Etanol

Este es un alcohol de dos carbonos que afecta directamente a los sistemas neuroquímicos e intermediarios de cascada, que tiene
propiedades adictivas y gratificantes. Es la droga recreativa más antigua y probablemente contribuye a más morbilidad, mortalidad y
costos de salud que todas las demás drogas ilícitas. El actual Manual de Estadística y Diagnóstico de Trastornos Mentales
(DSM-5) integra el trastorno del uso del alcohol (AUD) con subclasificaciones de leves, moderadas y graves.
Hoy en día, el trastorno por consumo de alcohol (AUD, alcohol use disorder) es uno de los trastornos psiquiátricos más
predominantes a nivel mundial, frecuentemente permanece sin tratamiento. Las cantidades más altas del consumo de etanol
ocasional son usualmente observadas a finales de la adolescencia y a principios de los 20 años (CDC, 2012). Los adultos ma-
yores beben con mayor frecuencia, pero consumen una menor cantidad total de bebidas cada mes (White et al., 2015). En Estados
Unidos el con- sumo de bebidas alcohólicas per cápita, entre personas de 14 años y más, es equivalente a 2.3 galones (8.7 L) de
alcohol absoluto anual (NIAAA, 2015). Entre los bebedores, alrededor de la mitad ha presentado proble- mas vinculados al alcohol
como pueden ser: ausentarse a la escuela o al trabajo, la pérdida transitoria de la conciencia (blackouts) o conducir un vehículo de
motor después de consumir alcohol (Schuckit, 2009). Un tercio de los hombres (36%) y un cuarto de las mujeres (23%) cumplen
criterios de AUD leve, moderado o grave (Grant et al., 2015). Los CDC es- timaron que anualmente en Estados Unidos el consumo
excesivo del eta- nol contribuye al 10% de las muertes de los adultos en edad laboral entre 20 y 64 años y a un tercio de los
accidentes de tránsito fatales y tuvo un costo de $249 mil millones en 2010 (CDC, 2014).
se requieren cantidades grandes de etanol para lograr efectos fisiológicos. El consumo de etanol se mide en gramos. En contraste, la
mayoría de las otras drogas con afinidades de proteínas específicas la dosis de consumo se mide en miligramos o micro- gramos. El
contenido del alcohol en las bebidas, típicamente oscila entre 4 y 6% (volumen/volumen) para la cerveza, 10 a 15% para el vino y el
40% y más para bebidas destiladas (la prueba de una bebida alcohólica es el doble de su porcentaje de alcohol; p. ej., 40% de
alcohol es prueba 80).
Una botella de cerveza de 12 onzas (355 mL), un vaso de vino de 5 on- zas (148 mL) y un “trago” de 1.5 onzas de licor al 40%
(44 mL) contienen cada uno aproximadamente 14 g de etanol (la densidad del etanol es de 0.79 g/mL a 25 °C), y constituye lo
que se define como una “bebida están- dar” en Estados Unidos.
Debido a que la relación de etanol en el aire alveolar al final espiratorio y en la sangre es relativamente constante, las BEC en
humanos se esti- man fácilmente mediante la determinación de los niveles de etanol en el aire espirado; el coeficiente de partición
para etanol entre sangre y aire alveolar es aproximadamente 2 100:1. La BEC permitida legalmente para conducir un vehículo de
motor es de 80 mg% (80 mg de etanol por 100 mL de sangre, 0.08% p/v) en Estados Unidos, lo que equivale a una con-
centración de etanol de 17 mM en la sangre. El consumo de una bebida estándar (una botella de cerveza de 12 onzas, un vaso de
vino de 5 onzas, o una dosis de 1.5 onzas de licor al 40 por ciento) por una persona de 70 kg produciría una BEC de
aproximadamente 30 mg%. Sin embargo, es importante tener en cuenta que ésta es una estimación porque la BEC está
determinada por varios factores, que incluyen la tasa de consumo, el sexo, el peso corporal y el porcentaje de agua, así como las
tasas de meta- bolismo y vaciamiento estomacal.
Absorción y metabolismo gástrico
Después de la administración oral, el etanol se absorbe rápidamente a la corriente sanguínea desde el estómago y el intestino
delgado y se distri- buye en el agua corporal total (∼0.65 L/kg de peso corporal). Debido a la gran área de superficie, la absorción
se produce más rápidamente desde el intestino delgado que desde el estómago; la demora en el vaciado gás- trico (p. ej., debido a la
presencia de alimentos) hace la absorción del eta- nol más lenta. Los niveles máximos en sangre ocurren aproximadamente 30
minutos después de la ingestión de etanol cuando el estómago está vacío. Debido al metabolismo de primer paso por la ADH
gástrica
y he- pática, la ingestión oral de etanol produce BEC más bajas que las que se obtendrían si se administrase la misma dosis por
vía intravenosa. La tasa de metabolismo gástrico del etanol es menor en las mujeres que en los hombres (Schuckit, 2006).
Otros factores también afectan la absorción y el metabolismo; por ejemplo, la aspirina (1 g) inhibe la ADH gástrica y aumenta la
biodisponibilidad del etanol en los hombres.
Metabolismo hepático
Sólo pequeñas cantidades de etanol se excretan en la orina, el sudor y la respiración. Las principales enzimas involucradas en el
metabolismo del etanol son ADH y ALDH, seguidas por catalasa y CYP2E1. Los CYP 1A2 y 3A4 también pueden participar.
El etanol se metaboliza principalmente por oxidación hepática secuencial, primero a acetaldehído por ADH y luego a ácido
acético por ALDH (figura 23-1). Cada paso metabólico re- quiere NAD+; por tanto, la oxidación de 1 mol de etanol (46 g) a 1
mol de ácido acético requiere 2 mol de NAD+ (aproximadamente 1.3 kg). Esto excede en gran medida el suministro de NAD+
en el hígado; por tanto, la biodisponibilidad de NAD+ limita el metabolismo del etanol a aproxima- damente 8 g/h (10 mL/h, 170
mmol/h) en un adulto de 70 kg. El metabo- lismo del etanol procede a través de una cinética de orden cero en BEC mayores
que 10 mg% y mediante cinéticas de primer orden en BEC me- nores que 10 mg%.
Además de limitar la tasa de metabolismo del etanol, el gran aumento en la proporción hepática de NADH:NAD+ resultante de la
oxidación del etanol tiene profundas consecuencias. La función de las enzimas que re- quieren NAD+ se ve afectada, lo que
resulta en acumulación de lactato, actividad reducida del ciclo del ácido tricarboxílico y acumulación de ace- til-CoA (que se
produce a partir del ácido acético derivado del etanol; fi- gura 23-1). La combinación de NADH incrementado y acetil-CoA
elevado aumenta la síntesis de ácidos grasos y el almacenamiento y la acumula- ción de triacilglicéridos; los cuerpos cetónicos
se acumulan, exacerbando la acidosis láctica.
Aunque la ADH es responsable de la mayoría del metabolismo del eta- nol, el CYP2E1 representa alrededor del 10%. Este
componente del siste- ma microsomal de oxidación de etanol puede verse alterado por el consumo de etanol agudo o crónico. La
competencia entre etanol y otros fármacos (p. ej., fenitoína y warfarina) que son metabolizados por CY- P2E1 se observa
después del consumo agudo de etanol. CYP2E1 también es inducido por el consumo crónico de etanol, lo que resulta en un
aumento de la depuración de sus sustratos y un aumento de la suscep- tibilidad a ciertas toxinas (p. ej., CCl4, que metaboliza el
CYP2E1 y por tanto se activa al radical triclorometilo altamente reactivo). El metabolis- mo del etanol por la vía CYP2E1
aumenta NADP+ y limita la disponibili- dad de NADPH para la regeneración de glutatión reducido, mejorando así el estrés
oxidativo. Los mecanismos que subyacen a la enfermedad hepática como resultado del uso abundante de etanol probablemente
re- flejan una combinación compleja de estos factores metabólicos, la induc- ción de CYP2E1 (y la activación mejorada de
toxinas y la producción de H2O2 y radicales de oxígeno) y la liberación mejorada de endotoxina como consecuencia del efecto
del etanol en la flora gramnegativa en el tracto gastrointestinal. El estado nutricional a menudo pobre de los alco- hólicos
(malabsorción y falta de vitaminas A y D y tiamina), la supresión de la función inmune y una variedad de otros efectos
generalizados es probable que compongan los efectos adversos más directos del consumo excesivo de etanol. Una visión
general del metabolismo del etanol y cómo puede conducir a la lesión tisular se encuentra en el trabajo de Molina et al. (2014).
Variación genética en el metabolismo del etanol
Las variaciones genéticas en las enzimas metabólicas del etanol pueden alterar su metabolismo y la susceptibilidad a sus
efectos, lo que influye en el riesgo de desarrollar AUD y otras patologías. Los análisis vinculados indicaron que los genes
agrupados en la región ADH afectan el riesgo de dependencia del alcohol (Edenberg et al., 2006). Los SNPs en toda la re-
gión ADH muestran una fuerte evidencia de asociación en y alrededor del gen ADH4. Además, un SNP en el gen ADH1B
(ADH1B*2) se encuen- tra en altas frecuencias en los asiáticos, que puede proteger contra el AUD. Esta variación genética
produce un metabolismo más rápido del etanol y un nivel sanguíneo transitorio de acetaldehído, que se asocia con un menor
riesgo de consumo excesivo de alcohol y otros problemas rela- cionados con el etanol, pero un mayor riesgo de cáncer de
esófago.
El polimorfismo ALDH2*2 (véase análisis a continuación) también conduce a una mayor incidencia de cáncer de
esófago en aquellos que consumen alcohol. Otro polimorfismo (ADH1B*3) es protector en los afroamerica- nos y se
asocia con un menor riesgo de consumo excesivo de alcohol y problemas relacionados con el etanol.
Los polimorfismos en el gen ALDH2 están implicados en el desarrollo del AUD (Chen et al., 2014). La ALDH2 es
la isoenzima ALDH más efi- ciente en humanos para el metabolismo del acetaldehído derivado del etanol. Los niveles
bajos de acetaldehído son gratificantes y estimulantes, mientras que niveles altos en sangre producen reacciones
adversas, como vómitos, diarrea y presión arterial inestable; por tanto, la variación gené- tica en la actividad de
ALDH podría afectar las propiedades gratificantes o adversas del etanol.
Una mutación en el gen ALDH2 (ALDH2*2) produce una enzima que es incapaz de metabolizar el etanol.
Aproximadamente el 10% de los asiá- ticos son homocigotos para ALDH2*2 y desarrollan reacciones adversas
graves después del consumo de una bebida o menos. Se producen reaccio- nes adversas similares si se consume
etanol con el inhibidor de ALDH, el disulfiram. Aproximadamente 30-40% de los asiáticos son heterocigotos para
ALDH2*2, y estos individuos experimentan una limpieza facial y una mayor sensibilidad al alcohol, pero no
necesariamente reportan una res- puesta adversa general a la droga. Por tanto, varios polimorfismos pueden
disminuir el riesgo de un individuo de desarrollar el AUD y otras enferme- dades que pueden estar relacionadas con
los efectos tóxicos de los aldehí- dos. La sección Trastorno del uso del alcohol, genética y farmacogenética
proporciona evidencia adicional de determinantes genéticos en el AUD.