FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Fluorouracilo Accord 50 mg/ml solución inyectable o para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de solución contiene 50 mg de fluorouracilo (como sal sódica formada in situ).
Cada vial de 5 ml contiene 250 mg de fluorouracilo.
Cada vial de 10 ml contiene 500 mg de fluorouracilo.
Cada vial de 20 ml contiene 1000 mg de fluorouracilo.
Cada vial de 50 ml contiene 2500 mg de fluorouracilo.
Cada vial de 100 ml contiene 5000 mg de fluorouracilo.
Excipientes con efecto conocido:
Sodio 8,25 mg/ml (0,360 mmol/ml)
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable o para perfusión.
Solución transparente incolora o casi incolora practicamente libre de partículas.
El rango de pH está situado entre 8,6 y 9,4.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Fluorouracilo está indicado en adultos.
Fluorouracilo está indicado para el tratamiento de las siguientes neoplasias malignas y enfermedades:
- Tratamiento de cáncer colorrectal metastásico
- Tratamiento adyuvante en cáncer de colon y recto
- Tratamiento de cáncer gástrico avanzado
- Tratamiento de cáncer de páncreas avanzado
- Tratamiento de cáncer de esófago avanzado
- Tratamiento de cáncer de mama avanzado o metastásico
- Tratamiento adyuvante en paciente con cáncer de mama invasivo primario operable
- Tratamiento de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello inoperable localmente avanzado e
inoperable en pacientes no tratados previamente
- Tratamiento de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente recurrente o
metastásico
4.2. Posología y forma de administración
Posología
Fluorouracilo debe ser administrado únicamente bajo la supervisión de un médico cualificado con extensa
experiencia en tratamiento citotóxico.
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Durante el tratamiento los pacientes deben monitorizarse estrecha y frecuentemente. Los riesgos y
beneficios de los pacientes individualmente deben ser cuidadosamente considerados antes de cada
tratamiento.
Forma de administración
Fluorouracilo puede administrarse por inyección intravenosa en forma de bolo, perfusión o perfusión
continua de hasta unos cuantos días.
“Esto son recomendaciones generales. Por favor consulte las directrices locales e internacionales para
obtener unas recomendaciones más actualizadas”
Precauciones que deben tomarse antes de manipular y administrar el medicamento
Para obtener instrucciones sobre la dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6
Administración intravenosa:
La dosis de fluorouracilo y la pauta de tratamiento dependen del régimen de tratamiento escogido, de la
indicación, del estado del paciente y de los tratamientos previos que haya recibido. Los regímenes de
tratamiento varían en la combinación de 5-fluorouracilo con otros agentes citotóxicos o con la dosis de
ácido folínico usado de forma concomitante.
El número de ciclos a realizar debe decidirlo el médico que trate al paciente en función de los protocolos de
tratamiento y directrices locales; teniendo en cuenta el éxito del tratamiento y la tolerancia en pacientes
individuales.
El tratamiento inicial debe ser administrado en el hospital.
Se recomienda la reducción de la dosis en pacientes con:
1. Caquexia
2. Intervención quirúrgica importante en los 30 días anteriores
3. Función reducida de la médula ósea
4. Insuficiencia hepática o renal
Los pacientes adultos y de edad avanzada que reciben 5-fluorouracilo deben ser monitorizados antes de
cada dosis debido a toxicidad hematológica (recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos),
gastrointestinal (estomatitis, diarrea, hemorragias del tracto gastrointestinal) y neurológica, y, si fuera
necesario, la dosis de 5-fluorouracilo debería ser reducida o retenida.
La necesidad de ajuste de dosis o de interrupción del tratamiento con fluorouracilo depende de la incidencia
de efectos adversos. Toxicidades hematológicas tales como reducción de leucocitos (≤ 3500/mm3) y/o
recuento de plaquetas (≤ 100000/mm3) pueden requerir la interrupción del tratamiento. El médico decidirá
si el tratamiento debe ser reanudado según el estado clínico del paciente.
Cáncer colorrectal:
Fluorouracilo se usa en el tratamiento de cáncer colorrectal en varios regímenes de tratamiento.
Preferiblemente fluorouracilo se usa junto con ácido folínico. En los regímenes de tratamiento usados
comúnmente también se combinan flurouracilo y ácido folínico con otros agentes quimioterápicos como el
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irinotecan (FOLFIRI y FLIRI), oxaliplatino (FOLFOX) o ambos, irinotecan y oxaliplatino
(FOLFIRINOX).
El rango de dosis de fluorouracilo más usado se encuentra entre 200-600 mg/m2 de superficie corporal. La
dosis también puede variar según si la administración es por bolus intravenoso o perfusión intravenosa
continua.
Los esquemas de dosis también varían según el régimen quimioterapéutico; la dosis de fluorouracilo puede
repetirse semanalmente, bimensualmente o mensualmente.
El número de ciclos varía según el régimen de tratamiento usado y depende también de la decisión clínica
basada en el éxito del tratamiento y la tolerancia.
Cáncer de mama:
Fluorouracilo se usa comúnmente es regímenes quimioterapéuticos en combinación con ciclofosfamida y
metrotrexato (CMF), epirubicina y ciclifosfamida (FEC) o metotrexato y leucovorina (MFL). El rango de
dosis habitual es de 500-600 mg/m2 de superficie corporal como bolus intravenoso y se repite cada 3-4
semanas según sea necesario. En el tratamiento adyuvante de cáncer de mama invasivo primario, la
duración del tratamiento normalmente es de 6 ciclos.
Cáncer gástrico y cáncer de la unión gastroesofágica:
La quimioterapia preoperatoria con el régimen ECF (epirubicina, cisplatino, fluorouracilo) se recomienda
actualmente. La dosis recomendada de fluorouracilo es de 200 mg/m2 de superficie corporal al día
administrada como perfusión intravenosa continua durante 3 semanas. Se recomienda realizar 6 ciclos, pero
dependerá del éxito del tratamiento y la tolerancia del paciente al medicamento.
Cáncer de esófago:
El fluorouracilo se usa comúnmente en combinación con cisplatino, o cisplatino y epirubicina, o
epirubicina y oxaliplatino. La dosis varía entre 200-1000 mg/m2 de superficie corporal al día administrada
como perfusión intravenosa continua durante varios días y se repite cíclicamente según el régimen.
En cánceres que afectan la parte inferior del esófago, comúnmente se recomienda la quimioterapia
preoperatoria con régimen ECF (epirubicina, cisplatino, fluorouracilo). La dosis recomendada de
fluorouracilo es de 200 mg/m2 de superficie corporal al día administrada como perfusión intravenosa
continua durante 3 semanas y se repite cíclicamente.
Cáncer de páncreas:
Fluorouracilo se usa preferiblemente en combinación con ácido folínico o gemcitabina. La dosis varía entre
200-500 mg/m2 de superficie corporal al día administrada como bolus intravenoso o perfusión intravenosa
según el régimen y la repetición cíclica.
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Cáncer de cabeza y cuello:
Fluorouracilo se usa preferiblemente en combinación con cisplatino o carboplatino. La dosis varía entre
600-1200 mg/m2 de superficie corporal al día administrada como perfusión intravenosa continua durante
varios días y se repite cíclicamente según el régimen.
En relación a la administración de 5-fluorouracilo y cisplatino o carboplatino en combinación con
radioterapia, por favor consulte la bibliografía.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal o hepática.
Se recomienda precaución y puede ser necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal o
hepática.
Población pediátrica
El fluorouracilo no está recomendado para uso en niños debido a la ausencia de datos sobre seguridad y
eficacia.
Pacientes de edad avanzada
No es necesario el ajuste de la dosis.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
El fluorouracilo está contraindicado en los siguientes casos:
infecciones graves (p. ej. herpes zóster, varicela)
pacientes gravemente debilitados
depresión de la médula ósea tras la radioterapia o el tratamiento con otros antineoplásicos
tratamiento de neoplasias no malignas
Insuficiencia hepática grave
El 5-fluorouracilo (5-FU) no se debe administrar en combinación con brivudina, sorivudina y análogos.
La brivudina, sorivudina y análogos son potentes inhibidores de la enzima que metaboliza el 5-FU, la
dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver secciones 4.4 y 4.5).
Fluorouracilo (5-FU) no debe administrarse a pacientes homocigotos para dihidropirimidina
deshidrogenasa (DPD).
Fluorouracilo está estrictamente contraindicado en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia (ver
sección 4.6).
Deficiencia completa conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver sección 4.4).
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4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
El fluorouracilo sólo debe ser administrado por o bajo la estrecha supervisión de un médico cualificado que
esté familiarizado con el uso de potentes antimetabolitos y disponga de las instalaciones necesarias para el
control periódico de los efectos clínicos, bioquímicos y hematológicos durante y después de la
administración.
Todos los pacientes deben ser ingresados en el hospital para el tratamiento inicial.
El tratamiento adecuado con fluorouracilo normalmente produce leucocitopenia, alcanzándose el valor más
bajo del recuento de leucocitos por lo general entre los días 7 y 14 del primer ciclo, aunque a veces se
demora hasta 20 días. Normalmente se recupera la normalidad el día 30. Se recomienda el control diario de
las plaquetas y el recuento de leucocitos; el tratamiento se debe detener si las plaquetas descienden por
debajo de 100.000/mm3 o el número de leucocitos desciende por debajo de 3.500/mm3. Si el recuento total
es inferior a 2.000/mm3, y especialmente si hay granulocitopenia, se recomienda emplazar al paciente en
aislamiento protector en el hospital y tratarlo con las medidas apropiadas para prevenir una infección
sistémica. Se debe discontinuar el tratamiento en caso de toxicidad severa.
El tratamiento también se debe detener al primer signo de úlcera bucal o indicio de efectos adversos
gastrointestinales tales como estomatitis, diarrea, hemorragia digestiva o hemorragia en cualquier lugar. La
relación entre dosis efectiva y tóxica es pequeña y la respuesta terapéutica es improbable sin cierta
toxicidad. Por tanto, se debe tener precaución en la selección de los pacientes y el ajuste de la dosis. El
tratamiento se debe detener en caso de toxicidad severa.
Cardiotoxicidad
Se ha asociado cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidina, incluyedo infarton de miocardio,
angina, arritmia, miocarditis, choque cardiogénico, muerte súbita y cambios electrocardiográficos
(incluyendo casos muy raros de prolongación de la QT). Estos eventos adversos son más frecuentes en
pacientes que reciben perfusión continua de 5-fluorouracilo qu en aquellos que reciben por inyección en
bolo. Por lo tanto, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes que han experimentado dolor en
el pecho durante el curso del tratamiento o en pacientes con historia de enfermedades del corazón. La
función cardiaca se debe monitorizar regularmente durante el tratamiento con fluorouracilo. En caso de
cardiotoxicidad severa el tratamiento se debe detener.
El fluorouracilo se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática o ictericia. Se
ha informado de casos aislados de angina, anomalías del ECG y, en raras ocasiones, infarto de miocardio
tras la administración de fluorouracilo. Por tanto, se debe tener precaución al tratar pacientes que
experimenten dolor torácico durante los ciclos de tratamiento o en pacientes con antecedentes de
cardiopatía.
Encefalopatía
Se han reportado casos de encefalopatía asociado con el tratamiento con 5 -fluorouracilo a partir de datos
durante la etapa de postcomercialización (incluyendo encefalopatía hiperamonémica, leucoencefalopatía).
Los signos y síntomas de la encefalopatía son estado mental alterado, confusión, desorientación, coma o
ataxia. Si un paciente desarrolla cualquiera de estos síntomas detener el tratamiento y controlar los niveles
de amonio en suero inmediatamente. En caso de niveles elevados de amonio en suero iniciar terapia para
rebajar el amonio.
Es necesaria la precaución cuando se administre fluorouracilo en pacientes con insuficiencia hepática y/o
renal. Los pacientes con función hepática y/o renal disminuida peden tener mayor riesgo de hiperamonemia
y encefalopatía hiperamonémica.
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Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD):
La actividad de la DPD determina la tasa del catabolismo del 5-fluorouracilo (ver sección 5.2). Por lo tanto,
los pacientes con deficiencia de DPD presentan un mayor riesgo de toxicidad relacionada con las
fluoropirimidinas, que incluye, por ejemplo, estomatitis, diarrea, mucositis, neutropenia y neurotoxicidad.
La toxicidad relacionada con la deficiencia de DPD se suele producir durante el primer ciclo de tratamiento
o después de aumentar la dosis.
Deficiencia completa de DPD
La deficiencia completa de DPD es rara (0,01-0,5% de la población caucásica). Los pacientes con una
deficiencia completa de DPD presentan un aumento del riesgo de toxicidad potencialmente mortal o mortal
y no deben recibir tratamiento con Fluorouracilo Accord (ver sección 4.3).
Deficiencia parcial de DPD
Se estima que la deficiencia parcial de DPD afecta a un 3-9% de la población caucásica. Los pacientes con
una deficiencia parcial de DPD presentan un riesgo incrementado de toxicidad grave y potencialmente
mortal. Se debe considerar una dosis de inicio reducida para limitar esta toxicidad. La deficiencia de DPD
se debe considerar como un parámetro a tener en cuenta en combinación con otras medidas habituales para
la reducción de dosis. La reducción de la dosis inicial puede afectar a la eficacia del tratamiento. Si no se
experimenta una toxicidad grave, es posible aumentar las dosis posteriores bajo una estrecha
monitorización.
Pruebas para la deficiencia de DPD
Se recomienda un análisis fenotípico y/o genotípico antes de iniciar el tratamiento con Fluorouracilo
Accord, a pesar de las dudas respecto a las metodologías óptimas de las pruebas antes del tratamiento. Se
deben tener en cuenta las directrices clínicas correspondientes.
Caracterización genotípica de la deficiencia de DPD
La realización de pruebas para detectar mutaciones raras del gen DPYD antes del tratamiento puede servir
para identificar a pacientes con deficiencia de DPD.
Hay cuatro variantes del gen DPYD (c.1905+1G>A [también conocida como DPYD*2A], c.1679T>G
[DPYD*13], c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) que pueden provocar una ausencia total o una reducción de
la actividad enzimática de la DPD. Otras variantes raras también pueden estar asociadas con un aumento
del riesgo de toxicidad grave o potencialmente mortal.
También se conoce que ciertas mutaciones homocigotas y heterocigotas compuestas en el locus del gen
DPYD (p. ej., combinaciones de las cuatro variantes con al menos un alelo de c.1905+1G>A o c.1679T>G)
provocan una ausencia total o casi total de actividad enzimática de la DPD.
Los pacientes con determinadas variantes heterocigotas del gen DPYD (como las variantes c.1905+1G>A,
c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) presentan un mayor riesgo de toxicidad grave cuando son
tratados con fluoropirimidinas.
La frecuencia del genotipo c.1905+1G>A heterocigoto en el gen DPYD en los pacientes caucásicos es de
aproximadamente un 1%, de un 1,1% para c.2846A>T, de un 2,6 a 6,3% para la variante
c.1236G>A/HapB3 y de un 0,07 a 0,1% para c.1679T>G.
Los datos sobre la frecuencia de las cuatro variantes del gen DPYD en otras poblaciones distintas de la
caucásica son limitados. En el momento actual, las cuatro variantes del gen DPYD (c.1905+1G>A,
c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) se consideran prácticamente ausentes en poblaciones de
origen africano(-americano) o asiático.
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Caracterización fenotípica de la deficiencia de DPD
Para la caracterización fenotípica de la deficiencia de DPD, se recomienda la medición previa al
tratamiento de los niveles plasmáticos de uracilo (U), el sustrato endógeno de la DPD.
Las concentraciones elevadas de uracilo antes del tratamiento están relacionadas con un aumento del riesgo
de toxicidad. A pesar de las dudas acerca de los umbrales que definen la deficiencia completa y parcial de
DPD, un nivel de uracilo en sangre ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml se debe considerar indicativo de deficiencia
parcial de DPD y asociado con un aumento del riesgo de toxicidad por fluoropirimidinas. Un nivel de
uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml se debe considerar indicativo de deficiencia completa de DPD y asociado
con un riesgo de toxicidad por fluoropirimidinas potencialmente mortal o mortal.
Debido al riesgo de infecciones graves o mortales se debe evitar la vacunación con una vacuna atenuada en
los pacientes tratados con 5-fluorouracilo. Se debe evitar el contacto con personas que han sido tratadas
recientemente con vacunas del virus de la polio.
No es recomendable una exposición prolongada a la luz solar debido al riesgo de fotosensibilidad.
Usar con precaución en pacientes que han recibido radiación pélvica a dosis elevadas.
Monitorización farmacoterapéutica (MFT) del 5-fluorouracilo
La monitorización farmacoterapéutica del 5-fluororuracilo puede mejorar los resultados clínicos en
pacientes que reciben perfusiones continuas de 5-fluorouracilo al reducir las toxicidades y mejorar la
eficacia. El Área Bajo la Curva (AUC) debe estar entre 20 y 30 mg x h/l.
Combinación de 5-fluorouracilo y ácido folínico
El perfil de toxicidad del 5-fluorouracilo puede ser mejorado o modificado por el ácido folínico. Las
manifestaciones más comunes son leucopenia, mucositis, estomatitis y/o diarrea que pueden ser dosis
limitantes. Cuando ácido folínico y 5-fluorouracilo son utilizados en combinación, la dosis de fluorouracilo
debe reducirse más en casos de toxicidad que cuando fluorouracilo se utiliza solo. Las toxicidades
observadas en pacientes tratados con la combinación son cualitativamente similares a las observadas en
pacientes tratados con 5-fluorouracilo solo.
Se observa toxicidad gastrointestinal más comúnmente y puede ser más grave o incluso potencialmente
mortal (particularmente la estomatitis y la diarrea). En casos severos, 5-fluorouracilo y ácido folínico deben
ser retirados e iniciarse una terapia intravenosa de apoyo. Deben indicarse a los pacientes que deben
consultar a su médico inmediatamente si se produce diarrea (úlceras de leves a moderadas) y/o diarrea
(heces acuosas o deposiciones) dos veces al día.
Se debe tener especial cuidado en el tratamiento de ancianos o pacientes debilitados, ya que estos pacientes
pueden tener más riesgo de toxicidad severa.
Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta
6 meses después de su finalización.
Los pacientes tratados de forma concomitante con fluorouracilo y fenitoína, deben someterse a pruebas
periódicas debido a la posibilidad de un aumento del nivel de fenitoína en sangre.
Sodio:
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Fluorouracilo inyectable BP contiene 7,78 mmol (178,2 mg) de sodio por dosis diaria máxima (600
mg/ml2). Esto debe tomarse en consideración para pacientes con una dieta controlada de sodio.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Se ha informado de que diversos agentes modulan bioquímicamente la eficacia antineoplásica o la
toxicidad del fluorouracilo. Los fármacos más habituales incluyen metotrexato, metronidazol, leucovorina,
interferón alfa y alopurinol.
La eficacia y la toxicidad del 5-fluorouracilo pueden aumentarse cuando 5-fluorouracilo se usa en
combinación con ácido folínico. Los efectos secundarios pueden ser más pronunciados y puede producirse
diarrea severa. Se han observado diarreas mortales si se administran 600 mg/m² de fluorouracilo (bolo i.v.
una vez por semana) junto con ácido folínico.
En combinación con otras sustancias mielosupresoras, es necesario un ajuste de la dosificación.
Radioterapia concomitante o previa puede requerir una reducción de la dosis. Puede aumentarse la
cardiotoxicidad de antraciclinas.
El fluorouracilo no se debe administrar conjuntamente con clozapina debido al mayor riesgo de
agranulocitosis.
Se ha informado de mayor incidencia de infarto cerebral en pacientes con cáncer orofaríngeo tratados con
5-fluorouracilo y cisplatino.
Se ha informado de notables elevaciones del tiempo de protrombina e IIN en un número reducido de
pacientes estabilizados con un tratamiento con warfarina tras el inicio del régimen de fluorouracilo.
La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) desempeña un papel importante en el metabolismo del
fluorouracilo.
Los análogos de nucleósidos, por ejemplo la brivudina y la sorivudina, pueden inducira un aumento de las
concentraciones plasmáticas de 5-FU o de otras fluoropirimidinas acompañados de reacciones
toxicológicas. Por ello, se recomienda guardar un intervalo de tiempo de como mínimo 4 semanas entre la
administración de fluorouracilo y brivudina, sorivudina y análogos.
Si aplica, previamente al tratamiento con 5-fluoropirimidas, determinar la actividad del enzima DPD.
La cimetidina, el metronidazol y el interferon pueden aumentar el nivel plasmático de 5-fluorouracilo, y de
ese modo, aumentar la toxicidad del 5-fluorouracilo.
En pacientes que reciben fenitoína y 5-fluorouracilo simultáneamente, se ha informado de un incremento
de la concentración plasmática de fenitoína que ocasiona síntomas de toxicidad por este fármaco.
El fluorouracilo mejora la acción de otros fármacos citostáticos y de la radioterapia (ver sección 4.2).
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En pacientes que recibieron ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo, la adición de diuréticos
tiazídicos produjo una disminución más marcada del número de granulocitos en comparación con pacientes
que no recibieron las tiazidas.
Se ha observado hepatotoxicidad (aumento de fosfatasas alcalinas, transaminasas y bilirrubina) de forma
frecuente en pacientes que recibieron 5-fluorouracilo en combinación con levamisol.
En pacientes con cáncer de mama se ha notificado un aumento del riesgo de eventos tromboembólicos, en
la terapia combinada con 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, metotrexato y tamoxifeno.
Puede darse mucositis grave, potencialmente peligrosa para la vida tras la administración concomitante de
vinorelbina y 5-fluorouracilo/ácido folínico.
Se deben evitar las vacunaciones con vacunas atenuadas en pacientes inmunodeprimidos.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo:
Aunque no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, se han notificado defectos
en el feto y abortos.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 6 meses después
del tratamiento (ver sección 4.4). Si se usa el fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda
embarazada mientras lo toma, se le debe informar exhaustivamente acerca del posible riesgo para el feto y
recomendar el asesoramiento genético. Fluouracilo sólo debería utilizarse durante el embarazo si el
beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Fertilidad:
Los hombres deben evitar concebir un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del cese del
tratamiento con fluorouracilo (ver sección 4.4). Se debe buscar asesoramiento sobre la conservación del
esperma antes del tratamiento dado que el tratamiento con fluorouracilo puede causar esterilidad
irreversible.
Lactancia:
Dado que se desconoce si el fluorouracilo pasa a la leche materna, se debe interrumpir la lactancia si la
madre recibe tratamiento con fluorouracilo.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
El fluorouracilo puede inducir efectos adversos como náuseas y vómitos. También puede producir
acontecimientos adversos sobre el sistema nervioso y cambios visuales que podrían interferir en la
conducción o el uso de maquinaria pesada.
4.8. Reacciones adversas
Las frecuencias se definen con los siguientes intervalos de frecuencia:
Muy frecuente (≥1/10)
Frecuente (≥ 1/100 a < 1/10)
Poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100)
Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
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Muy raras (< 1/10.000)
Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Muy frecuentes
Mielodepresión (Aparición: 7-10 días, punto mínimo: 9-14 días, recuperación: 21-28 días), neutropenia,
trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, anemia y pancitopenia.
Frecuentes
Neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunológico:
Muy frecuentes
Broncoespasmo, immunodepresión con un mayor riesgo de infección.
Raras
Reacciones alérgicas generalizadas, anafilaxis, choque anafiláctico.
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes
Infecciones
Trastornos endocrinos:
Raras
Incremento de T4 (tiroxina total), incremento de T3 (triyodotironina)
Trastornos del metabolismo y la nutrición:
Muy frecuentes
Hiperuricemia.
Trastornos psiquiátricos:
Poco frecuentes
Euforia
Raras
Puede darse estado de confusión reversible
Muy raras
Desorientación
Trastornos del sistema nervioso:
Poco frecuentes
Nistagmo, dolor de cabeza, mareos, síntomas de la enfermedad de Parkinson, signos piramidales, euforia,
somnolencia.
Muy raras
Síntomas de leucoencefalopatía incluyendo ataxia, síndrome cerebeloso agudo, disartria, confusión,
desorientación, miastenia, afasia, convulsión o coma, insuficiencia renal.
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Desconocida
Puede ocurrir neuropatía periférica, encefalopatía hiperamoniémica
Trastornos oculares:
El tratamiento sistémico con fluorouracilo se ha asociado a varios tipos de toxicidad ocular.
Poco frecuentes
Lagrimación excesiva, visión borrosa, alteración del movimiento del ojo, neuritis óptica, diplopía,
reducción de la agudeza visual, fotofobia, conjuntivitis, blefaritis, ectropion, dacriostenosis.
Trastornos cardiacos:
Muy frecuentes
Anomalías isquémicas en el ECG.
Frecuentes
Angina de pecho - como dolor torácico.
Poco frecuentes
Arritmia, infarto de miocardio, isquemia del miocardio, miocarditis, insuficiencia cardiaca, miocardiopatía
dilatada, shock cardiaco.
Muy raras
Parada cardiaca, muerte cardiaca súbita.
Los acontecimientos adversos cardiotóxicos ocurren principalmente durante el primer ciclo de tratamiento
o unas horas después. Hay un mayor riesgo de cardiotoxicidad en pacientes con enfermedad coronaria
previa o miocardiopatía.
Desconocida
Taquicardia, disnea, pericarditis.
Trastornos vasculares:
Raras
Isquemia cerebral, intestinal y periférica, síndrome de Raynaud, tromboembolia,
tromboflebitis/seguimiento de las venas.
Poco frecuentes
Hipotensión.
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes
Los episodios adversos gastrointestinales son muy comunes y pueden ser potencialmente mortales.
Mucositis (estomatitis, esofagitis, faringitis, proctitis), anorexia, diarrea acuosa, náuseas, vómitos.
Poco frecuentes
Deshidratación, septicemia, úlcera y hemorragia gastrointestinal (que puede dar lugar a la interrupción del
tratamiento), esfacelación.
Trastornos hepatobiliares:
Poco frecuentes
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Daño de las células hepáticas.
Muy raras
Necrosis hepática (casos con desenlace mortal), esclerosis biliar, colecistitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuentes
Alopecia que puede observarse en un número sustancial de casos, particularmente mujeres, pero que es
reversible.
Se ha observado el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie) con perfusión
prolongada y continua a dosis altas.
El síndrome se inicia con disestesia de las palmas y plantas de los pies que progresa a dolor y dolor a la
palpación. Se asocia a hinchazón simétrica y eritema de la mano y el pie.
Poco frecuentes
Dermatitis, alteraciones cutáneas (p. ej. piel seca, erosión fisuras, eritema, exantema maculopapuloso y
pruriginoso), exantema, urticaria, fotosensibilidad, hiperpigmentación de la piel, hiperpigmentación a
franjas o despigmentación cerca de las venas. Cambios en las uñas (p. ej. pigmentación azul superficial y
difusa, hiperpigmentación, onicodistrofia, dolor y engrosamiento del lecho ungueal, paroniquia) y
onicólisis.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Poco frecuentes
Trastorno de la espermatogenesis y de la ovulación.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes
Retraso en la cicatrización de heridas, epistaxis, , malestar, debilidad, fatiga.
Desconocida
Fiebre, decoloración de venas próxima al lugar de inyección.
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite
una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales
sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de
Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: [Link]
4.9. Sobredosis
Los síntomas y signos de la sobredosis son cualitativamente similares a las reacciones adversas pero
habitualmente son más pronunciados. Sobre todo, se pueden producir las siguientes reacciones adversas:
Náuseas, vómitos, diarreas, úlcera y hemorragia gastrointestinal, depresión de la médula ósea (incluida
trombocitopenia, leucocitopenia, agranulocitosis).
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El tratamiento consiste en la interrupción del fármaco y medidas de apoyo (véase la sección 4.4).
Los pacientes expuestos a una sobredosis de fluorouracilo deben ser hematológicamente monitorizados
durante al menos 4 semanas. En caso de aparecer anomalías, se debe utilizar la terapia adecuada.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, Antimetabolitos; análogos de la pirimidina
Código ATC: L01BC02.
Mecanismo de acción
El fluorouracilo es un análogo del uracilo, un componente del ácido ribonucleico. Se cree que el fármaco
funciona como un antimetabolito. Después de la conversión intracelular al desoxinucleótido activo,
interfiere con la síntesis de ADN al bloquear la conversión del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico por
la enzima celular timidilato sintetasa. El fluorouracilo también puede interferir con la síntesis de ARN.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración intravenosa, el fluorouracilo se distribuye a través del agua corporal y
desaparece de la sangre en 3 horas. Es captado preferentemente por tejidos y neoplasias que se dividen
activamente después de la conversión a su nucleótido. El fluorouracilo entra fácilmente en el LCR y el
tejido cerebral.
Tras la administración i.v., la semivida de eliminación plasmática media ronda los 16 minutos y depende de
la dosis. Tras una dosis i.v. única de fluorouracilo alrededor del 15% de la dosis se excreta inalterada en la
orina en 6 horas; más del 90% de ésta se excreta en la primera hora. El resto se metaboliza principalmente
en el hígado a metabolitos inactivos mediante el mecanismo corporal habitual para el uracilo. La
insuficiencia hepática puede tener como resultado una metabolización más lenta del fluorouracilo y puede
requerir un ajuste de la dosis.
El 5-fluorouracilo es catabolizado por la enzima dehidropirimidina deshidrogenasa (DPD) a un producto
menos tóxico denominado dihidro-5-fluorouracilo (FUH2). La dehidropirimidinasa rompe el anillo de
pirimidina dando lugar al ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Por último, la β-ureido-propionasa
rompe el FUPA para obtener α-fluoro-β- alanina (FBAL), que se elimina en orina. La actividad de la
dehidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es el paso limitante del proceso. La deficiencia de DPD puede
provocar un aumento de la toxicidad del 5-fluorouracilo (ver las secciones 4.3 y 4.4).
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
No se ha incluido la información preclínica ya que el perfil de toxicidad clínica del fluorouracilo se ha
establecido después de muchos años de uso clínico.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)
Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)
Agua para preparaciones inyectables
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6.2. Incompatibilidades
El fluorouracilo es incompatible con folinato cálcico, carboplatino, cisplatino, cistarrabina, diazepam,
doxorubicina, droperidol, filgrastim, nitrato de galio, metotrexato, metoclopramida, morfina, ondansetrón,
nutrición parenteral, vinorrelbina, otras antraciclinas.
Las soluciones formuladas son alcalinas y se recomienda evitar las mezclas con fármacos o preparaciones
ácidas.
En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
6.3. Periodo de validez
Periodo de validez del vial sin abrir:
2 años.
Periodo de validez después de la dilución
En uso: se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica en condiciones de uso durante 24 horas a 25°C con
las inyecciones de glucosa al 5% o cloruro sódico 0,9% o agua para inyectables con una concentración de
fluorouracilo de 0,98 mg/ml.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se utiliza de
inmediato, los tiempos de conservación en condiciones de uso y las condiciones previas al uso serán
responsabilidad del usuario.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 25°C. No refrigerar o congelar.
Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz
El pH de la inyección de fluorouracilo es 8,9 y el fármaco tiene la estabilidad máxima en el intervalo de pH
entre 8,6 y 9,4.
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.
En caso de formación de un precipitado como resultado de la exposición a bajas temperaturas, calentar a 60
ºC y agitar enérgicamente el producto para su redisolución. Dejar enfriar hasta temperatura ambiente antes
de usar. Desechar el medicamento si la solución se vuelve amarilla o marrón.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Fluorouracilo Accord 50 mg/ml, 5 ml se acondiciona en viales de vidrio transparente Tipo I de 5 ml con
tapón de caucho.
Fluorouracilo Accord 50 mg/ml, 10 ml se acondiciona en viales de vidrio transparente tipo I de 10 ml con
tapón de caucho.
Fluorouracilo Accord 50 mg/ml, 20 ml se acondiciona en viales de vidrio transparente tipo I de 20 ml con
tapón de caucho.
Fluorouracilo Accord 50 mg/ml, 50 ml se acondiciona en viales de vidrio transparente tipo I de 50 ml con
tapón de caucho.
Fluorouracilo Accord 50 mg/ml, 100 ml se acondiciona en viales de vidrio transparente tipo I de 100 ml
con tapón de caucho.
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Tamaños de envase:
Envase de 1 vial de 5 ml
Envase de 1 vial de 10 ml
Envase de 1 vial de 20 ml
Envase de 1 vial de 50 ml
Envase de 1 vial de 100 ml
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Directrices de manipulación citotóxica
Fluorouracilo Accord sólo debe prepararse por un médico o bajo la supervisión de un médico cualificado
con experiencia en el uso de fármacos quimioterápicos para el tratamiento del cáncer. La preparación
solamente debe realizarse en una cabina aséptica o cámara acondicionada para el manejo de citostáticos.
Si el medicamento se derrama, los operadores deben utilizar guantes, mascarillas faciales, protección ocular
y un mandil desechable y limpiar el material derramado con un material absorbente guardado en el área
para dicho fin. El área se debe limpiar a continuación y todo el material contaminado se debe depositar en
una bolsa o contenedor de residuos citotóxicos y sellar para su incineración.
Contaminación
El Fluorouracilo es irritante, se debe evitar el contacto con la piel y las mucosas.
En caso de contacto con la piel o los ojos, el área afectada se debe lavar con abundante agua o suero salino
normal. La crema de hidrocortisona al 1% se puede usar para tratar el escozor transitorio de la piel. Se debe
buscar consejo médico si los ojos están afectados o si se inhala o ingiere la preparación.
Primeros auxilios
Contacto con los ojos: lavar inmediatamente con agua abundante y consultar al médico.
Contacto con la piel: lavar a fondo con agua y jabón y quitar la ropa contaminada.
Inhalación o ingestión: consultar al médico.
Directrices para preparación
a) Los fármacos quimioterápicos deben ser preparados para la administración sólo por profesionales que
han sido formados en el uso seguro de la preparación.
b) Las operaciones tales como la reconstitución del polvo y la transferencia a jeringas deben ser realizadas
sólo en el área designada para ello.
c) El personal que lleve a cabo estos procedimientos debe estar adecuadamente protegido con ropa especial,
dos pares de guantes (uno de látex y otro de PVC; con el primero debajo del de PVC) para cubrir las
diferentes permeabilidades a los diversos antineoplásicos, y gafas protectoras. Para la preparación y
administración de productos citotóxicos se deben usar siempre jeringas y accesorios con cierre Luer Lock.
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(d) Se recomienda a las empleadas embarazadas que no manipulen los fármacos quimioterápicos.
(e) Remítase a las directrices locales antes de comenzar.
Eliminación
Las jeringas, envases, materiales absorbentes, soluciones y demás materiales contaminados deben colocarse
en una bolsa de plástico gruesa u otro envase impermeable, marcado como residuo citotóxico, e incinerarse
a una temperatura mínima de 700°C.
Se puede lograr la inactivación química mediante hipoclorito sódico al 5% durante 24 horas.
Instrucciones de uso
Diluyentes
Se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica en condiciones de uso durante 24 horas a 25°C con las
inyecciones de glucosa al 5% o cloruro sódico 0,9% o agua para inyectables con una concentración de
fluorouracilo de 0,98 mg/ml.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se utiliza de
inmediato, los tiempos de conservación en condiciones de uso y las condiciones previas al uso serán
responsabilidad del usuario.
El producto se debe desechar si la solución presenta un color marrón o amarillo oscuro.
La fracción sobrante de las soluciones se debe desechar después de su uso: no se deben juntar para elaborar
preparaciones de varias dosis.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center
Moll de Barcelona, s/n
Edifici Est, 6ª planta
08039 Barcelona
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
71.868
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Diciembre de 2010.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Septiembre 2020
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