagnóstico de sarcoidosis puede ser confirmado por
Estadios: biopsia de pulmón, de adenopatías hiliares, biopsias
de piel o de otros sectores que se encuentren compro-
• estadio 0: radiografía normal metidos.
• estadio I: adenopatías hiliares bilaterales sin compro- En muchas oportunidades la presentación clínica es
miso pulmonar suficientemente típica para el diagnóstico y no es nece-
• estadio II: adenopatías hiliares bilaterales más infil- saria la confirmación anatomopatológica; este es el caso
trados pulmonares de la presencia de adenopatías hiliares bilaterales y si-
• estadio III: infiltrados pulmonares sin adenopatías hiliares métricas en un paciente asintomático asociada o no a la
• estadio IV: fibrosis extensa con distorsión o bullas. presencia de eritema nodoso o uveítis.
En un análisis riesgo/beneficio – costo/beneficio, en
Investigadores británicos mostraron alta incidencia de pacientes con estadio I de sarcoidosis se concluyó que
resolución radiográfica en el estadio I (59%), comparada es preferible la observación del paciente al diagnóstico
con el estadio II (39%) o el estadio III (38%). por mediastinoscopia.6,16
El pronóstico de la enfermedad queda establecido se- Sin embargo, es frecuente que los pacientes o el mé-
gún el estadio radiológico en el momento del diagnóstico dico tratante exijan la confirmación del diagnóstico, pu-
así como por el comportamiento evolutivo en los 2 pri- diendo recurrir a diferentes técnicas.
meros años de la enfermedad.1,2,5 La localización más apropiada para obtener muestras
es el pulmón.
TOMOGRAFÍA AXIAL COMPUTADA (TAC) La biopsia transbrónquica (BTB) es el procedimien-
to recomendado en la mayoría de los casos. El mismo
La TAC de tórax es más sensible y específica que la se incrementa en los estadios II o III, cuando son to-
radiografía de tórax en el estudio del parénquima pulmo- madas de sitios con cambios radiográficos y cuando
nar, mediastino y estructuras del hilio. el número de muestras es elevado. Las biopsias endo-
La TAC de tórax de alta resolución (TCAR) aporta imá- bronquiales se realizan solamente si existen alteracio-
genes más específicas que la TAC convencional y permi- nes endoscópicas. BTB es positiva en el 50 a 60% de
te discriminar entre alveolitis y fibrosis. los pacientes que no tienen evidencias radiográficas
Las imágenes características de sarcoidosis en la de enfermedad parenquimatosa. Entre los pacientes con
TCAR de tórax incluyen: opacidades nodulares y micro- radiografía patológica la positividad se incrementa en
nodulares (menor de 3 mm de diámetro) a lo largo de las un 85 a 90%.2,6
bandas peribroncovasculares o sea compromiso funda- Cuando la biopsia bronquial o la BTB no es diagnós-
mentalmente axial del intersticio pulmonar. tica y no existen otros sitios identificados de fácil acce-
Menos frecuentes son: opacidades nodulares confluen- so para biopsiar, la biopsia quirúrgica pulmonar puede
tes con broncograma aéreo, opacidades en vidrio deslus- estar indicada si se asocia a radiografía o TCAR de tó-
trado, nódulos centrales y subpleurales. rax patológica. El hallazgo de adenopatías mediastina-
Los engrosamientos de los septos interlobares son
comunes pero poco específicos.
edigraphic.com
les puede permitir la biopsia por mediastinoscopia pre-
vio a la realización de la biopsia pulmonar. El rendimiento
La sarcoidosis y la linfangitis carcinomatosa son 2 diagnóstico de todos estos procedimientos es cercano
desórdenes que se presentan con distribución peribron- al 90%.

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-41

Sarcoidosis pulmonar

OTROS PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS Enzima conversora de angiotensina (ECA)

Scaning con radionucleótidos En la sarcoidosis la ECA es producida por las células

epitelioides de los granulomas y por los macrófagos al-
Scans con galio 67 y tecnecio 99 han sido utilizados veolares.
desde hace muchos años en sarcoidosis como marca- El incremento en los pacientes con esta enfermedad
dor de actividad, para determinar la extensión y distribu- se considera un marcador de la presencia de granulo-
ción de la enfermedad y como soporte diagnóstico, sin mas. Altos niveles de la misma han sido encontrados en
embargo presenta baja sensibilidad (60 a 90%) y no se la enfermedad activa, generalizada y hay típica caída de
considera un predictor pronóstico o de respuesta a la los niveles plasmáticos en respuesta a la terapéutica
terapéutica.5 corticoidea.
Cambios en los niveles séricos de la ECA tienen
Lavado broncoalveolar (BAL) alta sensibilidad para predecir recaída de la enferme-
dad, más aún que las pruebas funcionales o la radio-
El BAL en pacientes con sarcoidosis muestra incremen- grafía de tórax.5,18
to del número de linfocitos T helper (CD4) y de la relación
CD4/CD8, con aumento de los macrófagos alveolares
activados y la presencia de linfocinas y marcadores bio-
ECA en el BAL
químicos.
El aumento de la relación CD4/CD8 y de los marcado- Niveles elevados de ECA en el lavado reflejan actividad
res bioquímicos no son lo suficientemente específicos pulmonar local en forma más certera que los niveles
para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades inters- séricos, dado que se encontró una correlación positiva
ticiales pulmonares,5,17 sin embargo según algunos auto- entre los niveles de ECA y el número de linfocitos en el
res la relación CD4/CD8 > 3,5 proporcionaría el diagnós- BAL.2
tico de sarcoidosis con una especificidad del 94%, aun si
la BTB no fuera diagnóstica.2 Marcadores de actividad
El BAL no es un procedimiento que se utilice de rutina
en pacientes con esta enfermedad. El concepto de actividad en la sarcoidosis es difícil de
definir con exactitud.
CAMBIOS BIOQUÍMICOS La actividad generalmente implica potencial deterioro
en la función de órganos y sistemas conjuntamente con
Calcio y vitamina D cambios clínicos.
La presencia de cambios clínicos o bioquímicos es
La hipercalcemia es una importante característica de la poco precisa, si bien se conocen algunos de mayor im-
sarcoidosis, la incidencia varía del 2 al 63% según los portancia.
diferentes autores. En la literatura se mencionan tres estudios para eva-
Se ha demostrado que los macrófagos alveolares son luación de la actividad:
capaces de producir calcitrol, el cual incrementa la ab-
sorción de calcio a nivel intestinal. En esta enfermedad
esta sustancia se produciría en sitios de actividad lesio- 1) Recuento diferencial de linfocitos en el BAL (porcen-
nal y en los granulomas, donde se encuentran macrófa- taje de linfocitos y relación CD4/CD8).
gos activados. La hipercalcemia no es específica de la 2) Test de Scaning con Galio
sarcoidosis y puede estar presente en otras enfermeda- 3) Determinación de los niveles séricos de ECA.
des granulomatosas como la tuberculosis, coccidioido-
micosis histoplasmosis, beriliosis. Sin embargo no son estudios seguros en predecir el
La hipercalciuria es frecuente y siempre se asocia a la pronóstico, la respuesta al tratamiento ni la presencia ni
presencia de hipercalcemia. intensidad de la inflamación.15
La hipercalcemia leve no es indicación de tratamiento, Otro test es el porcentaje del clearence pulmonar con
dado que generalmente es transitoria. La hipercalcemia 99 Tc dietilenotriamine pentaacetate (DTPA).
edigraphic.com
persistente puede provocar nefrocalcinosis y constituir
una indicación de tratamiento con corticoides, los cuales
Estudios han demostrado que un acelerado clearence
de DTPA fue útil en predecir subsecuente deterioro de la
normalizan los niveles de calcio en aproximadamente 2 función pulmonar y su mejoría luego de tratamiento con
semanas.5,18 corticoides.2,6

S3-42 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 A Mussetti, L Vignoli, P Curbelo, y col.

MARCADORES DE ACTIVIDAD
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C de la capacidad vital que en otras enfermedades del in-
tersticio pulmonar. Su descenso puede estar presente en
:ROP 1 ODAROBALE FDP 2 3 etapas tempranas de la enfermedad.
Clínicos Paraclínicos Imagenológicos Los tests de ejercicio tienen gran valor en el diagnós-
VC ED AS, CIDEMIHPARG tico precoz y seguimiento de la enfermedad intersticial.
• Fiebre ECA sérica Cambios La hipoxemia en reposo es de aparición tardía y puede
ARAP progresivos RX oTAC observarse en etapas avanzadas.1,5 Hay estudios que
•Uveítis Hipercalcemia Áreas vidrio demuestran que las alteraciones del intercambio gaseo-
ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
deslustrado TCAR so durante el ejercicio son las medidas fisiológicas más
sensibles en la evaluación de la extensión de la enferme-
•Eritema nodoso Empeoramiento Angiografía con dad en etapas radiológicas precoces.20
lupus pernio función pulmonar fluoresceína
ocular con TRATAMIENTO DE LA SARCOIDOSIS PULMONAR
alteraciones AGUDA
específicas
Aunque las indicaciones de tratamiento son controverti-
• Poliartralgias, LBA: linfocitos, RMN o TAC cráneo das, los corticoides continúan siendo la terapéutica prin-
esplenomegalia alveolitis, patológica cipal en el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar.
ó linfadenopatías relación La decisión de tratamiento está basada en la presen-
CD4/CD8 cia de síntomas clínicos significativos, enfermedad pro-
elevada gresiva o compromiso severo en la función pulmonar, así
como en la recaída en caso de haber realizado tratamien-
• Aumento Anomalías ECG, Quistes óseos to previo.15
glándula salival ecocardiograma, La interpretación actual de la eficacia de la terapéutica
o lagrimal o de estudio es difícil dada la tendencia a la remisión espontánea de
la enfermedad, la heterogeneidad de los pacientes estu-
• Enfermedad CV con talio diados, las dosis variables y duración de los tratamien-
tos utilizados hasta el momento.
• Parálisis facial Alteraciones de Se plantea tratar a pacientes sintomáticos (o aquéllos
u otros signos la función hepática. con disfunción pulmonar significativa) con las siguientes
neurológicos características: curso progresivo, infiltrados parenquima-
tosos persistentes o progresivos en la radiografía de tó-
• Síntomas Clearence DTPA rax, alteración de la función pulmonar moderada o severa.
respiratorios Pacientes con síntomas crónicos por más de 1 año
progresivos deberían ser tratados, dado que la remisión espontánea
es menos frecuente en este grupo.2,21
TEST DE FUNCIÓN PULMONAR La Asociación Torácica Británica, realizó un estudio
multicéntrico, randomizado (corticoides vs placebo) en
En pacientes portadores de sarcoidosis pulmonar en es- pacientes con sarcoidosis en estadios II - III y radiogra-
tadio I sólo un 20% presentan alteraciones en el estudio fía de tórax con infiltrados persistentes. La función pul-
de la función pulmonar, sin embargo están presentes en monar a largo plazo fue significativamente mejor en aque-
40 a 70% de pacientes que presentan infiltrados pulmo- llos que recibieron corticoides, comparados con los que
nares en estadio II, III o IV. recibieron placebo.5
Es característico el patrón restrictivo con reducción La terapéutica raramente es eficaz en pacientes con
de los volúmenes pulmonares, capacidad vital (CV) y enfermedad avanzada que presentan fibrosis pulmonar,
capacidad pulmonar total (CPT). pulmón en panal o bullas (estadio IV) y estaría solamen-
Las alteraciones obstructivas están presentes en 1/3 o te indicado si presentara un curso progresivo o se aso-
más de los pacientes con compromiso parenquimatoso ciara a evidencia de alveolitis activa.
pulmonar. Se ha informado correlación entre la obstruc- El tratamiento con corticoides puede ser categorizado
edigraphic.com
ción de vía aérea y la presencia de síntomas respiratorios,
incremento de la morbilidad y del riesgo de muerte.19
en seis fases diferentes.
Las fases son las siguientes:
La reducción en la difusión de monóxido de carbono
(DLCO) es menos marcada en relación con el descenso Fase 1. Inicio de corticoides a dosis plenas

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-43

Sarcoidosis pulmonar

Fase 2. Descenso gradual hasta alcanzar mínima dosis de la recaída es idéntico al tratamiento inicial con dosis
de mantenimiento altas de corticoides durante 2 a 6 semanas seguido del
Fase 3. Mantenimiento con dosis bajas de corticoides. descenso por fases como ha sido mencionado.
Fase 4. Descenso de corticoides hasta suspensión. Tratamiento alternativo con medicación antiinflamato-
Fase 5. Monitorización luego de discontinuar corticoides. ria utilizado solo o en conjunto con los corticoides debe
Fase 6. Reinstalar dosis altas de corticoides si se produ- ser considerado si la dosis de mantenimiento para evitar
ce recaída. recaída de sarcoidosis pulmonar supera los 20 mg de
prednisona por día.15,23
Ni la dosis, ni el periodo de tiempo de cada una de Corticoides inhalados. Pueden suprimir la inflamación
estas fases ha sido estandarizado. La dosis usual de ini- endobronquial y la alveolitis y pueden tener un rol en pa-
cio es 30 a 40 mg de prednisona por día aunque también cientes con sarcoidosis limitada al aparato respiratorio.
se recomiendan dosis de 1 mg/kg/día. Se pueden reque- Se realizó un estudio (Dutch Study Group 1995) doble
rir dosis iniciales más altas si asocia compromiso neuro- ciego, randomizado, con budesonida inhalada 1 vez al
lógico, miocárdico, hipercalcemia severa o lesiones ocu- día vs placebo en pacientes con sarcoidosis de reciente
lares severas. diagnóstico (dentro de los 6 meses de diagnosticada)
La mejoría sintomática se produce generalmente al mes durante 6 meses. Criterios adicionales de entrada fueron
y se recomienda iniciar descenso de la dosis de corticoi- reducción de capacidad vital o de la DLCO mayor al 20%
des entre la segunda y sexta semanas de iniciado el mis- o más de 20% de linfocitos en el LBA. A los 6 meses el
mo (fase 2). Este descenso debe ser gradual completán- mejoramiento de los síntomas y de la capacidad vital fue
dose en uno a tres meses, si bien hay autores que sugieren mayor en el grupo tratado con budesonida. La radiografía
descensos más paulatinos (6 meses). de tórax no varió entre los grupos.
La decisión de iniciar el descenso se basa en la esta- Al final del primer año, el uso de corticoides sistémi-
bilización o mejoría de los síntomas pulmonares y de los cos fue necesario por persistencia o deterioro de los sín-
tests de función pulmonar. tomas en 18% de los pacientes que recibieron budesoni-
La falta de respuesta luego del primer mes de trata- da comparado con 28% del grupo placebo.
miento sugiere enfermedad resistente a los corticoides y Los corticoides inhalados pueden tener un rol en la
puede reflejar la presencia de fibrosis irreversible, enfer- sarcoidosis leve, especialmente cuando la tos, inflama-
medad quística o dosis o duración insuficiente. ción endobronqial o hiperreactividad bronquial están pre-
Con respecto a la fase 3 se recomienda mantener cor- sentes. No hay evidencia de que los corticoides inhalados
ticoides en dosis de 10 a 15 mg día, aunque dosis de estén indicados en pacientes con enfermedad pulmonar
0.25/mg/kg/día han sido sugeridas. moderada a severa.5,21
La duración de esta fase es controvertida, algunos
autores sugieren discontinuar la terapéutica en forma tem- Alternativas a los corticoides
prana (6 meses), mientras que otros autores afirman que
el tratamiento prolongado por lo menos durante 1 año dis- Azatioprina, metotrexate (MTX) y agentes antimaláricos
minuye la frecuencia de recaídas y mejora levemente la como la cloroquina son drogas alternativas en pacientes
función pulmonar. que no responden o presentan efectos secundarios a los
La fase 4, se inicia cuando se decide suspender la corticoides.22
corticoterapia y se prolonga por un periodo variable entre El MTX (10 a 20 mg 1 vez por semana) ha sido la
seis semanas a tres meses. Si bien el ritmo de descenso droga más estudiada en pacientes que no responden a la
es intuitivo se recomienda un intervalo de 2 semanas prednisona o que presentan efectos secundarios a los
para cada descenso que es el periodo de tiempo en el corticoides. En relación a esta última situación existe un
que puede ponerse de manifiesto la recaída. estudio randomizado (prednisona + MTX vs prednisona
La fase 5 es de monitorización, en donde los sínto- + placebo) que demostró que pacientes con MTX reque-
mas pulmonares y la espirometría son los parámetros rían menor dosis de prednisona que el grupo placebo su-
más útiles para decidir si es necesaria la reinstalación giriendo que el MTX sería una droga que podría sustituir
del tratamiento corticoideo. o disminuir los requerimientos de prednisona durante el
Aunque se ha recomendado el seguimiento durante un primer año de tratamiento.23
año luego de la suspensión del tratamiento, un 20% de El MTX presenta varios efectos adversos, incluyendo:
las recaídas ocurren luego del año y un 10% a más de
dos años de suspendido el tratamiento.
edigraphic.com
ulceraciones mucosas, síntomas gastrointestinales, he-
patitis, cirrosis hepática, rash cutáneo, mielodepresión,
Las recaídas ocurren en un 20 a 50% de pacientes en neumonitis intersticial, teratogenicidad, infecciones opor-
quienes el tratamiento es discontinuado. El tratamiento tunistas.

S3-44 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 A Mussetti, L Vignoli, P Curbelo, y col.

Esta droga debe ser considerada en pacientes con

SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C El curso evolutivo de la sarcoidosis pulmonar aguda
sarcoidosis crónica o efectos secundarios importantes o no se puede predecir en un paciente individual, si bien
refractariedad
:ROP ODAROBALE corticoides.24,25
a losFDP existen algunas características clínicas y radiográficas
Azatioprina (100 a 200 mg/día). No se han realizado es- que pueden orientar a la evolución y pronóstico
VC ED prospectivos
tudios AS, CIDEMIHPARGrandomizados. Existen pocos casos Características clínicas. La presencia de eritema nodo-
descritos en la literatura de pacientes que respondieron fa- so, manifestaciones inflamatorias agudas (fiebre, poliar-
vorablemente
ARAP al uso de este fármaco. Su toxicidad es me- tritis) se correlacionan con un excelente pronóstico con
nor comparada con otros agentes inmunosupresores. alto porcentaje de remisión espontánea (> 80%).
CloroquinaARUTARETIL
ACIDÉMOIB ha sido propuesta como una alternativa en
:CIHPARGIDEM Otras características se asocian con un curso crónico
el tratamiento a largo plazo de la sarcoidosis, pero no ha o progresivo, dentro de los que se destacan el lupus per-
sido aceptada como terapéutica estándar. Se ha publica- nio, uveítis crónica, edad de inicio mayor a los 40 años,
do un estudio promisorio que sugiere que puede ser efec- raza negra, hipercalcemia crónica, nefrocalcinosis, lesio-
tiva en el control de la sarcoidosis pulmonar crónica.22,26 nes quísticas óseas, neurosarcoidosis, enfermedad pul-
Agentes citotóxicos. Ciclofosfamida y clorambucil han monar progresiva e IRC.2,5
sido usadas pero los datos son limitados. Habitualmente Características radiográficas. En el estadio I de la sar-
no se utilizan por los importantes efectos secundarios. coidosis, las manifestaciones radiográficas se estabilizan
Ciclosporina A, agente inmunosupresor que inhibe la o revierten espontáneamente. La persistencia de las ade-
activación y proliferación de los linfocitos T. nomegalias no implica enfermedad activa o la necesidad
Es un agente caro y tóxico. Raramente ha sido usado de instituir tratamiento.
en sarcoidosis pero podría utilizarse a bajas dosis y en La remisión espontánea ocurre en el 55 a 90% de los
combinación con días alternos de corticoides en pacien- pacientes en estadio I; en el 40 a 70% de los pacientes
tes con enfermedad severa progresiva refractaria a los en estadio II, en el 10 a 20% de los pacientes en esta-
corticoides y a otros agentes inmunosupresores. dio III de la enfermedad y en 0% de los pacientes en
Agentes antiinflamatorios no esteroideos. Pueden me- estadio IV.
jorar las manifestaciones artríticas de la enfermedad. Más del 85% de las remisiones espontáneas ocurren
en los dos primeros años del inicio de los síntomas, y
Trasplante de pulmón dentro de este grupo entre un 2 y 8% pueden presentar
recaída.2,5
La indicación de trasplante pulmonar ha sido aceptado Los pacientes con enfermedad pulmonar avanzada que
en pacientes con enfermedad pulmonar avanzada. La re- integran listas de espera para trasplante pulmonar pre-
currencia de la enfermedad en el pulmón trasplantado ha sentan alta mortalidad. Un centro describe una mortali-
sido reportada en varios casos, pero las implicancias a dad del 50% de los pacientes en lista de espera. La ele-
largo plazo no están todavía claras.22 vación de la presión de la aurícula derecha (que refleja
Dado que los trasplantados son tratados indefinida- disfunción del ventrículo derecho) fue hallado como el
mente con inmunosupresores (corticoides, ciclosporina predictor más marcado de mortalidad.28
A) se plantea que estos agentes pueden limitar la severi-
dad de los procesos granulomatosos.2,5
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edigraphic.com

S3-46 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 medigraphic Artemisa
en línea
M Contrera, P Curbelo, E Meerovich, y col.
Neumología y Cirugía de Tórax Trabajo de revisión

Vol. 65(S3):S47-S55, 2006

Eosinofilias pulmonares
Mariela Contrera,1 Pablo Curbelo,2 Ethel Meerovich,3 Luis Piñeyro4

RESUMEN. Las eosinofilias pulmonares (EP) son un grupo heterogéneo de afecciones de etiopatogenia diferente, que incluyen
formas idiopáticas como la neumonía eosinofílica aguda y crónica, vasculitis pulmonares como el síndrome de Churg-Strauss,
reacciones inmunoalérgicas a hongos como la aspergilosis broncopulmonar alérgica entre otras. En general, el diagnóstico se
centra en la presentación clínico-radiológica y la confirmación de eosinofilia en el lavado bronquioloalveolar (LBA). La mayoría de
estas entidades responden al tratamiento esteroideo, aunque la respuesta es pobre en las vasculitis eosinofílicas. Las recaídas
son frecuentes en las formas de eosinofilia crónica. En el presente capítulo se abordarán sucesivamente: Introducción, Clasifi-
cación. Aspectos generales, Patogenia de las eosinofilias pulmonares, Diagnóstico de las eosinofilias pulmonares, Aspergilosis
broncopulmonar alérgica, Neumonía eosinofílica crónica, Eosinofilia pulmonar simple, Neumonía eosinofílica aguda, Síndrome
hipereosinofílico, Síndrome de Churg-Strauss, Granuloma broncocéntrico
Palabras clave: Neumonía eosinofílica, síndrome de Churg-Strauss, aspergilosis broncopulmonar alérgica, lavado bronquioloalveolar.

ABSTRACT. Eosinophilic pneumonias represent a heterogeneous group of pulmonary disorders with different etiologic since
idiopathic forms like eosinophilic pneumonia acute and chronic, pulmonary vasculitis, Examples are Churg-Strauss syndrome,
immune allergic reactions to fungus, also allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) and others. In general the diagnosis is
centered in the clinical and radiographic presentation and the confirmation is based on bronchoalveolar lavage (BAL) where the
percentage of eosinophils is high, More of this disorders respond very well to steroid treatment although in vasculitis percentage
the responds is poor, reactivation is frequent in the chronic eosinophilias. The present chapter is about: Introduction, Classification
and General aspects, Pathogenic of the eosinophilic pneumonias, Diagnosis of the eosinophilic pneumonias, Allergic broncho-
pulmonary aspergillosis, Chronic eosinophilic pneumonia, Simple eosinophilic pneumonia, Acute eosinophilic pneumonia, Hyper-
eosinophilic syndrome, Churg-Strauss syndrome, Bronchocentric granuloma.
Key words: Eosinophilic pneumonia, Churg-Strauss syndrome, allergic bronchopulmonary aspergillosis, bronchoalveolar lavage.

INTRODUCCIÓN CLASIFICACIÓN

Las eosinofilias pulmonares (EP) son un grupo heterogé- La primera descripción la realizó Löeffler en 1936, consi-
neo de enfermedades que tienen en común la presencia derando una serie de casos que se presentaron con fie-
de infiltrados radiológicos y eosinófilos aumentados en bre, tos, infiltrados radiológicos y eosinofilia periférica.
sangre periférica y/o parénquima pulmonar. Son enferme- En 1952 agregando a la clasificación de Loëffler entida-
dades poco frecuentes y de diagnóstico complejo, por lo des similares, Reeder y Goodrich sugieren la denomina-
que generalmente es el neumólogo quien realiza el diag- ción de infiltrados pulmonares con eosinofilia (PIE sín-
nóstico y tratamiento. drome) y en el mismo año Crofton y cols. proponen otra
clasificación, cuya particularidad se basaba en que las
diferentes entidades representaban una misma afección
con severidad clínica y patológica variable.1-3
1
Asistente de Clínica Neumológica. Facultad de Medicina. Hospital En 1969 Liebow y Carrington proponen el término neu-
Maciel. Montevideo- Uruguay. monías eosinofílicas que sustituye a las anteriores deno-
2
Prof. Adjunto de Clínica Neumológica. Facultad de Medicina. Hospital minaciones, introduciendo aspectos de interés: los infil-
Maciel. Montevideo-Uruguay.
3
Prof. Agregado de Clínica Neumológica. Facultad de Medicina. Hospi- trados pulmonares podían o no acompañarse de eosinofilia
tal Maciel. Montevideo- Uruguay. en sangre periférica, reconocen a agentes patógenos
4
Profesor de Clínica Neumológica. Facultad de Medicina. Hospital como el Aspergillus fumigatus y enfatizan la frecuencia
Maciel. Montevideo-Uruguay.

Correspondencia y solicitud de sobretiros:

edigraphic.com de la neumonía eosinofílica crónica.1-3
En los últimos años se han adquirido nuevos conoci-
Dr. Pablo Curbelo.Orinoco 4932/401. mientos sobre la inflamación y la lesión pulmonar, pero
E-mail: [email protected] aún no se conoce exactamente el rol de los eosinófilos

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-47

Eosinofilias pulmonares

en cada una de estas entidades, por lo que es difícil rea- PATOGENIA DE LAS EOSINOFILIAS PULMONARES
lizar una clasificación con una adecuada base científica.
J. Allen en 19963-6 propone definir dos grupos de enfer- Los eosinófilos pueden ser activados por alergenos que
medades: 1) enfermedades en las que los eosinófilos son alcanzan la vía respiratoria, infecciones parasitarias y
una parte integral y fundamental de la inflamación y ade- otras enfermedades en las que no se conoce un desen-
más son parte de la definición de las mismas (Eosinofilias cadenante preciso. Su activación comienza con un au-
pulmonares) y 2) un grupo de enfermedades que asocian mento de la proliferación a nivel medular, pasaje a la cir-
en forma variable eosinófilos aumentados (Cuadro 1). culación sanguínea, adhesión a células endoteliales y
Teniendo en cuenta las múltiples clasificaciones, con- llegada a los tejidos. Este proceso determina una madu-
sideramos que la que propone este autor es de utilidad ración en la cual el eosinófilo cambia la cantidad y carac-
por su sencillez e incorporación de los conocimientos terísticas de los gránulos citoplásmicos. Intervienen en
actuales. estos cambios múltiples citoquinas, destacándose: IL3,
IL5, factor de crecimiento de colonias granulocito- ma-
ASPECTOS GENERALES crofágicas, factor activador plaquetario (PAF) y gamma-
interferón.
El recuento de eosinófilos en sangre no es exacto, nor- Los eosinófilos juegan su rol patogénico (citotóxico,
malmente se encuentra entre 50 a 250 células/mL. Esto activador de células, adhesión celular, etc) en estas en-
sumado a que en ocasiones en estas enfermedades existe fermedades a través de enzimas, proteínas catiónicas,
una elevación del total de leucocitos, interesa considerar citoquinas contenidas en los gránulos y receptores de
el número absoluto de eosinófilos más que el porcentaje. membrana.
La eosinofilia periférica (más de 1,000 y especialmente Las enzimas son la peroxidasa, la fosfolipasa D y la
1500/mL) es habitual en las EP, pero no es constante. lipofosfolipasa (característicamente forma los cristales de
Por el contrario, en el lavado bronquioloalveolar (LBA) in- Charcot-Leyden). La proteína catiónica más importante es
teresa el valor porcentual, existiendo menos de 2% de la proteína básica mayor, reconocida como citotóxica (hel-
eosinófilos en individuos normales. La eosinofilia en san- mintotóxica) y dentro de las citoquinas se conocen varias
gre no se correlaciona en forma constante con la presen- como IL4, IL12, IL8, factor de necrosis tumoral (FNT) y en
cia de los mismos en el pulmón y paralelamente los eosi- particular los leucotrienos. A nivel de la membrana los re-
nófilos pulmonares no se acompañan siempre de ceptores celulares activan los eosinófilos y promueven la
eosinófilos en sangre. Otra forma de llegar al diagnóstico adhesión y presentación de antígenos a diversas células
de estas enfermedades es por biopsia pulmonar y se que participan en la cascada inflamatoria.
considera a la biopsia pulmonar a cielo abierto el “patrón Los efectos de los eosinófilos en los tejidos pueden
oro” de diagnóstico, aunque habitualmente no es necesa- ser transitorios (por ejemplo broncoconstricción) o irre-
rio recurrir a la misma, llegando al diagnóstico por otros versibles a través del daño celular, secundario a proce-
estudios: imagenológicos, serológicos, LBA y en ocasio- sos inflamatorios de la vía respiratoria.1,2
nes biopsia transbronquial.
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P .H.I.C Las EP se caracterizan por la infiltración del parénqui-
ma pulmonar por eosinófilos en el estudio histopatológico,
:ROP ODAROBALE FDP pero también se pueden asociar otras células inflamato-
Cuadro 1. Clasificación de eosinofilias pulmonares. J Allen. rias especialmente linfocitos, plasmocitos y polimorfonu-
VC ED AS, CIDEMIHPARG cleares.
Eosinofilias pulmonares
Eosinofilia pulmonar simple
ARAPNeumonía eosinofílica crónica DIAGNÓSTICO DE LAS EOSINOFILIAS
Neumonía eosinofílica aguda PULMONARES
Síndrome
ACIDÉMOIB hipereosinofílico
ARUTARETIL idiopático
:CIHPARGIDEM
Aspergilosis broncopulmonar alérgica El diagnóstico de las EP se basa en las características
Granulomatosis broncocéntrica clínicas y radiológicas, además de la demostración de
Síndrome de Churg-Strauss eosinofilia alveolar (y/o periférica).
Infecciones por parásitos Como fue dicho, el LBA ha sustituido en casi todos los
Enfermedades asociadas a eosinófilos aumentados casos a la biopsia pulmonar, la que se requiere excepcio-
Granuloma eosinófilo
nalmente. Si bien el porcentaje de eosinófilos en el LBA
Otras enfermedades intersticiales
Neoplasias (linfomas, leucemias)
Infecciones por hongos
edigraphic.com
es menor al 2% en controles normales, un recuento entre
2 y 25% puede encontrarse en condiciones no específi-
Misceláneas cas, por lo que el punto de corte para el diagnóstico de
EP aguda idiopática puede fijarse en más de 20 a 25% y

S3-48 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 M Contrera, P Curbelo, E Meerovich, y col.

en más de 40% para la EP idiopática crónica. Un estudio obstrucción bronquial. En asmáticos se observa un cam-
mostró eosinofilia promedio de 37% en el LBA de la neu- bio en la gravedad de la enfermedad, con crisis más fre-
monía eosinofílica aguda y otro estudio mostró eosinofi- cuentes y severas acompañadas de síntomas generales
lia promedio de 57% en el LBA de las formas crónicas. como fiebre, anorexia y cefalea. Puede presentarse con
Además el diagnóstico de EP se refuerza cuando los tos productiva y obstrucción bronquial secundaria a se-
eosinófilos son las células predominantes en el lavado, creciones (50%), que en la evolución pueden contribuir al
exceptuando a los macrófagos. desarrollo de bronquiectasias.
La eosinofilia periférica se encuentra presente en más Desde el punto de vista radiológico los hallazgos ca-
del 90% de los pacientes con neumonía eosinofílica cró- racterísticos son infiltrados pulmonares, a predominio
nica, aunque puede estar ausente, principalmente en las de lóbulos superiores y perihiliares, casi siempre transi-
formas agudas. torios, que se resuelven en semanas con o sin trata-
miento. La enfermedad puede evolucionar hacia lesio-
ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA nes permanentes que clásicamente son bronquiectasias
(ABPA) y fibrosis. Las bronquiectasias se caracterizan por ser
centrales y por su ubicación en los lóbulos superiores,
La APBA es la consecuencia de la respuesta inmuno- presentando la característica disposición en “dedos de
alérgica a múltiples antígenos de varias especies de As- guante”. La tomografía de tórax de alta resolución (TCAR)
pergillus que colonizan la vía aérea. La ABPA es causa- aumenta la sensibilidad diagnóstica, y estos hallazgos
da casi siempre por Aspergillus fumigatus (AF) pero puede en un paciente asmático determinan la búsqueda de una
ser causada en frecuencia mucho menor por otros hon- ABPA.3,7-9
gos como: Candida albicans, Aspergillus terreus, y otros. El recuento de eosinófilos supera 1,000 céls/mL, pero
Es la forma más frecuente en que las micosis determi- puede ser normal en pacientes que reciben corticoides y
nan formas broncopulmonares alérgicas. se incrementa en las exacerbaciones de la ABPA.1,7
Las diferentes especies de Aspergillus se encuentran
en múltiples lugares, de preferencia aquéllos húmedos ESTUDIOS MICROBIOLÓGICOS
como el suelo, habitaciones, vegetación, etc. El AF es el
que causa más frecuentemente infecciones en el hom- El esputo es característicamente de consistencia den-
bre. Dicho hongo puede causar diferentes afecciones, sa y color marrón. En el cultivo se observan hifas de AF
dependiendo fundamentalmente de la situación inmuno- además de eosinófilos, fibrina y cristales de Charcot-
lógica del individuo: aspergilosis invasiva, neumonitis por Leyden. El AF se puede encontrar en la expectoración
hipersensibilidad, aspergilosis semiinvasiva (aspergilosis frecuentemente, pero es importante tener en cuenta que
necrotizante crónica), aspergiloma y ABPA.4,9 su hallazgo no es específico de ABPA.
La ABPA afecta predominantemente a pacientes con
asma (2% a 15%) y fibrosis quística (2 a 28%).7 ESTUDIOS INMUNOLÓGICOS

PATOGENIA La demostración de niveles elevados de anticuerpos IgE

e IgG específico para AF es el estudio diagnóstico de
En la ABPA el hongo coloniza la vía aérea, pero sin invadir elección, realizado por ELISA o inmunofluorescencia.
el parénquima ni los vasos sanguíneos. Aunque incomple- Habitualmente la IgE total alcanza valores mayores a
tamente conocida, la respuesta inmunológica se desenca- 1,000 ng/mL, por lo general varios miles, por lo tanto una
dena por antígenos aspergilares a partir de la colonización IgE normal es altamente específica para excluir el diag-
de AF en la vía aérea.7 La respuesta está mediada por IgE nóstico de ABPA. Los pacientes asmáticos pueden pre-
e IgG, además de citoquinas liberadas principalmente por sentar niveles elevados de IgE total, aunque no alcanza
los eosinófilos y linfocitos T, que pueden amplificar la res- los niveles encontrados en la ABPA.
puesta, estimulando el crecimiento del hongo. La lesión Las precipitinas son anticuerpos IgG contra antígenos
pulmonar resultante se traduce en: infiltrados eosinofílicos aspergilares, realizado con técnica de doble difusión en
y obstrucción bronquial por mucus que puede causar ate- gel. Están presentes en el 70 a 90% de pacientes con
lectasias y en la evolución bronquiectasias. ABPA, pero no son específicas, debido a que pueden
estar presentes en un 1 a 10% de los sujetos normales,
CLÍNICA edigraphic.com
en 14% de asmáticos y en 20% con neumonitis por hi-
persensibilidad.1
Esta afección se presenta habitualmente en la 3ª y 4ª Los tests cutáneos usados clásicamente (reacción cu-
década de la vida, con episodios recurrentes de tos y tánea positiva inmediata), tienen una alta sensibilidad pero

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-49

Eosinofilias pulmonares

baja especificidad; 25% de los asmáticos sin ABPA pue- Estadio V: aparición de lesiones fibrosas y bronquiec-
den tener reacciones positivas.7,8 tasias con actividad inmunológica que requiere mantener
tratamiento con corticoides.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
TRATAMIENTO
En 1977 se publicaron los criterios diagnósticos que han
sido utilizados clásicamente (Cuadro 2).1,7 Actualmente el tratamiento tiene 2 objetivos principales:
En los últimos años se han propuesto modificaciones 1) actuar sobre la respuesta inmunológica a través de los
con el objetivo de realizar un diagnóstico y tratamiento corticoides (GC) y 2) eliminar la infección por AF, que
más precoz. Greenberger8 ha sugerido un número menor perpetúa la liberación de antígenos y la lesión tisular pro-
de criterios que están basados principalmente en los re- gresiva, a través de antimicóticos.4
sultados de los estudios inmunológicos (Cuadro 3). Según Se utiliza prednisona 0.5/mg/kg día por periodos va-
este autor frente a la sospecha clínico-radiológica de esta riables, inicialmente no menor a 6 meses, dependiendo
enfermedad y de acuerdo al resultado de los estudios in- posteriormente de la evolución radiológica y los títulos
munológicos se puede realizar el diagnóstico de ABPA. de IgE total e IgG.
Los infiltrados radiográficos mejoran rápidamente de
EVOLUCIÓN tal forma que, si no se observa este hecho en el primer
mes, deben plantearse complicaciones como atelecta-
La historia natural de la ABPA no está bien establecida y sias por impactación mucosa.1
no se puede predecir, aunque existen evidencias que el La IgE total desciende un 30% en los primeros 2 me-
retraso en el diagnóstico aumenta la probabilidad de se- ses de tratamiento y debe dosificarse mensualmente; los
cuelas fibróticas. Se definen clásicamente 5 estadios que valores de IgE específica no se correlacionan con la ac-
permiten definir la conducta terapéutica y el tipo de res- tividad de la enfermedad. Muchos autores recomiendan
puesta esperada para cada estadio. que una vez alcanzada y mantenida la remisión, se debe
Estadio I: elementos clínicos y radiológicos de ABPA mantener una dosis de 5 a 10 mg/día de prednisona por 2
con niveles elevados de IgE e IgG concomitantes o dife- a 4 meses.
ridos. En los últimos años se ha introducido el uso de itraco-
Estadio II: resolución de los elementos clínicos y pa- nazol, publicándose estudios7 sobre la efectividad de esta
raclínicos anteriores por un periodo no menor a 3 meses. droga con diferentes diseños, número de pacientes y en
Estadio III: reaparición de hallazgos compatibles con ABPA. etapas diferentes de la enfermedad, por lo cual no existe
Estadio IV: persistencia de actividad inmunológica una indicación consensuada del uso del mismo. Los re-
aunque pueden no existir infiltrados radiológicos. Se debe sultados del primer estudio, randomizado, caso-control,
mantener la terapia con corticoides a las dosis estipula- publicado por Stevens et al.8 con itraconazol (400 mg/
das para el estadio anterior. día) por 16 semanas mostró una reducción de 50% de la
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C dosis de GC, 25% de reducción de IgE, 25% de mejoría
Cuadro 2. Diagnóstico de ABPA. Criterios de Rosemberg. en la función pulmonar y evidencia de menos lesiones
:ROP ODAROBALE FDP radiológicas. Otras drogas antimicóticas como la anfote-
Antecedentes de asma o fibrosis quística ricina B y fluconazol no han demostrado ser útiles.
Eosinofilia
VC ED AS,en sangre (> 1,500)
CIDEMIHPARG Se considera que los GC son la droga de elección para
Reacción cutánea positiva a antígenos aspergilares la ABPA y que el itraconazol se debe introducir cuando
Precipitinas contra antígenos de AF no existe la respuesta esperada con los primeros en los
ARAP
IgE > 1,000 u/mL plazos mencionados y con el objetivo de disminuir la do-
Infiltrados radiológicos
ACIDÉMOIB ARUTARETIL sis de los mismos y sus efectos colaterales.
Bronquiectasias proximales :CIHPARGIDEM
IgE e IgG específicas para antígenos de AF
Se han publicado estudios no controlados que mues-
tran el beneficio del uso asociado de GC inhalados
(beclometasona), pero su efectividad no está demostrada.1,7

Cuadro 3. Diagnóstico de ABPA. Criterios de Greenberger. NEUMONÍA EOSINOFÍLICA CRÓNICA

(“ENFERMEDAD DE CARRINGTON”)
Antecedentes de asma
IgE total elevada
Tests cutáneos positivos para AF
edigraphic.com
Se define como la existencia de infiltrados eosinofílicos
Aumento de IgE o IgG específica pulmonares, acompañados de eosinofilia alveolar y ge-
neralmente eosinofilia periférica asociada, de causa des-

S3-50 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 M Contrera, P Curbelo, E Meerovich, y col.

conocida.1 Carrington describió la primera serie de casos asmáticos presentaron menor número de recaídas, lo cual
en 1968 y planteó los criterios diagnósticos (Cuadro 4). se adjudicó a la utilización de GC inhalatorios y la NEC
Es frecuente que la neumonía eosinofílica crónica determinó asma más severo en la evolución, siendo en
(NEC) sea incluida para su estudio dentro de las enfer- 25% de los casos corticodependiente.
medades intersticiales. Es difícil conocer su frecuencia La NEC no se asocia a síntomas de compromiso de
debido a las dificultades derivadas de los diferentes cri- otros parénquimas, sin embargo se han publicado algu-
terios y métodos diagnósticos utilizados en los estudios nos casos de pacientes con NEC que en la evolución
de prevalencia e incidencia existentes de estas enferme- desarrollan síntomas compatibles con el síndrome de
dades. Comparando datos de diferentes países la NEC Churg-Strauss.14 Se han comunicado algunos casos de
constituye de 1.1 a 2.5% del conjunto de enfermedades NEC que posteriormente desarrollan manifestaciones sis-
intersticiales.10 témicas (vasculitis cutánea y mononeuritis múltiple) con-
comitantemente con la suspensión de los GC, realizán-
HISTOPATOLOGÍA dose el diagnóstico de síndrome de Churg-Strauss por
histopatología. Se postulan diferentes hipótesis para este
Es una enfermedad de etiología desconocida,11 obser- hecho, que vinculan la respuesta inmunológica conocida
vándose desde el punto de vista histopatológico infiltra- en las eosinofilias, a antígenos que podrían determinar
dos con abundantes eosinófilos a nivel alveolar e inters- síndromes clínicos de superposición.
ticial. A veces existe bronquiolitis obliterante y raramente La radiografía de tórax muestra opacidades con as-
se asocia con vasculitis. pecto de infiltrados de distribución periférica y basal, bi-
lateral, que en algunos casos pueden ser migratorias.1,3,12
CLÍNICA La clásica “imagen en negativo del edema pulmonar” se
observa en no más de 25%1 de los pacientes y no es
La edad de presentación más frecuente es la 5ª década, específica (se puede ver en sarcoidosis, BOOP, etc). Las
y predomina en el sexo femenino. imágenes condensantes, cavitadas, nodulares o derra-
Los síntomas se instalan en semanas o meses y se me pleural son excepcionales.
caracterizan por tos habitualmente seca, disnea, fiebre, re- La TAC evidencia mejor las imágenes parenquimato-
percusión general, sudoración nocturna y en ocasiones puede sas: “opacidades en vidrio deslustrado” o condensantes
existir hemoptisis.11,12 La insuficiencia respiratoria aguda y muestra adenopatías mediastinales hasta en un 50%.2
severa es excepcional y cuando se presenta, plantea diag- La eosinofilia periférica está presente en aproximada-
nóstico diferencial con la neumonía eosinofílica aguda. mente 90% de los pacientes y suele ser leve a moderada
El asma y la NEC están frecuentemente asociados (1,000 cels/cc).15 El recuento diferencial promedio de la
(50%) y su influencia recíproca en la clínica y evolución eosinofilia periférica es del 26%.
de ambas enfermedades es variable. En un trabajo re- El LBA es el procedimiento diagnóstico más impor-
ciente se estudió un grupo de 53 pacientes con NEC, de tante, haciendo la biopsia innecesaria en la mayoría de
los cuales 41 eran asmáticos.13 Los resultados de este los casos. La eosinofilia en el LBA está presente en to-
estudio evidenciaron que en 26 pacientes el asma prece- dos los casos, con un recuento promedio del 58%.13 El
dió a la eosinofilia, en 8 el diagnóstico fue simultáneo y recuento de eosinófilos en el LBA puede ser subdiagnos-
en los 7 restantes apareció en los meses siguientes (17 ticado y confundido con la presencia de neutrófilos, ya
± 12 meses). La NEC se presentó de la misma forma en que los eosinófilos alveolares pueden ser multinucleados
ambos grupos de pacientes, aunque en los asmáticos y con degranulaciones.
los niveles de IgE fueron más elevados. Los pacientes El LBA muestra además aumento de citoquinas (IL5,
IL10 y proteína básica mayor). La VES se eleva en forma
Cuadro 4. Criterios diagnósticos de neumonía eosinofílica constante y en menor proporción la IgE.2,3
crónica.
TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN
Inicio subagudo
Hipoxemia leve La resolución espontánea puede observarse hasta en 10%
Infiltrados difusos periféricos de los pacientes. Sin embargo la rápida respuesta clínica
Eosinofilia en LBA y sangre
y radiológica con el tratamiento con GC es el hecho carac-
Ausencia de infecciones por parásitos u hongos
Ausencia de fármacos
Respuesta completa y precoz a corticoides
edigraphic.com
terístico que además constituye un criterio diagnóstico.
El tratamiento está basado en el uso de GC por perio-
Recidiva frecuente al suprimir esteroides dos prolongados, 6 a 12 meses, a dosis de 0.5-1 mg/kg
con un descenso gradual, de acuerdo a los criterios de

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-51

Eosinofilias pulmonares

remisión. Aunque la respuesta a los GC es absolutamen- que se han observado eosinofilias crónicas y algunos
te favorable, en más del 50% de los pacientes existen casos de neumonía eosinofílica aguda. Progresivamente
recaídas, asociadas al descenso o suspensión de GC.1-4 se van incorporando agentes potencialmente causantes:
Los GC inhalatorios se han propuesto como medida para fármacos, químicos y más recientemente el uso de dro-
evitar recaídas que a veces sólo se evitan con tratamien- gas como la cocaína.
to corticoideo crónico a las menores dosis posibles. En Las formas idiopáticas representan hasta un tercio de
las formas evolutivas de la enfermedad se desarrolla fi- los casos de eosinofilia pulmonar simple.
brosis pulmonar en aproximadamente 5% de los casos. Los síntomas se resuelven mayoritariamente en for-
ma espontánea en un periodo de 1 mes aproximadamen-
EOSINOFILIA PULMONAR SIMPLE te; en pocas ocasiones requiere tratamiento con GC.1,2,12
(SÍNDROME DE LOFFLER)
NEUMONÍA EOSINOFÍLICA AGUDA
Esta enfermedad corresponde al síndrome descrito por
Loffler en 1932 caracterizado por infiltrados pulmonares La neumonía eosinofílica aguda (NEA) es una entidad de
migratorios, eosinofilia y síntomas escasos o incluso escasa frecuencia, de causa desconocida.1,2 Se plantea
ausentes.1-5 que constituye una reacción de hipersensibilidad a algún
La radiografía de tórax muestra opacidades alveolares tipo de antígeno inhalado. Los síntomas son de instala-
y/o intersticiales uni o bilaterales, transitorias y migrato- ción rápida, desde horas a pocos días, con fiebre eleva-
rias, de localización periférica. da, dolor pleurítico, mialgias y disnea con instalación rá-
Existen tres tipos: la causada por parásitos, la provo- pida de insuficiencia respiratoria que muchas veces
cada por drogas y las formas idiopáticas. requiere ventilación mecánica. Por lo general no existen
Los parásitos responsables pueden ser diversos (Cua- antecedentes de asma o alergia previa.
dro 5), siendo los más frecuentes Toxocara cannis y el En la radiografía se pueden encontrar escasos infiltra-
Ascaris lumbricoides. En este caso, una vez que los hue- dos difusos. El hemograma muestra un número muy ele-
vos han ingresado al intestino, se desarrolla la forma lar- vado de glóbulos blancos, pero a diferencia de las eosino-
varia que migra por la circulación sanguínea y linfática, filias antes mencionadas el número de eosinófilos puede
alcanzando los capilares pulmonares. En éstos se desa- ser normal o escasamente elevado. Por el contrario en el
rrolla la forma adulta que pasa al sector alveolar, pudien- LBA se observa un elevado número de eosinófilos (pro-
do alcanzar la vía aérea superior y expulsarse o ser de- medialmente 37%).16 A diferencia de las formas crónicas
glutida. El tránsito pulmonar causa los síntomas que el LBA muestra un recuento elevado mixto con aumento
constituyen el síndrome de Loeffler. Se debe tener en concomitante de linfocitos (20%) y neutrófilos (15%). Los
cuenta que el diagnóstico por estudio coproparasitario tie- niveles de IgE pueden elevarse en algunos pacientes. La
ne una latencia de semanas con respecto a los síntomas biopsia pulmonar muestra eosinófilos y edema en los
respiratorios, debido a que la forma adulta alcanza el in- espacios alveolares, la pared bronquial y el intersticio.
SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P pulmonar.1
testino posteriormente al pasaje .H.I.C El principal diagnóstico diferencial es la neumonía agu-
Para Toxocara cannis debe solicitarse la serología de da infecciosa, de etiología bacteriana o viral y en forma
mayor sensibilidad FDP
:ROP ODAROBALE diagnóstica que el coproparasitario. menos frecuente por hongos, como AF (formas invasi-
Son múltiples las drogas y sustancias químicas que vas) y Coccidioides imitis.1
pueden
VC ED AS, determinar diferentes formas de eosinofilia pul-
CIDEMIHPARG El diagnóstico de NEA es de exclusión, por lo cual se
monar, la más frecuente es el síndrome de Loeffler, aun- mantendrá el tratamiento antibiótico aún iniciados los GC
ARAP y en caso de no existir respuesta favorable se debe pen-
Cuadro 5. Parásitos causantes de eosinofilia pulmonar. sar en la infección por hongos y extremar los procedi-
ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM mientos diagnósticos, incluso la biopsia pulmonar.
Ascaris sp Por último, debe plantearse como diagnóstico diferen-
Toxocara sp cial el síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA)
Equinococos sp presentando, en este caso, el LBA con escasos eosinófi-
Entamoeba histolytica los y predominio de neutrófilos.
Estrongiloides estercoralis
Necator americano
TRATAMIENTO
Ancylostomas sp
Esquistosoma sp
Triquinella espiralis
edigraphic.com
El tratamiento de la NEA se realiza con GC, con res-
Wucheria bancrofti puesta rápida en 24 a 48 horas. Se utiliza metilpredniso-
lona en los primeros 3 días y luego prednisona, 40 a 60

S3-52 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 M Contrera, P Curbelo, E Meerovich, y col.

mg/día por 2 a 4 semanas. La respuesta, por lo general El tratamiento es con GC orales por plazos variables
es buena, aunque el pronóstico dependerá del grado de (no menor a 6 meses), observándose una respuesta fa-
insuficiencia respiratoria. En la evolución, generalmente vorable en la mitad de los casos que se traduce por me-
no se observan recaídas. Se recomienda el tratamiento joría evidente de los síntomas y un descenso de eosinó-
empírico con GC en caso de haber planteado los diag- filos de gran magnitud. También se han utilizado otras
nósticos diferenciales y no haber obtenido una respuesta drogas como los inmunosupresores, el interferón, el eto-
terapéutica adecuada con agravamiento del paciente.1,2 pósido, la hidroxiurea y la vincristina con resultados favo-
La NEA es una entidad de difícil diagnóstico y por lo rables en algunos casos.
general de presentación grave, en la cual la administra-
ción de GC cambia el pronóstico del paciente. Teniendo GRANULOMATOSIS ALÉRGICA Y ANGEÍTIS
en cuenta este planteo en un paciente con insuficiencia (SÍNDROME DE CHURG- STRAUSS)
respiratoria severa e infiltrados pulmonares de causa inex-
plicable se debe solicitar precozmente un LBA para in- Es una vasculitis de incidencia baja (aproximadamente 2
tentar realizar el diagnóstico. a 4 casos por millón de habitantes/año), que afecta a
individuos de mediana edad, sin diferencia de sexo y de
SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO causa desconocida.2,17,19

El síndrome hipereosinofílico (SHE) es una enfermedad CLÍNICA

de causa desconocida, de frecuencia muy baja y poten-
cialmente grave. Se ha preferido el término de síndrome Los pacientes tienen siempre el antecedente de asma
teniendo en cuenta que puede ser la expresión de dife- y/o rinitis alérgica. En forma rápida desarrollan una im-
rentes enfermedades (por ejemplo hematológicas que se portante eosinofilia en sangre periférica (más de 1,500
acompañan de eosinófilos aumentados en sangre).1 Se células/mL aunque puede llegar a 10,000 células) e infil-
ha determinado que existe una proliferación anormal de tración tisular por eosinófilos, principalmente el pulmón y
linfocitos T helper que determina secundariamente la pro- el aparato digestivo. En los meses o años siguientes se
liferación de eosinófilos. Se presenta en la 3ª a 4ª década desarrolla una vasculitis sistémica de características
de la vida, con predominio en el sexo masculino y su semejantes a la poliarteritis nodosa.
evolución es subaguda durante varios meses.2,3 El compromiso del aparato respiratorio es constante y
es el más importante; se traduce por rinitis, sinusitis y
CLÍNICA pólipos nasales.
A nivel pulmonar el hallazgo radiológico más frecuen-
La evolución es subaguda y los síntomas generales son: te son los infiltrados radiológicos transitorios, aunque se
fiebre, sudoración nocturna y repercusión general. A nivel pueden observar nódulos y un patrón instersticial difuso,
respiratorio: tos, dolor pleurítico y disnea leve y progresiva. derrame pleural y adenopatías hiliares.
Se destaca el compromiso de múltiples parénquimas: El compromiso extrarrespiratorio ocurre en la piel, don-
afectación cardiaca (lesión valvular, miocardiopatía res- de aparecen nódulos, púrpura o urticaria. En el sistema
trictiva, trombosis murales), tracto gastrointestinal, renal, nervioso puede dar una mononeuritis múltiple y en el sector
articular, piel y muscular. La enfermedad tromboembólica digestivo se expresa como dolor abdominal recurrente o
ocurre en 2/3 de los pacientes y es más frecuentemente agudo. En lo cardiovascular provoca insuficiencia cardia-
arterial que venosa.2-4 Se expresa como hemorragias ca y pericarditis. Existen síntomas generales: fiebre, re-
esplénicas y en forma más alejada infartos renales o percusión general y artromialgias. Además de los hallaz-
esplénicos, trombosis venosa profunda, embolismos de gos radiológicos y la eosinofilia, la paraclínica muestra
arterias femorales y accidentes cerebrovasculares. IgE y VES elevada, el factor reumatoideo en ocasiones
En la radiografía se encuentran opacidades intersti- está elevado y aparece anemia.
ciales, y derrame pleural en la mitad de los casos. La Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)
eosinofilia es muy elevada, de 30 a 70% con recuentos son positivos en un 50 a 60% de los casos, más frecuen-
de glóbulos blancos discretamente elevados e IgE au- temente los pANCA que los cANCA. El LBA muestra un
mentada. En el LBA también se observan porcentajes de porcentaje elevado de eosinófilos; la biopsia transbron-
50 a 70% de eosinófilos. quial no es de utilidad y en algunos casos seleccionados

otras patologías como enfermedades del colágeno, sín-

edigraphic.com
Para llegar al diagnóstico es fundamental descartar se debe recurrir a la biopsia pulmonar quirúrgica para el
diagnóstico.18
dromes protrombóticos y hemopatías. El recuento de La anatomía patológica muestra una vasculitis necro-
eosinófilos debe estar notoriamente elevado. tizante, principalmente de pequeñas arterias y venas; los

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-53

Eosinofilias pulmonares

granulomas extravasculares son frecuentes, así como la que en la biopsia pulmonar predominan los neutrófilos
infiltración de eosinófilos a nivel intersticial y alveolar. sobre los eosinófilos y no se acompañan de eosinofilia
Los diagnósticos diferenciales del síndrome de Churg- en sangre.
Strauss son la granulomatosis de Wegener y la poliarteri- En la radiografía de tórax se observan diferentes imá-
tis nodosa (PAN).1,2,19 La granulomatosis de Wegener tam- genes: las formas nodulares o masas solitarias son el
bién afecta el aparato respiratorio, en forma preferencial hallazgo más habitual en la radiografía de tórax. Menos
el aparato respiratorio superior, determinando lesiones frecuentemente se ven infiltrados en los lóbulos superio-
ulceradas. Estas lesiones también se pueden encontrar res y unilaterales.
en el aparato respiratorio inferior (tráquea, bronquios) y a Esta entidad es diferente al granuloma eosinófilo, en-
nivel pulmonar se expresa como nódulos pulmonares, por fermedad que consiste en la proliferación anormal de
lo general múltiples, cavitados o no. A diferencia del sín- células de Langerhans en los pulmones y secundaria-
drome de Churg-Strauss, la granulomatosis de Wegener mente en otros órganos. La presentación clínica e ima-
presenta afectación renal en un alto porcentaje de casos, genológica es diferente de la del granuloma broncocén-
no existe historia de atopia y el perfil inmunológico se trico y aunque en la biopsia pulmonar se pueden observar
caracteriza por una alta sensibilidad y especificidad de eosinófilos, el hallazgo distintivo son las áreas de fibro-
los cANCA y pANCA. sis estelares con histiocitos atípicos (células de Lan-
La PAN es una vasculitis que involucra los vasos de gerhans). No se encuentran eosinófilos en el LBA ni en
mediano calibre y no afecta habitualmente el pulmón ni sangre.2,3
se acompaña de eosinofilia, aunque también presenta
ANCA positivos. Los otros diagnósticos diferenciales TRATAMIENTO
como la NEC, no se acompañan de compromiso extra-
rrespiratorio y el SHE difiere principalmente en sus sín- Los GC son efectivos en la mayoría de los pacientes,
tomas respiratorios y en la ausencia de lesiones de vas- pero es fundamental descartar las causas infecciosas
culitis.2 de granulomas para iniciarlos.

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
REFERENCIAS
El tratamiento es con prednisona 40 a 60 mg/día, des-
cendiendo la dosis a medida que se logra la remisión; por 1. Goetzl E, Luce J. Eosinophilic lung diseases. En: Murray
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lo general debe mantenerse 1 año. En caso de no existir
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SUSTRAÍDODE-M.E.D.I.G.R.A.P .H.I.Cen 25% de casos y monias, Seminars in Respiratory and Critical Care Med-
la afectación cardiaca y gastrointestinal son indicadores icine, 2002; 2(23): 127-134.
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:ROP ODAROBALE FDP
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GRANULOMA BRONCOCÉNTRICO
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Respir Crit Care Med 1994; 5: 1423-1438.
Esta
ARAPentidad se caracteriza por el reemplazo del epitelio 6. Allen J. Eosinophilic lung diseases. (on line) 2004; En:
bronquial por un tejido necrotizante y granulomatoso; el http://www.chestnet.org/education/online/pccu/vol 18/les-
parénquima circundante puede
ACIDÉMOIB ARUTARETIL mostrar cambios infla-
:CIHPARGIDEM son 13-14/lesson 14.php
matorios crónicos y eosinófilos con cristales de Char- 7. Vlahakis N, Aksamit T. Diagnosis and treatment of aller-
cot-Leyden. Es un diagnóstico de exclusión, teniendo gic bronchopulmonary aspergillosis. Mayo Clin Proc
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tritis reumatoidea. Se han descrito casos de ABPA aso-
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www.emedicine.com/radio/topic55.htm
y en sangre, biopsias positivas para AF y cultivos de 10. Thommer MJ, Costabel U, Rizzato G, Poletti V, Demedis
esputo con AF). Existe un grupo de pacientes en los M. Comparison of registries of interstitial lung disease in

S3-54 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 M Contrera, P Curbelo, E Meerovich, y col.

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edigraphic.com

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-55

Instrucciones para los autores
Neumología y Cirugía de Tórax
Vol. 65(S3):S56-S57, 2006

Instrucciones para los autores

Los manuscritos deben prepararse de acuerdo a las in- 9. Resumen. La segunda hoja incluirá el resumen, de no
dicaciones establecidas por el International Committe of Me- más de 200 palabras y deberá estar estructurado en an-
dical Journal Editors (ICMJE). La versión actualizada (no- tecedentes, material y métodos, resultados y conclusio-
viembre 2003) de los Uniform Requirements for Manuscripts nes. Con esta estructura se deberán enunciar claramente
Submitted to Biomedical Journals se encuentra disponible los propósitos, procedimientos básicos, metodología, prin-
en: www.ICMJE.org cipales hallazgos (datos concretos y su relevancia esta-
dística), así como las más relevantes conclusiones. Al fi-
1. El texto deberá entregarse impreso, por triplicado, en hojas nal del resumen proporcionará de 3 a 10 palabras o fra-
tamaño carta, a doble espacio, acompañado del disque- ses en clave en orden alfabético y con términos del
te con la captura correspondiente e indicando en la eti- Medical Subject Headings del Index Medicus más reciente.
queta el título del artículo, el nombre del autor principal y Enseguida se incluirá un resumen (abstract) en inglés, o
el programa de cómputo con el número de versión. (Ejem- si el escrito es en inglés, en español. En la comunicación
plo: Estrógenos en el climaterio. Guillermo Martínez. Word de casos y editoriales no será necesario el resumen.
6.0). Toda correspondencia deberá enviarse a: Dr. Jaime 10. Abstract. Es una traducción correcta del resumen al in-
Eduardo Morales Blanhir, Sociedad Mexicana de glés.
Neumología y Cirugía de Tórax, Amsterdam No. 124 3er 11. Texto. Deberá contener introducción, material y métodos,
Piso, Col. Hipódromo Condesa, CP 6170 México, D.F. resultados y discusión, si se tratara de un artículo experi-
2. Las secciones se ordenan de la siguiente manera: pági- mental o de observación. Otro tipo de artículos, como co-
na del título, resumen en español e inglés, introducción, municación de casos, artículos de revisión y editoriales no
material y métodos, resultados, discusión, referencias, utilizarán este formato.
cuadros, pies de figuras. a) Introducción. Exprese brevemente el propósito del
3. En la primera página figurará el título completo del trabajo, artículo. Resuma el fundamento lógico del estudio u
sin superar los 85 caracteres, los nombres de los autores, observación. Mencione las referencias estrictamente
servicios o departamentos e institución(es) a que pertinentes, sin hacer una revisión extensa del tema.
pertenece(n) y la dirección del primer autor. Si todos los No incluya datos ni conclusiones del trabajo que está
autores pertenecen a servicios, diferentes pero a una mis- dando a conocer.
ma institución, el nombre de ésta se pondrá una sola vez y b) Material y método. Describa claramente la forma de
al final. La identificación de los autores con sus respectivas selección de los sujetos observados o que participa-
instituciones deberá hacerse con números en superíndice. ron en los experimentos (pacientes o animales de la-
4. Para fines de identificación cada hoja del manuscrito de-
boratorio, incluidos los testigos). Identifique los méto-
berá llevar, en el ángulo superior izquierdo, la inicial del
dos, aparatos (nombre y ciudad del fabricante entre
nombre y el apellido paterno del primer autor y en el án-
paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes
gulo derecho el número progresivo de hojas.
para que otros investigadores puedan reproducir los
5. Todo material gráfico que incluya material previamente
resultados. Explique brevemente los métodos ya pu-
publicado deberá acompañarse de la autorización escri-
blicados pero que no son bien conocidos, describa los
ta del titular de los derechos de autor.
métodos nuevos o sustancialmente modificados, ma-
6. Las gráficas, dibujos y otras ilustraciones deben dibujar-
nifestando las razones por las cuales se usaron y eva-
se profesionalmente o elaborarse con un programa de
cómputo y adjuntarlas al mismo disquete del texto, seña- luando sus limitaciones. Identifique exactamente todos
lando en la etiqueta el programa utilizado. los medicamentos y productos químicos utilizados, con
7. Los cuadros (y no tablas) deberán numerarse con carac- nombres genéricos, dosis y vías de administración.
teres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve; al c) Resultados. Preséntelos siguiendo una secuencia ló-
pie del mismo se incluirán las notas explicativas que acla- gica. No repita en el texto los datos de los cuadros o
ren las abreviaturas poco conocidas. Todos los cuadros figuras; sólo destaque o resuma las observaciones
deberán citarse en el texto. importantes.
8. Tipo de artículos. La revista publica artículos originales d) Discusión. Insista en los aspectos nuevos o impor-
en el área de investigación clínica o de laboratorio, edito- tantes del estudio. No repita pormenores de los datos
riales, artículos de revisión, biotecnología, comunicación u otra información ya presentados en las secciones
de casos y cartas al editor. Se reciben artículos en los previas. Explique el significado de los resultados y
idiomas español e inglés. sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la

S3-56 NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006

 Instrucciones para los autores

investigación futura. Establezca el nexo de las con- y col. Complicaciones tardías de la diabetes mellitus
clusiones con los objetivos del estudio y absténgase de origen pancreático. Rev Gastroenterol Mex 1992;
de hacer afirmaciones generales y extraer conclusio- 57: 226-229. Si se trata de libros o monografías se refe-
nes que carezcan de respaldo. Proponga nueva hi- rirá de la siguiente forma: Hernández RF, Manual de
pótesis cuando haya justificación para ello. anatomía. 2ª edición. México: Méndez Cervantes, 1991;
e) Referencias. Numere las consecuencias consecuti- 120-129. Si se tratara del capítulo de un libro se indica-
vamente siguiendo el orden de aparición en el texto rán él o los autores del capítulo, nombre del artículo,
(identifique las referencias en el texto colocando los país de la casa editorial, editor del libro, año y páginas.
números en superíndices y sin paréntesis). Cuando 12. Transmisión de los derechos de autor. Se incluirá con
la redacción del texto requiera puntuación, la referen- el manuscrito una carta firmada por todos los autores,
cia será anotada después de los signos pertinentes. conteniendo el siguiente párrafo: “El/los abajo firmante/s
Para referir el nombre de la revista utilizará las abre- transfiere/n todos los derechos de autor a la revista, que
viaturas que aparecen enlistadas en el número de sería propietaria de todo el material remitido para publi-
enero de cada año del Index Medicus. No debe utili- cación”. Esta cesión tendrá sólo validez en el caso que el
zarse el término “comunicación personal”. Sí se per- trabajo sea publicado por la revista. No se podrá reprodu-
mite, en cambio, la expresión “en prensa” cuando se cir ningún material publicado en la revista sin autoriza-
trata de un texto ya aceptado por alguna revista, pero ción.
cuando la información provenga de textos enviados a
una revista que no los haya aceptado aún, citarse La revista Neumología y Cirugía de Tórax, se reserva el
como “observaciones no publicadas”. Se menciona- derecho de realizar cambios o introducir modificaciones en
rán todos los autores cuando éstos sean seis o me- el estudio en aras de una mejor comprensión del mismo, sin
nos, pero cuando se trate de siete o más se referirán que ello derive en un cambio de su contenido.
únicamente los tres primeros y se añadirán las pala- Para cualquier asunto o aclaración, favor de comunicarse
bras y col. (en caso de autores nacionales) o et al. (si con el Editor Dr. Jaime Eduardo Morales Blanhir, correo elec-
son extranjeros). Si el artículo referido se encuentra trónico: [email protected], Sociedad Mexicana de Neu-
en un suplemento, agregará “suppl” entre el volumen mología y Cirugía de Tórax: Amsterdam No. 124 3er Piso, Col.
y la página inicial. Hipódromo Condesa, CP 6170 México, D.F. (55) 5211-2350
La cita bibliográfica se ordenará de la siguiente forma fax (55) 5211-2353.
en caso de la revista: Torres BG, García RE, Robles DG correo electrónico: [email protected]

Transferencia de Derechos de Autor

Título del artículo:

Autor (es):

Los autores certifican que el artículo arriba mencionado es trabajo original y que no ha sido previamente publicado. También
manifiestan que, en caso de ser aceptado para publicación en la Revista Neumología y Cirugía de Tórax, los derechos de
autor serán transferidos a la Revista Neumología y Cirugía de Tórax.

Nombre y firma de todos los autores

Lugar y fecha:

NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX, Vol. 65, S3, 2006 S3-57