Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

TEMA 40 (B): SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

DEFINICIÓN
El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF, antiphospholipid syndrome) es una trombofilia adquirida mediada por
autoanticuerpos, caracterizada por trombosis arterial o venosa recurrente y morbilidad durante el embarazo.

 Afecta principalmente a mujeres.

 El SAF puede ocurrir solo (enfermedad primaria) o en asociación con otras enfermedades autoinmunitarias, sobre todo
lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) (SAF asociado).

 El SAF catastrófico (CSAF, catastrophic antiphospholipid syndrome) es una enfermedad que pone en riesgo la vida y
afecta de manera simultánea tres o más órganos.

Los principales anticuerpos detectados en el suero de los pacientes están dirigidos contra fosfolípidos (PL, phospholipids)
con carga negativa o proteínas plasmáticas que se unen con PL como la glucoproteína I β 2 (β2GPI) y la protrombina.

 Los fosfolípidos son componentes de las membranas citoplásmicas de todas las células vivas.

 Los anticuerpos se dirigen contra fosfolípidos con carga negativa (cardiolipina, fosfocolina y fosfatidilserina).

La proteína plasmática β2GPI es una apoliproteína plasmática 43kDa que consta de 326 aminoácidos dispuestos en cinco
dominios (I a V).

 El dominio V forma una placa con carga positiva que puede actuar de manera recíproca con la PL de carga
negativa.

 En el plasma, la β2GPI tiene una conformación circular y el dominio V se une con los epítopos de los linfocitos B que
yacen en el dominio I, al ocultarlos.

 La presencia de anticuerpos contra el dominio I IgG se relacionó con un mayor riesgo trombótico.

Otro grupo de anticuerpos denominado anticoagulante lúpico (LA, lupus anticoagulant) prolonga el tiempo de coagulación in
vitro; esta prolongación no se corrige al agregar plasma normal al sistema de detección.

Los pacientes con SAF a menudo poseen anticuerpos que

reconocen complejos de PLcolesterol de Treponema pallidum,
detectados como resultados serológicos positivos falsos en
las pruebas biológicas de sífilis (BFPSTS, biologic false-
positive serologic tests for syphilis) y del Veneral Disease
Research Laboratory (VDRL).

- Ya que los pacientes pueden presentarse con

manifestaciones que recuerdan mucho el SAF en
ausencia de anticuerpos típicos contra PL, se acuñó el
término SAF seronegativo.

- En pacientes con sospecha elevada de SAF

seronegativo, la prueba para anticuerpos contra
fosfatidilserina/protrombina puede tener valor
diagnóstico (descartado tras ACR/EULAR 2023).

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EPIDEMIOLOGÍA

 Incidencia: 5 casos por 100 000 añospersona.

 Prevalencia: 40 a 50 por cada 100 000 habitantes.

 Los anticuerpos antifosfolípidos que se unen a proteínas plasmáticas se presentan en 1% a 5% de la población

general. Su prevalencia aumenta con la edad; sin embargo, es cuestionable si inducen trastornos embólicos en
paciente de edad avanzada.

 El 33% de los sujetos con LES y otras enfermedades autoinmunes poseen tales anticuerpos, en tanto que su
prevalencia de desarrollar SAF varía de 5% a 10%.

En un gran análisis retrospectivo que incluyó pacientes sin enfermedades autoinmunes conocidas, los anticuerpos antifosfolípidos
(aPL) estuvieron presentes en aproximadamente el 9 por ciento de los pacientes con pérdidas de embarazo, el 14 por ciento con
accidente cerebrovascular, el 11 por ciento con infarto de miocardio (IM) y el 10 por ciento con trombosis venosa profunda. (TVP)
[ 2 ].

Las estimaciones en los Estados Unidos sugieren que los aPL están asociados con aproximadamente 50.000 pérdidas de
embarazos, 110.000 accidentes cerebrovasculares, 100.000 IM y 30.000 TVP al año [ 2 - 8 ]. Los estudios epidemiológicos
realizados en la población general de los Estados Unidos e Italia determinaron una prevalencia del síndrome antifosfolípido (SAF)
que oscilaba entre 17 y 50 pacientes por 100.000

SAF primario vs SAF asociado a LES:

Aproximadamente la mitad de los pacientes con síndrome antifosfolípido (SAF) tienen enfermedad primaria, mientras que la otra
mitad tiene una enfermedad autoinmune sistémica concomitante. El lupus eritematoso sistémico (LES) es la enfermedad más
comúnmente asociada con APS, que está presente en aproximadamente el 35 por ciento de los casos [ 11 ].
Aunque muchas de las manifestaciones clínicas del SAF primario y del SAF asociado con LES son similares [ 12 ], los pacientes
con SAF asociado con LES tienen más probabilidades de tener artritis, livedo reticularis, valvulopatía cardíaca, trombocitopenia y
leucopenia que los pacientes con SAF primario [ 13-15 ]. Otro estudio encontró que las frecuencias de trombosis arterial, trombosis
venosa y pérdida fetal eran mayores en pacientes con SAF y LES que en aquellos con SAF primario [ 16 ]. Sin embargo, los
factores de riesgo cardiovascular tradicionales y los marcadores de aterosclerosis temprana son similares entre pacientes con SAF
primario y asociado a LES [ 17,18 ].
Una cuestión aparte con respecto a la relación entre SAF y LES es la frecuencia de evolución de SAF a LES o enfermedad similar
al lupus. Tres estudios que involucraron de 70 a 128 pacientes con SAF encontraron una tasa variable de desarrollo de LES a lo
largo del tiempo:
●0 por ciento a los 5 años [ 19 ]
●4 por ciento a los 6,5 años [ 20 ]
●13 a 23 por ciento a los 9 años [ 21,22 ]

PATOGENIA
Los fenómenos iniciadores para la generación de anticuerpos contra las proteínas de unión con PL parecen ser infecciones,
estrés oxidativo y estrés físico sustancial, como una cirugía o traumatismo, con un fondo genético apropiado, dadas las
relaciones ya demostradas con alelos en el locus del HLA.

 Todos estos factores parecen inducir incremento de la apoptosis de las células endoteliales de los vasos
sanguíneos y exposición subsiguiente a los fosfolípidos.

 Los fosfolípidos cuando se unen a proteínas séricas como β 2GPI o protrombina, dan origen a la formación de
neoantígenos, que a su vez desencadenan la inducción de anticuerpos antifosfolípidos.

 La unión de estos anticuerpos a las células endoteliales afectadas inicia la coagulación intravascular y formación de
trombos.

 Se ha propuesto que la activación del complemento y los neutrófilos, y un desbalance entre los interferones de tipo I y
III, son los posibles mecanismos de episodios trombóticos y complicaciones obstétricas relacionadas con el SAF.

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PAPEL DE LOS ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS

El término "antifosfolípido" es un nombre inapropiado, ya que los aPL mejor caracterizados en realidad están dirigidos contra
proteínas de unión a fosfolípidos específicas.
 La más destacada de estas proteínas es la glicoproteína I beta2 (beta2GPI).
 Otros objetivos antigénicos: protrombina (PT), complejos PS/PT, complejos vimentina/cardiolipina, anexina A2 y anexina
A5.

Anticoagulante lúpico : el llamado efecto "anticoagulante lúpico" (LA) es una propiedad funcional de un grupo heterogéneo
de anticuerpos, cuyo nombre deriva de su descripción original en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). Los
anticuerpos con actividad LA interfieren con la coagulación en ensayos in vitro y prolongan los tiempos de coagulación
dependientes de fosfolípidos, como el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Los dos primeros pacientes con
este hallazgo también tenían una diátesis hemorrágica. Este hallazgo llevó a la impresión errónea inicial de que los anticuerpos
tenían un efecto anticoagulante, cuando en realidad son más comúnmente protrombóticos. La actividad de AL está fuertemente
asociada con la trombosis y la pérdida del embarazo.
 Los anticuerpos contra beta2GPI o PT son la causa más común de efecto AL.
 En general, el AL asociado con anticuerpos anti-beta2GPI parece conferir un mayor riesgo trombótico que el AL
independiente de beta2GPI (odds ratio [OR] 42,3, IC 95% 9,9-194,3, versus 1,6, IC 95% 0,8-3,9)
 Además, el riesgo de trombosis aumenta con el número de pruebas positivas para aPL. En particular, los pacientes con
pruebas positivas para LA, anticuerpos anticardiolipina (aCL) y anticuerpos anti-beta2GPI (denominados APS "triple
positivo") tienen un mayor riesgo de sufrir un primer episodio trombótico o un episodio trombótico recurrente que los
pacientes que tienen sólo uno o dos resultados positivos. Pruebas.

Anticuerpos anti-beta2 glicoproteína I : Beta2GPI es el objetivo antigénico mejor definido del aPL patógeno. Los anticuerpos
anti-beta2GPI se asocian tanto con la trombosis como con la pérdida del embarazo en personas con SAF. Los anticuerpos anti-
beta2GPI purificados por afinidad también potencian la trombosis en ratones.

Beta2GPI es una glicoproteína circulante. La estructura cristalina ha demostrado una serie de cinco dominios "sushi"
dispuestos como cuentas en una cuerda en una molécula en forma de "J" que incluye cuatro dominios de control del
complemento seguidos de un quinto dominio cargado positivamente que se asocia con fosfolípidos.

Estos dominios beta2GPI existen en al menos dos configuraciones:

● Configuración cerrada : una forma cerrada/circular circula en el plasma. De esta forma, el dominio 5 se asocia con el
dominio 1, ocultando esencialmente el dominio 1 de los autoanticuerpos.
● Configuración abierta : se crea una conformación abierta cuando el dominio 5 se une a fosfolípidos aniónicos en la
superficie de varias células (células endoteliales, monocitos, plaquetas). Esto "abre" la molécula en una cadena
lineal, exponiendo el dominio 1 y permitiendo la unión de los autoanticuerpos aPL.

La presencia de una configuración cerrada de beta2GPI que no puede unirse a autoanticuerpos en la circulación puede explicar la
ausencia de complejos inmunes circulantes que contengan beta2GPI en pacientes con SAF. Los anticuerpos dirigidos contra
beta2GPI parecen reconocer beta2GPI sólo cuando se une a superficies aniónicas y asume la conformación abierta, aunque los
mecanismos subyacentes a este cambio conformacional no se conocen bien.

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- Estudios posteriores han sugerido que los anticuerpos beta2GPI específicos del dominio 1 son los aPL con mayor
probabilidad de causar trombosis.
- Los anticuerpos IgG contra el epítopo Gly40-Arg43 en el dominio 1 (denominados anticuerpos anti-beta2GPI-dominio 1)
a menudo causan el efecto LA.
- Los anticuerpos anti-beta2GPI-dominio 1:
o Están más fuertemente asociados con la trombosis y la morbilidad obstétrica que los anticuerpos dirigidos
contra otras regiones de beta2GPI.
o Tienen más probabilidades de persistir a las 12 semanas y de asociarse con triple positividad.

La importancia clínica de los isotipos IgA de anti-beta2GPI y aCL sigue bajo investigación, y estos anticuerpos no están incluidos
en los criterios de clasificación del SAF. Se ha demostrado que los anticuerpos IgA de pacientes con SAF inducen trombosis en un
modelo de ratón. IgA anti-beta2GPI también se ha asociado con eventos trombóticos, particularmente en personas con LES.

Autoanticuerpos que no son de criterio : se han identificado anticuerpos contra otros objetivos en pacientes con SAF. Estos
anticuerpos no están incluidos en los criterios de clasificación del SAF (a menos que actúen como LA) y su papel en la patogénesis
del SAF está en estudio.
● Otras proteínas de unión a fosfolípidos : aPL dirigidas contra una variedad de otras proteínas de unión a
fosfolípidos y complejos de fosfolípidos/proteínas. Estas proteínas incluyen:
•Complejos PT y PS/PT
•Fosfatidiletanolamina (PE)
•Anexina A2
•Anexina A5
•Complejos vimentina/cardiolipina
•Ácido lisobisfosfatídico endosómico (LBPA) asociado con el receptor endotelial de la proteína C (receptor de proteína
C endotelial [EPCR])

Algunos de estos anticuerpos, en particular los anti-PS/PT, se han asociado con trombosis y actividad de LA . Sin
embargo, la importancia clínica de la mayoría de los aPL que no cumplen con los criterios sigue siendo incierta. Faltan
estudios mecanicistas rigurosos.

● Trampas extracelulares de neutrófilos : las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) son estructuras liberadas por
neutrófilos moribundos que tienen propiedades antimicrobianas.

Los anticuerpos anti-NET se han identificado en niveles más altos en pacientes con aPL y APS en comparación con
controles sanos.
- En una cohorte de pacientes con aFL y/o APS persistentemente elevados, las pruebas positivas para IgG anti-
NET se asociaron con lesiones de la sustancia blanca en el cerebro, incluso después de ajustar por otros
aPL (odds ratio 11, IC 95 % 1,9-62).
- El nivel de IgM anti-NET se correlacionó inversamente con los niveles de los componentes del
complemento C3 y C4, y el suero con niveles elevados de IgM anti-NET tuvo una mayor deposición de C3d en
los NET en comparación con el suero de los controles, lo que sugiere que la IgM anti-NET puede activar el
complemento. cascada.

MECANISMOS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO TROMBÓTICO

Los primeros efectos protrombóticos identificados de los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) fueron la inhibición de los sistemas
anticoagulantes naturales, junto con otras propiedades procoagulantes y antifibrinolíticas directas. Sin embargo, estudios
posteriores indican que la activación de varios tipos de células inducida por aPL, lo que resulta en múltiples efectos
procoagulantes y proinflamatorios, y la activación del complemento son los principales impulsores de las complicaciones
vasculares y obstétricas del síndrome antifosfolípido (SAF).

1. Activación de células vasculares e inmunitarias: por aPL potencia la trombosis mediante la regulación positiva de las
moléculas de adhesión superficial y la liberación de citocinas proinflamatorias y sustancias procoagulantes, incluidas
vesículas extracelulares y otros restos celulares.
Las células que se activan en respuesta a los aPL incluyen células endoteliales, monocitos, neutrófilos y
plaquetas. La importancia relativa de cada tipo de célula en la promoción de la trombosis probablemente depende del
lecho vascular específico.
o Células endoteliales :
o anti-beta2GPI activan las células endoteliales in vitro , lo que lleva a la expresión del factor
tisular y moléculas de adhesión.
o Los anticuerpos regulan simultáneamente a la baja la expresión de la óxido nítrico sintasa
endotelial vasoprotectora (eNOS)

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o Los anticuerpos anti-beta2GPI reconocen beta2GPI formando complejos con correceptores como la
anexina A2 y apoER2 para activar la señalización intracelular a través de vías mediadas por el factor
de transcripción tipo receptor tipo peaje (TLR) y factor tipo Krüppel (KLF)
o En ratones, el bloqueo de la selectina E, la selectina P y los ligandos de integrina endotelial
(molécula de adhesión celular vascular 1 [VCAM-1] y molécula de adhesión intercelular 1 [ICAM-1])
protege contra la trombosis mediada por aPL.

o Monocitos : in vitro, los aPL activan los monocitos y hacen que expresen el factor tisular y otras citocinas
proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa y la interleucina (IL) 1 beta.
o La expresión del factor tisular de monocitos aumenta en pacientes con lupus eritematoso sistémico
(LES) y aPL [ 60 ] y en pacientes con SAF trombótico primario
o Los monocitos de pacientes con SAF también expresan niveles más altos de la citocina
proangiogénica factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y su receptor Flt-1, así como
mediadores proinflamatorios como TLR8, CD14 y proteínas asociadas con el estrés oxidativo.
o Varios estudios demuestran niveles elevados de micropartículas derivadas de monocitos en
pacientes con SAF, que pueden ser una fuente importante de factor tisular.

o Neutrófilos : los neutrófilos contribuyen a la trombosis en los lechos arterial, venoso y microvascular . Los
aPL, particularmente los anticuerpos anti-beta2GPI, inducen la expresión del factor tisular de neutrófilos
(similar a los monocitos) y la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos protrombóticos (NET).
o Los NET son "telarañas" extracelulares alargadas compuestas de cromatina derivada de neutrófilos y
proteínas microbicidas; pueden unirse a bacterias y otros organismos, y tienen una variedad de
funciones inmunes
o Los NET circulan en niveles elevados en pacientes con SAF
o Los NET activan plaquetas y células endoteliales y, en última instancia, forman parte integral de
los coágulos venosos y arteriales.
o Los anticuerpos anti-NET también están elevados en pacientes con SAF, y la IgM anti-NET se
correlaciona inversamente con los niveles de complementos C3 y C4, lo que sugiere que los
anticuerpos anti-NET pueden activar la cascada del complemento.

o Plaquetas : si bien los anticuerpos beta2GPI y anti-beta2GPI no parecen unirse a las plaquetas no
estimuladas, bajo estrés cortante, los anticuerpos anti-beta2GPI pueden desencadenar la activación
plaquetaria mediante la unión de beta2GPI a los receptores ApoER2 y GPIb de superficie
o Los aPL también activan las plaquetas en presencia de niveles bajos de trombina a través de una vía
dependiente de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP quinasa)
o En modelos murinos de SAF, las plaquetas activadas por aPL pueden ser necesarias
preferentemente para la generación de fibrina en el trombo en expansión
o Se detecta un aumento de agregados de plaquetas y leucocitos en la sangre de pacientes con SAF,
lo que es compatible con una activación plaquetaria de bajo grado
o El grado en que la trombocitopenia en el SAF es atribuible a la activación plaquetaria (y
posterior eliminación) o al aclaramiento a través de anticuerpos antiplaquetarios probablemente
varía de un paciente a otro

2. Interacciones con los sistemas de coagulación y fibrinolíticos : aPL parecen interferir con la actividad de las
proteínas anticoagulantes naturales, incluidas las proteínas S y C, así como con el sistema fibrinolítico, que descompone
la fibrina.
o Proteína C : Los aPL inhiben la activación de la proteína C y la capacidad de la proteína C activada para
inactivar los factores V y VIII (es decir, la resistencia a la proteína C activada)
o Actividad antitrombina : los aPL también reducen la actividad antitrombina (AT) al inhibir la unión de
heparina necesaria para la activación completa de AT
 Los aPL con actividad contra la trombina pueden reducir aún más la inactivación de la trombina por AT,
mientras que los anticuerpos contra los factores activados X y IX también interfieren con la regulación
negativa por AT
o Fibrinólisis : al neutralizar la capacidad de beta2GPI para estimular la activación del plasminógeno mediada por
el activador tisular del plasminógeno (tPA) y la fibrinólisis. Además, se han notificado anticuerpos inhibidores
contra tPA y otros componentes del sistema fibrinolítico en pacientes con SAF
o Interacciones con vías procoagulantes :
 la actividad del factor tisular puede potenciarse en el SAF mediante la inhibición del inhibidor de la vía
del factor tisular (TFPI) en pacientes con anticoagulante lúpico (LA) positivo y/o anticuerpos anti-beta2GPI
 También se ha informado que los anticuerpos anti-beta2GPI alteran la capacidad de beta2GPI para inhibir
la agregación plaquetaria dependiente del factor von Willebrand (VWF)
 Los niveles elevados de factor XI se han identificado como un factor de riesgo de trombosis en la
población general
o Los pacientes con SAF tienen niveles más altos de la forma tiol libre activa del factor XI que los
controles de la misma edad y sexo

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o Anexina A5 : la anexina A5 se une a la fosfatidilserina (PS) para formar una red bidimensional, o "escudo
anticoagulante", sobre los fosfolípidos expuestos en las superficies celulares
i. El complejo de beta2GPI y anti-beta2GPI altera este escudo protector, exponiendo el PS
procoagulante y promoviendo la trombosis
ii. Curiosamente, se ha informado que el fármaco antipalúdico hidroxicloroquina estabiliza el escudo
de anexina V in vitro [ y ha demostrado eficacia contra la trombosis mediada por aPL en un
modelo murino.

3. Activación del complemento :

 El complemento consta de un sistema de más de 50 proteínas involucradas en la inmunidad innata que vinculan la
respuesta inflamatoria con las vías de coagulación
 En ratones, el APS trombótico puede modelarse mediante lesión vascular directa o infusión de lipopolisacárido
seguida de transferencia pasiva de aPL derivado del paciente. En estos modelos, la trombosis aumentada por aPL se
atenúa en presencia de inhibidores del complemento o mediante desactivación genética para prevenir la expresión
de proteínas del complemento como C3, C5 y C6 .
 El complejo proteico C5b-9, también llamado complejo de ataque a la membrana (MAC), crea canales (agujeros)
transmembrana en las membranas celulares.
+ En estudios clínicos, se informan niveles más altos de C5b-9 en pacientes con SAF y accidente
cerebrovascular.
+ Muchos pacientes con SAF tienen hipocomplementemia (que sugiere consumo de complemento) y/o
niveles elevados de los productos de activación del complemento Bb y C3a
+ Un estudio que utilizó sueros y anticuerpos anti-beta2GPI purificados de pacientes con SAF demostró que
estos podrían causar una mayor muerte celular mediada por el complemento mediante la deposición de C5b-
9 en la superficie celular
+ Prueba de Ham modificada, mide la lisis celular mediada por el complemento. La activación del complemento
en la prueba de Ham modificada se correlaciona con triple positividad (presencia de tres tipos de aPL, un
marcador de enfermedad grave) y trombosis recurrente.
+ Informes anecdóticos sobre la eficacia del inhibidor terminal del complemento eculizumab en el
tratamiento de la trombosis refractaria en el SAF y el SAF catastrófico (CAPS) también respaldan el papel del
complemento en la trombosis mediada por aPL

Desencadenantes de la trombosis : en modelos animales de SAF, la infusión pasiva de aPL no causa trombosis en
ausencia de:
1. lesión mecánica o química de la pared del vaso
2. interrupción del flujo sanguíneo
3. infusión de un estimulante inmunológico como el lipopolisacárido.

El modelo de "dos golpes" (teoría second hit) de APS propone que los aPL proporcionen el primer golpe que induzca un estado
procoagulante generalizado activando las células vasculares y/o provocando alteraciones protrombóticas en los sistemas de
coagulación y fibrinolíticos. Posteriormente, un segundo golpe (a menudo críptico) en forma de lesión vascular o estímulo
inflamatorio inclina el sistema hacia la trombosis.
o Aunque el estímulo inicial preciso no es evidente en muchos casos de SAF trombótico, en la mayoría de los individuos
con SAF se identifica un factor precipitante como infección, cirugía o embarazo.

Factores de riesgo adicionales : la presencia de factores de riesgo adicionales de trombosis puede aumentar aún más el riesgo
trombótico en pacientes con aPL. Estos factores incluyen:
●LES
●Trombofilia hereditaria
●Cáncer
●Fumar
●Embarazo
●Uso de anticonceptivos orales que contienen estrógenos.
●Inmovilización
●Obesidad
●Hipertensión
●hipercolesterolemia

En un gran estudio de casos y controles basado en la población, el odds ratio (OR) de accidente cerebrovascular isquémico en
mujeres con:
o LA fue de 43,1 (IC del 95 %: 12,2-152,0)
o 87 (IC del 95 %: 14,5-523,0) en aquellas que fumaban
o 201 (IC 95% 1,9-242) en aquellos que usaron anticonceptivos orales que contienen estrógenos [ 132 ].

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En el mismo estudio, el riesgo de infarto de miocardio aumentó de 5,3 (IC 95% 1,4-20,8) a 33,7 (IC 95% 6,0-189,0) en las
mujeres que fumaban y a 21,6 (IC 95% 1,9-242,0) en las que empleaban anticonceptivos orales que contienen estrógenos
[ 132 ].

En otra cohorte de 122 pacientes con aPL:

o hipertrigliceridemia se asoció con un aumento de 6,4 veces en el riesgo de trombosis
o trombofilia hereditaria con un aumento de 7,3 veces
o IgG anticardiolipina (aCL) con un título >40 unidades de fosfolípidos (GPL) de IgG con un aumento de 2,8 veces
[ 129 ].

MECANISMOS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPIDO OBSTÉTRICO

Históricamente, se suponía que el deterioro del intercambio materno-fetal causado por la trombosis intervellosa era el principal
factor de morbilidad durante el embarazo en el síndrome antifosfolípido (SAF). Sin embargo, la trombosis no se detecta de forma
fiable en las placentas de embarazos positivos para anticuerpos antifosfolípidos (aPL)

Más bien, las observaciones clínicas y experimentales sugieren que las complicaciones obstétricas en el SAF están mediadas
principalmente por la DISFUNCIÓN DEL TROFOBLASTO Y LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

Pérdida del embarazo temprana versus tardía : aunque están relacionadas, las patogénesis de la pérdida fetal en el primer
trimestre y la pérdida tardía del embarazo asociadas con el SAF son distintas:
1.Pérdida temprana del embarazo : las pérdidas en el primer trimestre generalmente se atribuyen a los efectos
inhibidores directos de los aPL sobre la viabilidad, proliferación e invasión del trofoblasto
+ Estos trastornos impiden el anclaje adecuado de la placenta a la decidua materna, lo que provoca un aborto
espontáneo en el primer trimestre.
2.Pérdida tardía del embarazo (restricción del crecimiento fetal, la preeclampsia, el parto prematuro y la muerte fetal):
probablemente sean consecuencia tanto de la disfunción del trofoblasto (que conduce a una placenta desarrollada
inadecuadamente), como de efectos directos inflamatorios mediados por aPL y complemento.

Disfunción del trofoblasto : los trofoblastos expresan constitutivamente la glicoproteína I beta2 (beta2GPI) en su superficie. Los
estudios in vitro de los efectos de los aPL (y especialmente del anti-beta2GPI) sobre la función del trofoblasto han revelado
defectos en varios procesos normales:
●Proliferación
●Invasividad
●Secreción de gonadotropina coriónica humana
●Producción de factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
●Sincicialización (fusión)
Al mismo tiempo, los estudios que utilizan líneas celulares de trofoblasto demuestran que los aPL pueden hacer que las células
adopten un fenotipo proinflamatorio que incluye la activación del inflamasoma NALP3 y la secreción de interleucina (IL) 8.

Estas funciones celulares deterioradas provocan una remodelación inadecuada de las arterias espirales uterinas, lo que reduce el
flujo sanguíneo materno a la placenta e induce daño hipóxico y lesión por reperfusión. La falta de membranas vasculosincitiales
bien desarrolladas en la placenta de pacientes con aPL positivo puede limitar aún más el intercambio de gases y nutrientes en el
tercer trimestre.

Activación del complemento y mediadores posteriores :

+ a medida que avanza el embarazo, se plantea la hipótesis de que el reclutamiento de aPL en la placenta puede
desencadenar respuestas inflamatorias dependientes de Fc (la activación del complemento es la mejor caracterizada).
+ En modelos murinos de "transferencia pasiva", se administra IgG policlonal de pacientes con SAF con títulos elevados de
aPL a ratones preñados, lo que produce resorción fetal y restricción del crecimiento. Las observaciones fundamentales de
estos modelos fueron que los ratones con deficiencia del componente C3 del complemento estaban protegidos de la
lesión fetal, y en ratones de tipo salvaje, la administración de inhibidores de la convertasa C3 tuvo un efecto protector
+ Otros estudios en ratones han sugerido que, los neutrófilos se activan de manera dependiente del receptor C5a y el daño
fetal se amplifica aún más tanto por el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa como por el factor tisular
+ Un estudio en una cohorte de pacientes embarazadas (487 con aPL o lupus eritematoso sistémico [LES] y 204 controles)
encontró que los marcadores circulantes de activación del complemento (Bb y C5b-9 soluble) eran mayores en las
personas con aPL o LES, y los efectos adversos Los resultados del embarazo se correlacionaron con niveles más altos
de estos marcadores circulantes.
+ En particular, se cree que la eficacia de la heparina para reducir la pérdida del embarazo en personas con SAF se
debe, al menos en parte, a su capacidad para inhibir la activación del complemento en la placenta.

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PATOGENIA DE OTRAS PRESENTACIONES CLÍNICAS

Vasculopatía por síndrome antifosfolípido

+ SAF también pueden desarrollar lesiones vasculares proliferativas crónicas que contribuyen al deterioro progresivo de los
órganos
+ LOCALIZACIÓN: arterias pequeñas en el riñón, las leptomeninges y los pulmones pueden mostrar hiperplasia de la
íntima fibrosa y celular concéntrica (formación de neoíntima) que recuerda a la enfermedad vascular hipertensiva, sin
evidencia de microangiopatía trombótica.
+ Un estudio implicó al objetivo mamífero/mecanicista de la rapamicina (mTOR, una quinasa que integra una variedad
de vías de señalización para regular el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular) en la vasculopatía
proliferativa crónica del SAF.
+ En individuos con nefropatía asociada a aPL, se encontró que el endotelio vascular de los vasos intrarrenales mostraba
marcadores moleculares consistentes con la activación de mTOR y la señalización posterior
o Además, los pacientes con nefropatía asociada a aPL que requirieron trasplante y estaban
recibiendo sirolimus (un inhibidor de mTOR) tuvieron una recurrencia mínima de lesiones vasculares, en
contraste con los pacientes emparejados con aPL que no estaban recibiendo sirolimus [ 153 ].

COVID-19 Y ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS

Al igual que el síndrome antifosfolípido (APS), la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se asocia con una incidencia mayor
de la esperada de trombosis en los lechos vasculares arteriales, microcirculatorios y venosos.
- Los estudios mecanicistas de la trombosis asociada a COVID-19 demuestran algunas similitudes con la fisiopatología del
SAF, incluida evidencia de hiperactivación de neutrófilos, células endoteliales, plaquetas y el sistema del complemento
- Existe una heterogeneidad significativa entre los estudios en términos de prevalencia general de aPL (algunos
hasta el 50 por ciento) y qué especies de aPL en particular se detectan con mayor frecuencia .
- No se sabe si se trata de aPL transitorios, como se ha informado anteriormente en infecciones virales, o aPL persistentes
que tienen más probabilidades de estar asociados con un riesgo trombótico a largo plazo.

La mayoría de los estudios no han encontrado una asociación clara de aPL con eventos trombóticos macrovasculares en
COVID-19.

Además, los ensayos funcionales como el LA deben interpretarse con precaución en pacientes críticamente enfermos debido a
posibles factores de confusión por los altos niveles de proteína C reactiva, un reactivo de fase aguda que también puede
prolongar los tiempos de coagulación in vitro y dar lugar a pruebas falsas positivas.

A pesar de estas advertencias, la relación entre aPL y COVID-19 es un área emergente que merece más investigación. Existe
cierta evidencia de que las fracciones de IgG aisladas del suero de pacientes con COVID-19 con títulos elevados de aPL tienen
propiedades protrombóticas in vitro y en ratones.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DATOS DE LABORATORIO

La trombosis relacionada con el SAF puede afectar lechos vasculares de todos los tamaños, incluidos los circuitos arteriales y
venosos. En una minoría de pacientes, la trombosis microvascular afecta a los microvasos del riñón, la piel, los pulmones, el
corazón, los ojos y otros órganos.
Las manifestaciones clínicas constituyen de manera predominante una expresión directa o indirecta de la trombosis venosa o
arterial, las complicaciones del embarazo o de ambos componentes.

 La trombosis venosa, superficial o profunda, ocurre sobre todo en las extremidades inferiores, lo que causa
embolia pulmonar. La trombosis de las arterias pulmonares produce hipertensión pulmonar y la trombosis de la vena
cava da lugar al síndrome de BuddChiari. La trombosis venosa cerebral se presenta con signos y síntomas de
hipertensión intracraneal y trombosis venosa retiniana.

 La trombosis arterial afecta más a menudo las arterias del cerebro: migraña, disfunción cognitiva, ataques
isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular y oclusión arterial retiniana.

 La trombosis arterial de las extremidades se manifiesta con úlceras isquémicas en la pierna, gangrena digital y
necrosis ósea avascular, mientras que la trombosis de otras arterias causa infarto miocárdico, estenosis de la arteria
renal, lesiones glomerulares e infartos en el bazo, páncreas y suprarrenales.

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La livedo reticular (ya retirada en los nuevos criterios SAF ACR 2023) consiste en un signo vascular reticular de color
levemente violáceo, en la forma de manchas cutáneas con esas características. Esta quizás se produzca por hinchazón
de las venillas originada por la obstrucción trombótica de los capilares; se relaciona con lesiones vasculares, como las
que surgen en el sistema nervioso central y también la necrosis aséptica de huesos.

La endocarditis de LibmanSacks consiste en vegetaciones diminutas caracterizadas desde el punto de vista histológico
por microtrombos organizados hechos de plaquetas y fibrina, rodeados de fibroblastos y macrófagos en fase de
proliferación.

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Las lesiones glomerulares se manifiestan por hipertensión, incremento mínimo de las concentraciones séricas de
creatinina, proteinuria y hematuria leve. Histológicamente, las lesiones se caracterizan en su fase aguda por
microangiopatía trombótica que abarca los capilares glomerulares y, en su fase crónica, por hiperplasia fibrosa de la
íntima, oclusiones fibrosas (fibrocelulares o de ambos tipos) de arteriolas y atrofia cortical focal.

La morbilidad en el embarazo se manifiesta con un mayor riesgo de abortos recurrentes, retraso del crecimiento
intrauterino, preeclampsia, eclampsia y parto prematuro. Las principales causas de estas complicaciones son los
infartos placentarios.

Se ha identificado la ateroesclerosis prematura como una manifestación infrecuente de SAF.

Manifestaciones musculoesqueléticas: necrosis ósea, artralgia, artritis, necrosis de la médula ósea, infarto
muscular, fracturas no traumáticas y osteoporosis.
La anemia hemolítica Coombspositiva y la trombocitopenia son datos de pruebas de laboratorio que aparecen
en casos de SAF.

Además de las características distintivas de la trombosis venosa, arterial y/o de vasos pequeños, así como de las complicaciones
específicas del embarazo, otras características clínicas relativamente comunes del síndrome antifosfolípido (SAF) incluyen livedo
reticularis, trombocitopenia o ataque isquémico transitorio [23 ] .
En raras ocasiones, los pacientes con SAF pueden desarrollar SAF catastrófico (CAPS), con enfermedad trombótica generalizada
e insuficiencia multiorgánica ( tabla 1 ). En raras ocasiones, CAPS también puede ser la presentación inicial de
APS. (Ver "Síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS)" .)
En una serie de 1000 pacientes con SAF primario o asociado a enfermedades autoinmunes, las diversas características de la
enfermedad fueron [ 24 ]:
●Trombosis venosa profunda (TVP): 32 por ciento
●Trombocitopenia: 22 por ciento
●Livedo reticularis – 20 por ciento
●Accidente cerebrovascular: 13 por ciento
●Tromboflebitis superficial: 9 por ciento
●Embolia pulmonar: 9 por ciento
●Pérdida fetal: 8 por ciento
●Ataque isquémico transitorio: 7 por ciento
Varios estudios han identificado que combinaciones particulares de características se observan con mayor frecuencia juntas o en
un paciente determinado a lo largo del tiempo (p. ej., accidente cerebrovascular y valvulopatía cardíaca, livedo y trombosis arterial,
trombocitopenia y trombosis de vasos pequeños). Un análisis de conglomerados demostró que se encontraron manifestaciones de
trombosis de vasos pequeños y morbilidad durante el embarazo en pacientes con manifestaciones no criteriosas
[ 25 ]. (Ver "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido", sección sobre "Criterios de clasificación" .)
Además de las manifestaciones mencionadas anteriormente, algunas de las otras posibles manifestaciones clínicas relacionadas
con los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) incluyen enfermedad de la válvula cardíaca, hipertensión pulmonar, trombocitopenia,
úlceras cutáneas e insuficiencia suprarrenal debido a un infarto hemorrágico y déficits cognitivos [23, 24 , 26-29 ].
Eventos trombóticos : las trombosis son el sello distintivo del SAF y las trombosis venosas son más comunes que las arteriales
[ 24 ]. El riesgo de trombosis y/o tromboembolismo tanto venoso como arterial aumenta en individuos con pruebas positivas de
actividad del anticoagulante lúpico (LA) (odds ratio [OR] 11) o con niveles medios o altos de anticuerpos anticardiolipina (aCL; OR
1,6) [ 30 ]. El riesgo de trombosis recurrente o tromboembolismo puede aumentar aún más en aquellos con positividad para tres
aPL, también conocido como "triple positividad" (LA, aCL y anticuerpos anti-glucoproteína beta2 [GP] I) tras pruebas repetidas
[31 ] .
Trombosis venosa : las venas profundas de las extremidades inferiores son los sitios más comunes de trombosis, con
estimaciones de grandes estudios de cohortes que oscilan entre el 20 y el 30 por ciento de los pacientes con SAF [24,32 ] . Otros
sitios de trombosis venosa incluyen los senos pélvico, renal, pulmonar, hepático, portal, axilar, subclavio, ocular y cerebral, así
como la vena cava inferior. También puede producirse trombosis venosa superficial [ 33 ].
Trombosis arterial : el sitio más común de trombosis arterial es la vasculatura cerebral, generalmente en forma de accidente
cerebrovascular o ataque isquémico transitorio [ 24 ]. También pueden ocurrir oclusiones en las arterias retiniana, coronaria, renal y
mesentérica. El accidente cerebrovascular en pacientes con SAF se analiza con más detalle a continuación. (Ver 'Afectación
neurológica' a continuación).
Eventos trombóticos recurrentes : la tasa de recurrencia de eventos trombóticos entre pacientes con SAF es muy variable entre
los estudios, con un riesgo de trombosis recurrente anual que oscila entre el 5 y el 12 por ciento [ 11,31,33-36 ]. En pacientes
después de un primer tromboembolismo venoso (TEV) no provocado por el cual se suspendió la anticoagulación, el riesgo anual de
TEV recurrente puede ser mucho mayor, oscilando entre el 10 y el 20 por ciento [37 ] . La presencia de LA o triple positividad de
aPL es el principal factor de riesgo de recurrencia [ 31,36,38,39 ].
La mayoría de los estudios, pero no todos, han indicado que una trombosis arterial inicial tiende a ser seguida por un evento
arterial y que una trombosis venosa inicial suele ir seguida de un evento venoso [40 - 42 ] . En un informe en el que ocurrieron 186
recurrencias en 101 pacientes, el sitio de recurrencia fue arterial en el 93 por ciento de aquellos con una trombosis arterial inicial, y

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el sitio de recurrencia fue venoso en el 76 por ciento de aquellos con una trombosis venosa inicial [42 ] . Se desconocen los
factores que determinan la predilección por la circulación venosa o arterial.
Afectación neurológica : las anomalías del sistema nervioso central son una característica común del SAF que se ha atribuido
tanto a la trombosis vascular como a la lesión directa del tejido neuronal por aPL [ 43 ]. El accidente cerebrovascular y el ataque
isquémico transitorio son las manifestaciones neurológicas más comunes del SAF. Un accidente cerebrovascular trombótico que se
produce en un paciente joven sin factores de riesgo evidentes de enfermedad cerebrovascular es un escenario clásico en el que
sospechar SAF [ 2 ].
El ictus isquémico puede ser una manifestación de trombosis in situ o debido a una embolia derivada de una valvulopatía
cardíaca. Si la ecocardiografía transtorácica de rutina es normal, puede estar indicada la ecocardiografía transesofágica para
evaluar vegetaciones debidas a endocarditis no bacteriana. (Ver 'Afectación cardíaca' a continuación).
El síndrome de Sneddon, que se caracteriza por livedo reticularis generalizado en asociación con un accidente cerebrovascular,
también se ha descrito entre pacientes con aPL [ 44,45 ]. En casi la mitad de todos los casos, el síndrome de Sneddon se asocia
con aPL detectables [ 44 ].
Los déficits cognitivos independientes del accidente cerebrovascular y/o las lesiones de la sustancia blanca se han asociado con el
SAF [ 46,47 ]. El grado de déficit cognitivo informado varía desde hallazgos sutiles hasta amnesia global transitoria y
funcionamiento cognitivo profundo y permanente. Los déficits cognitivos informados en el SAF a veces, pero no siempre, se
asocian con lesiones de la sustancia blanca. Como ejemplo, los déficits cognitivos se evaluaron en un estudio de 60 pacientes con
SAF primario o secundario que se sometieron a pruebas neuropsicológicas integrales [ 26 ]. Los pacientes con SAF se compararon
con 60 controles sanos, emparejados por edad, sexo y educación, y 25 controles de enfermedad (lupus eritematoso sistémico
[LES] y pacientes con artritis reumatoide que no tenían SAF). Se hicieron las siguientes observaciones:
●Los déficits cognitivos fueron significativamente más frecuentes en los pacientes con SAF (42 frente a 18 y 16 por ciento
de los controles sanos y enfermos, respectivamente).
●La disfunción cognitiva en los pacientes con SAF se asoció con livedo reticularis en el examen físico y con el hallazgo de
lesiones de la sustancia blanca en la resonancia magnética cerebral (MRI).
●No se detectó relación entre la disfunción cognitiva y una enfermedad previa del sistema nervioso central (p. ej.,
accidente cerebrovascular).
Las lesiones multifocales de la sustancia blanca en la resonancia magnética que sugieren vasculopatía son un hallazgo común en
la resonancia magnética en pacientes con SAF [ 26 ]. Estas lesiones pueden ser difíciles de distinguir de las de la esclerosis
múltiple [ 48,49 ].
Otros trastornos neurológicos menos comunes que se han informado en pacientes con aPL positivo incluyen epilepsia, psicosis,
corea y hemibalismo, mielopatía transversa, pérdida auditiva neurosensorial y migraña [24,26,50-60 ] . Sin embargo, no se ha
establecido una asociación fuerte entre estas manifestaciones y aPL.
Anomalías hematológicas : se puede observar trombocitopenia en pacientes con SAF y se analiza más adelante
(consulte 'Trombocitopenia' a continuación). Otras anomalías hematológicas notificadas en pacientes con SAF incluyen anemia
hemolítica autoinmunitaria, especialmente si hay trombosis generalizada; y varios síndromes microangiopáticos trombóticos,
incluida la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico (SUH) [ 61 ]. (Consulte 'Otros' a
continuación y "Evaluación de frotis de aspirado de médula ósea", sección sobre 'Necrosis de la médula ósea' ).
Afectación pulmonar : los pacientes con SAF pueden desarrollar diversas manifestaciones pulmonares, incluida la enfermedad
tromboembólica pulmonar, la hipertensión pulmonar tromboembólica y no tromboembólica (hipertensión arterial pulmonar [ 62,63 ]),
la trombosis arterial pulmonar, la microtrombosis pulmonar, el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la hemorragia alveolar
difusa. [ 24,64-69 ]. (Ver "Los síndromes de hemorragia alveolar difusa" y "Características clínicas y diagnóstico de la hipertensión
pulmonar de etiología poco clara en adultos" y "Epidemiología, patogénesis, manifestaciones clínicas y diagnóstico de la
hipertensión pulmonar tromboembólica crónica" .)
Afectación cardíaca : las manifestaciones cardíacas del SAF afectan con mayor frecuencia a las válvulas, incluido el
engrosamiento valvular y los nódulos valvulares (también conocidos como vegetaciones no bacterianas o endocarditis de Libman-
Sacks) ( imagen 1 ) [ 24,70-75 ]. La válvula mitral es la más frecuentemente afectada, seguida de la válvula aórtica [ 76 ]. La
afectación de las válvulas mitral y aórtica puede provocar insuficiencia valvular y, en raras ocasiones, estenosis [ 73-75 ]. Las
lesiones valvulares, especialmente los nódulos aórticos, están altamente asociadas con el riesgo de accidente cerebrovascular
[ 77,78 ]. El riesgo de enfermedad de las válvulas cardíacas es mayor en pacientes con LA o inmunoglobulina G (IgG) aCL (OR 6)
que aquellos con IgM aCL (OR 3) [ 79 ].
Los pacientes con SAF también tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de las arterias coronarias. El infarto de
miocardio puede deberse a tromboembolismo coronario, aterosclerosis acelerada que conduce a la ruptura de una placa o
trombosis microvascular (detectada por resonancia magnética) con un lecho vascular coronario normal [ 70 ]. Un estudio encontró
que los aPL (incluidos el anticoagulante lúpico y los anticuerpos anticardiolipina anti-glucoproteína beta 2 (GP) 1) se asociaban con
un riesgo dos veces mayor de infarto de miocardio [ 80 ].
Manifestaciones cutáneas : el SAF se ha asociado con muchas anomalías cutáneas, incluidas hemorragias en astilla, livedo
reticularis y racemosa ( imagen 2 ), necrosis e infarto cutáneos, gangrena digital, ulceraciones cutáneas, lesiones que se asemejan
a vasculitis (nódulos y máculas "pseudovasculíticos") y vasculopatía livedoide. (con/sin atrofia blanca) [ 1,24,81-
84 ]. (Ver "Vasculopatía livedoide" .)
Livedo es la manifestación cutánea más común del SAF. Aunque la livedo reticularis no es específica, la livedo racemosa puede
asociarse con lesiones arteriales y trombosis múltiples en el SAF [ 85 ]. Livedo está presente en más del 20 por ciento de los
pacientes con LES con aPL en comparación con el 10 por ciento en los pacientes con LES sin aPL. En la población general, la
prevalencia de livedo es menor que en pacientes con LES [ 86 ]. En una serie de 200 pacientes con SAF, la livedo reticularis se
asoció con eventos isquémicos cerebrales u oculares (OR 10,8) [ 82 ]. Por el contrario, la livedo reticularis se observó con menor
frecuencia en pacientes que experimentaron solo trombosis venosas (OR 0,2).

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Existe una considerable ambigüedad en la literatura con respecto a los términos "livedo reticularis" y "livedo racemosa"
[ 87 ]. Livedo racemosa se caracteriza por un patrón violáceo en forma de red en la piel con círculos irregulares y/o rotos; livedo
reticularis se caracteriza por círculos continuos [ 88 ]. Livedo racemosa, nombrado por Ehrmann en 1907 [ 89 ], es un hallazgo
cutáneo más llamativo que livedo reticularis [ 87 ]. Además, la livedo reticularis suele producirse en entornos fisiológicos más que
en estados patológicos [ 90 ]. La importancia clínica de diferenciar entre livedo racemosa y livedo reticularis quedó ilustrada en un
estudio de 111 pacientes con livedo racemosa y 32 pacientes con livedo reticularis [88 ] . Los primeros tenían más probabilidades
de tener vasculitis cutánea comprobada por biopsia; ser más joven y masculino; y tener artralgia, niveles más altos de proteína C
reactiva (PCR) y anticuerpos contra los complejos de fosfatidilserina-protrombina. (Ver "Descripción general del lupus eritematoso
cutáneo", sección sobre "Anomalías vasculares" y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico del fenómeno de Raynaud", sección
sobre "Signos y síntomas del fenómeno de Raynaud" .)
Como se mencionó anteriormente, la livedo reticularis asociada con un accidente cerebrovascular se conoce como síndrome de
Sneddon y la mitad de las veces ocurre en presencia de aPL. (Ver 'Afectación neurológica' más arriba).
Enfermedad renal : la enfermedad renal ocurre en una minoría de pacientes con APS primario. Pueden verse afectados los
capilares glomerulares y otros vasos renales, tanto arterias como venas de todos los tamaños. La enfermedad puede ser silenciosa
o producir insuficiencia renal aguda o crónica con proteinuria e hipertensión. Se presenta por separado una discusión detallada
sobre la afectación renal en pacientes con SAF, incluidos aquellos con LES subyacente. (Ver "El síndrome antifosfolípido y el
riñón" .)
Afectación gastrointestinal : los pacientes con SAF pueden tener isquemia que afecta el esófago, el estómago, el duodeno, el
yeyuno, el íleon o el colon, lo que resulta en hemorragia gastrointestinal, dolor abdominal, abdomen agudo, necrosis esofágica con
perforación o ulceración gástrica gigante o duodenal atípica [ 91 ] . También puede producirse un infarto esplénico o pancreático
[ 24 ]. Además, el hígado puede verse afectado; La trombosis venosa hepática o portal puede provocar el síndrome de Budd-Chiari,
enfermedad hepática venooclusiva, infarto hepático, hipertensión portal y cirrosis [ 91,92 ].
Afectación ocular : se han producido amaurosis fugaz, oclusión venosa retiniana [ 93 ] y arterial, y neuropatía óptica isquémica
anterior en pacientes con aPL [ 24,94,95 ].
Enfermedad suprarrenal : la pérdida de la función suprarrenal debido a una trombosis bilateral de la vena suprarrenal, que
provoca un infarto hemorrágico, puede ocurrir en asociación con el SAF, especialmente el SAF catastrófico [ 96,97 ]. Un
agrandamiento de la glándula suprarrenal o una masa adyacente puede ser evidente en una tomografía computarizada (TC), pero
la resonancia magnética es más eficaz para determinar la edad de la hemorragia suprarrenal y para diferenciar el sangrado de
otras causas de agrandamiento de la glándula suprarrenal. El infarto hemorrágico suprarrenal puede presentarse como dolor
abdominal, lumbar, pélvico o torácico. (Consulte "Causas de la insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison)",
sección sobre "Infarto hemorrágico" .)
La afectación suprarrenal también se puede observar en CAPS. (Consulte "Síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS)", sección
sobre "Trombosis y afectación de órganos" .)
Osteonecrosis : en la resonancia magnética se han observado cambios asintomáticos en la apariencia de las cabezas femorales
de pacientes con SAF primario. Se ha interpretado que estos hallazgos indican osteonecrosis. Sin embargo, de los 30 pacientes
que fueron objeto de un informe, ninguno tuvo cambios en las radiografías simples y ninguno tuvo cambios progresivos en las
resonancias magnéticas posteriores [ 98 ]. Por tanto, la verdadera naturaleza de la asociación entre la osteonecrosis y la presencia
de SAF no está clara.

MORTALIDAD
El síndrome antifosfolípido (SAF) se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad. Un gran estudio prospectivo
multicéntrico de 1.000 pacientes con SAF encontró una disminución de la tasa de supervivencia del 90,7 por ciento a los 10
años [ 11 ]. Las principales causas de muerte durante los 10 años de seguimiento incluyeron trombosis (31 por ciento),
sepsis (27 por ciento), malignidad (14 por ciento), hemorragia (11 por ciento), afectación del lupus eritematoso sistémico
(LES) (8 por ciento), y APS catastrófico (5 por ciento). La edad media al morir fue 59 años, con una desviación estándar de 14
años. No hubo diferencias en las tasas de mortalidad en presencia de enfermedad subyacente: el 6,8 por ciento de los
pacientes con SAF asociado a LES en comparación con el 7,1 por ciento de los pacientes con SAF primario murieron. Sin
embargo, tenga en cuenta que durante el período del estudio más del 40 por ciento de los pacientes se perdieron durante
el seguimiento.
La presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aPL) en el suero de pacientes con LES se ha identificado como un factor de
riesgo independiente de muerte prematura. Esto quedó ilustrado en un estudio observacional de 667 pacientes con LES, 49
de los cuales murieron [ 108 ]. Hubo un mayor riesgo de muerte prematura en pacientes con aPL, trombocitopenia y
oclusión arterial. Otros factores asociados con la muerte prematura fueron la intensidad del tratamiento anticoagulante, la
afectación renal, la pleuritis y la actividad de la enfermedad.
Aunque parte del riesgo de muerte prematura se debe a la mayor propensión a la enfermedad tromboembólica, en algunos
entornos, los aPL pueden ser un marcador de una tasa de mortalidad más alta que no se debe a la trombofilia per se. Como
ejemplo, en un estudio de 300 pacientes consecutivos con un primer accidente cerebrovascular isquémico, las víctimas de
accidente cerebrovascular con niveles elevados de aPL (anticuerpos anticardiolipina [aCL] inmunoglobulina G [IgG] >20
unidades) tuvieron una tasa de mortalidad más alta durante aproximadamente dos años de seguimiento. -arriba que

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aquellos con niveles de aCL más bajos o ausentes (33 versus 18 por ciento de mortalidad, riesgo relativo [RR] 1,94, IC 95%
1,05-3,67) [ 109 ]. Sin embargo, el aumento de la mortalidad no se debió a accidentes cerebrovasculares recurrentes, sino
que se asoció con otras características de las personas con aPL, incluida una mayor tasa de malignidad y factores de riesgo
más prevalentes de enfermedad coronaria.

CUANDO SOSPECHARLO:
Los dos escenarios clínicos que deben hacer sospechar clínicamente del síndrome antifosfolípido (SAF) son los siguientes:
●Uno o más eventos trombóticos arteriales o venosos inexplicables, especialmente en pacientes
jóvenes. (Ver "Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido", sección sobre "Manifestaciones clínicas" .)
●Uno o más resultados adversos específicos relacionados con el embarazo, incluidas pérdidas embrionarias múltiples <10
semanas de gestación, muerte fetal después de las 10 semanas de gestación o parto prematuro debido a preeclampsia
grave o insuficiencia placentaria.
Si cualquiera de los escenarios anteriores ocurre en un paciente que también manifiesta livedo, valvulopatía cardíaca y/o hallazgos
neurológicos como déficits cognitivos y lesiones de la sustancia blanca, entonces la sospecha diagnóstica de SAF debe aumentar
aún más. La presencia de una enfermedad autoinmune sistémica, especialmente lupus eritematoso sistémico (LES), también
debería aumentar la sospecha de SAF en el contexto de síntomas clínicos apropiados.
Además, otras anomalías de laboratorio que también aumentan la posible importancia diagnóstica de los escenarios anteriores (es
decir, trombosis o resultados adversos específicos del embarazo) incluyen una trombocitopenia leve inexplicable, una prolongación
del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o antecedentes de un prueba serológica falsamente positiva para sífilis
(Laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas [VDRL] o pruebas rápidas de reagina plasmática [RPR]). Las pruebas
VDRL y RPR utilizan cardiolipina. (Consulte "Sífilis: pruebas de detección y diagnóstico", sección sobre "No treponémico
positivo/treponémico negativo" .)
Generalmente no realizamos pruebas de anticuerpos antifosfolípidos (aPL) en pacientes con bajo riesgo de SAF, como pacientes
adultos mayores que presentan tromboembolismo venoso o accidente cerebrovascular y/o personas que tienen otros factores de
riesgo de tromboembolismo

DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Hay que considerar con gran detenimiento la posibilidad de que exista SAF en casos de trombosis, apoplejía en personas < 55
años o complicaciones del embarazo, en presencia de livedo reticular o trombocitopenia. En tales casos, habrá que medir los
anticuerpos aPL. El nuevo sistema de clasificación tiene una mayor especificidad que el sistema de clasificación de
Sapporo de 2006 (99 frente a 86 % ), pero menor sensibilidad (84 frente a 99 % ).

La livedo reticular con úlceras dolorosas de extremidades o sin ellas también puede ser manifestación de trastornos que
afectan:

1) La pared vascular, como el caso de la ateroesclerosis, la poliarteritis nodosa, el SLE, la crioglobulinemia y los linfomas

2) El interior de los vasos, como trastornos mieloproliferativos, hipercolesterolemia u otras causas de trombofilia.

En pacientes con sospecha de síndrome antifosfolípido (SAF), realizamos una historia médica exhaustiva, un examen físico y
pruebas de laboratorio para detectar anticuerpos antifosfolípidos (aPL) [ 4 ].
Historia : la historia debe centrarse en la naturaleza y frecuencia de los eventos trombóticos, los resultados de los embarazos, la
trombocitopenia y otros factores de riesgo de trombosis, que pueden incluir inmovilidad, uso de medicamentos que contienen
estrógenos y/o antecedentes familiares de trombofilia. Un historial de exposición a heparina puede ser relevante en pacientes con
posible trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La historia también debe incluir preguntas sobre los síntomas asociados con
el lupus eritematoso sistémico (LES), como artritis/artralgias, fotosensibilidad, úlceras orales, pérdida de cabello en parches y
fenómeno de Raynaud. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico del lupus eritematoso sistémico en adultos", sección de
"Anamnesis y exploración física" .)
Examen físico : no hay hallazgos físicos patognomónicos de APS; sin embargo, las características anormales que pueden
encontrarse en el examen están relacionadas con isquemia o infarto de órganos específicos como la piel o el sistema nervioso
central.
Ejemplos de tales hallazgos físicos incluyen:
●Livedo reticularis ( imagen 1 ) (y particularmente livedo racemosa ( imagen 2 ))
●Isquemia digital o gangrena.
●Secuelas de trombosis venosa profunda (edema de piernas, cambios en la piel)
●un soplo cardiaco
●Anomalías neurológicas sugestivas de un accidente cerebrovascular previo.
Los hallazgos clínicos se analizan con más detalle por separado. (Ver "Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido" .)
Evaluación de laboratorio
Pruebas de laboratorio de rutina : realizamos las siguientes pruebas de laboratorio iniciales en todos los pacientes:

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●Conteo sanguíneo completo : se puede observar trombocitopenia en pacientes con SAF. (Ver "Manifestaciones clínicas
del síndrome antifosfolípido", sección sobre "Trombocitopenia" .)
●Pruebas de coagulación basales : el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)
son importantes antes de comenzar la anticoagulación, especialmente si se utilizarán para la monitorización. Las pruebas
de coagulación utilizadas para la detección de anticoagulantes lúpicos se analizan a continuación. (Consulte 'Pruebas
específicas de anticuerpos antifosfolípidos' a continuación).
●Nivel de creatinina sérica y análisis de orina con sedimento de orina : un análisis de creatinina sérica y de orina con
sedimento de orina puede ayudar a identificar la afectación renal en el SAF; los hallazgos anormales también pueden
sugerir un diagnóstico concomitante o alternativo (p. ej., LES). Los pacientes con función renal anormal, hematuria
microscópica, proteinuria o sedimento urinario activo necesitarán una evaluación adicional.
●Pruebas de LES : los pacientes con otras características clínicas sugestivas de LES también deben someterse a la
evaluación clínica adecuada para detectar LES. En una cohorte de 1000 personas con SAF, el 36 por ciento tenía LES y
un 5 por ciento adicional tenía un síndrome similar al lupus [ 5 ]. No se requieren pruebas de anticuerpos antinucleares
(ANA) a menos que se identifiquen características clínicas de LES. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico del lupus
eritematoso sistémico en adultos", sección sobre "Pruebas de laboratorio" .)
Prueba de anticuerpos antifosfolípidos
Pruebas de anticuerpos antifosfolípidos específicas : las pruebas de anticuerpos en pacientes con sospecha de SAF implican
dos inmunoensayos y un ensayo de coagulación funcional ( algoritmo 1 ) [ 6 ]:
●Anticuerpos anticardiolipina (aCL); inmunoglobulina G (IgG) e IgM mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
(ELISA).
●Anticuerpos anti-beta2 glicoproteína I (anti-beta2GPI); IgG e IgM por ELISA.
●Ensayo de coagulación funcional del anticoagulante lúpico (LA), que es un procedimiento de tres pasos:
•Demostración de una prueba de detección prolongada de hemostasia dependiente de fosfolípidos. Las pruebas de
detección comúnmente utilizadas incluyen el tiempo diluido del veneno de víbora Russell (dRVVT) o un aPTT que ha
sido optimizado para la prueba de LA.
•La mezcla de plasma del paciente con plasma normal no logra corregir las pruebas de detección prolongadas. Este
hallazgo documenta la presencia de un inhibidor, en lugar de una deficiencia del factor de coagulación.
•La adición de un exceso de fosfolípidos acorta o corrige la prueba de coagulación prolongada (demostración de
dependencia de fosfolípidos).
Un LA se caracteriza por la corrección del tiempo de coagulación prolongado con fosfolípidos añadidos pero no con
plasma de control, lo que confirma que el inhibidor de la coagulación depende de los fosfolípidos [ 3 ]. (Ver "Uso clínico de
pruebas de coagulación", sección sobre "Pruebas de anticoagulante lúpico" y "Uso clínico de pruebas de coagulación",
sección sobre "Uso de estudios de mezcla" .)
Las pruebas de aPL anteriores son consistentes con las recomendaciones de los criterios de clasificación de Sapporo revisados
que se describen a continuación. (Consulte 'Criterios de clasificación' a continuación).
A diferencia de los isotipos IgG e IgM de aCL y anti-beta2GPI, la asociación de los isotipos IgA con la trombosis clínica sigue
siendo controvertida [ 7 ]. Generalmente no realizamos pruebas para los isotipos de IgA cuando evaluamos el SAF, y generalmente
no consideramos estos anticuerpos como evidencia de apoyo para el diagnóstico de SAF si se informan. Sin embargo, muchos
laboratorios analizan de forma rutinaria el isotipo de IgA aCL y anti-beta2GPI, dado que rara vez los pacientes presentan títulos
persistentes aislados de IgA aCL o anti-beta2GPI de moderados a altos en el contexto de eventos clínicos relacionados con aPL.
El Grupo de Trabajo de la APS sobre Tendencias y Diagnósticos de Laboratorio del 14º Congreso Internacional sobre aPL concluyó
que la evidencia para incluir el isotipo IgA como parte de los Criterios de Clasificación de la APS es sólo de baja calidad; Además,
dado que los aPL IgA suelen estar asociados con aPL de otros isotipos, puede resultar difícil comprender el papel de la IgA sola
[ 8 ]. Por lo tanto, la utilidad de las pruebas de isotipo IgA generalmente se restringe a aquellos pacientes con una fuerte sospecha
clínica de SAF que han resultado negativos en otras pruebas de aPL [ 9 ]. Se necesitan estudios prospectivos adicionales para
comprender mejor el papel del anticuerpo IgA aCL como factor de riesgo de trombosis.
Los criterios de clasificación revisados de las Clínicas Colaboradoras Internacionales de Lupus Sistémico (SLICC) para LES ( tabla
1 ) incluyen el isotipo IgA de aCL y anti-beta2GPI como parte de la definición de positividad de aPL; El isotipo IgA puede tener
implicaciones para la clasificación del LES dado que es más común en pacientes con LES en comparación con pacientes con aPL
positivo sin otras enfermedades autoinmunes [ 10 ]. (Ver “Manifestaciones clínicas y diagnóstico del lupus eritematoso sistémico en
adultos”, apartado de “Criterios de clasificación” .)
Algunos laboratorios clínicos están utilizando pruebas de quimioluminiscencia automatizadas en lugar de ensayos basados en
ELISA para la detección de aCL y anti-beta2GPI. Los ensayos de quimioluminiscencia generalmente tienen sensibilidades
analíticas más altas (pueden detectar niveles más bajos de anticuerpos) que los ensayos ELISA. Las unidades y los valores de
"corte" utilizados en estas pruebas basadas en quimioluminiscencia no son equivalentes a las unidades ELISA y los valores de
corte utilizados en los criterios de clasificación de APS y otra literatura.
No realizamos de forma rutinaria pruebas de laboratorio para otros anticuerpos, como anticuerpos antiprotrombina, anti-anexina V,
antifosfatidilserina y anticuerpos antifosfatidilinositol, dada la falta de pruebas estandarizadas y la incertidumbre sobre su
importancia clínica [ 8 ] .
Momento de las pruebas : las pruebas iniciales generalmente se realizan poco después de un evento clínico, seguidas de
pruebas confirmatorias al menos 12 semanas después.
●Prueba inicial de aPL : normalmente, la prueba inicial de aPL se realiza en el momento de la trombosis o del resultado
adverso del embarazo. Si bien obtenemos todas las pruebas enumeradas anteriormente (consulte 'Pruebas de anticuerpos
antifosfolípidos específicos' más arriba), vale la pena señalar que un evento trombótico agudo puede normalizar
falsamente el aPTT. Por lo tanto, un aPTT normal u otra prueba de detección de LA en situaciones agudas puede ser

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Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

inexacta y puede ser necesario repetirla. Los inmunoensayos (ELISA para aCL o beta2GPI) no se ven afectados por
eventos trombóticos agudos ni por anticoagulantes. (Consulte 'Pacientes que toman anticoagulantes' a continuación).
●Prueba confirmatoria de aPL : en pacientes con una prueba inicial positiva para aPL, la prueba debe repetirse después
de ≥12 semanas para confirmar la persistencia de aCL, anti-beta2GPI o LA. Con ciertas infecciones o exposiciones a
medicamentos pueden ocurrir niveles transitoriamente elevados de IgG o IgM aCL, así como una prueba de LA
positiva. (Consulte 'Otras afecciones asociadas con los anticuerpos antifosfolípidos' a continuación).
Los resultados positivos de las pruebas de aPL en 2 pruebas con ≥12 semanas de diferencia satisfacen los criterios de clasificación
de laboratorio para APS (consulte 'Criterios de clasificación' a continuación). Para la mayoría de los pacientes que no tienen
evidencia de laboratorio de APS, no realizamos pruebas de anticuerpos adicionales. Sin embargo, puede ser apropiado repetir las
pruebas en casos seleccionados en los que la sospecha clínica de SAF sea especialmente alta.
La necesidad de pruebas de confirmación debido a la posibilidad de positividad transitoria de aPL quedó ilustrada en un estudio
que incluyó donantes de sangre seleccionados al azar a quienes se les realizaron pruebas para detectar la presencia de aCL y LA
[11 ] . En las pruebas iniciales, 28 de 503 (5,6 por ciento) fueron positivos para IgG aCL, 38 de 457 (8,3 por ciento) fueron positivos
para IgM aCL y 5 adicionales (0,9 por ciento) fueron positivos para ambos. El número de personas que permanecieron positivas
para aCL tras repetir las pruebas disminuyó progresivamente a los 3, 6, 9 y 12 meses; al año, sólo cuatro (0,8 por ciento) fueron
positivos para IgG aCL, uno (0,2 por ciento) para IgM aCL y ninguno para ambos isotipos. No hubo pruebas positivas para LA en
ningún paciente y ninguno de los individuos tenía evidencia clínica de APS.
Pacientes que toman un anticoagulante : en los pacientes que reciben un anticoagulante, realizamos pruebas de anticuerpos
aCL y anti-beta2GPI; estos resultados no se ven afectados por la anticoagulación. Por el contrario, diferentes anticoagulantes
tienen efectos variables en las pruebas de laboratorio utilizadas para identificar LA, lo que hace que la interpretación de los
resultados sea más desafiante ( tabla 2 ). Se recomienda comunicarse con el especialista consultor y el personal de laboratorio
antes de realizar la prueba de LA en un paciente que recibe un anticoagulante. Este tema se analiza con más detalle por
separado. (Ver "Uso clínico de las pruebas de coagulación", sección "Paciente en tratamiento con anticoagulantes" .)
Interpretación de resultados positivos.
Perfil de anticuerpos antifosfolípidos clínicamente relevante : no todos los resultados positivos de la prueba aPL son
clínicamente relevantes. La interpretación de "positividad de aPL clínicamente relevante" debe tener en cuenta el tipo de ensayo,
isotipo, título o nivel, persistencia y número de pruebas de aPL positivas.
Definimos un perfil de aPL clínicamente relevante como la presencia persistente de uno o más de los siguientes aPL en dos o más
ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia:
●Una prueba de LA positiva, según las directrices de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia [ 12 ]
●aCL IgG o IgM, con un título >40 unidades
●Anti-beta2GPI IgG o IgM, con título >40 unidades
Este enfoque es mayormente consistente con los criterios de laboratorio descritos en los Criterios de Clasificación APS de Sapporo
revisados. (Consulte 'Criterios de clasificación' a continuación).
No hay datos suficientes sobre la importancia clínica de los títulos de aCL o anti-beta2GPI IgG o IgM que están por encima del
límite superior del rango de referencia para la prueba pero <40 unidades.
La importancia clínica de IgA aCL y IgA anti-beta2GPI no está clara. Datos muy limitados indican que niveles medios a altos de IgA
aCL y/o IgA anti-beta2GPI pueden estar asociados con SAF, aunque en nuestra experiencia, esto es extremadamente raro.
El isotipo IgG de aCL y anti-beta2GPI tiene una asociación más fuerte con eventos clínicos relacionados con aPL en comparación
con los isotipos IgM [ 13 - 15 ].
Estratificación del riesgo basada en anticuerpos antifosfolípidos positivos : los pacientes con perfiles de aPL clínicamente
relevantes pueden estratificarse aún más en perfiles de riesgo alto, moderado y bajo:
●Perfil de alto riesgo : un LA persistentemente positivo con o sin títulos persistentemente positivos de aCL de moderado
a alto y/o IgG o IgM anti-beta2GPI (≥40 unidades). (Consulte 'Perfil de anticuerpos antifosfolípidos clínicamente
relevante' más arriba).
Algunos expertos consideran que los resultados triple positivos (LA, aCL y anti-beta2GPI) se asocian con el mayor riesgo
de complicaciones clínicas.
Las implicaciones de los perfiles de aPL de alto riesgo se analizan por separado. (Ver "Manejo del síndrome
antifosfolípido", sección sobre "Riesgo de una primera trombosis con aPL" .)
●Perfil de riesgo moderado : una prueba de LA negativa con títulos de aCL de moderado a alto persistentemente
positivos y/o IgG o IgM anti-beta2GPI.
●Perfil de bajo riesgo : una prueba de LA negativa con títulos bajos de aCL y/o IgG o IgM anti-beta2GPI persistentemente
positivos (20 a 39 unidades).
Los aPL transitorios o persistentes también pueden estar presentes en otros entornos además del APS y se analizan más
adelante. (Consulte 'Otras afecciones asociadas con los anticuerpos antifosfolípidos' a continuación).

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PERFILES DE RIESGO:

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
Es amplio e incluye otras causas de trombosis arterial y venosa y pérdida recurrente del embarazo.
Otras causas de trombosis : otras causas de trombosis incluyen trombofilias hereditarias y adquiridas, obstrucción
vascular anatómica, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y neoplasias
mieloproliferativas (NMP). La trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por vacuna (VITT) es una afección
extremadamente rara que se observa después de la vacunación con una vacuna contra la enfermedad por coronavirus 2019
(COVID-19) basada en vectores adenovirales. (Ver "Resumen de las causas de la trombosis venosa" y "Manifestaciones
clínicas y diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna" y "Presentación clínica y diagnóstico de trombocitopenia
inducida por heparina" y "Resumen de las neoplasias mieloproliferativas" y "COVID-19: Vacuna- Trombocitopenia trombótica
inmunitaria inducida (VITT)" .)
Al igual que el SAF, estas afecciones pueden estar asociadas con tromboembolismo arterial o venoso, con o sin citopenias. A
diferencia del SAF, estas afecciones no están asociadas con evidencia de laboratorio de anticuerpos antifosfolípidos (aPL).
Los pacientes con SAF también pueden tener factores de riesgo coexistentes de eventos trombóticos, incluida la
inmovilidad, el uso de medicamentos que contienen estrógenos y/o factores de riesgo cardiovascular. (Consulte "Resumen
de los factores de riesgo establecidos para la enfermedad cardiovascular" .)
Otras causas de morbilidad durante el embarazo : otras causas de pérdida recurrente del embarazo incluyen anomalías
cromosómicas, anomalías anatómicas del útero y trastornos endocrinos como el hipotiroidismo. (Ver "Pérdida recurrente
del embarazo: Evaluación" .)
Al igual que el APS, las personas con estas anomalías pueden sufrir una pérdida del embarazo temprana o tardía. A
diferencia del SAF, estas afecciones generalmente no se asocian con un mayor riesgo de tromboembolismo o la presencia
de aPL.
Anticuerpos antifosfolípidos positivos sin síndrome antifosfolípido
Anticuerpos antifosfolípidos transitorios : la incidencia y la importancia clínica de los aPL transitorios en ausencia de
trombosis clínica u otras características del SAF no están claras. Para individuos seleccionados que han identificado
incidentalmente aPL sin APS, las pruebas de seguimiento para evaluar la persistencia de un aPL pueden ser útiles.
El impacto clínico de repetir las pruebas en personas asintomáticas con aPL depende de cómo se incorporarán los
resultados al tratamiento del paciente. Para los pacientes con múltiples pruebas fuertemente positivas, la repetición de las
pruebas proporciona información sobre la evaluación de riesgos potenciales; por el contrario, para los pacientes con una
única prueba positiva límite, se puede repetir la prueba para confirmar que es probable que el resultado sea clínicamente
irrelevante.
Anticoagulante lúpico persistente o anticuerpo anticardiolipina de título medio/alto/glucoproteína I anti-beta2
IgG/IgM : ocasionalmente, se identifican individuos que tienen un perfil de aPL de riesgo alto o moderado (que
posiblemente cumplan con los criterios revisados del laboratorio de Sapporo) pero sin manifestaciones clínicas de
APS. (Consulte 'Estratificación del riesgo basada en anticuerpos antifosfolípidos positivos' más arriba).
Los dos escenarios más comunes en los que esto ocurre son los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) a los que se
les realiza pruebas de detección de aPL de forma rutinaria y los pacientes sometidos a pruebas de coagulación por una
indicación no relacionada y a quienes se les descubre que tienen un anticoagulante lúpico (LA).
Si bien estos pacientes no tienen APS según los criterios de clasificación o diagnóstico, tienen riesgo de sufrir
manifestaciones clínicas relacionadas con aPL, como se señaló anteriormente.
Es razonable suponer que todos los pacientes con SAF fueron, durante algún tiempo en el pasado, individuos asintomáticos
con niveles significativos de aPL. El nivel de riesgo y el papel de la profilaxis en estos pacientes son controvertidos y se
analizan en otra parte. (Consulte "Manejo del síndrome antifosfolípido", sección sobre "Prevención primaria de la
trombosis" .)
Otras afecciones asociadas con anticuerpos antifosfolípidos : además de su aparición en el SAF primario, los aPL
pueden estar presentes en algunas personas que por lo demás están sanas, tienen una enfermedad autoinmune o
reumática y/o han estado expuestas a ciertos medicamentos o agentes infecciosos.

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La presencia de aPL por sí sola, en ausencia de un evento trombótico o morbilidad durante el embarazo, es insuficiente para
el diagnóstico del síndrome clínico de SAF. (Consulte 'Diagnóstico' más arriba).
La evaluación de un paciente con un aPL positivo para enfermedades autoinmunitarias e infecciosas depende de la
presentación y el entorno clínico. En general, limitamos nuestra evaluación a una historia clínica y un examen físico
completos y pruebas apropiadas para evaluar los hallazgos clínicos. No realizamos pruebas de anticuerpos antinucleares
(ANA) ni otros estudios para evaluar estas afecciones en ausencia de otros hallazgos clínicos que sugieran un trastorno
autoinmune o infeccioso. (Consulte 'Evaluación de diagnóstico' más arriba).
●Enfermedades autoinmunes y reumáticas : la enfermedad reumática más frecuente asociada con aPL es el
LES. Se ha detectado un perfil de aPL clínicamente significativo en ausencia de APS en aproximadamente el 30 por
ciento de los pacientes con LES [ 23 ]:
•Aproximadamente el 31 por ciento de los pacientes tienen LA [ 24 ]
•Del 23 al 47 por ciento tiene un anticuerpo anticardiolipina (aCL) [ 7,24,25 ]
•El 20 por ciento tiene anticuerpos contra la glicoproteína I beta2 (beta2GPI) [ 7 ]
Por el contrario, en una cohorte de 1000 pacientes con SAF, el SAF se asoció con LES en el 36 por ciento de los
pacientes y con un síndrome similar al lupus en un 5 por ciento adicional [5 ] .
Tanto LA como aCL también se han encontrado en pacientes con una variedad de otras enfermedades autoinmunes
y reumáticas (p. ej., esclerodermia, artritis psoriásica), pero en ausencia de eventos clínicos asociados con el SAF, su
importancia no está clara [ 26,27 ] .
●Infecciones : también se han observado aPL en pacientes con infecciones. Por lo general, se trata de aCL de IgM
de bajo nivel, que rara vez pueden provocar eventos trombóticos [ 26,28 ]. Además, estos anticuerpos normalmente
no dependen de beta2GPI; por lo tanto, los pacientes con infecciones generalmente no expresan anticuerpos contra
beta2GPI [ 29,30 ].
Las infecciones que se han asociado con aPL incluyen [ 27,29-37 ]:
•Bacteriana : sepsis bacteriana, leptospirosis, sífilis, enfermedad de Lyme (borreliosis), tuberculosis, lepra,
endocarditis infecciosa, fiebre reumática post-estreptocócica e infecciones por Klebsiella.
•Viral – Hepatitis A y B; paperas; virus de inmunodeficiencia humana (VIH); virus linfotrópico T humano tipo 1
(HTLV-I); citomegalovirus; varicela-zoster; virus de Epstein-Barr (VEB); adenovirus; parvovirus; rubéola; y el
síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el virus que causa el COVID-19.
Puede encontrar información adicional sobre COVID-19 y la presencia de aPL en otros
lugares. (Consulte "Patogenia del síndrome antifosfolípido", sección sobre "COVID-19 y anticuerpos
antifosfolípidos" .)
•Parasitario : malaria, Pneumocystis jirovecii y leishmaniasis visceral (también conocida como kala-azar).
●Medicamentos : varios medicamentos se han asociado con aPL. Estos incluyen fenotiazinas
( clorpromazina ), fenitoína , hidralazina , procainamida , quinidina , quinina , etosuximida , interferón
alfa, amoxicilina , clorotiazida , anticonceptivos orales y propranolol [ 27,28,38,39 ].
Los aPL suelen ser transitorios, a menudo del isotipo IgM y rara vez se asocian con trombosis. Se desconoce el
mecanismo de los aPL inducidos por fármacos.
●Malignidad : se han detectado aPL en pacientes con tumores sólidos (pulmón, colon, cuello uterino, próstata,
riñón, ovario, mama y hueso); enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin; neoplasias mieloproliferativas (MPN;
mielofibrosis primaria, policitemia vera); y leucemias mieloides y linfocíticas [ 27,40 ].

TRATAMIENTO L

Cada vez se reconoce más que el riesgo de fenómenos trombóticos y obstétricos tiene una relación estrecha con el perfil anti PL
subyacente. Este último depende del tipo de autoanticuerpos (IgG con alto riesgo vs. IgM de bajo riesgo), el número de
anticuerpos contra PL (la presencia simultánea de dos o tres autoanticuerpos típicos señala un perfil de riesgo más alto que la
presencia de un solo autoanticuerpo), su concentración (título moderadoalto vs. bajo) y la persistencia de positividad antiPL en
mediciones repetidas.

Profilaxis primaria:

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Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

La prevención primaria se refiere a la terapia antitrombótica utilizada en personas con síndrome antifosfolípido obstétrico (SAF) o
anticuerpos antifosfolípidos (aPL) aislados que no han tenido una trombosis relacionada con el SAF.
La cuestión de la prevención primaria de la trombosis surge cuando se descubre que un paciente tiene aPL positivo en una prueba
realizada por razones distintas a las de un estudio de trombosis aguda. Los ejemplos en los que la presencia de aPL puede
identificarse por motivos distintos a la trombosis incluyen:
●Evaluación para lupus eritematoso sistémico (LES)
●Pérdida recurrente del embarazo
●Livedo reticularis o racemosa
●Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) prolongado e inexplicable
●Trombocitopenia inexplicable
●Prueba de detección positiva para sífilis

Riesgo de una primera trombosis con aPL : la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aPL) por sí sola parece estar asociada
con un pequeño aumento del riesgo de trombosis en algunos individuos. Los datos sobre qué poblaciones tienen mayor riesgo y la
magnitud del riesgo son limitados y se basan en estudios observacionales. Los siguientes parecen ser factores de riesgo para una
primera trombosis en individuos con aPL:
●Enfermedad reumática sistémica, particularmente LES
●Un perfil de aPL de "alto riesgo" (definido como un anticoagulante lúpico [LA] persistente, aPL doble positivo [cualquier
combinación de LA, anticuerpos anticardiolipina (aCL) o glicoproteína I anti-beta2 (anticuerpos anti-beta2GPI)], o triple aPL
positivo [las tres pruebas de aPL], o títulos de aPL persistentemente altos)
●Historia del SAF obstétrico
●Factores de riesgo adicionales de tromboembolismo venoso (TEV; p. ej., cirugía mayor reciente, uso de estrógenos,
trombofilia hereditaria) o tromboembolismo arterial (p. ej., hiperlipidemia, consumo de tabaco)
Aunque el LES se asocia con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos arteriales y venosos independientes de los aPL, los
resultados de estudios observacionales sugieren que este riesgo puede aumentar aún más en presencia de aPL [ 2 - 5 ]. Una
revisión de estudios observacionales estimó un riesgo anual de trombosis entre individuos con aPL positivo, incluidos aquellos con
una enfermedad reumática sistémica, de <5,3 por ciento; el riesgo anual entre individuos positivos a aPL sin una enfermedad
reumática sistémica se estimó en <1 por ciento [ 6,7 ].
Varios estudios han sugerido que el LES con un perfil de aPL de alto riesgo se asocia con un mayor riesgo de futuros eventos
tromboembólicos [ 3 - 5 ]. Como ejemplos:
●Un metanálisis que incluyó a 2248 pacientes con LES encontró que los pacientes con LA tenían un riesgo seis veces
mayor de TEV (odds ratio [OR] 5,61, IC 95 % 3,80-8,27) en comparación con los pacientes sin LA, y aquellos con aCL
tenían un riesgo dos veces mayor. riesgo (OR 2,17, IC 95% 1,51-3,11) [ 4 ]. Sin embargo, el análisis no tuvo en cuenta
otros factores de riesgo que podrían contribuir al riesgo de TEV.
●Un estudio de cohorte de 119 pacientes con aPL, más de la mitad de los cuales tenía una enfermedad reumática
sistémica (principalmente LES), encontró que la presencia de pruebas positivas dobles o triples para aPL era un factor de
riesgo para futuros eventos trombóticos, mientras que una sola prueba positiva para aPL no fue [ 5 ]. La tasa anual de

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primeros eventos trombóticos en individuos con un solo aPL positivo fue del 0,65 por ciento (que es similar al riesgo inicial
en una población sana), en comparación con el 1,27 por ciento en pacientes que fueron doble o triplemente positivos para
aPL.
Los estudios que evalúan el riesgo de trombosis asociado con un perfil de aPL de alto riesgo en individuos sin una enfermedad
autoinmune han mostrado resultados mixtos, algunos estudios no sugieren un mayor riesgo durante el período de seguimiento [8] y
otros demuestran un mayor riesgo [ 9 ] . ,10 ]. En un estudio que evaluó el riesgo de trombosis en 179 personas sin LES que tenían
un LA aislado y persistentemente positivo y fueron seguidos durante aproximadamente tres años, siete personas tuvieron eventos
tromboembólicos (1,3 por ciento por persona-año) [9 ] . Los siete individuos que tuvieron un evento tenían al menos un factor de
riesgo importante adicional de tromboembolismo, lo que sugiere una contribución menor, si es que hubo alguna, de aPL como
factor de riesgo de trombosis. En otro estudio que incluyó a 104 pacientes con un perfil de aPL triple positivo que fueron seguidos
durante una media de 4,5 años, la incidencia acumulada del primer evento tromboembólico después de 10 años fue del 37 por
ciento (IC del 95 por ciento: 19,9 a 54,3 por ciento) [10 ] .
Varios estudios, pero no todos, han informado de un mayor riesgo de eventos trombóticos en personas con SAF obstétrico que no
han tenido una trombosis previa [ 11 - 15 ]. Como ejemplos:
●En un estudio observacional prospectivo que incluyó a 1592 personas con antecedentes de pérdida del embarazo que
cumplían criterios obstétricos para SAF pero que no habían tenido un evento trombótico previo, aquellas personas que
dieron positivo en la prueba de aPL tenían más probabilidades de tener un evento trombótico en comparación con aquellas
que dieron positivo en la prueba. negativo para aPL [ 14 ]. Los resultados fueron independientes de si estaba presente una
variante de trombofilia hereditaria. La mayor tasa de eventos trombóticos en aquellos con aPL se observó a pesar del uso
de profilaxis con aspirina en dosis bajas en todos los grupos.
●En un estudio retrospectivo más pequeño de 115 personas con SAF obstétrico, 12 (10,4 por ciento) desarrollaron eventos
trombóticos durante un tiempo medio de seguimiento de 10,91 ± 4,47 años [15 ] . La mayoría de ellos tuvo una trombosis
arterial, tres un accidente cerebrovascular y seis un ataque isquémico transitorio (AIT). Una limitación importante del
estudio fue que no se incluyeron en el análisis otros factores de riesgo de trombosis.
●Por el contrario, un estudio retrospectivo de casos y controles que comparó a 141 personas con pérdida de embarazo
recurrente inexplicable emparejadas con 141 personas con pérdida de embarazo asociada a aPL no informó una diferencia
estadísticamente significativa en la incidencia de eventos trombóticos durante la mediana del período de seguimiento de
7,3 años. [ 12 ].
Papel limitado de la terapia antitrombótica para la prevención primaria
Nuestro enfoque : para las pacientes que tienen aPL pero que no han tenido una trombosis o una morbilidad durante el
embarazo que defina SAF, sugerimos no utilizar de forma rutinaria terapia antitrombótica ( aspirina o anticoagulación) para la
prevención primaria de la trombosis. Esta sugerencia se aplica a personas con LES y a personas con APS basándose únicamente
en criterios obstétricos.
Sin embargo, algunas personas pueden optar razonablemente por tomar aspirina para la prevención primaria de la trombosis,
especialmente si obtendrían otros beneficios, como la reducción del riesgo de cáncer colorrectal, y están dispuestas a aceptar el
riesgo ligeramente mayor de hemorragia. La decisión sobre si se debe utilizar aspirina o anticoagulación en personas con aPL
positivo y sin SAF durante el embarazo se analiza por separado. (Ver "Síndrome antifosfolípido: implicaciones obstétricas y manejo
durante el embarazo", sección sobre 'Manejo' ).
Este enfoque se basa en un riesgo inicial relativamente bajo de trombosis en estos individuos, evidencia de baja calidad de que la
anticoagulación o la aspirina reducen apreciablemente este riesgo y un aumento conocido en el sangrado con la anticoagulación o
la terapia antiplaquetaria, aunque el aumento absoluto en el riesgo de sangrado con aspirina es muy pequeño. (Ver 'Evidencia para
la prevención primaria de la trombosis' a continuación).
Nuestro enfoque difiere algo del de las directrices de la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR; anteriormente
conocida como Liga Europea Contra el Reumatismo), que sugieren dosis bajas de aspirina para la profilaxis primaria en pacientes
con un perfil de aPL de alto riesgo (definido como un hallazgo en dos o más ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia
entre una LA, positividad doble o triple de aPL o títulos de aPL persistentemente altos, en un individuo con o sin LES) [16 ] . Según
estas pautas, también se puede considerar la aspirina en dosis bajas para aquellas personas con un perfil de aPL de bajo riesgo
(es decir, anticuerpos aCL aislados o anticuerpos anti-beta2GPI en títulos bajos a medios o aPL transitoriamente positivos). El
16º Congreso Internacional sobre Anticuerpos Antifosfolípidos del Grupo de Trabajo sobre Tendencias de Tratamiento del APS sugiere
que el uso de aspirina en dosis bajas para la prevención primaria debe individualizarse [ 17 ].
El riesgo de hemorragia con dosis bajas de aspirina es menor que con la anticoagulación; En general, se estima que la aspirina
aumenta el riesgo de hemorragia aproximadamente un 50 por ciento (1,5 veces) sobre el riesgo inicial del individuo, con un
aumento absoluto relativamente pequeño en la mayoría de las personas por lo demás sanas (rango de 4 a 18 hemorragias
extracraneales adicionales por cada 1000 personas durante un período de 10 a 10 años). período de un año, dependiendo del
riesgo base). En revisiones de temas separados se proporciona información adicional sobre los posibles beneficios y riesgos del
sangrado con aspirina. (Consulte "Aspirina en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares y cáncer", sección sobre
"Sangrado" y "AINE (incluida la aspirina): función en la prevención del cáncer colorrectal" .)
Evidencia para la prevención primaria de la trombosis : la evidencia para la prevención primaria de la trombosis en personas
con aPL es mixta, con datos limitados que sugieren un posible beneficio de la aspirina :
●Una revisión Cochrane de 2018 que incluyó 9 ensayos aleatorios con 1044 participantes con aPL positivos que no habían
tenido un evento trombótico concluyó que no había evidencia suficiente para demostrar el beneficio o daño del uso de
aspirina o aspirina más un anticoagulante en estos individuos [ 18 ]. Sin embargo, el número de eventos en los ensayos
analizados fue bajo en general, lo que dificulta la interpretación de los datos. Todos los ensayos incluidos tuvieron un
riesgo de sesgo alto o incierto. Además, la mayoría de los ensayos compararon combinaciones de diferentes terapias, y
sólo un ensayo (el estudio Antifosfolípido Anticuerpo Ácido Acetilsalicílico [APLASA]) comparó la aspirina sola con placebo
[ 19 ].

19
 Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

●El ensayo APLASA es el único ensayo aleatorio que compara aspirina versus placebo en individuos con aPL
persistentemente positivo pero sin antecedentes de trombosis o morbilidad durante el embarazo; En este ensayo, 98
personas (aproximadamente dos tercios con LES) fueron asignadas al azar para recibir aspirina (81 mg al día) o placebo
durante una media de 2,3 años [19 ] . Tres pacientes en el grupo de aspirina desarrollaron trombosis (dos venosas y una
arterial), en comparación con ninguno en el grupo de placebo, una diferencia que no fue estadísticamente significativa
(cociente de riesgo [HR] 1,04, IC 95% 0,69-1,56).
●Un metanálisis de 2014 que consistió principalmente en estudios observacionales que incluyeron a 1208 personas con
aPL (algunas tenían LES y otras no) encontró que las personas que tomaban aspirina en dosis bajas tenían una tasa más
baja de trombosis (OR para la primera trombosis venosa o arterial 0,50, 95 % IC 0,27-0,93) [ 20 ]. Hubo heterogeneidad
significativa entre los estudios. Un análisis de subgrupo demostró que la aspirina en dosis bajas protegía contra la
trombosis arterial pero no venosa, y otro análisis de subgrupo encontró que la aspirina sólo se asoció con una reducción
estadísticamente significativa de la trombosis en estudios retrospectivos (pero no prospectivos).
●También hay evidencia limitada que sugiere un efecto protector de la aspirina para la prevención primaria de la trombosis
entre personas con SAF obstétrico. Un análisis de subgrupo del metanálisis de 2014 discutido anteriormente, limitado a
mujeres sin LES que tenían antecedentes de SAF obstétrico, encontró que la aspirina en dosis bajas se asoció con una
tasa más baja de trombosis (OR combinado 0,25, IC 95 % 0,10-0,62) [ 20 ]. Un análisis retrospectivo de 65 personas con
SAF obstétrico seguido durante una media de ocho años encontró una tasa de trombosis más baja en aquellas que
tomaban aspirina (10 versus 59 por ciento en personas que no tomaban aspirina) [21 ] . Sin embargo, un estudio
observacional prospectivo con 1592 individuos con abortos espontáneos consecutivos, ninguno de los cuales había tenido
un evento trombótico previo, encontró una mayor tasa de eventos trombóticos en el grupo con aPL en comparación con
aquellos sin aPL, a pesar del uso de profilaxis con aspirina en dosis bajas. en total [ 14 ].
●Un metanálisis de seguimiento de 2015 de estudios observacionales que involucraron a 497 personas con un aPL
positivo aislado encontró un riesgo reducido de tromboembolismo entre los pacientes que fueron tratados con aspirina en
dosis bajas en comparación con aquellos que no fueron tratados con aspirina (HR ajustado 0,43, IC del 95%) . 0,25-0,75)
[ 22 ]. Un análisis de subgrupos mostró un efecto protector de la aspirina contra la trombosis arterial (HR 0,43, IC 95 %
0,20-0,93), pero no contra la trombosis venosa (HR 0,49, IC 95 % 0,22-1,11). El análisis excluyó varios estudios
importantes.
El papel de la anticoagulación con warfarina en la prevención primaria de la trombosis se evaluó en un ensayo de 2014 que asignó
aleatoriamente a 166 pacientes positivos para aPL a recibir aspirina en dosis bajas o aspirina en dosis bajas más warfarina de baja
intensidad (índice internacional normalizado objetivo [INR] 1,5). ; rango de 1,3 a 1,7) durante aproximadamente tres años
[ 23 ]. Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes tenían LES y una cuarta parte tenía morbilidad obstétrica. Hubo
cuatro eventos tromboembólicos en cada grupo (5 por ciento; 1,8 por ciento por persona-año), lo que demuestra que la adición de
warfarina de baja intensidad a la aspirina no confirió una reducción significativa del riesgo trombótico. Sin embargo, este estudio no
abordó el beneficio de la warfarina en dosis estándar.

Profilaxis secundaria:

MANEJO INICIAL DE LA TROMBOSIS AGUDA

Enfoque de la anticoagulación : a la mayoría de los pacientes que presentan un evento trombótico y sospecha de síndrome
antifosfolípido (SAF) no se les han realizado pruebas previas de anticuerpos antifosfolípidos (aPL). Además, las pruebas de
confirmación de aPL deben realizarse al menos 12 semanas después de la prueba inicial. Por tanto, la elección inicial del
anticoagulante se basa en gran medida en la sospecha clínica de SAF en el contexto de un nuevo episodio trombótico venoso o
arterial. El diagnóstico de APS y la función de las pruebas de aPL, incluidas las pruebas de aPL mientras el paciente recibe un
anticoagulante, se analizan por separado. (Ver "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido", sección sobre "Cuándo sospechar el
diagnóstico" y "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido", sección sobre "Evaluación diagnóstica" .)
En personas con sospecha de SAF, generalmente se prefiere la warfarina a un anticoagulante oral directo (ACOD), aunque es
razonable utilizar un ACOD en individuos seleccionados. Generalmente individualizamos estas decisiones en función de la
probabilidad clínica de SAF versus un paciente con trombosis y aPL transitoriamente elevado. A continuación se analizan los datos
y los fundamentos relacionados con la elección de anticoagulantes a largo plazo. (Consulte 'Anticoagulación a largo plazo' a
continuación).
En pacientes con trombosis aguda pero sin pruebas previas de aPL, cada uno de los siguientes hallazgos aumenta la probabilidad
de SAF y favorecería el uso de warfarina (precedida por heparina de bajo peso molecular [HBPM]) en lugar de un ACOD:
●Perfil de aPL de alto riesgo : el perfil de alto riesgo incluye la presencia de anticoagulante lúpico (LA) [ 9 ] o aPL doble
positivo (cualquier combinación de LA, anticuerpos anticardiolipina [aCL] o glicoproteína I anti-beta2 [anti-beta2GPI]
anticuerpos), o aPL triple positivo (las tres pruebas de aPL) [ 24 ], especialmente con títulos altos de aCL/anti-beta2GPI.
●Trombosis arterial (en lugar de venosa), particularmente entre pacientes más jóvenes.
●Enfermedad reumática sistémica , especialmente lupus eritematoso sistémico (LES).
●Historia previa de SAF obstétrico o morbilidad durante el embarazo relacionada con SAF.
Los siguientes escenarios sugieren una menor probabilidad de APS y reducirían las preocupaciones sobre el uso de un ACOD:
●Una enfermedad aguda, como una infección viral, que puede causar una positividad transitoria de aPL.

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Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

●Un factor provocador evidente de tromboembolismo venoso (TEV), como una cirugía reciente (en ausencia de otras
características sospechosas de SAF).
●Factores de riesgo cardiovascular tradicionales en un individuo con trombosis arterial.
La administración de heparina y warfarina , los efectos adversos y el tratamiento de la hemorragia se presentan por
separado. (Ver "Heparina y heparina de BPM: Posología y efectos adversos" y "Warfarina y otros AVK: Posología y efectos
adversos" y "Biología de la warfarina y moduladores del control del INR" y "Heparina y heparina de BPM: Posología y efectos
adversos", sección sobre 'Sangrado' y "Manejo del sangrado asociado a warfarina o INR supraterapéutico" .)
La información adicional sobre la dosificación y administración de ACOD se presenta por separado. (Ver "Anticoagulantes orales
directos (ACOD) y anticoagulantes parenterales de acción directa: posología y efectos adversos" .
Revisiones temáticas separadas brindan detalles adicionales sobre el manejo con respecto a la estabilización inicial y el manejo de
eventos tromboembólicos venosos y arteriales, que son similares al manejo en individuos sin SAF, con la excepción de que se
prefiere la warfarina a un ACOD :
●Embolia pulmonar (consulte "Descripción general de la embolia pulmonar aguda en adultos" y "Enfoque del tratamiento
trombolítico (fibrinolítico) en la embolia pulmonar aguda: selección y administración de pacientes" )
●Trombosis venosa profunda (TVP) (ver "Descripción general del tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP)
proximal y distal de las extremidades inferiores" )
●Accidente cerebrovascular (consulte "Evaluación inicial y tratamiento del accidente cerebrovascular agudo" y "Enfoque de
la terapia de reperfusión para el accidente cerebrovascular isquémico agudo" y "Tratamiento antitrombótico temprano del
accidente cerebrovascular isquémico agudo y el ataque isquémico transitorio" )
●Infarto de miocardio (ver "Resumen del tratamiento agudo de los síndromes coronarios agudos sin elevación del
ST" y "Resumen del tratamiento agudo del infarto de miocardio con elevación del ST" )
●Otros sitios (ver "Oclusión de la arteria central y de las ramas de la retina" e "Infarto renal" y "Oclusión aguda de la arteria
mesentérica" )
Importancia de las pruebas de coagulación iniciales : se deben realizar pruebas iniciales del tiempo de protrombina (PT) y del
tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) en todos los individuos con tromboembolismo. Esta prueba es particularmente
importante en personas con APS porque los aPL pueden prolongar artificialmente estos tiempos de coagulación (el fenómeno
LA). Es más probable que el aPTT se prolongue artificialmente, pero ambas pruebas pueden resultar anormales. La prolongación
de los tiempos de coagulación es un artefacto de laboratorio y no refleja ningún grado de anticoagulación. (Consulte "Uso clínico de
pruebas de coagulación", sección sobre "Causas de PT prolongado" y "Uso clínico de pruebas de coagulación", sección sobre
"Causas de aPTT prolongado" .)
Si el PT basal y/o el aPTT son prolongados, no se pueden utilizar para evaluar adecuadamente la anticoagulación y es necesario
utilizar un ensayo alternativo que sea insensible al aPL (p. ej., actividad antifactor Xa para la heparina, reactivo de tromboplastina
alternativo para warfarina ). (Consulte 'Monitoreo de anticoagulantes' a continuación).

PREVENCIÓN DE LA TROMBOSIS SECUNDARIA La prevención secundaria de la trombosis se refiere al período

posterior a los tres a seis meses iniciales de tratamiento del evento trombótico agudo. En ese momento, los pacientes deberían
haber tenido pruebas confirmatorias de anticuerpos antifosfolípidos (aPL) para demostrar la persistencia de los
aPL. (Consulte "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido", sección sobre "Momento de realizar las pruebas" .)
Anticoagulación a largo plazo : para la mayoría de las personas no embarazadas con síndrome antifosfolípido (SAF), sugerimos
la anticoagulación con warfarina en lugar de un anticoagulante oral directo (ACOD). Esto es especialmente cierto para personas
que han tenido una trombosis arterial.
La evidencia sugiere que los ACOD son menos efectivos que la warfarina para la prevención de la trombosis recurrente en
pacientes con SAF [ 25-31 ], especialmente en aquellos con antecedentes de eventos arteriales. Sin embargo, el uso de ACOD
puede ser razonable en algunos casos seleccionados de SAF, particularmente entre aquellos que tienen características de
enfermedad de menor riesgo (trombosis venosa única y perfil de aPL de bajo riesgo) o aquellos que no pueden tolerar la
warfarina. Un perfil de aPL de bajo riesgo se define como anticardiolipina aislada (aCL) o glicoproteína I anti-beta2 (anti-beta2GPI)
en títulos bajos a medios [ 16 ]. En estos entornos, es importante informar al paciente sobre la evidencia disponible y el posible
beneficio reducido de un ACOD en comparación con la warfarina.
Los datos que respaldan el mayor riesgo de trombosis recurrente asociada con el uso de ACOD en comparación
con warfarina incluyen los siguientes:
●El ensayo más grande para comparar warfarina con un ACOD para la prevención secundaria de la trombosis asignó al
azar a 190 pacientes con SAF y trombosis venosa o arterial para recibir warfarina o rivaroxabán durante un período de tres
años [ 31 ]. Rivaroxabán no alcanzó el margen de no inferioridad preespecificado de 1,40. Hubo más trombosis recurrentes
en el grupo de rivaroxaban (6,3 por ciento de los pacientes tratados con warfarina versus 11,6 por ciento de los pacientes
tratados con rivaroxaban; riesgo relativo [RR] 1,83; IC del 95 %: 0,71 a 4,76), y los eventos trombóticos recurrentes en el
grupo de rivaroxaban fueron predominantemente arterial, y el accidente cerebrovascular recurrente ocurrió en el 10 por
ciento de los pacientes que recibieron rivaroxaban versus ninguno de los que recibieron warfarina. Los eventos
hemorrágicos mayores fueron similares entre los dos grupos.
●Un ensayo de 2018 que asignó al azar a 120 pacientes con SAF trombótico y triple positividad aPL para
recibir warfarina o rivaroxaban se interrumpió temprano a los 1,5 años debido a una mayor tasa del resultado compuesto
de eventos tromboembólicos, hemorragia mayor y muerte vascular en el grupo de rivaroxaban ( 3 por ciento con warfarina
versus 19 por ciento con rivaroxaban) [ 27 ]. Se produjeron eventos tromboembólicos en el 12 por ciento de los pacientes
del grupo de rivaroxabán (cuatro accidentes cerebrovasculares isquémicos y tres infartos de miocardio) en comparación

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Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

con ninguno en el grupo de warfarina. También hubo más eventos hemorrágicos graves en el grupo de rivaroxaban (7
frente a 3 por ciento).
●En un ensayo de 2016, 110 pacientes con SAF y antecedentes de tromboembolismo venoso (TEV) únicamente que
habían estado tomando warfarina durante al menos tres meses fueron asignados al azar para continuar con la warfarina
(índice internacional normalizado [INR] objetivo de 2,5) o cambiar a rivaroxabán para seis meses [ 25 ]. No se observaron
eventos trombóticos en ninguno de los grupos durante el seguimiento de seis meses. El resultado primario de este ensayo
fue el potencial de trombina endógena (un marcador de laboratorio de generación de trombina), que fue inferior para
rivaroxaban en comparación con warfarina. Además, la duración del seguimiento fue corta, el ensayo excluyó a personas
con antecedentes de eventos arteriales o trombosis recurrentes, y la proporción de participantes con un perfil de
anticuerpos de alto riesgo (es decir, triple positividad) fue baja: sólo el 28 por ciento. .
●En un ensayo abierto de 2022 (cerrado a inscripción en 2019) que incluyó a 48 pacientes con SAF trombótico
(aproximadamente un tercio con trombosis arterial) que fueron asignados al azar para recibir apixaban o warfarina , se
produjo un accidente cerebrovascular en 6 de 23 pacientes del grupo de apixaban. brazo en comparación con 0 de 25 del
brazo de warfarina durante el período de seguimiento de 12 meses [ 32 ]. Hubo un evento hemorrágico importante en el
grupo de warfarina y ninguno en el grupo de apixaban. La dosis de apixaban aumentó aproximadamente a la mitad del
ensayo, de 2,5 mg dos veces al día (la dosis para la profilaxis primaria del TEV) a 5 mg dos veces al día (la dosis para el
tratamiento de la fibrilación auricular y el TEV). Otras limitaciones incluyeron la terminación anticipada, la baja acumulación
de pacientes y múltiples modificaciones del protocolo.
●Una revisión sistemática de 2016 que incluyó 122 informes de casos de pacientes con SAF tratados con ACOD identificó
a 19 pacientes que experimentaron una trombosis recurrente durante la terapia con ACOD [ 26 ]. La triple positividad para
aPL se asoció con un riesgo 3,5 veces mayor de trombosis recurrente. Estudios observacionales adicionales también han
documentado tasas relativamente más altas de trombosis recurrente en individuos tratados con ACOD, especialmente
aquellos con triple positividad de aPL y/o trombosis arterial previa [ 26,29,33 ].
Trombosis venosa : para pacientes con TEV, sugerimos anticoagulación con warfarina con un INR objetivo de 2,5 (rango 2 a 3)
en lugar de un rango de INR más alto, como 3 a 4. Nuestro enfoque generalmente es consistente con las pautas [ 34-36 ] . Las
personas que están embarazadas o que quedan embarazadas reciben tratamiento con heparina de bajo peso molecular
(HBPM). (Consulte "Síndrome antifosfolípido: implicaciones obstétricas y manejo durante el embarazo", sección sobre "Manejo del
SAF durante el embarazo" y "Manejo durante el embarazo" a continuación).
La evidencia que respalda la warfarina de intensidad estándar con un rango de INR objetivo de 2 a 3 en lugar de un rango de INR
más alto en personas con SAF y TEV proviene de dos ensayos aleatorios y estudios observacionales adicionales que se presentan
a continuación. Los estudios mostraron tasas generales bajas de trombosis recurrente que no parecían ser más bajas en pacientes
que recibieron warfarina con el rango objetivo de INR más alto:
●En un ensayo de 2003, 114 pacientes con aPL y un TEV previo o trombosis arterial fueron asignados aleatoriamente para
recibir warfarina de intensidad estándar (INR 2 a 3) o warfarina de alta intensidad (INR 3,1 a 4) y fueron seguidos durante
2,7 años. 37 ]. La diferencia en la tasa de trombosis recurrente no fue estadísticamente significativa y mostró una
tendencia hacia un mayor riesgo de trombosis con la terapia de alta intensidad (3,4 por ciento con intensidad estándar
versus 10,7 por ciento con alta intensidad; índice de riesgo [HR] para el grupo de warfarina de alta intensidad 3,1; IC del 95
%: 0,6-15). Los episodios de sangrado ocurrieron a tasas similares en ambos grupos (2,2 y 3,6 por ciento por año para los
grupos de tratamiento de intensidad moderada y alta, respectivamente).
●En un ensayo de 2005, 109 pacientes con SAF y TEV previo o trombosis arterial fueron asignados aleatoriamente para
recibir warfarina en intensidad estándar (INR 2 a 3) o alta intensidad (INR 3 a 4,5) durante 3,6 años [38 ] . Las tasas de
trombosis recurrente no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos (5,5 para intensidad estándar y 11,1 por ciento
para alta intensidad; HR para el grupo de warfarina de alta intensidad 1,97, IC 95% 0,49-7,89). Hubo una tendencia hacia
más episodios hemorrágicos en pacientes que recibieron terapia de alta intensidad en comparación con warfarina de
intensidad estándar (27,8 versus 14,6 por ciento, respectivamente; HR 2,18, IC 95% 0,92-5,15).
●Un estudio retrospectivo que incluyó a 66 personas con SAF (la mitad de las cuales también tenía lupus eritematoso
sistémico [LES]) tratadas con warfarina hasta un INR objetivo de 3,5 (rango de INR de 3 a 4) durante aproximadamente
cinco años encontró una tasa de hemorragia anualizada del 6 por ciento por 100 pacientes-año (IC del 95%: 1,6-15,0)
[ 39 ]. Hubo cuatro episodios hemorrágicos importantes, ninguno de los cuales fue mortal. La tasa de hemorragia
intracraneal fue del 1,5 por ciento por 100 pacientes-año (IC del 95%: 0,4-8,4). Estas tasas de hemorragia son similares o
ligeramente superiores a las observadas en los ensayos con anticoagulantes o en otras poblaciones tratadas con
anticoagulantes. A pesar del objetivo de anticoagulación relativamente intensiva, seis pacientes tuvieron eventos
trombóticos recurrentes (9 por ciento por 100 pacientes-año).
Las discusiones generales sobre los factores de riesgo de hemorragia con anticoagulación y los factores que afectan el control del
INR se presentan por separado. (Ver "Riesgos y prevención de hemorragias con anticoagulantes orales" y "Biología de la warfarina
y moduladores del control del INR", sección sobre "Descripción general del control del INR" .)
La información adicional sobre la dosificación y administración de ACOD se presenta por separado. (Ver "Anticoagulantes orales
directos (ACOD) y anticoagulantes parenterales de acción directa: posología y efectos adversos" .
Trombosis arterial : el tratamiento óptimo de los pacientes con SAF que han tenido un evento arterial (accidente cerebrovascular
isquémico o infarto de miocardio) es menos claro y falta consenso entre los expertos [ 34,40 ]. Las opciones incluyen warfarina de
intensidad estándar (rango INR 2 a 3), warfarina de intensidad estándar más aspirina en dosis bajas y warfarina de intensidad más
alta (INR >3). Las personas con trombosis arterial previa tienen un alto riesgo de trombosis arterial recurrente si se tratan con un
ACOD en lugar de warfarina. (Ver 'Anticoagulación a largo plazo' más arriba).
Para la mayoría de los pacientes con trombosis arterial, sugerimos warfarina de intensidad estándar (rango INR 2 a 3)
más aspirina en dosis bajas en lugar de un rango INR más alto y/o cualquiera de las terapias solas. Si están presentes, también se
deben abordar otros factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión, la hiperlipidemia y el tabaquismo. Sin embargo,

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algunos pacientes con trombosis arterial que no tienen otros factores de riesgo cardiovascular pueden ser tratados razonablemente
con warfarina de intensidad estándar sola.
Las directrices del 13.º y 16.º Congreso Internacional sobre Anticuerpos Antifosfolípidos incluyeron recomendaciones de que los pacientes con SAF y trombosis arterial reciban aspirina en dosis
bajas más warfarina de intensidad estándar (rango INR 2 a 3) o warfarina a un INR >3 [ 17]. ,34 ]. Sin embargo, varios expertos
creen que la warfarina de intensidad estándar es igualmente eficaz en este contexto. Las directrices de la Alianza Europea de
Asociaciones de Reumatología (EULAR) incluyen todas estas opciones para la prevención secundaria de la trombosis arterial, con
la salvedad de que se debe tener en cuenta el riesgo individual de hemorragia y trombosis recurrente de cada paciente [16 ] .
Hay datos limitados para ayudar a guiar el enfoque óptimo de anticoagulación en pacientes con SAF que han tenido un evento
arterial:
●Los datos que respaldan la anticoagulación de intensidad estándar con warfarina se describen anteriormente en los
ensayos aleatorios (ver "Trombosis venosa" más arriba), en los que casi el 25 por ciento de las trombosis en cada uno de
los estudios fueron arteriales [ 37,38 ]. Sin embargo, se pueden sacar conclusiones limitadas dado el pequeño número de
pacientes con eventos arteriales.
●Una revisión sistemática de estudios en su mayoría retrospectivos observó un efecto de la dosis de la anticoagulación,
con menos eventos trombóticos recurrentes con un INR >3 (3,8 por ciento; 4 arterial y 1 venoso) en comparación con un
INR <3 (23 por ciento; 13 arterial y 16 venoso). [ 41 ]. Estos hallazgos favorecen un INR más alto para pacientes con
eventos arteriales; sin embargo, la eficacia de un INR más alto nunca se ha evaluado en un ensayo aleatorio.
●Un ensayo que asignó aleatoriamente a 20 personas con SAF y accidente cerebrovascular isquémico a
recibir aspirina sola (100 mg) o aspirina más warfarina (INR 2 a 3) encontró una mayor incidencia acumulada de accidente
cerebrovascular recurrente en el grupo que recibió aspirina sola en un seguimiento medio. de aproximadamente cuatro
años [ 42 ]. Sin embargo, este ensayo no incluyó un grupo de warfarina sola. No se especificó el número y tipo de eventos
en cada grupo.
●Un pequeño estudio retrospectivo que involucró a 90 pacientes con SAF y antecedentes de trombosis arterial evaluó el
papel de la terapia antiplaquetaria dual (DAPT) versus otros enfoques (un único agente antiplaquetario, warfarina sola
o warfarina más un agente antiplaquetario) y reportó una tasa más baja de Trombosis arterial o venosa recurrente con
DAPT [ 43 ]. Sin embargo, el número de individuos en cada grupo era demasiado pequeño para permitir conclusiones
significativas o influir en la práctica.
Monitorización de anticoagulantes : la evaluación precisa de la intensidad de la anticoagulación es importante para el
tratamiento del SAF [ 44 ]. Para las personas con un tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) basal normal que reciben
tratamiento con heparina no fraccionada , el aPTT se puede utilizar para la monitorización. Para las personas con un tiempo de
protrombina (PT)/INR inicial normal, la warfarina se puede controlar mediante mediciones estándar de INR. El control de rutina del
tratamiento con warfarina generalmente se realiza en una clínica de anticoagulación o con una combinación de autocontrol o
autocontrol. (Ver "Warfarina y otros AVK: Posología y efectos adversos", sección "Ajuste de dosis inicial basado en
INR" y "Warfarina y otros AVK: Posología y efectos adversos", sección "Establecimiento de una dosis de mantenimiento" .)
●Desafíos en la monitorización de PT/INR : algunas personas pueden tener un PT inicial anormal; estos individuos
deben ser monitoreados usando un ensayo distinto al PT e INR estándar, como se detalla a continuación. Aunque la
prolongación del PT inicial es mucho menos común que la prolongación del aPTT inicial en individuos con SAF, la
prolongación del PT inicial puede ocurrir en aproximadamente del 5 al 10 por ciento debido al efecto del anticoagulante
lúpico (LA) [45,46 ] .
La prolongación del valor inicial ocurre con menos frecuencia con el ensayo PT porque la mayoría de las tromboplastinas
utilizadas habitualmente son insensibles al LA y en el ensayo PT se utilizan concentraciones más altas de
fosfolípidos; Estos fosfolípidos titulan la actividad de LA [ 47 ]. En individuos con una prolongación inicial del PT/INR, esta
prolongación inicial no debe interpretarse como que el paciente está anticoagulado, ya que esta prolongación es
estrictamente un artefacto in vitro. (Consulte "Uso clínico de las pruebas de coagulación", sección sobre "Tiempo de
protrombina (TP) e INR" .)
En personas con un PT/INR inicial prolongado, existen otras opciones para controlar la warfarina . Sin embargo, cabe
señalar que estos enfoques tienen limitaciones que deben discutirse con el laboratorio de pruebas antes de su uso
[ 45,47,48 ].
•Se podría utilizar un reactivo de tromboplastina alternativo, como uno que incluya una combinación de
tromboplastinas o uno que haya demostrado ser insensible al aPL o LA del paciente [ 45,48,49 ]. Es posible que no
estén disponibles determinaciones de INR específicas del instrumento para dicho reactivo.
•En principio, se podría utilizar un ensayo para el factor X que utilice un sustrato cromogénico (cambio de color) en
lugar de tiempo para formar un coágulo; esto se conoce como ensayo de factor X cromogénico [ 45,48 ]. Sin
embargo, tal ensayo no ha sido desarrollado ni validado para el monitoreo de warfarina , y si se considera este
enfoque, se debe comunicar con el laboratorio de pruebas. La información adicional sobre el ensayo del factor
cromogénico X se presenta por separado. (Consulte "Uso clínico de pruebas de coagulación", sección sobre "Ensayo
cromogénico del factor X" .)
●Desafíos en la monitorización del aPTT : el aPTT se utiliza para controlar el efecto de la heparina no fraccionada en
dosis terapéuticas ; No se requiere monitoreo de rutina para HBPM a menos que existan dudas sobre la dosificación
debido a un índice de masa corporal muy alto o enfermedad renal crónica.
Para los pacientes con un aPTT basal prolongado que requieren heparina no fraccionada , como en el entorno
perioperatorio, la heparina se puede controlar mediante un ensayo antifactor Xa. (Ver "Uso clínico de pruebas de
coagulación", sección sobre "Monitoreo de heparinas" .)
Duración de la anticoagulación : para la mayoría de las personas con SAF y un evento trombótico no provocado,
recomendamos la anticoagulación de por vida. Esto se basa en la alta probabilidad de recurrencia sin anticoagulación y la
naturaleza potencialmente devastadora de los eventos tromboembólicos recurrentes, especialmente los arteriales.

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Sin embargo, se puede considerar suspender la anticoagulación en pacientes seleccionados con SAF con una trombosis
claramente provocada, especialmente en el contexto de títulos bajos de aPL, después de discutir los riesgos y beneficios con el
paciente. En pacientes con una prueba de LA persistentemente positiva realizada sin anticoagulación y/o títulos de aCL/anti-
beta2GPI de moderados a altos, los aPL generalmente no desaparecen durante el seguimiento a largo plazo. Por lo tanto, se debe
repetir el aPL si se considera suspender la anticoagulación; sin embargo, los resultados de la repetición de las pruebas no deben
ser el único determinante de la decisión.
La evidencia de series retrospectivas muestra una alta tasa de tromboembolismo recurrente en personas con SAF que
suspendieron la anticoagulación, con estimaciones de aproximadamente 50 a 70 por ciento, o 30 por ciento por año [50 - 52 ] . Sin
embargo, también hay evidencia que sugiere que el riesgo real de trombosis recurrente en pacientes con SAF que han recibido un
ciclo inicial de anticoagulación puede no ser tan alto como se pensaba anteriormente. Una revisión sistemática para evaluar el
riesgo de recurrencia después de un primer TEV (con 3114 pacientes de 6 ensayos aleatorios y 2 estudios de cohortes) encontró
una tendencia hacia un mayor riesgo de recurrencia de TEV después de suspender la anticoagulación que no alcanzó significación
estadística [53 ] . Sin embargo, la calidad de la evidencia fue baja y no se realizaron dos mediciones separadas de aPL.
Es probable que los factores de riesgo de trombosis distintos de los aPL también contribuyan a los episodios trombóticos
recurrentes. Un análisis retrospectivo de 11 pacientes que tenían antecedentes de un único evento vascular (en su mayoría TEV
provocado) encontró que era posible suspender con éxito la anticoagulación en pacientes seleccionados con aPL positivo después
de una media de 25 meses [54 ] . En 2 pequeñas series de casos que involucraron a 10 y 11 pacientes con SAF cuyos aPL se
volvieron persistentemente negativos, no se observó recurrencia de la trombosis después de suspender la anticoagulación durante
el período de seguimiento de uno a dos años [55,56 ] . Sin embargo, en ambas series, ninguno de los pacientes presentó trombosis
arterial y la mayoría de los pacientes tenían un factor de riesgo reversible adicional de TEV. Además, los pacientes portaban solo
un aPL positivo, lo que sugiere que tenían un perfil de aPL de menor riesgo y la duración del seguimiento fue corta.
Papel limitado de los agentes alternativos : se han estudiado anticoagulantes alternativos u opciones terapéuticas
complementarias, pero la evidencia disponible no respalda su uso rutinario.
●Otros anticoagulantes : los datos sobre los ACOD se analizan anteriormente (consulte 'Anticoagulación a largo
plazo' más arriba). Sólo un informe de caso describió la experiencia con fondaparinux en un paciente con SAF que no
tenía un INR terapéutico estable con warfarina y posteriormente desarrolló sospecha de trombocitopenia inducida por
heparina (TIH) en el contexto de HBPM [ 57 ]. Durante los 18 meses siguientes, el paciente no tuvo ningún evento
tromboembólico mientras tomaba fondaparinux. Se necesitan más datos antes de que se pueda considerar el uso de
fondaparinux como una alternativa a la HBPM o la warfarina.
●Agentes inmunomoduladores : el APS es un trastorno autoinmune; Por tanto, se ha propuesto el papel de los agentes
inmunomoduladores para el tratamiento del SAF [ 58 ]. Sin embargo, faltan datos de alta calidad para guiar la práctica y no
hay evidencia de buena calidad para guiar la selección de un agente inmunomodulador específico. A menudo
agregamos hidroxicloroquina (HCQ) y estatinas para pacientes con trombosis recurrente a pesar de una anticoagulación
adecuada, y a menudo usamos rituximab para pacientes con manifestaciones hematológicas de APS (p. ej.,
trombocitopenia) o una microangiopatía trombótica (MAT). (Ver 'Trombocitopenia' a continuación).
•Rituximab : el rituximab se puede utilizar en pacientes aPL positivos con manifestaciones hematológicas o MAT
(junto con otras terapias para una MAT primaria según esté indicado) [ 59 ]; sin embargo, no hay datos suficientes
para recomendar el uso rutinario de rituximab en el SAF trombótico. Rituximab se usa a menudo en otras
enfermedades reumáticas sistémicas, y los estudios sugieren que rituximab reduce los títulos de anticuerpos en
varias enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos. Los informes de casos han respaldado el uso de
rituximab en casos difíciles de SAF [ 60-62 ]. Además, un ensayo piloto abierto de fase 2 para el tratamiento de
manifestaciones no estándar del SAF (trombocitopenia, úlceras cutáneas y disfunción cognitiva) incluyó a 19
pacientes y encontró que el rituximab fue bien tolerado y eficaz en algunos pacientes; rituximab no tuvo efecto sobre
los niveles de aPL en este estudio [ 63 ]. (Consulte 'Manifestaciones específicas del sistema de órganos' a
continuación).
•Hidroxicloroquina : la HCQ se puede utilizar como tratamiento adicional en el SAF difícil de tratar. La HCQ se utiliza
de forma rutinaria en el tratamiento del LES, pero los datos son insuficientes para recomendar su uso en el contexto
de APS o aPL sin LES. En personas con LES y SAF, la HCQ parece reducir la incidencia de complicaciones
trombóticas, pero no está claro si la reducción se debe al tratamiento del LES o del SAF [ 2,6,64 ].
●Estatinas : las estatinas se pueden utilizar como tratamiento adicional en el SAF difícil de tratar. Datos limitados sugieren
que las estatinas pueden tener un efecto beneficioso para los pacientes con SAF al reducir los marcadores
proinflamatorios y protrombóticos [ 65 - 67 ]. Sin embargo, no hay datos suficientes para recomendar el uso rutinario de
estatinas en pacientes con SAF en ausencia de hiperlipidemia.
●Eculizumab : eculizumab se ha utilizado en el SAF refractario [ 68 ]. El uso en APS catastróficos (CAPS) se analiza por
separado. (Consulte "Síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS)", sección sobre 'Eculizumab' ).
Tromboembolismo recurrente a pesar de una anticoagulación adecuada : el tromboembolismo recurrente a pesar de una
anticoagulación adecuada es relativamente raro y, a menudo, existen circunstancias únicas que deben considerarse. Hay varias
intervenciones posibles y la elección entre ellas es individualizada.
●Es importante determinar que el paciente se encontraba terapéuticamente anticoagulado con warfarina al momento del
evento. También es importante evaluar otros posibles factores de riesgo de trombosis reversible y abordarlos si están
presentes. (Consulte 'Monitoreo de anticoagulantes' más arriba).
●Si la trombosis recurrente ocurrió a pesar de un INR adecuado documentado (rango 2 a 3) y sin un factor de riesgo de
trombosis importante adicional (p. ej., cirugía reciente, inmovilidad, uso de estrógenos), un enfoque es aumentar el INR
objetivo (p. ej., rango 3 a 3). 4). Este enfoque puede ser más apropiado para un individuo que tuvo un evento recurrente
cuando el INR estaba en el extremo inferior del rango objetivo en el momento del evento (p. ej., INR de 2,1). Sin embargo,

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no hay datos de ensayos aleatorios que respalden el uso de warfarina de mayor intensidad . (Ver 'Trombosis venosa' más
arriba).
●Un enfoque alternativo es cambiar de warfarina a LMWH. Este enfoque puede ser más apropiado para un individuo que
tuvo un evento recurrente cuando el INR estaba en el extremo superior del rango objetivo en el momento del evento (p. ej.,
INR de 2,9). Este enfoque se basa en gran medida en nuestra experiencia y en los datos de una pequeña serie que mostró
el uso exitoso de HBPM después del fracaso inicial de la warfarina [ 69 ]. (Ver "Heparina y heparina de bajo peso
molecular: dosificación y efectos adversos" .)
●Además de los cambios en la anticoagulación (aumentar el INR objetivo o cambiar a HBPM), algunos expertos pueden
agregar otro medicamento, como aspirina en dosis bajas , HCQ y/o una estatina, como se analizó
anteriormente. (Ver 'Papel limitado de agentes alternativos' más arriba).

OTRAS CONSIDERACIONES DE TRATAMIENTO

Seguimiento de rutina : las personas que no padecen otras enfermedades autoinmunes sistémicas y que toleran la
anticoagulación generalmente son atendidas de forma ambulatoria una o dos veces al año.
La monitorización de laboratorio de rutina se limita a estudios de coagulación (realizados antes de iniciar la anticoagulación y
durante la terapia para guiar la dosificación), un hemograma completo (CBC) y un panel metabólico para evaluar la función
renal. (Consulte "Warfarina y otros AVK: posología y efectos adversos", sección sobre "Manejo ambulatorio" .)
Después de la confirmación de la positividad persistente de los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) durante el diagnóstico inicial del
síndrome antifosfolípidos (SAF), generalmente no está indicado repetir la prueba de aPL a menos que ayude con futuras
decisiones de tratamiento. (Ver 'Duración de la anticoagulación' más arriba).
Los pacientes que presentan síntomas debido a la afectación de sistemas orgánicos (p. ej., síntomas cardíacos, enfermedad renal)
deben someterse a evaluaciones adecuadas en función de sus síntomas. (Consulte 'Manifestaciones específicas del sistema de
órganos' a continuación).
Reducción de los factores de riesgo : además de la terapia antitrombótica, se debe prestar atención a minimizar los factores de
riesgo modificables de trombosis recurrente. Durante el período perioperatorio, la reducción del riesgo puede incluir minimizar el
período en el que se interrumpe la anticoagulación, iniciar la deambulación temprana y otras medidas para reducir la estasis
venosa. (Ver "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes" .)
En general, cuando sea posible, se deben evitar los medicamentos que contienen estrógenos en personas con
SAF. (Ver "Anticoncepción: asesoramiento para mujeres con trombofilias hereditarias", sección sobre "Historia personal de
trombosis venosa" .)
Manejo durante el embarazo : la warfarina no se usa durante el embarazo (especialmente el primer trimestre) debido a los
riesgos de teratogenicidad. Cualquier persona con SAF que quede embarazada recibe tratamiento con heparina de bajo peso
molecular (HBPM) en lugar de warfarina, como se analiza por separado. (Ver "Síndrome antifosfolípido: implicaciones y manejo
obstétrico en el embarazo" y "Uso de anticoagulantes durante el embarazo y el posparto" .)

MANIFESTACIONES ESPECÍFICAS DEL SISTEMA DE ÓRGANOS Aparte de la trombosis, otras manifestaciones "no

criteriosas" del síndrome antifosfolípido (SAF) pueden requerir tratamiento adicional.

Las manifestaciones no incluidas en los criterios se refieren a manifestaciones clínicas del SAF que no forman parte de los criterios
de clasificación revisados de Sapporo ( tabla 1 ). Estas manifestaciones incluyen enfermedad de la válvula cardíaca, afectación del
sistema nervioso central, enfermedad renal, anemia hemolítica y trombocitopenia. (Ver "Manifestaciones clínicas del síndrome
antifosfolípido", sección sobre "Manifestaciones clínicas" .)
Enfermedad cardíaca : la valvulopatía cardíaca debida a depósitos endocárdicos trombóticos no bacterianos (NBTE) puede
causar complicaciones embólicas sistémicas. Por lo general, no examinamos a los pacientes con SAF para detectar valvulopatía
cardíaca mediante ecocardiografía a menos que sean sintomáticos (p. ej., un nuevo accidente cerebrovascular cardioembólico o
insuficiencia cardíaca) o se aprecie un nuevo soplo en el examen cardíaco. (Consulte "Endocarditis trombótica no bacteriana",
sección sobre "Imágenes" y "Endocarditis trombótica no bacteriana", sección sobre "Ecocardiografía" .)
En individuos con SAF que tienen afectación valvular, la terapia antiplaquetaria y la warfarina no parecen causar regresión de las
lesiones valvulares, pero estas terapias pueden prevenir eventos embólicos clínicos [ 70 ]. En ausencia de datos de alta calidad,
nuestro enfoque para el tratamiento de pacientes con anticuerpos antifosfolípidos (aPL) positivos y enfermedad valvular que no han
tenido una trombosis es el siguiente:
●La mayoría de los pacientes con aPL positivo y engrosamiento valvular son tratados con dosis bajas de aspirina (p. ej., 81
mg al día), aunque faltan datos de alta calidad que respalden esta práctica.
●En pacientes con alto riesgo de enfermedad embólica (p. ej., con vegetaciones), aquellos que han tenido embolización
sistémica o aquellos que han tenido un infarto de miocardio, se debe iniciar la anticoagulación. La anticoagulación
generalmente se inicia con heparina y se pasa a warfarina (con o sin aspirina ), con un índice internacional normalizado
(INR) de 2 a 3.
Este enfoque es consistente con un informe de consenso de 2003 sobre enfermedades cardíacas en APS, así como con las pautas
generales del Colegio Americano de Médicos del Tórax (ACCP) que recomiendan la anticoagulación y el control de la enfermedad
subyacente en individuos con NBTE y embolias sistémicas o pulmonares en pacientes con SAF. la ausencia de APS
[ 71,72 ]. Parece razonable extrapolar esta recomendación a personas con SAF, aunque dichas personas no fueron incluidas en la

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Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

mayoría de los estudios. Puede encontrar información adicional sobre la gestión de NBTE en otros lugares. (Ver "Endocarditis
trombótica no bacteriana" .)
No existen recomendaciones claras para los pacientes que presentan un evento tromboembólico secundario a vegetaciones
cardíacas mientras reciben anticoagulación. En tales casos, trataríamos a estos pacientes de una manera similar a la descrita
anteriormente para los pacientes con SAF que tienen un tromboembolismo recurrente a pesar de una anticoagulación adecuada
con warfarina ( ver "Tromboembolismo recurrente a pesar de una anticoagulación adecuada" más arriba). Puede ser necesaria una
consulta quirúrgica para quienes tienen complicaciones tromboembólicas del NBTE a pesar de la anticoagulación.
Manifestaciones del sistema nervioso central : el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico en pacientes con SAF
trombótico generalmente implica terapia antitrombótica y otras intervenciones, dependiendo de si el paciente ya está recibiendo
anticoagulación. (Consulte "Evaluación inicial y tratamiento del accidente cerebrovascular agudo" y "Prevención de la trombosis
secundaria" más arriba).
Además del accidente cerebrovascular, las personas con SAF pueden desarrollar lesiones de la sustancia blanca en las imágenes
por resonancia magnética (MRI). Estas lesiones son inespecíficas y también pueden desarrollarse en otras afecciones como la
migraña. (Ver "Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido", sección sobre "Afectación neurológica" .)
Para un individuo con aPL que tiene lesiones de sustancia blanca pero sin sospecha clínica de accidente cerebrovascular
isquémico, la función de la aspirina en dosis bajas es controvertida; No hay datos a favor o en contra de la aspirina. Las decisiones
sobre si se debe utilizar aspirina en dosis bajas generalmente se toman evaluando el riesgo cardiovascular general. (Ver "Aspirina
en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares y cáncer" .)
Enfermedad renal : las complicaciones del SAF que afectan al riñón incluyen nefropatía por aPL, trombosis de injertos
arteriovenosos en personas que reciben hemodiálisis y trombosis después de un trasplante de riñón. El tratamiento de estas
complicaciones se analiza por separado. (Ver "El síndrome antifosfolípido y el riñón" .)
Trombocitopenia : muchas personas con SAF tienen trombocitopenia leve que no requiere tratamiento. La trombocitopenia en el
SAF puede ocurrir por varios mecanismos, incluida la unión directa del aPL a los fosfolípidos asociados a las plaquetas, la
trombocitopenia inmune (PTI) concurrente u otro trastorno trombocitopénico concurrente.
Un cuadro similar a la microangiopatía trombótica (MAT) puede ocurrir en individuos con SAF, con trombocitopenia severa y
anemia hemolítica microangiopática (MAHA), que se infiere de la presencia de esquistocitos ( imagen 3 ) en el frotis de sangre
periférica.
●En algunos casos, estos individuos tienen una deficiencia grave de la proteasa ADAMTS13, compatible con púrpura
trombocitopénica trombótica inmune (PTT) [ 73,74 ]. No está claro si el APS aumenta el riesgo de PTT inmune o si estos
informes de casos simplemente demuestran la asociación de dos enfermedades autoinmunes en el mismo paciente
[ 75,76 ]. (Ver "Diagnóstico de PTT inmune" .)
●En otros casos, el paciente puede tener SAF catastrófico (CAPS), caracterizado por una enfermedad trombótica
generalizada con insuficiencia multiorgánica. (Ver "Síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS)" .)
Las dos consideraciones principales en individuos con SAF y trombocitopenia son el tratamiento apropiado para la trombocitopenia
y la seguridad de la anticoagulación para el tromboembolismo en un individuo con un recuento bajo de plaquetas.
●Manejo de la trombocitopenia : se debe investigar la causa subyacente de la trombocitopenia porque las MAT se tratan
de manera diferente a otras causas de trombocitopenia, como la PTI, la trombocitopenia inducida por fármacos o la
trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La evaluación se describe por separado. (Ver "Abordaje diagnóstico de la
trombocitopenia en adultos" .)
La PTI es un diagnóstico de exclusión y generalmente no se realiza en el contexto del SAF, aunque las personas con PTI
conocida pueden desarrollar SAF. La destrucción inmunitaria de plaquetas debido a la PTI o a un fenómeno similar a la
PTI no siempre requiere tratamiento, especialmente si el recuento de plaquetas es >30 000/microL. Para los pacientes que
sí requieren tratamiento, la terapia generalmente incluye glucocorticoides y/o inmunoglobulina intravenosa (IVIG), similar a
las personas sin APS. La decisión de utilizar terapia inmunosupresora, la elección y secuencia de las terapias y el
seguimiento de la respuesta se analizan por separado. (Ver "Tratamiento inicial de la trombocitopenia inmunitaria (PTI) en
adultos" .)
•Posible MAT : para aquellos con evidencia de MAT, se debe evaluar la posibilidad de TTP o MAT inducida por
fármacos; El recambio plasmático terapéutico para un diagnóstico presuntivo de PTT puede ser apropiado mientras
se esperan los resultados de las pruebas de diagnóstico. (Ver "Enfoque diagnóstico ante la sospecha de PTT, SUH u
otra microangiopatía trombótica (MAT)" .)
•Posible trombocitopenia inducida por fármacos : para aquellos con una posible causa de trombocitopenia
inducida por fármacos, se deben suspender los medicamentos implicados. Puede ser apropiado realizar pruebas de
anticuerpos drogodependientes. (Ver "Trombocitopenia inmunitaria inducida por fármacos" .)
•Posible TIH : para aquellos con posible TIH, se debe suspender la heparina y administrar un anticoagulante sin
heparina mientras se esperan los resultados de las pruebas de laboratorio. (Ver "Presentación clínica y diagnóstico de
la trombocitopenia inducida por heparina" .)
●Seguridad de la anticoagulación en el contexto de trombocitopenia : todos los anticoagulantes aumentan el riesgo
de hemorragia y la decisión de utilizar un anticoagulante debe equilibrar los riesgos potenciales con los beneficios
potenciales.
La seguridad de la anticoagulación en individuos con SAF y trombocitopenia no se ha estudiado bien, pero la extrapolación
de otras poblaciones sugiere que la anticoagulación es razonable en individuos con un recuento de plaquetas >50 000 a
60 000/microL, siempre y cuando no haya sangrado activo clínicamente significativo. y el recuento de plaquetas es
estable. La anticoagulación puede ser apropiada en aquellos con recuentos más bajos (p. ej., tan bajos como
30.000/microL), especialmente si el individuo está recibiendo una terapia que se espera que aumente el recuento [77,78 ] .

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Para aquellos que requieren anticoagulación pero tienen trombocitopenia más grave, pueden estar indicadas
intervenciones para aumentar el recuento de plaquetas, adaptadas a la causa específica de la trombocitopenia. Este tema
se analiza con más detalle por separado. (Ver "Anticoagulación en personas con trombocitopenia" .)
La trombocitopenia no reduce el riesgo de tromboembolismo en personas con SAF [ 79,80 ]. Se debe utilizar el criterio clínico para
sopesar los riesgos y beneficios de la anticoagulación para cada paciente, especialmente para aquellos con recuentos de
plaquetas más bajos. (Consulte 'Prevención de la trombosis secundaria' más arriba).

PRONÓSTICO El pronóstico de los pacientes con SAF depende de las manifestaciones clínicas que conducen al

diagnóstico. Por ejemplo, el pronóstico es particularmente malo durante el episodio inicial cuando el paciente presenta una
enfermedad multisistémica como se observa en el SAF catastrófico (CAPS). (Consulte "Síndrome antifosfolípido catastrófico
(CAPS)", sección sobre "Pronóstico" .)
Uno de los estudios observacionales más largos sobre las principales causas de morbilidad y mortalidad del SAF incluyó a 1.000
pacientes que fueron atendidos durante el período 1999 a 2009 [ 81 ]. Durante el período de estudio de 10 años, más del 40 por
ciento de los pacientes de la cohorte original se perdieron durante el seguimiento. La morbilidad y la mortalidad fueron las
siguientes:
●Se produjeron eventos trombóticos o tromboembólicos recurrentes en 166 pacientes durante el primer período de 5 años
del estudio y en 118 pacientes durante el segundo período, aproximadamente la mitad de los cuales estaban
tomando warfarina . Los eventos trombóticos más comunes incluyeron accidentes cerebrovasculares (5 por ciento),
ataques isquémicos transitorios (AIT; 5 por ciento), trombosis venosa profunda (TVP; 4 por ciento) y embolia pulmonar (3,5
por ciento).
●Otras manifestaciones relacionadas con el SAF incluyeron trombocitopenia (9 por ciento), livedo reticularis (8 por ciento),
convulsiones (3 por ciento), engrosamiento o disfunción de las válvulas cardíacas (5 por ciento), anemia hemolítica
microangiopática (MAHA; 4 por ciento) y úlceras cutáneas (3 por ciento). por ciento).
●De los 1.000 pacientes en el estudio, 127 quedaron embarazadas (188 embarazos) y el 73 por ciento tuvo uno o más
nacimientos vivos. Las complicaciones obstétricas más comunes fueron la pérdida prematura del embarazo (17 por
ciento), el parto prematuro (48 por ciento) y la restricción del crecimiento intrauterino (26 por ciento).
La mortalidad en esta cohorte fue del 9,3 por ciento en 10 años. Las causas de muerte incluyeron eventos tromboembólicos
arteriales y venosos (p. ej., accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, embolia pulmonar, CAPS), infección bacteriana y
hemorragia.
Estos datos confirman que los pacientes que sobreviven al episodio inicial siguen en riesgo de sufrir eventos recurrentes. La
terapia antitrombótica con warfarina o aspirina puede reducir el riesgo de complicaciones tromboembólicas u obstétricas
recurrentes, pero no elimina estos riesgos, que a veces pueden ser fatales.

SAF OBSTÉTRICO:

El SAF se caracteriza por la presencia de hallazgos tanto clínicos como de laboratorio. Los cambios en las definiciones de
morbilidad del embarazo incluyeron criterios más explícitos para la edad gestacional y la insuficiencia placentaria.

Criterios obstétricos : "SAF obstétrico" es un término que a veces se utiliza para describir a pacientes con todo lo siguiente:
●Morbilidad del embarazo
●Prueba de anticuerpos antifosfolípidos (aPL) positiva (prueba de anticoagulante lúpico o títulos moderados a altos de
anticardiolipina o anticuerpos anti-β2-glicoproteína-I [IgG o IgM]) dentro de los tres años posteriores al embarazo.
●Hallazgos no atribuibles a uno de los otros cuatro dominios de SAF (macrovascular, microvascular, válvula cardíaca,
hematológico)

Existen varias limitaciones a los criterios utilizados para diagnosticar el SAF obstétrico. Los resultados adversos del embarazo
designados en los criterios son relativamente comunes en todos los embarazos. Además, no se ha demostrado una asociación
entre estos resultados y los anticuerpos aPL porque los estudios a menudo midieron diferentes anticuerpos aPL, utilizaron
diferentes umbrales para resultados positivos, a menudo carecieron de pruebas de confirmación y estuvieron sesgados en la
selección de pacientes y controles.

Nuevos biomarcadores, como el complemento C4 bajo, están ganando credibilidad como predictores adicionales de resultados
adversos en pacientes con anticuerpos aPL, pero requieren más estudios antes de que se pueda recomendar su uso clínico.

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Factores asociados con un mayor riesgo de resultados obstétricos adversos

 Anticoagulante lúpico : principal predictor de malos resultados del embarazo en pacientes con SAF

 Triple positividad : parece ser un factor de mal pronóstico. En un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico de 750
embarazos únicos con SAF primario tratados con aspirina en dosis bajas y heparina profiláctica de bajo peso molecular
desde el primer trimestre, solo el 30% de los pacientes positivos para los tres aPL tuvieron un nacimiento vivo. En
comparación, los pacientes positivos para un solo anticuerpo tenían tasas de nacidos vivos que oscilaban entre el 48 y el 80
% , dependiendo del anticuerpo.

Patogénesis de la morbilidad del embarazo relacionada con el SAF : no se comprende completamente, pero los aFL parecen
afectar una variedad de procesos celulares, incluida la implantación de blastocistos en el endometrio; posterior proliferación,
migración y diferenciación del trofoblasto; activación del complemento y vasculopatía uterina; y, en última instancia,
activación antiangiogénica y protrombótica, que altera el crecimiento fetal.

RIESGO DE TROMBOSIS EN EMBARAZADAS CON SAF:

El embarazo y el puerperio normalmente se asocian con un mayor riesgo de trombosis, y este riesgo es particularmente alto en
pacientes con SAF.

 Riesgo de ETEV durante el embarazo o el posparto: 5 al 12 % entre las pacientes con SAF conocido, en
comparación con el 0,025 al 0,10 %en la población obstétrica general

 Sin embargo, los criterios utilizados para establecer el diagnóstico de SAF en los pacientes estudiados pueden afectar la
evaluación de la magnitud del riesgo.

 Las pacientes con SAF asociado a trombosis tienen tasas más altas de complicaciones del embarazo/pérdida fetal que
aquellas con SAF asociado únicamente a obstetricia.

MANEJO SAF DURANTE EL EMBARAZO:

SAF basado en aPL y trombosis previa, con/sin morbilidad del embarazo que define SAF : alto riesgo de trombosis
recurrente y generalmente se tratan con warfarina y posiblemente aspirina en dosis bajas por un período indefinido que puede
durar toda la vida.

 Anticoagulación terapéutica : heparina de bajo peso molecular (HBPM)

o El riesgo de trombosis en pacientes no tratados es superior al 10 % ; en los pacientes tratados, el riesgo se

desconoce, pero probablemente sea inferior al 1 %

o Preferimos la HBPM debido a su seguridad, eficacia y conveniencia potencialmente mayores en comparación

con la heparina no fraccionada , pero la heparina no fraccionada es una alternativa aceptable.

o La dosis fija de HBPM es tan eficaz como la dosis intermedia ajustada al peso. La ACCP también sugiere
utilizar dosis terapéuticas en lugar de profilácticas de HBPM en este contexto. El riesgo de hemorragia es bajo.

 Aspirina en dosis baja (LDA) : para reducir la riesgo de preeclampsia y reducir el riesgo de trombosis arterial y pérdida
del embarazo. Comenzamos ASPIRINA BAJA DOSISantes del embarazo, si es posible; de lo contrario, tan pronto como
se conozca el embarazo.

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SAF basado únicamente en aPL y morbilidad del embarazo que define SAF, sin trombosis previa :
Algunos expertos consideran que una estrecha vigilancia clínica de la trombosis materna o complicaciones del embarazo, con o sin
adición de hidroxicloroquina , es un enfoque alternativo razonable en esta población

1) Pacientes con pérdida temprana o tardía : para pacientes con SAF según criterios de laboratorio para aPL y muerte
embrionaria o fetal, sugerimos:

 HBPM profiláctica tras la confirmación del embarazo intrauterino MÁS

 ASPIRINA BAJA DOSISantes del embarazo, si es posible; de lo contrario, tan pronto como se sepa que está
embarazada (mejores resultados si se toma de antes).

2) Pacientes con preeclampsia con características graves o insuficiencia placentaria con características graves : para
la mayoría de las pacientes con SAF según los criterios de laboratorio para aPL y preeclampsia con características graves o
insuficiencia placentaria con características graves antes de las 34 semanas de gestación, sugerimos la terapia con LDA.

 Aunque algunos médicos prescriben HBPM además de LDA, la evidencia disponible no respaASPIRINA BAJA
DOSISeste enfoque ya que no se ha demostrado una reducción significativa de los trastornos hipertensivos del
embarazo.

 Sin embargo, sí recetamos HBPM en dosis profilácticas con ASPIRINA BAJA DOSISde forma selectiva en casos de falla
de ASPIRINA BAJA DOSISo cuando el examen placentario posterior al parto en embarazos anteriores mostró
inflamación decidual extensa y vasculopatía y/o trombosis, aunque este enfoque no ha sido validado por un
ensayo aleatorio.

 El examen histopatológico de la placenta posparto se realiza cuando el médico cree que la información puede ayudar
a comprender problemas obstétricos, fetales o neonatales;

o Características histopatológicas más comunes de la placenta en pacientes con SAF fueron infarto, alteración
de la remodelación de la arteria espiral, inflamación decidual, aumento de los nudos sincitiales,
disminución de las membranas vasculosincitiales y depósito del producto escindido del complemento
C4d [37 ] .

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Regímenes de anticoagulación y aspirina.

 Anticoagulación : preferimos la HBPM a la heparina no fraccionada y evitamos los anticoagulantes orales (p.
ej., warfarina , que es teratogénica) y los inhibidores del factor Xa (p. ej., fondaparinux ). Los anticoagulantes orales
directos, como rivaroxabán , dabigatrán etexilato y apixabán , pueden ser ineficaces en el SAF y no deben usarse porque
atraviesan la placenta y faltan datos de seguridad.

o Comenzamos la anticoagulación al confirmar el embarazo intrauterino.

o Si la heparina está contraindicada debido a la trombocitopenia inducida por heparina (TIH), que ocurre
raramente durante el embarazo, entonces el danaparoide o el fondaparinux son opciones razonables

 ASPIRINA BAJA DOSIS: antes del embarazo, si es posible; en caso contrario, tan pronto como se sepa que está
embarazada.

o Se inicia entre las 12 y 16 semanas en pacientes con alto riesgo de desarrollar preeclampsia, la iniciamos
antes en pacientes con SAF, ya que el SAF también se asocia con un mayor riesgo de pérdida del embarazo.

Monitoreo materno y fetal antes del parto :

1.Evaluación de los niveles basales de aPL (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina [IgG e IgM], anticuerpos
anti-beta-2-glicoproteína 1), recuento de plaquetas, concentración de creatinina sérica, relación proteína-creatinina en
orina, alanina aminotransferasa (ALT) sérica y aspartato aminotransferasa (AST) y complemento (niveles de C3 y C4)
para comparar en caso de manifestaciones clínicas nuevas o en curso de SAF trombótico u obstétrico u otras
complicaciones más adelante en el embarazo.

2.Detección de anticuerpos tanto anti-Ro/SSA como anti-La/SSB.

o Sjögren (SjD), tienen anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB específicos para antígenos proteicos: anti-Ro 52 y 60,
anti-La 48 o una combinación de estos anticuerpos.

o El anticuerpo específico es menos importante para el resultado que el número de anticuerpos y el título: un
anticuerpo se asocia con el riesgo más bajo de bloqueo cardíaco congénito, el riesgo es mayor con dos y el más
alto con tres, independientemente del diagnóstico reumatológico materno

o Un título alto de cualquiera de los anticuerpos se asocia con un alto riesgo de bloqueo cardíaco
congénito; un título bajo confiere menos riesgo. El seguimiento, la evaluación y el tratamiento del bloqueo cardíaco
fetal se revisan por separado.

3.Examen ecográfico antes de las 20 semanas de gestación (idealmente en el primer trimestre) para establecer la fecha
estimada del parto.

4.También realizamos ecografías en serie aproximadamente cada cuatro semanas a partir del final del segundo
trimestre o principios del tercer trimestre para evaluar el crecimiento fetal y el volumen de líquido amniótico.

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5.Pruebas de bienestar fetal semanales o dos veces por semana (pruebas sin estrés y/o puntuación del perfil biofísico) a
partir de las 32 semanas de gestación debido al mayor riesgo de muerte fetal anteparto.

6.Monitoreo/manejo materno de rutina del SAF.

Si se diagnostica restricción del crecimiento fetal, oligohidramnios y/o preeclampsia, el manejo es el mismo que en embarazos con
estas complicaciones sin SAF.

Parto:

momento, manejo de los medicamentos y ruta : en ausencia de indicaciones médicas u obstétricas estándar para un parto
prematuro (p. ej., preeclampsia, restricción del crecimiento fetal, oligohidramnios, pruebas fetales no tranquilizadoras),
programamos el parto (inducción o cesárea) a los 39 o más 40 semanas de gestación para controlar el momento de
interrupción de los fármacos antitrombóticos.

o Anticoagulación :

o Los pacientes que reciben HBPM terapéutica pueden cambiar a dosis terapéuticas de heparina no
fraccionada entre las 36 y 37 semanas para aprovechar la vida media más corta de este último agente
y así permitir la administración de anestesia neuroaxial y minimizar el sangrado relacionado con el
parto si se produce un parto espontáneo en el período prematuro tardío. o período de término
temprano.

o Las pautas de anestesia recomiendan al menos un intervalo de 24 horas entre la última dosis de
HBPM terapéutica y la colocación de un catéter epidural (al menos 12 horas para la dosis
profiláctica).

o Luego se suspende el tratamiento terapéutico con heparina no fraccionada 24 horas antes del parto,
también para permitir la administración de anestesia neuroaxial y minimizar el sangrado relacionado
con el parto. Este enfoque generalmente garantiza que los pacientes con trombosis previas no dejen
de tomar anticoagulantes durante más de 48 horas.

o Sin embargo, muchos obstetras extienden el tratamiento con dosis bajas o intermedias de HBPM a 38
a 39 semanas o más en pacientes que consideran que tienen un riesgo muy bajo de dar a luz mientras
reciben HBPM. El manejo de la HBPM periparto se describe en detalle por separado. (Ver "Uso de
anticoagulantes durante el embarazo y el posparto", sección sobre "Parto y nacimiento" .)

o Aspirina en dosis bajas (LDA) : la ASPIRINA BAJA DOSISse puede suspender en cualquier momento después de las 36
semanas de gestación en pacientes sin antecedentes de trombosis. Suspender ASPIRINA BAJA DOSIS7 a 10 días antes del
parto evita el ligero aumento en el sangrado perioperatorio, en su mayoría menor, que se observa con la continuación del
fármaco [ 42 ]. Sin embargo, en pacientes con antecedentes de complicaciones trombóticas arteriales graves, como
accidente cerebrovascular o infarto de miocardio, continuamos con la ASPIRINA BAJA DOSISdurante el parto porque el
beneficio potencial de reducir el riesgo de estas complicaciones graves supera el pequeño riesgo de sangrado incisional
excesivo.

Tenemos un umbral bajo para enviar la placenta para examen histológico en cualquier embarazo complicado por problemas
obstétricos, fetales o neonatales. Las indicaciones para realizar este examen y la interpretación de los hallazgos se revisan por
separado. (Ver "El informe de patología placentaria" .)

Atención posparto : los pacientes con SAF según criterios de laboratorio para aPL y antecedentes de trombosis arterial o venosa
tienen un alto riesgo de recurrencia y generalmente se encuentran en un período indefinido de anticoagulación con
warfarina, que debe reanudarse después del parto. La anticoagulación generalmente se puede reanudar de 4 a 6 horas después
del parto vaginal o de 6 a 12 horas después del parto por cesárea, a menos que haya sangrado significativo o riesgo de sangrado
significativo. La heparina y la warfarina no están contraindicadas durante la lactancia. El riesgo de hemorragia es bajo
[ 20 ]. (Ver "Manejo del síndrome antifosfolípido" .)
No existen datos de alta calidad para guiar el tratamiento posparto de pacientes con SAF según la morbilidad obstétrica y sin
antecedentes de trombosis previa o pacientes con aPL solo. Nuestro enfoque se describe en la tabla y tiene en cuenta los
antecedentes médicos y obstétricos, el tratamiento anteparto y la vía de parto ( tabla 3 ).
En pacientes con SAF basado únicamente en morbilidad obstétrica (sin eventos trombóticos venosos o arteriales) que tienen una
pérdida temprana del embarazo (es decir, pérdida espontánea o inducida antes de las 20 semanas de gestación), no
administraríamos anticoagulación después de la expulsión de los productos de la concepción.
El estudio sobre el síndrome antifosfolípido de obstetras y hematólogos de Nimes siguió a pacientes con SAF basándose en
antecedentes obstétricos y sin antecedentes de trombosis durante una mediana de 9,3 años [43 ] . En comparación con los
pacientes sin trombofilia, estos pacientes tenían un mayor riesgo de por vida de sufrir trombosis venosa profunda (índice de riesgo
ajustado [aHR] 1,85, IC 95 % 1,50-2,28, tasa anualizada 1,46 % ) y accidente cerebrovascular (aHR 2,10, IC 95 % 1,08- 4,08, tasa
anualizada 0,17 % ), aunque el riesgo absoluto fue bajo. El riesgo posparto no se estudió específicamente, pero estas pacientes
probablemente tendrían un riesgo posparto particularmente alto, dado que el estado posparto es un factor de riesgo de eventos
tromboembólicos. En pacientes con morbilidad durante el embarazo relacionada con aPL, la edad más joven en el momento del
diagnóstico de SAF obstétrico, los factores de riesgo cardiovascular concomitantes, la trombosis venosa superficial, la valvulopatía
y la positividad múltiple de aPL parecen aumentar el riesgo de una primera trombosis [44 ] . (Ver "Trombosis venosa profunda en el
embarazo: epidemiología, patogénesis y diagnóstico" y "Tromboembolismo venoso en el embarazo: Prevención" .)
Las Guías de práctica clínica basadas en evidencia de la ACCP concluyeron que los pacientes con aPL y sin antecedentes
personales o familiares de trombosis probablemente no tienen un mayor riesgo de desarrollar trombosis venosa relacionada con el
embarazo, pero sugirieron anticoagulación posparto para aquellas con antecedentes familiares de trombosis [21 ] .

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MANEJO DE PACIENTES CON MAL RESULTADO EN EL EMBARAZO A PESAR DE

ANTICOAGULACIÓN:
Las pacientes con SAF obstétrico tratadas con dosis bajas de aspirina (LDA)/heparina de bajo peso molecular (HBPM) pueden
requerir medidas de tratamiento adicionales ya que el tratamiento convencional no logra prevenir la morbilidad obstétrica en el 20
%de los casos [ 10 ]. Para las pacientes que tienen resultados adversos en el embarazo a pesar del tratamiento antitrombótico, no
existe un tratamiento de segunda línea con eficacia comprobada.
●Papel de la hidroxicloroquina : el fármaco antipalúdico hidroxicloroquina parece deprimir los niveles de aCL (tanto
isotipos IgG como IgM) [ 45 ]. Este efecto podría ser beneficioso en pacientes con pérdida recurrente de embarazo
relacionada con SAF. No se dispone de datos de alta calidad, pero los datos retrospectivos en humanos y animales
experimentales sugieren que la profilaxis con hidroxicloroquina puede tener algunos beneficios en pacientes con SAF o
lupus eritematoso sistémico (LES) (p. ej., riesgo reducido de preeclampsia, parto prematuro) [ 12,46- 49 ]. Sin embargo, la
hidroxicloroquina tarda aproximadamente tres meses en surtir efecto; por lo tanto, debe iniciarse mucho antes de intentar
una concepción planificada. Si se usara, no volveríamos a medir los niveles de aCL para evaluar si la hidroxicloroquina
está teniendo algún efecto; el cambio en el nivel de aCL ocurre muy lentamente y es cuantitativamente pequeño. Las
series de casos no han descrito la teratogenicidad del uso de hidroxicloroquina en pacientes embarazadas con LES, pero
no han tenido suficiente poder estadístico para identificar pequeñas diferencias estadísticamente significativas. Un gran
estudio de cohorte informó de un pequeño aumento de malformaciones, sin un patrón específico [ 50 ]. Las tasas de aborto
espontáneo han sido similares en pacientes tratadas y no tratadas. (Consulte "Medicamentos antipalúdicos en el
tratamiento de enfermedades reumáticas" y "Seguridad del uso de medicamentos para enfermedades reumáticas durante
el embarazo y la lactancia", sección sobre 'Hidroxicloroquina' ).
●Papel de la inmunoglobulina intravenosa ( IVIG ) y/o prednisona : un metanálisis en red de ensayos aleatorios
encontró una reducción en la pérdida recurrente de embarazos en pacientes que recibieron aspirina más HBPM más IVIG
y en pacientes que recibieron aspirina más HBPM más IVIG más prednisona [ 35 ]. La combinación de HBPM
e hidroxicloroquina también pareció tener efectos favorables, pero los datos fueron muy limitados. Se necesitan más
estudios, pero el análisis apoyó la adición de IVIG, prednisona o hidroxicloroquina a la aspirina y la HBPM en pacientes
refractarios al tratamiento con aspirina y HBPM solas. Cuando se utiliza, es preferible prednisona en dosis bajas (1 a 30
mg/día) a dosis altas, ya que parece ser igual de eficaz y reduce el riesgo de morbilidad materna y fetal (preeclampsia,
diabetes gestacional, rotura prematura de membranas/parto prematuro). ) [ 51 ].

OTROS TEMAS:

Resultados del embarazo de pacientes con aPL sin SAF : no está claro si las pacientes con aPL que no cumplen con los
criterios de SAF tienen un mayor riesgo de morbilidad durante el embarazo. El conjunto de pruebas sugiere poco o ningún aumento
del riesgo en este grupo [ 52 - 54 ]. El riesgo de trombosis por primera vez en pacientes embarazadas con aPL y sin antecedentes
personales de trombosis también es incierto [ 21,55 ]. Además, no hay pruebas sólidas de una asociación entre los aPL y la
infertilidad primaria, el fracaso de la fertilización in vitro (FIV) o la preeclampsia leve o casi a término [ 56-60 ].
La mayoría de las pacientes sin SAF que tienen aPL positivo en el primer trimestre (definido como aCL o aB2GP1 ≥40 unidades o
LA positivo) permanecen en el rango alto positivo durante todo el embarazo [61 ] . Se han observado disminuciones modestas en
los aPL durante el transcurso del embarazo, pero no se han asociado con cambios en los resultados del embarazo. La conversión
de pruebas de anticuerpos negativas a positivas ocurre con poca frecuencia y no se asocia con resultados adversos del
embarazo. Por lo tanto, no es necesario repetir la medición de aPL durante el embarazo.
Aunque se han informado asociaciones entre aPL y morbilidad durante el embarazo en pacientes sin SAF, la asociación es
débil. La prevalencia informada de aCL en pacientes con embarazos no complicados oscila entre el 0 y el 11 % , con un valor
mediano de aproximadamente el 2 %[ 52,53,62-68 ]. Dado que los aPL se pueden encontrar en individuos normales asintomáticos,
es difícil probar una relación causal entre estos anticuerpos y un evento clínico en cualquier individuo, particularmente cuando el
resultado obstétrico adverso es relativamente común (p. ej., pérdida espontánea del embarazo antes de las 10 semanas). Las
explicaciones adicionales para el escaso valor predictivo de los resultados positivos de aPL incluyen las siguientes:
●Dependencia de ensayos no estandarizados para aPL y falta de uso de estándares reconocidos internacionalmente.
●No controlar la gravedad de los trastornos coexistentes que se sabe que causan resultados obstétricos adversos (p. ej.,
lupus eritematoso sistémico [LES], enfermedad renal, hipertensión crónica).
●No realizar pruebas repetidas de confirmación de aPL (las pruebas repetidas de aPL deben realizarse >12 semanas
después de la primera prueba positiva de aPL y >12 semanas después del parto).
●Inclusión de pacientes con niveles bajos de aPL positivos entre los pacientes considerados positivos.
●Criterios/definiciones amplios para la selección de casos en series que involucran pérdida del embarazo.
●Potencial trombogénico variable del aPL de un paciente determinado.
Las indicaciones para las pruebas de aPL se revisan por separado. (Ver "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido", sección sobre
"Cuándo sospechar el diagnóstico" .)

Manejo : aunque no está indicado, la detección de aPL a veces se realiza en pacientes que tienen algún tipo de resultado
adverso en el embarazo pero que no cumplen con los criterios ACR/EULAR. Hay escasez de información para guiar el tratamiento
de pacientes embarazadas con el hallazgo incidental de aPL persistente sin cumplir ninguno de los criterios clínicos de SAF. Más
del 50 %de estas pacientes tendrán un embarazo exitoso sin tratamiento farmacológico [ 64,69,70 ].
Dado que un porcentaje considerable de estas pacientes tienen un resultado adverso en el embarazo, el embarazo debe
controlarse estrechamente para detectar signos de insuficiencia placentaria. Las opciones terapéuticas durante el embarazo
incluyen ningún tratamiento, aspirina en dosis bajas (LDA, una o dos tabletas de 81 mg al día en los Estados Unidos) sola o

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Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

ASPIRINA BAJA DOSISmás heparina en dosis profiláctica [ 29 ]. Dada la incertidumbre sobre la morbilidad del embarazo en estas
pacientes, las decisiones de tratamiento deben tomarse de forma individual. Estamos de acuerdo con la mayoría del Consejo
Asesor del 10º Congreso Internacional sobre aPL, que favoreció la prescripción de ASPIRINA BAJA DOSISsola durante el embarazo
para estos pacientes [ 28 ].
La razón para usar ASPIRINA BAJA DOSISes que, además de sus efectos antiplaquetarios, la ASPIRINA BAJA DOSISmejora la
producción de interleucina-3 derivada de leucocitos, lo que estimula el crecimiento normal del trofoblasto y la expresión hormonal
[ 71 ]. Sin embargo, cabe señalar que una revisión sistemática de 2015 de ensayos de profilaxis primaria para prevenir
complicaciones obstétricas en pacientes asintomáticas con aCL no encontró un beneficio del tratamiento con LDA, pero incluyó
solo 154 embarazos [72 ] .
Si se administra heparina de bajo peso molecular (HBPM) en dosis profiláctica a pacientes seleccionadas, debe comenzar en el
primer trimestre después de la confirmación del embarazo intrauterino. La hidroxicloroquina es otra opción. (Ver 'Manejo de
pacientes con malos resultados del embarazo a pesar del tratamiento antitrombótico' más arriba).

Manejo de pacientes con aPL o SAF que planean fertilización in vitro

●FIV en pacientes con aPL : la experiencia con FIV en pacientes con aPL solo es extremadamente limitada
[ 73 ]. Sugerimos no prescribir terapia antitrombótica profiláctica durante la FIV a pacientes con aPL que no tienen criterios
clínicos de SAF. La presencia de aPL por sí sola no parece afectar negativamente las tasas de embarazo o el resultado en
pacientes sometidas a FIV [ 74-77 ]. Un metanálisis realizado por el Comité de Práctica de la Sociedad Estadounidense de
Medicina Reproductiva (ASRM) concluyó que la evaluación de aPL no estaba indicada entre pacientes sometidas a FIV y
que el tratamiento no estaba justificado en esta población según los datos existentes [58,78 ] . Sin embargo, esta cuestión
sigue siendo controvertida debido a la heterogeneidad de estos estudios y las diferentes metodologías de ensayo de aPL
utilizadas [ 57,79 ]. Como ejemplo, el Comité de Anticuerpos Antifosfolípidos de la Sociedad Estadounidense de
Inmunología Reproductiva no estuvo de acuerdo con la recomendación de la ASRM y pidió estudios para determinar si
existen circunstancias en las que la evaluación y el tratamiento de pacientes con aPL sometidos a terapia de fertilidad son
importantes [79 ] . El Colegio Americano de Reumatología recomendó condicionalmente la terapia de anticoagulación en
dosis profiláctica durante las tecnologías de reproducción asistida para pacientes con enfermedades reumáticas y
musculoesqueléticas además de aPL positivo y sin antecedentes de manifestaciones clínicas de SAF [ 80 ].

●FIV en pacientes con SAF : la FIV es potencialmente peligrosa en pacientes con SAF ya que los regímenes de
inducción de la ovulación desencadenan un estado de hipercoagulabilidad inducido por estrógenos. En pacientes con SAF
que están considerando la FIV, los autores aconsejan y advierten ampliamente sobre el riesgo significativo de trombosis,
que es particularmente alto para aquellas con tromboembolismo venoso previo en comparación con el SAF basándose
únicamente en la morbilidad del embarazo [80 ] . Sin embargo, la información sobre el riesgo absoluto es imprecisa debido
a que los datos son extremadamente limitados. El mejor ejemplo de estos datos es una serie que incluye cuatro pacientes
con SAF más lupus eritematoso sistémico y 10 pacientes con SAF solo sometidas a FIV en las que tres tuvieron un total de
cuatro eventos tromboembólicos (una trombosis lumboovárica, dos trombosis venosas profundas distales, una embolia
pulmonar distal) asociada con la FIV [ 77 ]. En dos de estas pacientes, la trombosis se atribuyó a la interrupción del
tratamiento anticoagulante tras la extracción de ovocitos (HBPM, profiláctica para una, terapéutica para la otra); por lo
tanto, la adherencia al tratamiento puede haber prevenido estas complicaciones. Todas las complicaciones ocurrieron en
ciclos que incluían agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para la inducción de la ovulación. El uso
de un protocolo de antagonista de GnRH o ciclos naturales puede minimizar el riesgo de trombosis.
Si se realiza FIV, las pacientes con antecedentes de SAF asociado a trombosis deben cambiar su anticoagulante oral
habitual a dosis terapéuticas de heparina no fraccionada , que debe mantenerse después de la extracción de ovocitos. Si
la paciente concibe, se le debe cambiar a HBPM, como se describió anteriormente (consulte 'SAF basado en aPL y
trombosis previa, con/sin morbilidad del embarazo que define SAF' más arriba). Si la paciente no concibe, se le debe
mantener con heparina no fraccionada durante ciclos repetidos de FIV o volver al anticoagulante habitual si no se planean
más ciclos.

SAF neonatal : el SAF neonatal se define según los mismos criterios que el SAF en otras poblaciones: presencia de al menos un
tipo de aPL en suero y la aparición de al menos una característica clínica, como trombosis venosa o arterial o trombocitopenia
[81 ] . Sin embargo, un factor de confusión es que el aPL en el recién nacido casi siempre resulta de la transferencia placentaria de
anticuerpos IgG maternos (la IgM no atraviesa la placenta) y, por lo tanto, puede no tener la misma importancia que los anticuerpos
producidos endógenamente. Los aPL adquiridos pasivamente desaparecen por completo entre los 6 y 12 meses de edad [ 82 ].
El SAF neonatal es raro. Los estudios que informan el resultado del SAF materno en recién nacidos no han descrito ningún caso de
SAF neonatal entre 277 recién nacidos [ 82-87 ]; Un registro que recopila datos de resultados sobre embarazos complicados por
SAF tampoco registró ningún caso de SAF neonatal durante el seguimiento de 134 niños [ 88 ]. Sin embargo, una revisión de la
literatura encontró 16 informes de casos de trombosis clínicamente evidente en bebés nacidos de pacientes con aPL, y 12 de estos
bebés cumplieron con los criterios de SAF neonatal (para los otros cuatro bebés, aPL se detectó solo en la madre) [89 ] . No se ha
establecido la causalidad relacionada con aPL. Algunos autores atribuyen la morbilidad a la lesión vascular local, otros al propio
anticuerpo [ 88,90-93 ].
La presentación clínica de la trombosis en los recién nacidos varía. La trombosis neonatal a menudo se asocia con
trombocitopenia, por lo que se debe considerar el diagnóstico de trombosis en recién nacidos con trombocitopenia que carecen de
una explicación alternativa para el recuento bajo de plaquetas. (Ver "Trombosis neonatal: características clínicas y diagnóstico" .)

SAF catastrófico : el SAF catastrófico (CSAF) es una variante potencialmente mortal del SAF caracterizada por una rápida
aparición de síntomas, títulos elevados de aPL y coagulopatía generalizada con trombosis de vasos grandes y especialmente
pequeños que provoca insuficiencia multiorgánica. Aproximadamente el 1 %de los pacientes con SAF desarrollan el cuadro clínico
grave de CSAF y tienen una alta frecuencia de muerte fetal cuando se desarrolla temprano en el embarazo, antes de que sea
probable la supervivencia ex útero con el parto [94 ] .
El tratamiento materno es el mismo que en pacientes no embarazadas, incluido el uso de rituximab (anticuerpo monoclonal IgG)
o eculizumab (inhibidor del complemento C5, anticuerpo monoclonal IgG) [ 94 ]. Existe información limitada sobre el uso de estos
medicamentos durante el embarazo. No se han asociado con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pero pueden comprometer
el sistema inmunológico del bebé si se exponen en el útero en las semanas previas al nacimiento. (Ver "Síndrome antifosfolípido
catastrófico (CSAF)" .)

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SAF CATASTRÓFICO:

 1% pacientes con SAF

 Trombosis generalizada e insuficiencia multiorgánica.

 En un nuevo estudio en el que participaron 67 pacientes con SAF que desarrollaron CSAF mientras recibían warfarina, el 72 % tenía un índice
internacional normalizado (INR) subterapéutico de <2. Estos datos resaltan la importancia de una anticoagulación adecuada para las personas
con SAF.

INCIDENCIA El CAPS es poco común y afecta aproximadamente al 1 por ciento de las personas con APS o al 5 por

millón en la población general.

●En el Proyecto Euro-Fosfolípidos, que incluyó a 1.000 pacientes con SAF seguidos durante 10 años, sólo nueve (0,9 por
ciento) desarrollaron CAPS [ 7 ].
●En el Registro de la Alianza para Ensayos Clínicos y Redes Internacionales (APS ACTION) de APS, basado en 804
pacientes internacionales, sólo nueve (1 por ciento) desarrollaron CAPS [ 2 ].
●En dos series más pequeñas con casi 300 pacientes en total, las tasas de CAPS fueron del 2 y el 5 por ciento
respectivamente [ 8,9 ].
No todas las personas con CAPS tienen un diagnóstico previo de APS; en una serie, aproximadamente la mitad de los pacientes
tenían un diagnóstico previo de SAF y la otra mitad no [ 1 ].
En general, las mujeres tienen más probabilidades de verse afectadas que los hombres (aproximadamente el 70 por ciento de las
mujeres y el 30 por ciento de los hombres, distribuidos de manera más uniforme en pacientes sin lupus), y el rango de edad es
amplio, desde niños hasta adultos mayores [10,11 ] .

FACTORES DE RIESGO ADICIONALES La mayoría de los episodios de CAPS se asocian con factores de riesgo de

trombosis adicionales, como infección, procedimiento quirúrgico, cáncer o embarazo, en un individuo con anticuerpos
antifosfolípidos (aPL) clínicamente significativos. El diagnóstico de síndrome antifosfolípido (SAF) puede conocerse en el momento
de la presentación o puede identificarse durante la evaluación de la presentación aguda. (Ver 'Evaluación' a continuación).
En una serie de 547 pacientes con 571 eventos CAPS, el 68 por ciento tenía un factor de riesgo trombótico adicional [ 10 ]:
●Infección: 29 por ciento
●Cirugía: 9 por ciento
●Cáncer: 9 por ciento
●Uso de estrógeno: 4 por ciento
●Embarazo o posparto: 3 por ciento
●Lupus eritematoso sistémico activo (LES): 2 por ciento
Aproximadamente la mitad de estos individuos presentaron CAPS como su primera manifestación de SAF, y se sabía que el 28 por
ciento había tenido un diagnóstico previo de LES [ 10 ].
La anticoagulación inadecuada en un paciente con SAF conocido también puede aumentar el riesgo de SAF. En una serie que
incluyó a 67 personas con SAF conocido que desarrollaron CAPS mientras recibían warfarina , el INR en el momento en que se
desarrolló CAPS era <2 en 72 por ciento [ 12 ]. Estos hallazgos resaltan la importancia de una anticoagulación adecuada en
personas con SAF. (Consulte "Manejo del síndrome antifosfolípido", sección sobre "Prevención de la trombosis secundaria" .)
En la población de pacientes que se sabe que tienen aPL o APS, identificar y abordar factores de riesgo de trombosis adicionales
es importante para prevenir una mayor trombosis y posiblemente la progresión a CAPS. (Ver "Manejo del síndrome antifosfolípido",
sección sobre "Reducción de factores de riesgo" .)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS APS y CAPS representan un espectro de trastornos clínicos. Inicialmente puede no

estar claro si un individuo con anticuerpos antifosfolípidos (aPL) positivos con o sin diagnóstico de APS tiene complicaciones
microvasculares y/o hematológicas aisladas de APS que progresarán a una presentación catastrófica; el curso sólo puede volverse
evidente cuando han ocurrido uno o más eventos macrovasculares. En consecuencia, se requiere vigilancia para identificar la
progresión de la enfermedad. Los individuos que finalmente desarrollan CAPS generalmente manifestarán múltiples trombosis y,
en general, trombocitopenia. (Consulte 'Trombosis y afectación de órganos' a continuación y 'MAHA y trombocitopenia' a
continuación).
La información más completa sobre CAPS y muchos de los estudios citados a continuación provienen del Registro CAPS, una
base de datos con información clínica de cientos de pacientes.
Trombosis y afectación de órganos : la mayoría de los pacientes tienen afectación multiorgánica (y, a menudo, insuficiencia
multiorgánica) en el momento de la presentación [ 13 ]. Casi todos los sistemas de órganos pueden verse afectados.

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●Sistemas de órganos comúnmente afectados : en un informe de 571 episodios de CAPS, los siguientes sistemas de
órganos tenían más probabilidades de verse afectados [ 10 ]:
•Riñones: 74 por ciento (todos con insuficiencia renal)
•Cerebro: 56 por ciento
•Pulmones: 55 por ciento
•Corazón: 53 por ciento
•Piel – 45 por ciento
•Hígado – 34 por ciento
•Vasos periféricos: 37 por ciento
•Tracto gastrointestinal: 12 por ciento
●Extensión de la trombosis : CAPS se caracteriza por múltiples trombosis que ocurren en diferentes lechos vasculares
durante un período de tiempo relativamente corto (días). Esto contrasta con el SAF, en el que típicamente hay un evento
trombótico único de grandes vasos (o una serie de eventos separados en el tiempo, como una embolia pulmonar [EP]
inicial seguida de una trombosis venosa profunda [TVP] meses después en asociación con anticoagulación
inadecuada). (Ver "Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido" .)
A menudo, en CAPS, la trombosis es microvascular y también en vasos grandes. La trombosis de grandes vasos incluye
TVP en cualquier lecho vascular, EP o trombosis arterial (p. ej., accidente cerebrovascular isquémico, infarto de
miocardio). La trombosis microvascular aislada en un paciente con SAF puede no indicar CAPS, pero sí sugiere un mayor
riesgo de progresión a CAPS e implica la necesidad de una mayor vigilancia.
●Compromiso pulmonar : el compromiso pulmonar puede progresar a síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
y puede complicarse con EP o hemorragia pulmonar. La afectación microvascular pulmonar generalmente adopta la forma
de hemorragia alveolar, que puede ser asintomática con opacidades en vidrio esmerilado en la tomografía computarizada
(TC) de tórax o puede presentarse con hemoptisis macroscópica.
●Compromiso cardíaco : el compromiso cardíaco puede incluir enfermedad valvular (mitral, aórtica) o infarto de
miocardio.
●Afectación de la piel : las manifestaciones cutáneas pueden incluir livedo reticularis/racemosa ( imagen 1 ), púrpura,
hemorragia subungueal y necrosis de la piel [ 14 ].
●Afectación visceral y de órganos : el dolor abdominal puede reflejar complicaciones trombóticas intraabdominales que
afectan la vasculatura de los riñones, el hígado, las glándulas suprarrenales, el bazo, los intestinos, el mesenterio o el
páncreas [15 ] . Otra afectación de órganos menos común incluye infarto testicular/ovárico, colecistitis alitiásica, infarto de
médula ósea, rotura esofágica y ulceraciones gástricas y colónicas [ 15 ].
●Afectación renal : las personas con afectación renal suelen tener fiebre, hipertensión, proteinuria y hematuria. Un
análisis de orina con sedimento urinario puede mostrar proteinuria y hematuria.
●Sistema nervioso central (SNC) : los cambios en el SNC incluyen encefalopatía isquémica aguda con confusión,
convulsiones y/o hallazgos focales.
MAHA y trombocitopenia : los hallazgos comunes en el hemograma completo (CBC) y la revisión del frotis de sangre incluyen
trombocitopenia y esquistocitos ( imagen 2 ).
La trombocitopenia y la anemia hemolítica microangiopática (MAHA) son características inespecíficas de la trombosis
microvascular y se observan en otras microangiopatías trombóticas (MAT). En una serie de 280 pacientes con CAPS, 42 (15 por
ciento) tenían evidencia de coagulación intravascular diseminada (CID) [ 1 ]. La CID es un hallazgo inespecífico y, si es grave,
podría sugerir una causa alternativa de los hallazgos de la MAT. (Consulte 'Diagnóstico diferencial' a continuación y "Enfoque
diagnóstico ante la sospecha de PTT, SUH u otra microangiopatía trombótica (MAT)" .)

EVALUACIÓN

Cuándo sospechar : se debe mantener un alto nivel de sospecha de CAPS en cualquier paciente con características de
afectación multiorgánica (a menudo con evidencia de cambios isquémicos en las imágenes), deterioro clínico rápido y hallazgos
sugestivos de anemia hemolítica microangiopática (MAHA), como la trombocitopenia. y esquistocitos en el frotis de sangre
periférica, como se ilustra en la figura ( algoritmo 1 ).
Un diagnóstico previo de SAF o lupus eritematoso sistémico (LES) debería aumentar aún más la sospecha clínica. En particular,
aproximadamente la mitad de los pacientes con CAPS no tienen antecedentes conocidos de APS en el momento de la
presentación inicial, y la identificación del APS se produce durante la evaluación del CAPS. (Ver 'Incidencia' más arriba).
Los indicadores importantes de que un paciente puede tener CAPS en lugar de APS u otro trastorno trombótico incluyen
enfermedad rápidamente progresiva, afectación multiorgánica y una combinación de trombosis microvascular y de grandes vasos.
Los indicadores importantes de que un paciente puede tener CAPS en lugar de sepsis o una microangiopatía trombótica primaria
(MAT) incluyen antecedentes de APS, trombosis de grandes vasos y falta de exposiciones conocidas asociadas con
MAT. (Ver "Enfoque diagnóstico ante la sospecha de PTT, SUH u otra microangiopatía trombótica (MAT)" .)
Durante el embarazo, el síndrome HELLP (hemólisis, pruebas de función hepática elevadas y niveles bajos de plaquetas) y CAPS
pueden ser difíciles de distinguir y pueden coexistir [ 16 ]. Los pacientes que presenten manifestaciones clínicas de cualquiera de
estos diagnósticos deben ser atendidos por expertos con experiencia en ambas afecciones, dada la alta probabilidad de
complicaciones maternas y neonatales que pueden progresar rápidamente. (Consulte 'Diagnóstico diferencial' a continuación
y "Síndrome HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas)" .)
Historia y examen físico : la historia y el examen físico deben centrarse en ( algoritmo 1 ):

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●Historia de SAF o LES (o hallazgos compatibles con estos diagnósticos) – (Ver "Diagnóstico del síndrome
antifosfolípido" y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico del lupus eritematoso sistémico en adultos" .)
●Hallazgos clínicos de trombosis microvascular o de grandes vasos u otras manifestaciones (consulte 'Trombosis y
afectación de órganos' más arriba).
●Posibles factores de riesgo de trombosis adicionales asociados: (consulte 'Factores de riesgo adicionales' más arriba).
●Causas alternativas de trombosis, MAHA y trombocitopenia (consulte 'Diagnóstico diferencial' a continuación).
Estas características se resumen en la tabla ( tabla 1 ).
Pruebas de laboratorio : algunos tratamientos, especialmente el recambio plasmático terapéutico (TPE), pueden oscurecer
ciertos resultados de laboratorio, especialmente los niveles de anticuerpos, y es mejor obtener cualquier prueba de laboratorio que
pueda ser útil antes de administrar estos tratamientos (algoritmo 1 ) . (Consulte 'Intercambio de plasma y/o IVIG' a continuación).
La evaluación de laboratorio incluye lo siguiente, si aún no se ha realizado:
●Cambios de laboratorio asociados a CAPS :
•CBC y frotis de sangre : hemograma completo (CBC) con recuento de plaquetas y revisión del frotis de sangre para
detectar signos de infección, MAHA y trombocitopenia. El frotis de sangre debe ser revisado por una persona
experimentada para detectar esquistocitos, revisión manual del recuento de plaquetas y cambios en los glóbulos rojos
(RBC) que podrían indicar un diagnóstico alternativo, como otra causa de anemia hemolítica. (Consulte "Diagnóstico
de anemia hemolítica en adultos", sección sobre "Revisión de hemograma completo/frotis de sangre" y "Enfoque de
diagnóstico ante la sospecha de PTT, SUH u otra microangiopatía trombótica (MAT)", sección sobre "Verificar MAHA
y trombocitopenia" .)
•Pruebas de hemólisis : el recuento de reticulocitos, la lactato deshidrogenasa (LDH) y la haptoglobina pueden
confirmar la hemólisis, aunque estas pruebas no son necesarias para confirmar la hemólisis en pacientes con
hallazgos típicos en sangre periférica. La tabla resume los hallazgos típicos ( tabla 2 ).
•Prueba de aPL : prueba específica para anticuerpos antifosfolípidos (aPL). Generalmente se reconoce que la IgG es
clínicamente más significativa que la IgM.
-Anticuerpos anticardiolipina (aCL); IgG e IgM mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)
-Anticuerpos anti-beta2GPI; IgG e IgM por ELISA
-Ensayo de anticoagulante lúpico (LA): (consulte "Uso clínico de las pruebas de coagulación", sección sobre
'Pruebas de anticoagulante lúpico' )
Los criterios para APS incluyen pruebas positivas de aPL en dos ocasiones con 12 semanas de diferencia; Si ya se
ha realizado el diagnóstico de APS, no es necesario repetir esta prueba durante la evaluación de CAPS. Las pruebas
de aPL y la interpretación de los resultados se presentan por separado. (Consulte "Diagnóstico del síndrome
antifosfolípido", sección sobre "Prueba de anticuerpos antifosfolípidos" y "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido",
sección sobre "Interpretación de resultados positivos" .)
●Panel metabólico completo : para evaluar lesiones hepáticas o renales u otras complicaciones como insuficiencia
suprarrenal.
●Pruebas para detectar posibles condiciones desencadenantes : si la situación clínica lo amerita, realice pruebas para
detectar infecciones, embarazo o evaluar anomalías en la historia o el examen.
●Pruebas para excluir condiciones alternativas, superpuestas o desencadenantes :
•Actividad de ADAMTS13 para TTP : especialmente si MAHA y trombocitopenia son hallazgos destacados, o si se
conoce púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) familiar. (Consulte "Diagnóstico de PTT inmune", sección sobre
"Pruebas ADAMTS13" .)
•Pruebas anti-PF4 para HIT o VITT : especialmente si hubo exposición reciente a heparina o vacunación reciente
con una vacuna COVID-19 con vector adenoviral (u otra vacuna similar). Las pruebas pueden ser serológicas (ensayo
inmunoabsorbente ligado a enzima de trombocitopenia inducida por heparina [HIT ELISA]) o funcionales (ensayo de
liberación de serotonina; puede ser negativo en la trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por vacunas
[VITT]). (Consulte "Presentación clínica y diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina", sección sobre
"Pruebas de anticuerpos HIT" y "COVID-19: Trombocitopenia trombótica inmune inducida por vacuna (VITT)", sección
sobre "Evaluación" .)
•Cultivos para detectar infección : las pruebas pueden incluir cultivos de sangre, orina u otros líquidos.
•Prueba de embarazo : la prueba de embarazo (cuando corresponda) puede identificar un posible desencadenante
de CAPS o un posible síndrome asociado al embarazo.
•Pruebas del complemento para microangiopatía trombótica mediada por el complemento (CM-TMA) : se
pueden realizar pruebas de variantes de la enfermedad en los genes reguladores del complemento para identificar
una CM-TMA, pero estas pruebas tardan en regresar, no son diagnósticas de CAPS y no se encuentran en todos los
pacientes con CAPS clínicamente diagnosticado. Se observan niveles bajos de C3 y C4 tanto en CAPS como en CM-
TMA y son relativamente inespecíficos [ 17 ]. (Consulte "Microangiopatías trombóticas (MAT) con lesión renal aguda
(IRA) en adultos: CM-TMA y ST-HUS", sección sobre 'Pruebas complementarias' .)
Estudios de imágenes : es posible que se necesiten imágenes si se sospecha una oclusión de un vaso grande y/o para evaluar
hallazgos neurológicos, siempre que el paciente esté estable y pueda tolerar el procedimiento de imágenes.
Las imágenes cerebrales son especialmente importantes en personas con síntomas neurológicos antes de iniciar la
anticoagulación, para garantizar que no haya hemorragia en el sistema nervioso central.
Las técnicas de imagen sensible identificarán las características de la isquemia microvascular característica de estos trastornos.
Biopsia en casos seleccionados : la biopsia de tejido no se realiza de forma rutinaria en la práctica clínica; sin embargo, la
biopsia puede ser útil en casos de incertidumbre diagnóstica, siempre que el paciente pueda tolerar el procedimiento, el riesgo de
hemorragia sea aceptable y esperar los resultados no retrase innecesariamente los tratamientos.

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Si se realiza una biopsia, ésta debe centrarse en los tejidos afectados y considerar las posibles complicaciones, especialmente las
relacionadas con hemorragias y riesgos trombóticos. La guía práctica de McMaster sugiere restringir la biopsia a casos
seleccionados [ 18 ]. El panel de directrices destacó los siguientes puntos: no se han realizado ensayos aleatorios de biopsia; se
desconoce la sensibilidad y especificidad de CAPS; la biopsia conlleva riesgos; y los resultados pueden no afectar la gestión. La
biopsia de tejido está incluida en los criterios de clasificación de CAPS [ 19 ]. (Ver 'Administración' a continuación).
No existen características histológicas que distingan CAPS de otras MAT en una muestra de biopsia. Los hallazgos son
consistentes con CAPS u otra trombosis de vasos pequeños de MAT (capilar, arteriola) con contracción luminal y edema endotelial
[ 20 ].
Diagnóstico : no existen hallazgos patognomónicos que distingan el CAPS de otras formas de tormenta trombótica. Los
pacientes pueden tener un diagnóstico previo de SAF, o se pueden identificar hallazgos consistentes con SAF durante la
evaluación, como se ilustra en la figura ( algoritmo 1 ). Es importante destacar que no todas las pruebas positivas de aPL indican
APS; El APS requiere la identificación de aPL clínicamente significativos. (Consulte "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido",
sección sobre "Prueba de anticuerpos antifosfolípidos" .)
Un diagnóstico de sospecha de CAPS requiere el inicio inmediato de un tratamiento agresivo; El tratamiento no debe retrasarse
mientras se esperan los resultados de pruebas más exhaustivas. (Consulte 'Agresividad de la terapia inicial' a continuación).
Los criterios de clasificación para CAPS han sido propuestos por el Congreso Internacional sobre aPL y validados con fines de
investigación [ 19 ]. Estos son criterios de investigación y no deben reemplazar el juicio clínico de un médico con experiencia en
CAPS o de una persona con experiencia en el diagnóstico de trastornos trombóticos. Sin embargo, muchos médicos hacen
referencia a aspectos de estos criterios para guiarlos en el diagnóstico de CAPS.
●CAPS definitivo : el CAPS definitivo está presente si los cuatro criterios están presentes ( tabla 1 ):
•Afectación de ≥3 órganos, sistemas o tejidos
•Las manifestaciones se desarrollan simultáneamente o durante <1 semana.
•La oclusión de vasos pequeños se confirma histológicamente en al menos un órgano o tejido.
•La presencia de aPL (anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-beta2-glicoproteína I y/o anticoagulante lúpico) se
documenta dos veces, con al menos 12 semanas de diferencia.
●CAPS probables : los CAPS probables permiten criterios menos estrictos:
•Afectación de sólo dos órganos y/o sitios de afectación tisular
•La manifestación de un tercer evento se desarrolla entre una semana y un mes después de la presentación, a pesar
de la anticoagulación.
•Sin confirmación histológica
•No hay confirmación de laboratorio de aPL
En una cohorte de 220 pacientes y 175 controles con LES o SAF, se estableció una clasificación CAPS definitiva en 81 pacientes
con CAPS (51 por ciento) y CAPS probable en otros 70 (40 por ciento), para una sensibilidad del 91 por ciento. Sólo un paciente en
el grupo de control (0,6 por ciento) fue clasificado como probable CAPS [ 21 ].
Diagnóstico diferencial : el diagnóstico diferencial de CAPS incluye otros síndromes trombóticos, especialmente aquellos con
trombosis venosa y arterial en sitios múltiples o inusuales y aquellos con trombosis microvascular. Algunas de estas condiciones se
resumen en la tabla ( tabla 3 ).
Es importante señalar que no existe una distinción entre CAPS y estas otras condiciones; CAPS puede superponerse con
cualquiera de estas condiciones. Si un individuo con una de estas afecciones da positivo en aPL, entonces el pronóstico de la
afección puede ser peor.
●CID : la coagulación intravascular diseminada (CID) es una afección sistémica que implica una activación generalizada de
la coagulación y fibrinólisis que puede ocurrir en el contexto de sepsis o malignidad. Al igual que el APS catastrófico, la
CID puede estar asociada con características de laboratorio que incluyen trombocitopenia, niveles bajos de fibrinógeno y
aumento del dímero D o productos de degradación de fibrina. A diferencia de CAPS, la CID se asocia con un trastorno
sistémico subyacente (a menudo infección o cáncer); y es más probable que la CID aguda se asocie con hemorragia y
aumento del tiempo de protrombina (PT) y del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). (Ver "Evaluación y
tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (CID) en adultos" .
●HIT y variantes de HIT : la trombocitopenia inducida por heparina (HIT) es una trombocitopenia mediada por el sistema
inmunitario que se produce en el contexto de exposición a heparina. Las variantes de HIT, incluida la HIT espontánea o la
VITT de COVID-19, se producen en ausencia de heparina. En los síndromes HIT, los anticuerpos contra el factor
plaquetario 4 (PF4) pueden provocar la activación plaquetaria y provocar trombosis arteriales y venosas potencialmente
mortales. Al igual que CAPS, la HIT puede causar trombocitopenia. A diferencia del aPL en CAPS, los anticuerpos HIT se
dirigen contra complejos PF4/heparina en lugar de fosfolípidos plaquetarios. (Ver "Presentación clínica y diagnóstico de
trombocitopenia inducida por heparina" y "COVID-19: Trombocitopenia trombótica inmune inducida por vacuna (VITT)" .)
●MAT primarias : las microangiopatías trombóticas (MAT) son síndromes sistémicos (adquiridos o heredados) en los que
se forman microtrombos de plaquetas de vasos pequeños en varios lechos vasculares, lo que provoca trombocitopenia,
MAHA y lesiones orgánicas que pueden poner en peligro la vida. Las MAT primarias incluyen TTP, CM-TMA, MAT
inducida por fármacos (DITMA), síndrome urémico hemolítico inducido por toxina Shiga (ST-HUS) y otras. Al igual que
CAPS, las MAT pueden presentarse con trombocitopenia grave inexplicable y afectación de órganos. A diferencia de los
CAPS, las MAT generalmente no causan trombosis de grandes vasos (y no se tratan con anticoagulación) y las MAT
generalmente se asocian con anomalías de laboratorio específicas relacionadas con su fisiopatología subyacente, como la
deficiencia grave de ADAMTS13 en la TTP. (Ver "Enfoque diagnóstico ante la sospecha de PTT, SUH u otra
microangiopatía trombótica (MAT)" .)
●Vasculitis : la vasculitis de pequeños vasos (particularmente la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplásicos de
neutrófilos [ANCA]) puede manifestarse con afectación multiorgánica (riñones, pulmones); los pacientes también pueden
tener lesiones cutáneas como púrpura palpable, petequias, livedo reticularis, paniculitis y ulceraciones. A diferencia de

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Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

CAPS, los pacientes con vasculitis asociada a ANCA tienen ANCA positivos y aPL negativos. (Ver "Granulomatosis con
poliangeítis y poliangeítis microscópica: Manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico
del lupus eritematoso sistémico en adultos", sección de 'Afectación cardíaca y manifestaciones vasculares' .)
●Sepsis : la sepsis debida a una infección abrumadora puede causar afectación multiorgánica y puede estar asociada con
anomalías de la coagulación. La infección también puede ser un desencadenante del CAPS. A diferencia de los pacientes
con CAPS, los pacientes con sepsis no tienen pruebas de aPL positivas y la sepsis a menudo mejora con los antibióticos
adecuados. (Consulte 'Factores de riesgo adicionales' más arriba y "Síndromes de sepsis en adultos: epidemiología,
definiciones, presentación clínica, diagnóstico y pronóstico" .)
●Preeclampsia o síndrome HELLP : la preeclampsia y el síndrome HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y
plaquetas bajas) son síndromes asociados al embarazo que pueden causar enfermedades graves con trombocitopenia y
anemia hemolítica. Al igual que CAPS, estas condiciones están asociadas con hemólisis y trombocitopenia [ 22 ]. En
pacientes persistentemente positivos para aPL, estas condiciones pueden progresar a CAPS. En pacientes con aPL
negativo, estos trastornos suelen mejorar con el parto. (Ver "Preeclampsia: características clínicas y
diagnóstico" y "Síndrome HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas)" .)

GESTIÓN

Agresividad de la terapia inicial : esta discusión sobre el manejo supone que el diagnóstico de CAPS es probable, aunque los
hallazgos clínicos son continuos y es posible que se requiera el aporte de expertos para llegar a esa conclusión. A menudo, las
decisiones de tratamiento para la sospecha de CAPS deben tomarse con información clínica incompleta y revisarse con frecuencia
a medida que cambia el estado clínico del paciente o se obtienen nuevos resultados de laboratorio, como se ilustra en la figura
(algoritmo 2 ) . Las características de diagnóstico clave se analizan anteriormente. (Consulte 'Cuándo sospechar' más arriba).
El tratamiento del CAPS es mucho más agresivo que el tratamiento del APS, por lo que las implicaciones de un diagnóstico preciso
son grandes.
●La CAPS generalmente se trata con una combinación de anticoagulación, glucocorticoides e intercambio plasmático
terapéutico (TPE) o inmunoglobulina intravenosa (IGIV), a veces denominada terapia triple [ 3 ].
●El APS suele tratarse con anticoagulación.
Los pacientes con sospecha de CAPS u otros procesos trombóticos sistémicos agresivos deben ser tratados en un centro con
experiencia clínica y modalidades terapéuticas adecuadas, incluida la capacidad de realizar intercambio plasmático terapéutico. La
atención multidisciplinaria suele ser necesaria y puede incluir la participación de hematología, reumatología, nefrología,
enfermedades infecciosas, el equipo de cuidados intensivos y obstetricia cuando sea relevante. Si esta experiencia y capacidades
no están disponibles, el paciente debe ser trasladado a un centro donde estén disponibles. Antes del traslado se pueden iniciar
anticoagulantes y glucocorticoides.
Algunos tratamientos, especialmente el recambio plasmático, pueden ocultar ciertos resultados de pruebas de laboratorio, y es
mejor obtener cualquier prueba de laboratorio (especialmente pruebas de anticuerpos y actividad de ADAMTS13) que puedan ser
útiles antes de administrar estos tratamientos. (Consulte 'Intercambio de plasma y/o IVIG' a continuación).
Rituximab o eculizumab generalmente se reservan para la enfermedad refractaria, pero en ocasiones pueden usarse como parte
del tratamiento inicial. Su uso se analiza más adelante. (Consulte 'Enfermedad refractaria' a continuación).
●A menudo se agrega rituximab en personas con afectación microvascular prominente y/o trombocitopenia grave, las
cuales también son comunes en la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), o en aquellos con enfermedad progresiva a
pesar de la anticoagulación y los glucocorticoides. (Ver 'Rituximab' a continuación).
●Se puede agregar terapia anticomplemento en personas con evidencia de desregulación del complemento o, a veces, en
personas con un síndrome de microangiopatía trombótica (MAT) prominente que continúa empeorando a pesar de otras
terapias. (Consulte "Enfoque diagnóstico ante la sospecha de PTT, SUH u otra microangiopatía trombótica (MAT)", sección
sobre "Sospecha de MAT mediada por complemento: utilice terapia anticomplemento" .
Nuestro enfoque terapéutico es generalmente coherente con las directrices de McMaster sobre CAPS [ 18 ].
No existen ensayos aleatorios que comparen las opciones terapéuticas individuales y este enfoque se basa en gran medida en
evidencia observacional y en la opinión de expertos, incluida la guía McMaster de 2018 [ 18 ].
●Un informe de 2018 que incluyó a 471 pacientes observó que la terapia triple (anticoagulación, glucocorticoides e
intercambio de plasma o IGIV ) se asoció con una mayor tasa de supervivencia [ 23 ]:
•Terapia triple: tasa de supervivencia del 71 por ciento
•Terapias únicas o combinadas: tasa de supervivencia del 59 por ciento
•Sin terapia: tasa de supervivencia del 25 por ciento
●Otro informe documentó una mayor tasa de recuperación asociada con la terapia triple (69 por ciento) frente a menos de
tres terapias (54 por ciento) [ 1 ].
Terapia anticoagulante y antiplaquetaria : se requiere anticoagulación en dosis terapéuticas para todos los individuos con
trombosis de grandes vasos ( algoritmo 2 ); esto representa la mayoría de los pacientes con CAPS [ 3,18,24 ].
●Anticoagulante parenteral : la elección del anticoagulante inicial es la heparina no fraccionada intravenosa . Se evita la
heparina (y se utiliza un anticoagulante sin heparina) si se considera probable la trombocitopenia inducida por heparina
(TIH). Si se descarta la TIH mediante pruebas de laboratorio, se debe utilizar heparina intravenosa con preferencia a otros
anticoagulantes. (Consulte "Presentación clínica y diagnóstico de la trombocitopenia inducida por heparina", sección sobre
"Pruebas de anticuerpos HIT" .)
Se aplican consideraciones especiales a personas con recuentos de plaquetas <50 000/microL. (Consulte 'Anticoagulación
con trombocitopenia grave' a continuación).

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Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

●Transición a warfarina : después de la recuperación, los pacientes hemodinámicamente estables pueden pasar
a warfarina y tratarse con un índice internacional normalizado (INR) objetivo de 2 a 3. (Consulte "Manejo del síndrome
antifosfolípido", sección sobre "Anticoagulación a largo plazo" . )
Los anticoagulantes orales directos (ACOD) generalmente se evitan en los CAPS (y SAF) debido al riesgo de trombosis
recurrente, especialmente arterial (ictus, infarto de miocardio). (Consulte "Manejo del síndrome antifosfolípido", sección
sobre "Papel limitado de los agentes alternativos" .)
●Aspirina en dosis bajas : para la mayoría de los pacientes con CAPS, sugerimos aspirina en dosis bajas , iniciada sin
demora, además de la anticoagulación. También usamos aspirina en la mayoría de las personas con CAPS que no pueden
recibir anticoagulación. Sin embargo, es razonable suspender la aspirina en pacientes con alto riesgo de hemorragia
[ 18 ]. Generalmente comenzamos con una dosis baja de aspirina de 81 a 100 mg una vez al día. (Consulte "Manejo del
síndrome antifosfolípido", sección sobre "Trombosis arterial" .)
●Duración del tratamiento : la anticoagulación y la aspirina en dosis bajas generalmente se continúan indefinidamente,
de manera similar al tratamiento del SAF, a menos que se considere que los riesgos de hemorragia superan los
beneficios. (Ver "Manejo del síndrome antifosfolípido", sección sobre "Duración de la anticoagulación" .)
●Evidencia que lo respalda : no se han informado ensayos aleatorios de anticoagulación o terapia antiplaquetaria en
CAPS. La directriz McMaster CAPS incluyó un metanálisis de datos observacionales de 325 pacientes que encontró una
asociación entre la anticoagulación y la reducción de la mortalidad (odds ratio [OR] 0,18, IC 95% 0,09-0,38) [18 ] .
Glucocorticoides : para casi todos los pacientes con CAPS, sugerimos glucocorticoides en dosis altas ( algoritmo 2 ). Una rara
excepción sería un individuo con enfermedad exclusivamente de vasos moderados a grandes (sin enfermedad microvascular) y
preocupación grave por los efectos secundarios de los glucocorticoides.
Una dosis típica es metilprednisolona , 0,5 a 1 g por vía intravenosa, una vez al día durante tres días; sin embargo, la dosis debe
evaluarse diariamente, ya que es posible una reducción más temprana de la dosis si hay una mejoría clínica significativa. A esto le
sigue una terapia oral o parenteral con el equivalente a 1 mg/kg de prednisona por día, con una disminución gradual que se inicia
una vez que el paciente mejora clínicamente [ 24 ]. No existen pautas específicas sobre la velocidad del cono; de cuatro a seis
semanas es razonable. Es importante no disminuir demasiado rápido.
La gran mayoría de los pacientes que son dados de alta del hospital dejarán de tomar glucocorticoides a las pocas semanas del
alta, a menos que tengan otro diagnóstico que requiera inmunosupresión a largo plazo. A medida que se retiran los
glucocorticoides, se debe controlar a los pacientes para detectar insuficiencia suprarrenal que se haya producido como
consecuencia de una hemorragia/infarto suprarrenal silencioso y no debido a una supresión del eje hipotalámico/pituitario debido a
la administración exógena de glucocorticoides.
No se han informado ensayos aleatorios de glucocorticoides en CAPS. El uso de un glucocorticoide está respaldado por evidencia
observacional de beneficio cuando se combina con otras terapias [ 23 ].
Intercambio de plasma y/o IGIV : para la mayoría de los pacientes con CAPS, sugerimos intercambio de plasma terapéutico
(TPE) o inmunoglobulina intravenosa (IGIV), pero normalmente no ambos ( algoritmo 2 ), además de anticoagulación y
glucocorticoides [ 18 ]. Ocasionalmente, los pacientes son tratados con TPE (p. ej., cinco intercambios durante cinco días) seguido
de IVIG. Sin embargo, estas terapias pueden omitirse (o retrasarse) razonablemente en algunos pacientes.
Los factores que pueden ayudar a decidir entre TPE e IVIG incluyen:
●La trombocitopenia grave y la disfunción renal generalmente favorecen la TPE
●Se requiere acceso vascular para TPE
●La hemorragia grave, la trombocitopenia grave y/o la anticoagulación en dosis completa hacen que la TPE sea más difícil,
pero no son contraindicaciones para la TPE; La IVIG puede ser razonable en estos individuos.
El momento para iniciar la TPE es individualizado y generalmente está relacionado con la certeza de que CAPS es el
diagnóstico. Si hay un alto nivel de confianza en que el diagnóstico es CAPS (p. ej., un paciente con SAF conocido que presenta
insuficiencia multiorgánica), se inicia la TPE sin demora.
●Intercambio de plasma : el mecanismo por el cual actúa el TPE en CAPS no está claro; puede implicar la eliminación de
anticuerpos antifosfolípidos (aPL) o factores del complemento que contribuyen a la patogénesis. (Consulte "Enfoque
diagnóstico ante la sospecha de PTT, SUH u otra microangiopatía trombótica (MAT)", sección sobre "Sospecha de PTT:
iniciar el recambio plasmático terapéutico (TPE)". )
Los intercambios generalmente se realizan una vez al día durante cinco días (más tiempo en pacientes con enfermedad
refractaria); No se ha determinado el número óptimo de intercambios. En una serie, cinco tratamientos consecutivos dieron
como resultado una reducción del 95 por ciento de los anticuerpos anticardiolipina [ 25 ]. Los detalles del procedimiento y
las complicaciones se analizan por separado. (Ver "Aféresis terapéutica (intercambio de plasma o citaféresis): Indicaciones
y tecnología" y "Aféresis terapéutica (intercambio de plasma o citaféresis): Complicaciones" .)
No se han realizado ensayos aleatorios que comparen la TPE con otras terapias para CAPS. La evidencia que respalda el
uso del recambio plasmático proviene de estudios observacionales que sugieren que el recambio plasmático realizado
como componente de la terapia triple se asocia con una mejor supervivencia [ 26 - 28 ]. La directriz McMaster CAPS
incluyó un metanálisis que encontró una tendencia hacia una menor mortalidad con recambio plasmático que no alcanzó
significación estadística (OR 0,68, IC 95% 0,41-1,12) [18 ] . No se informaron efectos dañinos específicos entre los
pacientes con CAPS.
A pesar de la falta de ensayos aleatorios, CAPS se considera una indicación de primera línea para el recambio plasmático
terapéutico. (Ver "Aféresis terapéutica (intercambio de plasma o citaféresis): Indicaciones y tecnología", sección sobre
'Categorías terapéuticas de ASFA' .)
●IVIG – El mecanismo por el cual IVIG actúa en CAPS no está claro; puede proporcionar inmunosupresión a través de una
variedad de acciones. (Consulte "Descripción general de la terapia con inmunoglobulina intravenosa (IGIV)", sección sobre
"Supresión de procesos inflamatorios/autoinmunes" .

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Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

Una dosis típica de IVIG oscila entre 400 mg por kg al día durante cinco días. Debe administrarse lentamente en pacientes
con enfermedad renal y personas mayores. La información adicional sobre la dosificación y las complicaciones de la IVIG
se presenta por separado. (Consulte "Descripción general de la terapia con inmunoglobulina intravenosa (IGIV)", sección
sobre "Dosificación y administración" y "Inmunoglobulina intravenosa: efectos adversos" .)
La IVIG generalmente no se usa simultáneamente con el intercambio plasmático pero, si se administran ambos
tratamientos, la IVIG debe administrarse después de que se complete el intercambio plasmático para que el intercambio no
elimine las inmunoglobulinas.
No hay evidencia de que la IVIG por sí sola mejore la supervivencia, pero los estudios observacionales sugieren que,
cuando se administra como componente de una terapia triple, se asocia con mejores resultados. La directriz McMaster
CAPS incluyó un metanálisis de seis estudios que encontraron una tendencia hacia una menor mortalidad con IVIG que no
alcanzó significación estadística (OR 0,86, IC 95% 0,50-1,48) [18 ] . Otro estudio en el que participaron más de 500
pacientes comparó los beneficios relativos del intercambio plasmático y la IGIV como tercer componente de la terapia triple
y no encontró un beneficio estadístico de uno sobre el otro [ 23 ].
Enfermedad refractaria : la enfermedad refractaria es difícil de evaluar; puede incluir CAPS que no mejora (o empeora, como la
trombosis progresiva) a pesar de la anticoagulación, los glucocorticoides y TPE o IVIG . En tales casos, normalmente
agregamos rituximab (un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 de las células B) o eculizumab (un anticuerpo monoclonal
contra el componente C5 del complemento).
La decisión de utilizar cualquiera de estos agentes es individualizada y se basa en características específicas del paciente (p.
ej., rituximab para pacientes con un cuadro más parecido a la PTT y menos afectación renal, eculizumab para pacientes con un
cuadro más parecido a la MAT mediado por complemento con más afectación renal grave). La información de las pruebas de
diagnóstico para otras posibles afecciones también puede estar disponible y puede ayudar a guiar la terapia.
Rituximab : un régimen típico de rituximab es 375 mg/m 2 una vez a la semana durante cuatro semanas, o 500 a 1000 mg
administrados dos veces, separados por 7 o 14 días [ 29 ]. La dosis no ha sido validada en ensayos clínicos y algunos expertos
utilizan dosis más bajas de rituximab para los trastornos autoinmunes que las que se utilizan en pacientes con neoplasias
linfoproliferativas. (Consulte "PTT inmune: tratamiento inicial", sección sobre 'Rituximab' ).
Los datos de apoyo incluyen series pequeñas, extrapolación de otras MAT y una posible justificación biológica basada en la
producción reducida de aPL.
●Una revisión de 2013 identificó a 20 pacientes tratados con rituximab (8 para terapia inicial y 12 para CAPS refractaria)
[ 29 ]. De estos 20 individuos tratados con rituximab, 15 (75 por ciento) se recuperaron, cuatro murieron y uno permaneció
en la unidad de cuidados intensivos al momento de esta publicación.
●Informes de casos adicionales describen un tratamiento exitoso con rituximab , como parte de la terapia inicial o para la
enfermedad refractaria [ 20,30-37 ]. Si bien es alentador, no se puede inferir causalidad.
Eculizumab : un régimen típico es de 900 mg por semana durante cuatro semanas, seguido de 1200 mg una vez cada dos
semanas, aunque la dosis no ha sido evaluada en un ensayo clínico [ 17 ]. La duración del tratamiento no está clara; sin embargo,
dado el enorme costo de eculizumab , se debe suspender una vez que el estado clínico del paciente haya regresado al valor inicial.
El eculizumab aumenta el riesgo de sepsis abrumadora por organismos encapsulados y se deben tomar precauciones (profilaxis
meningocócica y vacunación). (Ver "Tratamiento y prevención de la infección meningocócica", sección sobre "Pacientes que
reciben inhibidores de C5" y "Microangiopatías trombóticas (MAT) con lesión renal aguda (IRA) en adultos: CM-TMA y ST-HUS",
sección sobre "Administración y dosificación' .)
Los datos de apoyo incluyen series pequeñas, informes de casos y una posible justificación biológica:
●Un informe de 2022 identificó a 39 pacientes tratados con eculizumab (6 para tratamiento inicial y 30 para enfermedad
refractaria) [ 17 ]. De ellos, 29 (74 por ciento) se recuperaron y 9 (23 por ciento) empeoraron; cinco murieron. Estas 39
personas representaban el 6,7 por ciento de 584 personas en el Registro en el momento en que se informaron los datos.
●Series pequeñas (9 y 11 pacientes) han descrito respuestas mixtas con eculizumab , con algunos individuos mejorando
(78 por ciento en una serie y 45 por ciento en la otra) y otros no [ 38,39 ]. Las mejoras en los parámetros hematológicos
(anemia hemolítica microangiopática [MAHA] y trombocitopenia) fueron más probables que las mejoras en la función renal,
especialmente la enfermedad renal dependiente de diálisis. Los informes de casos individuales han descrito un tratamiento
exitoso con eculizumab [ 40 - 46 ]. Si bien es alentador, no se puede inferir causalidad.
●El papel potencial de la desregulación del complemento en CAPS proporciona una justificación biológica para la terapia
anticomplemento. (Ver 'Fisiopatología/mecanismo de la trombosis' más arriba).
Consideraciones de tratamiento adicionales
Terapia para el evento desencadenante : se debe tratar cualquier afección que pueda haber desencadenado
CAPS. (Consulte 'Factores de riesgo adicionales' más arriba).
Anticoagulación con trombocitopenia grave : este tema se analiza por separado. (Ver "Anticoagulación en personas con
trombocitopenia" .)
Embarazo : se aplican principios similares a los comentados anteriormente. Se debe minimizar el tiempo sin
anticoagulación. Aunque se deben utilizar las terapias habituales para CAPS durante el embarazo, se debe monitorear al feto y se
debe considerar el parto si la madre tiene enfermedad refractaria o si hay evidencia de lesión fetal.
La experiencia anecdótica sugiere que las pacientes con CAPS durante el embarazo tienen tasas muy altas de muerte fetal, parto
prematuro y complicaciones neonatales.
Monitoreo y seguimiento : durante el evento agudo, los pacientes son monitoreados diariamente para detectar mejoras clínicas
y tendencias en el hemograma completo (CBC) y los parámetros metabólicos. Se debe realizar un seguimiento estrecho de los
resultados de otras pruebas para garantizar que se actúe en consecuencia de manera oportuna y que se ajuste la terapia si se
dispone de nueva información. Los intervalos de seguimiento se amplían gradualmente a medida que mejora el estado clínico y
continúan después de la recuperación. La monitorización del nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) parece particularmente

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Temario OPE Medicina Interna Gabriel Puche Palao

predictiva de la actividad de la enfermedad, presumiblemente porque es un marcador de hemólisis. (Consulte 'Pruebas de

laboratorio' más arriba).
La mayoría de los pacientes reciben tratamiento con warfarina a largo plazo . (Ver "Manejo del síndrome antifosfolípido", sección
sobre "Anticoagulación a largo plazo" y "Warfarina y otros AVK: posología y efectos adversos", sección sobre "Manejo
ambulatorio" .)

PRONÓSTICO

●Supervivencia : CAPS tiene una alta tasa de mortalidad si no se trata. Incluso con un tratamiento agresivo, la mortalidad
puede superar el 30 por ciento [ 10,26 ]. El reconocimiento temprano y el inicio rápido de terapias apropiadas pueden
mejorar la supervivencia. (Ver 'Agresividad de la terapia inicial' más arriba).
Las principales causas de muerte son cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, hemorragia intracerebral,
encefalopatía), cardíacas e infecciosas, y en conjunto representan dos tercios de la mortalidad en un análisis [26 ] . En
este estudio, el lupus eritematoso sistémico (LES) se asoció con una mayor mortalidad.
●Riesgo de recurrencia : las personas que se recuperan de un episodio de CAPS pueden sufrir una recurrencia de la
enfermedad. En un estudio observacional de 58 personas con CAPS que se recuperaron y fueron seguidas durante un
promedio de 67 meses, un tercio tuvo una recaída [ 47 ]. Aproximadamente el 20 por ciento tuvo eventos recurrentes
relacionados con el SAF, pero ninguno tuvo otro episodio de insuficiencia multiorgánica. Entre los eventos
tromboembólicos recurrentes, el 40 por ciento ocurrió en un período perioperatorio.
La alta frecuencia de eventos tromboembólicos perioperatorios refuerza la importancia de minimizar el período sin
anticoagulación en estos individuos cuando se someten a cirugía

PREVENCIÓN

No existen estudios de alta calidad sobre la prevención, pero parece probable que la reducción de los desencadenantes en
personas con SAF conocido pueda disminuir la probabilidad de desarrollar SAF. Los ejemplos podrían incluir minimizar los
períodos sin anticoagulación, reducir la exposición a procoagulantes como los anticonceptivos que contienen estrógenos y
tratar las infecciones rápidamente.

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