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Las preguntas estarán incluidas en el examen final. Las respuestas pueden no estar mencionadas
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para responderlas y así obtener mayor provecho académico.

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2021. Prohibido su distribución por cualquier medio impreso o electrónico fuera del CVMA.

KETAMINA

La ketamina es una arilcicloalquilamina que fue sintetizada hace 50 años. Su modo de

acción original por bloqueo no competitivo de los receptores-canales N-metil-D-aspartato
(NMDA) le confiere propiedades muy distintas a las de los otros anestésicos. Induce una
anestesia disociativa al activar el sistema límbico y desconectar las vías
talamoneocorticales. Ejerce pocos efectos depresores cardiorrespiratorios y es un agente
de elección en situaciones de urgencia que incluyen inestabilidad cardiocirculatoria.
Asociada a la succinilcolina, permite una inducción de secuencia rápida para pacientes en
estado de choque. Preserva la capacidad residual funcional (CRF) y la presión parcial de
oxígeno de la sangre arterial (PaO2) y ejerce un potente efecto broncodilatador. Está
indicada en los pacientes alérgicos o asmáticos. Sus efectos neurológicos han sido revaluados en
los últimos años. En pacientes ventilados, en asociación con dosis moderadas de agentes
GABAérgicos, disminuye la presión intracraneal al preservar la presión de perfusión
cerebral. Tiene propiedades antiepilépticas y, de modo experimental, neuroprotectoras. Ya no
hay razón para contraindicarla en caso de lesión intracraneal. Asociada al propofol, puede
usarse para sedación en ventilación espontánea en numerosas situaciones e incluso en
intervenciones complicadas a raíz de un deterioro del cuadro clínico. Es el único agente que
permite efectuar una amputación en ventilación espontánea a una persona atrapada. Desde
hace unos 10 años, sus propiedades analgésicas y, sobre todo, antihiperalgésicas han llamado la
atención en cuanto a su beneficio en la analgesia intra y postoperatoria, en el contexto de una
estrategia multimodal. Asociada a los morfinomiméticos, permite reducir el consumo y los
efectos secundarios de éstos (depresión respiratoria, náuseas o vómitos, trastornos
urinarios). Se suma al concepto de analgesia preventiva de los dolores postoperatorios crónicos.
Tal vez resulte útil para el tratamiento de los dolores neuropáticos o neoplásicos refractarios
a los tratamientos convencionales. La única contraindicación absoluta es la inducción de
una taquicardia o de una crisis tensional en enfermos hipertensos o coronarios no
estabilizados, un riesgo que no se corre con las bajas dosis antihiperalgésicas.
RESEÑA HISTÓRICA

En la década de 1950, los laboratorios Parke-Davis aislaron la fenciclidina (PCP, polvo de

ángel), dotada de propiedades analgésicas y desprovista de efectos depresores
cardiorrespiratorios [1], pero con efectos psicoactivos adversos. Después del estudio de la
ciclohexamina, la ketamina (CI-581) fue sintetizada en 1962 por Calvin Stevens. Menos potente
que la PCP, causa menos trastornos psíquicos al despertar. Comercializada en Estados Unidos en
1969, se la usó en la guerra de Vietnam. A pesar de que se dejó de utilizar en anestesia, White
publicó en 1982 [2] una revisión de 10 años de investigación. En la década de 1990, consagrada
al estudio farmacológico del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) [3], se volvió a prestar atención
a los efectos analgésicos somáticos y viscerales de dosis bajas que limitan los efectos
secundarios [4,5]. El término "analgesia de superficie", inexacto, cayó en desuso. El regreso de la
ketamina, un "antihiperalgésico" [6] sinérgico de los morfinomiméticos, se sumó a las
estrategias actuales de analgesia multimodal y preventiva de los dolores postoperatorios.

FARMACOCINÉTICA

Propiedades fisicoquímicas

La ketamina es una arilcicloalquilamina hidrosoluble (2-[O-clorofenil]-2

metilaminociclohexanona) con un peso molecular de 238 kDa y una pKa de 7.5. En Francia, se
comercializa en forma de clorhidrato en solución acuosa (pH 3.5-5.5). Es la mezcla racémica de
dos enantiómeros. La S(+)-ketamina (estructura espacial en S que desvía la luz hacia la derecha)
es unas cuatro veces más potente que la R(−)-ketamina y dos veces más que el racémico.
Provoca menos efectos secundarios y también se comercializa en su forma pura en Alemania,
Austria y los Países Bajos.
Farmacocinética y metabolismo

Cinco veces más liposoluble que el tiopental, la ketamina se une débilmente a las
proteínas plasmáticas (10-30%). El volumen de distribución en equilibrio es de alrededor de 2-3
L/kg. Accede a sus receptores con una semivida de transferencia de menos de 1 minuto [7].
La molécula es oxidada por las enzimas microsomales, que la convierten en norketamina, un
metabolito activo cuya potencia es de alrededor del 20% de la correspondiente a la ketamina. La
N-desmetilación es catalizada por los citocromos CYP2B6, CYP3A4 y CYP2C9 del complejo P450
[8]. Este metabolismo no está confinado al hígado: también intervienen los riñones, intestino y
pulmones. Su alto aclaramiento de eliminación (20 mL/min/kg) depende del flujo sanguíneo
hepático (el coeficiente de extracción hepática, elevado, no se conoce con precisión en el ser
humano). La semivida de eliminación es de 2-3 horas [7].
La norketamina aparece en la sangre 2-3 min después de la administración intravenosa y
alcanza un pico en 30 min. La eliminación es lenta, con una meseta que persiste más de 5
horas. Debido a esta acumulación, las necesidades de ketamina (administrada en perfusión)
disminuyen con el paso del tiempo.

Otras vías de administración

La vía intramuscular tiene una biodisponibilidad del 93% y presenta un pico plasmático
en 5 min. Por vía oral, la biodisponibilidad está limitada (10-20%) por un efecto de primer paso
hepático, pero la norketamina produce un efecto significativo. El plazo de acción por esta vía es de
30 min. La biodisponibilidad rectal es de alrededor del 25% y de la vía nasal, del 50%.

Poblaciones específicas

Los niños menores de 3 meses necesitan dosis más elevadas que los adultos. La
influencia de la función renal es escasa. La ketamina y norketamina se extraen poco mediante
hemodiálisis (10%) o hemodiafiltración (0.5%). Los inductores enzimáticos aumentan el
aclaramiento de la ketamina, mientras que los inhibidores enzimáticos (claritromicina)
tienen el efecto contrario [9].

EFECTOS NEUROFISIOLÓGICOS

La narcosis se califica como anestesia "disociativa". Este estado cataléptico, durante el

cual los ojos permanecen abiertos, se caracteriza por un nistagmo lateral que aparece con
una concentración plasmática de 200 ng/mL; se conservan los reflejos corneal y fotomotor.
Se observa una hipertonía muscular y, en ocasiones, movimientos [2]. Se produce una
disociación funcional y electrofisiológica entre los sistemas talamoneocortical y límbico: la
ketamina deprime las vías talamoneocorticales, pero activa el sistema límbico y desconecta
las aferencias afectivas y emocionales de la percepción dolorosa. Las modificaciones
electroencefalográficas (EEG) (abolición de la actividad alfa e inducción de ondas theta) no tienen
una relación cuantificable con la profundidad de la narcosis. La ketamina no disminuye los
potenciales evocados auditivos o somestésicos. El índice biespectral (BIS) no disminuye y
puede aumentar, pero es posible utilizarlo para monitorizar la profundidad de la anestesia cuando
la ketamina se asocia al propofol.
Bloquea las señales aferentes de las fibras espinorreticulares sin modificar la
conducción de las fibras espinotalámicas y deprime los núcleos talámicos mediales y la
formación reticular media, relevo de los componentes afectivos y emocionales del dolor.
Las dosis necesarias para obtener una narcosis en el 50% (DE50) y el 95% (DE95) de los casos
son, respectivamente, de 0.6 y 1.3 mg/kg [10]. El efecto analgésico persiste mientras las
concentraciones plasmáticas son superiores a 100-160 ng/mL. Después de la administración oral,
las concentraciones analgésicas son más bajas (40 ng/mL) por la contribución de la norketamina.
La ketamina perturba la memoria a partir de los 70 ng/mL. Los efectos psicodislépticos al
despertar son perturbaciones de las percepciones sensoriales, del estado de ánimo, de la
noción de tiempo y de la imagen corporal, con una sensación de irrealidad: flotación,
despersonalización, sueños despiertos o alucinaciones y, rara vez, una experiencia
extracorpórea (out-of-body experience). Estos efectos aparecen con 50 ng/mL y aumentan de
manera lineal entre 50-200 ng/mL [4], con ansiedad o sentimientos paranoides en torno a los 500
ng/mL. Denominarlos "fenómenos de emergencia" no es lo más adecuado, puesto que también se
producen con la administración intravenosa directa de dosis bajas. En contadas ocasiones, la
ketamina puede ser la causa de una experiencia cercana a la muerte (near-death experience). La
ketamina ejerce efectos antidepresivos [11] y puede generar toxicomanía, aunque esto es
muy poco frecuente.

MECANISMOS DE ACCIÓN

La ketamina interactúa con numerosos sitios de unión: receptores monoaminérgicos,

colinérgicos u opioides, canales de sodio y de calcio. Sin embargo, el antagonismo de los
receptores NMDA es responsable de las propiedades más específicas: efectos amnésicos y
psicosensoriales, analgesia y neuroprotección [12].

Receptores opioides

La afinidad de la ketamina por los receptores mu y kappa es 10-20 veces menor que
su afinidad por los receptores NMDA. Esto no explica la analgesia, pero algunos efectos
psicomiméticos se deberían a los receptores kappa. En cambio, las interacciones entre
receptores opioides y NMDA explican las propiedades antihiperalgésicas [13]. Los opioides
exponen a efectos agudos y crónicos de tolerancia [15] y de hiperalgesia [16] dependientes de la
dosis [14], a veces controvertidos [17], que persisten varios días. A través de una proteína cinasa
Cgamma, la activación de los receptores mu provoca la fosforilación del receptor NMDA.
Esta fosforilación eyecta el ion magnesio que normalmente cierra el canal, lo que permite la
entrada del calcio en la célula y la activación, en cascada, de los procesos que acaban en un
descenso o disminución de los receptores opioides (tolerancia) y una respuesta exacerbada de la
transmisión nociceptiva (hiperalgesia) [18].

Sistemas monoaminérgicos

La ketamina, que inhibe la recaptación de la noradrenalina, la dopamina y la

serotonina, reforzaría los controles supraespinales inhibidores descendentes [19]. Los alfa2-
agonistas pueden disminuir el estado hiperadrenérgico y los efectos psíquicos.

Sistema colinérgico

La ketamina ejerce un efecto inhibidor directo sobre los receptores colinérgicos, pero
facilita la liberación de acetilcolina en el hipocampo [20]. Este fenómeno, que correlaciona con el
estado de despertar y las capacidades cognitivas, explicaría la inducción de una actividad onírica.
- Receptores nicotínicos: Aunque no tienen un efecto directo sobre la placa motora, cuando la
ketamina se asocia a un bloqueador neuromuscular potencia la depresión de la unión
neuromuscular. Una dosis de 2 mg/kg de ketamina disminuye la ED50 de la succinilcolina en
un 30%. Además, la ketamina inhibe los receptores nicotínicos centrales [21].
- Receptores muscarínicos: Las propiedades antimuscarínicas de la ketamina inducen el tono
ortosimpático y broncodilatación. La inhibición del sistema muscarínico central, que interviene en
el aprendizaje, el despertar y la nocicepción, actuaría a favor del sueño [22].

Receptores del glutamato

El glutamato es el aminoácido más abundante del sistema nervioso central (SNC).

Interviene en la memorización, crecimiento neuronal y plasticidad sináptica, pero también en
procesos patológicos como los fenómenos de hiperalgesia, epilepsia o algunas enfermedades
neurodegenerativas. La ketamina inhibe el receptor NMDA con concentraciones
comprendidas entre 2-50 microM. Los anestésicos volátiles halogenados (AVH), N2O o el xenón
inhiben este receptor en menor medida.
Al despolarizarse la terminación nerviosa, el glutamato vesicular es liberado en la hendidura
sináptica por un mecanismo dependiente del calcio. A continuación, es evacuado y convertido en
glutamina, que a su vez es reciclada. Se trata de un agonista mixto que activa varias clases de
receptores en una misma célula y en los elementos pre y postsinápticos. Los receptores
ionótropos son receptores-canales catiónicos activados por un ligando e identificados por su
agonista de síntesis más específico; los receptores metabótropos se acoplan a una proteína G.
Pueden distinguirse tres clases de receptores ionótropos:
• AMPA, cuyo agonista más específico es el ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4
isoxazolpropiónico (AMPA).
• Kainato o receptores KA.
• NMDA, activados de manera específica por el N-metil-D-aspartato.

Estos receptores glutamatérgicos están presentes en casi todas las células del SNC,
especialmente en las aferencias primarias o en el asta posterior de la médula.

Receptores NMDA

Los receptores NMDA son multímeros heteroméricos permeables al calcio, unidos a la

membrana por la proteína de densidad postsináptica 95 (PSD-95). Dos fosfoproteínas ligadas a la
unidad NR1 por la proteína Yotiao [23] modulan la fosforilación del receptor en sentido inverso:
una proteína cinasa (PKA) dependiente de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y una proteína
fosfatasa de tipo I (PP1) [24]. El sitio de unión al glutamato en la unidad NR2 y un sitio para una
molécula de glicina deben ser ocupados de modo simultáneo para activar el receptor, aunque el
mecanismo regulador esencial es el bloqueo por magnesio, dependiente del voltaje. Con el
potencial de membrana en reposo, los iones Mg2+ extracelulares obstruyen el canal del receptor,
aunque los coagonistas estén unidos a sus sitios. En caso de despolarización neuronal, las
fuerzas electrostáticas negativas que atraían el ion Mg2+ se desploman y el catión es liberado
[25], lo que da lugar a un influjo proporcional a la despolarización.
Esto provoca la síntesis de mensajeros difusibles, óxido nítrico (NO) y prostaglandinas que
facilitan la liberación presináptica de glutamato, desempeñan un papel en la transmisión
(nitroxidérgica) de los mensajes dolorosos y participan en los procesos de sensibilización central y
de hiperalgesia [26]. El calcio también induce la activación de cinasas que regulan la actividad de
los receptores y modulan la expresión de genes precoces, como c-fos. La ocupación facultativa
del sitio de unión de las poliaminas potencia la abertura del canal [27] y los "antagonistas de las
poliaminas", como el ifenprodil, bloquean dicho sitio. En la regulación participan el ion zinc Zn2+,
coliberado con el glutamato, y los iones H+. La alcalosis favorece la abertura de los canales
NMDA.

Receptores metabótropos

Los receptores metabótropos cumplen numerosas funciones reguladoras según el subtipo

de receptor o la célula implicada.

Interacciones de los receptores del glutamato

La transmisión glutamatérgica cumple un papel crucial en las funciones cognitivas corticales

y límbicas, así como en las funciones sensoriales y motoras. Los potenciales postsinápticos son
entidades compuestas y la asociación de los distintos receptores en una misma sinapsis es el
fundamento de la plasticidad sináptica. En la médula, la activación aislada de los receptores
NMDA no despolariza las neuronas, pero prolonga los potenciales de acción si las neurocinas o el
glutamato han iniciado impulsos excitadores. Es la activación de los receptores AMPA lo que
genera un influjo sódico responsable de casi toda la neurotransmisión excitadora rápida en el
SNC. Su activación repetida genera una despolarización postsináptica que induce la abertura de
los receptores NMDA, cuyo funcionamiento es modulado por la proteína cinasa C activada por los
receptores metabótropos.
Así, para el desarrollo y la permanencia a largo plazo de los procesos de aprendizaje y
memorización es necesario el conjunto de los receptores AMPA, NMDA y metabótropos.
Fenómenos como el wind-up (amplificación de la respuesta a una estimulación repetida o suma
temporal) y la potenciación a largo plazo (LTP, long term potentiation), que son contrarrestados
por los antagonistas NMDA, subtienden la plasticidad sináptica y la sensibilización central [28].
Mecanismo de acción de los antagonistas NMDA

La ketamina, inhibidor no competitivo del glutamato, se une al sitio fenciclidina del receptor
NMDA, que cubre de forma parcial el sitio intracanal de fijación del magnesio [12] y sería el sitio de
acción de péptidos endógenos, que se conocen como endopsicosinas [29]. La afinidad de la S(+)
ketamina por este sitio es de tres a cuatro veces superior a la de la R(−)-ketamina [30]. La fijación
intracanal de la ketamina disminuye el tiempo de abertura del canal, mientras que su fijación en el
dominio hidrófobo del receptor disminuiría su frecuencia de abertura [31]. La inhibición es más
neta si el canal NMDA ha sido previamente abierto por la fijación del glutamato; es el concepto
fundamental de dependencia de uso [32].

Fijado a membrana (azul claro), el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA)asociado a canal selectivo para los
cationes (A). Unidad moduladora consta de varios sitios de unión: el sitio de unión del glutamato, activado
de forma selectiva por el NMDA; el sitio de la glicina, que actúa como coagonista del glutamato, y el sitio de
modulación por las poliamidas. Cuando los agonistas no ocupan los sitios de unión, el canal está cerrado.
En el caso contrario (B), el canal se abre, pero en estado normal, aun en caso de aflujo de glutamato, está
obstruido por un ion Mg2+. En cambio, una despolarización de la membrana (fosfolípidos color amarillo)
provoca la partida del ion Mg2+ (bloqueo dependiente del voltaje) e induce un influjo masivo de calcio
(esferas blancas) si los coagonistas ocupan su sitio de unión (C). La molécula de ketamina o de otros
derivados de la fenciclidina inactivan el canal fijándose en el sitio fenciclidina (PCP), intracanal (color verde)
(D). PKA: proteína cinasa dependiente de adenosina monofosfato cíclico (AMPc); PSD-95: proteína de
densidad postsináptica 95; NR: receptor NMDA; PPI: proteína fosfatasa de tipo I.
EFECTOS CARDIOVASCULARES

La ketamina provoca un aumento de la frecuencia (FC), gasto cardíaco y presión

arterial (PA) [33].

Mecanismos centrales

La mayor parte de los efectos procede de la estimulación de los centros simpáticos y

del aumento de las catecolaminas circulantes por inhibición de la recaptación de las
catecolaminas [2]. El efecto simpaticomimético central, que se acompaña de una atenuación del
barorreflejo arterial, es bloqueado por los agentes GABAérgicos o clonidina. Por último, la
inhibición de corrientes sódicas en las neuronas parasimpáticas del núcleo ambiguo
contribuye a la taquicardia [34].

Efectos directos sobre el músculo liso vascular

La inhibición de los canales de calcio dependientes del voltaje y de la liberación

intracelular del calcio produce una vasodilatación directa. Sin embargo, la ketamina potencia
los efectos vasoconstrictores de la noradrenalina sobre los vasos resistivos, en presencia de un
endotelio funcional. En su ausencia, se observa el efecto contrario. Estas paradojas explicarían,
por un lado, una potenciación simpaticomimética y, por otro, el descenso de la PA que a veces se
observa en los pacientes en choque cuya función endotelial está alterada [35].

Efectos cardíacos

La acción de la ketamina sobre la contractilidad del miocardio varía de una especie a otra y,
en el ser humano, en función de que el miocardio sea normal o patológico. Aunque las
concentraciones clínicas no suelen tener un efecto inótropo negativo [36], la ketamina disminuye
las funciones sistólica y diastólica en caso de cardiopatía isquémica [37]. Tiene un bajo
poder antiarrítmico y disminuye las arritmias inducidas por la isquemia-reperfusión
coronaria.

Efectos sobre la circulación pulmonar

La ketamina no se recomienda en caso de hipertensión arterial pulmonar (HTAP) o de

embolia pulmonar, pues provoca un aumento del 40% de las resistencias vasculares
pulmonares (RVP) [2]. Sin embargo, en la persona sana [2] estos efectos son el resultado de
efectos sistémicos vasoconstrictores y vasodilatadores directos; la ketamina sería apropiada
para la inducción en los niños afectados por cardiopatías cianógenas, en quienes las
resistencias pulmonares varían poco [38].

KETAMINA Y FUNCIÓN RESPIRATORIA

Hematosis

La ketamina induce una estimulación ventilatoria, con un incremento de la ventilación

minuto (VM), pero en algunos contextos se han observado apneas, sobre todo en caso de
inyección rápida (lactantes deshidratados, ancianos, insuficiencia respiratoria) [39]. Al contrario
que los demás hipnóticos, aumenta el tono de los músculos respiratorios, contractilidad
diafragmática [40] y capacidad residual funcional [41], y preserva la PaO2. Al contrario que los
anestésicos volátiles halogenados, no genera atelectasias ni aumento de la derivación durante
la anestesia en ventilación espontánea (VE). Sin embargo, el espacio muerto (Vd/VT) y la
PaCO2 aumentan [42].

Permeabilidad de las vías respiratorias superiores

Al contrario que el midazolam, la actividad de los músculos encargados de la permeabilidad

y la protección de las vías está conservada en sedación, sin que se observen episodios
obstructivos [43].

Reflejos protectores de las vías respiratorias superiores

En dosis de 1 mg/kg en inyección intravenosa, la ketamina protege parcialmente del

riesgo de aspiración en comparación con el diazepam, el propofol o dosis subhipnóticas de
halogenados volátiles [44]. Aunque preserva la tonicidad de los músculos y reflejos
faringolaríngeos, no evita la intubación traqueal y de la maniobra de Sellick en un paciente con el
estómago lleno.
Ketamina y reactividad bronquial

Anestésico de elección en los asmáticos, la ketamina ejerce un efecto broncodilatador

más potente que el propofol [45], comparable al de los halogenados volátiles. Los mecanismos
de acción implican efectos antiinflamatorios, así como los efectos centrales y periféricos. El
efecto directo es más marcado en fibras neonatales.

Hipersecreción y reactividad laríngea

El marcado aumento de las secreciones salivales justifica la administración profiláctica

de un antisialogogo. En caso de intubación, la reactividad laríngea hace indispensable el uso de
un bloqueador neuromuscular (riesgo de laringoespasmo).

PROPIEDADES ANTIINFLAMATORIAS E INMUNOMODULADORAS

La ketamina disminuye la mortalidad en varios modelos de sepsis [46]. También

disminuye la agresión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar y extravasación de líquido
en el intersticio, inducidas por la liberación de endotoxina. Inhibe la activación de los
leucocitos y la producción de moléculas adhesivas, citocinas y radicales libres [47]. Estas
propiedades se han confirmado en estudios clínicos en los que se ha demostrado que bajas dosis
de ketamina (0.25-0.5 mg/kg) [48] pondrían en acción receptores purinérgicos [38].

KETAMINA Y ENCÉFALO

El dogma según el cual la ketamina provoca un aumento del flujo sanguíneo cerebral (FSC)
y del consumo cerebral de oxígeno (CMRO2) debe volver a considerarse. Supuestamente
causante de una vasodilatación cerebral y de una elevación de la presión intracraneal (PIC),
durante mucho tiempo estuvo contraindicada en caso de hipertensión intracraneal (HIC)
[10]. Se ha vuelto a evaluar la posibilidad de usarla en este contexto [49]. Además, los agentes
anti-NMDA y ketamina tienen efectos neuroprotectores variables en situaciones
patológicas, en las que la excitotoxicidad glutamatérgica cumpliría una función [50].

Ketamina y hemodinámica cerebral

La ketamina no ejerce un efecto directo sobre los vasos cerebrales [51]; las
variaciones del flujo sanguíneo cerebral (FSC) se deben a aumentos de la PaCO2 y presión
arterial media (PAM). Los estudios que demuestran que la ketamina aumenta la PIC han sido
efectuados en animales o pacientes en ventilación espontánea, mientras que la PIC de los
animales ventilados (VC) disminuye [52,53]. Los aumentos del FSC y PIC, acompañados por
hipertensión arterial y debidos al efecto excitador central de la ketamina, que estimula el
metabolismo cerebral, son bloqueados por la administración de un agonista GABAérgico [54]. En
pacientes con traumatismo craneal o neuroquirúrgicos en ventilación controlada, sedados
con propofol [55] o isoflurano [56], la ketamina provoca una disminución de la PIC y del
CMRO2 (11-15%), con preservación de la autorregulación y del acoplamiento entre flujo y
metabolismo cerebrales [57]. Induce una depresión de la actividad EEG, con aspectos de salva-
supresión.
Además, la ketamina preserva la presión de perfusión cerebral (PPC) [58] y, en la
actualidad, sería una elección racional en la persona con traumatismo craneal en estado de
choque hemorrágico [59]. Del mismo modo, la ketamina podría ayudar a preservar la PPC en
un contexto de reanimación, donde al ser usada para sedación se observó una menor
necesidad de recurrir a las catecolaminas exógenas, en comparación con una sedación a
base de morfinomiméticos.

Ketamina y epilepsia

La inhibición de los receptores NMDA confiere a la ketamina propiedades antiepilépticas

[60]. Desde la década de 1980 se ha utilizado para el tratamiento del estado epiléptico [61] si
fracasaban los otros tratamientos de referencia [62]. Puede indicarse en la eclampsia [2] si
surgen dificultades para mantener la PPC.

Protección cerebral

Según el concepto de excitotoxicidad definido por John Olney [63], en la patogenia de la

isquemia cerebral, traumatismo craneal y enfermedades de Charcot, Huntington, Alzheimer
o Parkinson [64] se supone una cascada de procesos vinculados al flujo intraneuronal de
calcio, provocado por el glutamato. La hipoxia cerebral provoca un aumento del glutamato
extracelular, que ya no es extraído de la sinapsis, sino liberado de las células lesionadas [65].
Además, la isquemia conduce a la síntesis de poliaminas. El ion Ca2+ activa entonces numerosas
enzimas, las cuales pueden provocar la muerte neuronal. Horas después de la lesión, los
antagonistas NMDA son capaces, experimentalmente, de limitar la apoptosis neuronal o las
lesiones cerebrales inducidas por hipoxia o traumatismo craneal [66]. Sin embargo, la
ketamina es menos eficaz que el MK-801 y en la rata sólo ejerce efectos neuroprotectores
en dosis elevadas.

USO CLÍNICO DE LA KETAMINA

La ketamina tiene indicaciones en anestesia, hipnosedación y analgesia, para el dolor

agudo y crónico, y en reanimación.

Indicaciones y contraindicaciones

Debido a ventajas cardiorrespiratorias, se privilegian algunas indicaciones en la urgencia

como la inducción en secuencia rápida [68], estado de choque, taponamiento cardíaco,
intubación en un cuadro grave de asma aguda [39] y las situaciones de excepción, sobre todo
la amputación para liberar a una persona atrapada en un vehículo o debajo de un trozo de
pared. Como no libera histamina, la ketamina es un agente de elección en las personas
alérgicas [69], sobre todo en la parturienta asmática. Usada sin incidencia en el paciente miópata,
no es inductora de hipertermia maligna, aunque probablemente no deba usarse en caso de
porfiria.
En lo que se refiere a la sedación en ventilación espontánea, la ketamina en dosis tituladas
se indica en intervenciones dolorosas de corta duración y con el estómago vacío, en especial en
los procedimientos repetidos o si el acceso intravenoso presenta dificultades. Es útil en las
curaciones, desbridamientos, quemaduras [70], reducciones de fracturas o luxaciones, colocación
de drenajes o de catéteres y como suplemento en anestesia locorregional (ALR).
Las únicas contraindicaciones absolutas son las crisis de taquicardia, hipertensión
arterial, enfermedad coronaria, aneurisma intracraneal e hipertiroidismo. El glaucoma o las
heridas oculares sólo son contraindicaciones relativas que deben evaluarse en cada caso (el
aumento de la presión intraocular es controvertido).
Aplicación práctica de la ketamina en anestesia

Dosificación: La dosis usual es de 2 mg/kg por vía intravenosa, que se disminuye a la

mitad en caso de inestabilidad hemodinámica. En el niño de 3-18 meses, la dosis suele ser de 3
mg/kg. Por vías intramuscular e intrarrectal, la dosis es de 8-10 mg/kg. Se recomienda la
asociación de atropina y bajas dosis de midazolam, pues disminuyen los efectos psíquicos
[71]. La ketamina puede asociarse ventajosamente al propofol (ketofol), que atenúa los
efectos hemodinámicos y psíquicos, y con el cual las dosis son aditivas [72] (algunos autores lo
usan en la misma jeringa [73]).

Anestesia en ventilación espontánea con la asociación ketamina-propofol: Para una

intervención corta o superficial en un paciente en ayuno, la anestesia en ventilación espontánea
evita las intubaciones traqueales repetidas y los períodos de ayuno postoperatorio. Se puede
indicar una dosis inicial de 0.5-1 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento de 2.5 mg/kg/h de
cada uno de los agentes. La ketamina se titula inicialmente con bolos de 5-10 mg intravenosos y
luego, cuando empieza la administración de propofol, de 0.25-0.5 mg/kg en función de las
reacciones del paciente o de los aumentos de FC. El propofol se titula en función de la PA y FC,
pero hay que estar alerta respecto a una bradipnea.

Anestesia en ventilación controlada: Para intervenciones en un contexto degradado, puede

indicarse una anestesia sin morfínicos, con asociación de propofol-ketamina y bloqueador
neuromuscular: propofol 2 mg/kg más ketamina 1 mg/kg para la inducción; el mantenimiento se
hace con propofol en dosis decrecientes o en anestesia intravenosa con objetivo de concentración
(AIVOC) y con ketamina en perfusión o bolo a razón de unos 2 mg/kg/h. En estado de choque, el
propofol se administra sólo cuando el estado hemodinámico se ha estabilizado. Cada hora
de anestesia debe hacer adelantar en 15 min el horario de la última inyección de ketamina con
relación al final de la intervención: media hora para una intervención de 2 horas, 45 min para una
de 3 horas, etc. El concepto de anestesia intravenosa con objetivo de concentración tropieza con
la acumulación de norketamina, pero aun así es aplicable [74].

Analgesia postoperatoria

Dos fenómenos relacionados con las interacciones entre receptores opioides y NMDA
alteran el tratamiento de la información proporcionada por las fibras aferentes primarias
(plasticidad sináptica), produciendo cuadros de alodinia y de hiperalgesia [16]: la agresión
reiterada de los tejidos periféricos, que provoca la despolarización y la sensibilización de las
neuronas del asta posterior, y la exposición a los derivados de la morfina, que pone en acción los
sistemas "antiopioides". La asociación de opioides y ketamina en bajas dosis antagoniza
estos fenómenos, con lo cual mejora la analgesia, se ahorran morfínicos y disminuyen
efectos adversos [75]. Se puede sugerir la gradación siguiente [76]:
• Efecto analgésico con relación al dolor agudo, quirúrgico, en dosis "subanestésicas" (0.5
mg/kg por vía intravenosa).
• Efecto "antihiperalgésico" en dosis "subanalgésicas" (0.25 mg/kg).
• Atenuación de la tolerancia a los morfínicos, sin efecto analgésico directo, con la dosis
más baja (0.07-0.15 mg/kg).

Con estas dosis, el aumento de la FC y PA es mínimo y la sedación moderada, sin

alteración de las funciones cognitivas con un flujo inferior a 2.5 mcg/kg/min ni alucinaciones o
pesadillas, cuya incidencia varía entre el 5-30% con las dosis hipnóticas [31]. La incidencia de
náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) [77] y de retención urinaria sería más baja que con la
morfina sola. Este concepto de analgesia "equilibrada" o multimodal se encuentra en plena
expansión. La ketamina también ha sido propuesta para la analgesia postoperatoria de
pacientes adictos a los opioides [78] o para los dolores resistentes a la morfina en la sala
de cuidados posquirúrgicos [79].

Analgesia preventiva

La perfusión de ketamina en dosis baja disminuye el reflejo nociceptivo de flexión RIII, que
en el ser humano es la expresión de una sensibilización central o fenómeno de wind-up [80], uno
de los aspectos de la "memorización" del estímulo doloroso. El objetivo de la analgesia preventiva
sería prevenir esta memorización, pero sólo tres estudios de un metaanálisis estaban a favor de
un efecto preventivo de los antagonistas NMDA [81]. Los efectos preventivos de la ketamina
son poco probables, pues el concepto de dependencia de uso supone, para que la ketamina
acceda al sitio PCP, que el canal esté abierto. En cambio, la molécula es más eficaz si los
mensajes nociceptivos ya han despolarizado las neuronas del asta posterior [82]. En el estudio de
De Kock [32] se pone en evidencia lo que realmente está en juego: se demuestra que el uso
intraoperatorio (y no preoperatorio) de ketamina disminuye la incidencia y la intensidad de
los dolores residuales hasta el sexto mes postoperatorio de una cirugía compleja. Esta
profilaxis de los dolores crónicos se designa como "analgesia preventiva".

Administración mediante perfusión continua

Los efectos analgésicos de la ketamina aparecen con concentraciones plasmáticas mucho

más bajas (100-150 ng/mL) que los efectos hipnóticos (700 ng/mL). Con dosis 10 veces más bajas
que las anestésicas, la analgesia no dura más de 30 min. Es preferible entonces administrarla en
perfusión continua con jeringa eléctrica (PJE); una alternativa discutida es la administración a
través de la jeringa de la analgesia controlada por el paciente (ACP). En un estudio con el
programa Stanpump para administrar una concentración de 100 ng/mL, los pacientes del grupo
ketamina consumían la mitad de morfina mediante ACP en las primeras 48 horas postoperatorias
(28 frente a 54 mg), sin alucinaciones y con menos NVPO [83]. El esquema "antihiperalgésico"
de Guignard [14], que consiste en un bolo inicial de 0.15 mg/kg, relevado por una perfusión
de 2 mcg/kg/min, correspondiente a una concentración de unos 80 ng/mL, reduce el
consumo postoperatorio promedio de morfina de 69 a 46 mg en cirugía abdominal. La
calidad de la analgesia y el ahorro morfínico son mejores si la perfusión se prolonga de 24 a 48
horas [84].

Administración en modo de analgesia controlada por el paciente

La mezcla de ketamina y morfina en la misma jeringa se mantiene estable durante 24 horas

[85]. Los resultados para la ketamina en ACP, no recomendada por el comité de referentes de la
Société Francaise d’Anesthésie et de Réanimation (SFAR) [86], son contradictorios en la medida
en que las dosis de ketamina (0.5-5 mg/mL) y las cirugías son muy heterogéneas. Los estudios
positivos señalan una disminución del consumo de morfina (25-45%), más analgesia y menos
efectos secundarios (depresión respiratoria, NVPO, prurito y retención urinaria). Los estudios
negativos señalan efectos disfóricos sin ahorro morfínico. Como la dosis administrada depende de
la cantidad de morfina liberada, 1 mg de ketamina por 1 mg de morfina con frecuencia parece ser
demasiado poco [87]. Si a los 11 estudios de la revisión de Carstensen y Moller [88] se les añaden
tres estudios aleatorizados publicados más tarde, se acumulan 1,161 pacientes, de los cuales la
mitad recibió ketamina racémica en su ACP-morfina. La dosis mediana de ketamina en bolo tiende
a ser más elevada en los nueve estudios positivos (2 mg/mL, intercuartil 1-5) que en los cinco
negativos (1 mg/mL, intercuartil 0.75-1.5). Como los bolos de 5 mg tienen efectos psíquicos
marcados, los bolos de 2-3 mg de ketamina podrían ser ideales [88].
Conducta práctica para la analgesia postoperatoria

Siguiendo a Himmelseher y Durieux [89], se proponen los siguientes protocolos:

Dolores crónicos

La dependencia de uso explica los buenos resultados de la ketamina en los dolores

crónicos, en los cuales la hiperactividad de los receptores NMDA desempeña un papel
principal. En numerosas publicaciones se señala la eficacia de la ketamina con relación a
dolores crónicos o neoplásicos insoportables [90], que se han hecho resistentes a altas
dosis de morfina o refractarios a los tratamientos convencionales. A menudo, la ketamina
permite interrumpir la escalada terapéutica o aliviar dolores de varios años de duración e instaurar
un relevo por vía oral. Desde el principio permite reducir a la mitad la dosis de morfina e incluso
interrumpirla, con el agregado de un beneficio respiratorio. Se han comunicado dosis muy
variadas: bolos de 5-50 mg de ketamina por vía intravenosa o intramuscular [91], perfusión
intravenosa de 10 mg/h, 150 mcg/kg/h en la pared abdominal. El haloperidol (2-4 mg/día), que
limita los efectos psíquicos, puede incorporarse en la misma jeringa. La vía oral y la sonda
nasogástrica [92] pueden usarse de relevo o desde el principio, con dosis diarias de 120- 600 mg
en tres a cinco tomas. Si se trata de un relevo por vía oral, se sugiere un tercio de la dosis
parenteral que ha sido necesaria [93]. Los efectos cognitivos suelen ser menores. La perfusión
subcutánea puede provocar prurito en el sitio de la inyección. La ketamina suele interrumpirse en
1-2 semanas, pues los tratamientos demasiado cortos no son eficaces. Un tratamiento de varios
meses es posible pero expone a un riesgo de toxicidad, sobre todo urológica (cistitis ulcerosa) [94,
95], hepática [96] o cognitiva.
La eficacia analgésica de la ketamina varía según los estudios entre el 14-67%, en el
30% de los casos con efectos secundarios que remiten al disminuir las dosis. En resumen,
el uso de la ketamina puede intentarse cuando fracasan los demás tratamientos
analgésicos. En medio hospitalario, la prescripción por un médico con experiencia expone a
pocos efectos secundarios. La aplicación de protocolos hace que algunos pacientes puedan
conseguir en la farmacia del hospital la cantidad necesaria para el tratamiento semanal por vía
oral.

Vías de administración alternativas

Por vía nasal, 1 mg/kg o la mitad para la S(+)-ketamina es posible disminuir la escala
visual analógica (EVA) en el 50% en unos 10 min y sin efectos psíquicos notables. En
administración peridural, la ketamina sola no ejerce un efecto analgésico, pero hay estudios
clínicos que demuestran que dosis de 30-60 mg tienen un efecto aditivo con los
anestésicos locales o los opioides [97]. La vía caudal parece ser interesante [98]. La
administración intratecal de ketamina (1-10 mg al día), que en principio está contraindicada,
puede usarse como paliativo en pacientes afectados por un cáncer en fase terminal [99].

Indicaciones de la ketamina en reanimación

Una sedación con ketamina, asociada al midazolam o al propofol en dosis bajas, mejora la
estabilidad hemodinámica de estos pacientes, que la mayoría de las veces necesitan una
perfusión de catecolaminas debido a que favorece el tránsito intestinal de los enfermos
desnutridos, en los que la alimentación enteral se ve entorpecida por el uso de los
morfinomiméticos. También podría ser beneficiosa en los pacientes sépticos.

CONCLUSIÓN

Utilizada desde hace más de 40 años, la ketamina es un agente anestésico que tiene un
índice terapéutico elevado. Sus indicaciones en anestesia para pacientes en estado crítico no han
sido puestas en tela de juicio. Su uso en analgesia postoperatoria estaría aceptado desde hace
unos 10 años. Su empleo en reanimación y para el control del dolor crónico se va desarrollando
poco a poco.

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1996;15:271–6.

Recordatorio: Las preguntas y respuestas podrían no estar publicadas en el texto del artículo; por
lo tanto, el congresista debe hacer su propia investigación para responderlas y obtener mayor
provecho académico.

1. La ketamina es un antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato. ¿Qué agonista de los

receptores opioides mu también es un antagonista NMDA?

a) Morfina.
b) Metadona.
c) Oxicodona
d) Buprenorfina.
2. Con respecto a la administración oral de ketamina, señale la opción CORRECTA.

a) Excelente biodisponibilidad vía oral.

b) Pobre biodisponibilidad vía oral.
c) Efectos adversos infrecuentes.

3. Efecto adverso más frecuente por ketamina.

a) Depresión.
b) Taquicardia.
c) Hipotensión arterial.
d) Bradicardia.

4. ¿Para qué tipo de dolor hay más evidencia médica que respalde el uso de ketamina?

a) Posoperatorio.
b) Crónico no oncológico.
c) Oncológico.

5. La ketamina es útil en las siguientes opciones, EXCEPTO.

a) Disminuye el dolor posoperatorio.

b) Reduce el riesgo de dolor posoperatorio crónico.
c) Prolonga el tiempo entre la administración de ketamina y el analgésico de rescate.
d) Disminuye el requerimiento de opioides posoperatorios.

6. La ketamina es más eficaz para controlar el dolor posoperatorio de este tipo de cirugía.

a) Supramesocólica.
b) Inframesocólica.
b) Cráneo.
c) Miembros inferiores.

7. Actualmente ya se han determinado las óptimas dosis de ketamina para el tratamiento del dolor
posoperatorio.

a) Verdadero.
b) Falso.

8. Ketamina en el dolor oncológico, ¿en cuál de las siguientes opciones debe considerarse?

a) Fármaco de primera línea que se utilizará como alternativa a otros analgésicos, incluidos los
opioides y AINEs.
b) Tratamiento apropiado si los opioides son inefectivos y se han administrado antes de los AINEs.
c) Fármaco de tercera línea que se utilizará cuando opioides y AINEs sean ineficaces.

9. Con respecto al tratamiento del dolor crónico no oncológico con ketamina, ¿cuál de las
siguientes afirmaciones es la más aceptada?

a) Es un tratamiento seguro, eficaz y no adictivo para el dolor crónico no oncológico.

b) Está establecida la eficacia y seguridad de la ketamina para el dolor crónico no oncológico.
c) Es una buena opción para tratar el dolor crónico no oncológico si hay un componente
neuropático, inflamatorio o depresivo.

10. La ketamina actúa como un antagonista no competitivo del receptor de NMDA.

a) Verdadero.
b) Falso.

11. El efecto anestésico de la ketamina está mediado principalmente por su efecto sobre los
receptores opioides.

a) Verdadero.
b) Falso.

12. La ketamina tiene propiedades antiinflamatorias, broncodilatadoras y neuroprotectoras.

a) Verdadero.
b) Falso.

13. La ketamina en dosis bajas se puede utilizar como analgésico para reducir las necesidades de
morfina.

a) Verdadero.
b) Falso.

14. Una de las contraindicaciones para el uso de ketamina es el paciente con sepsis.

a) Verdadero.
b) Falso.

15. En adultos sanos, una dosis intravenosa de ketamina 0.5 mg/kg produce una pérdida de los
reflejos de las vías respiratorias altas.

a) Verdadero.
b) Falso.

16. La ketamina disminuye las secreciones de las vías respiratorias altas.

a) Verdadero.
b) Falso.

17. No se requiere monitoreo con la sedación con ketamina, ya que no afecta los reflejos de las
vías respiratorias.

a) Verdadero.
b) Falso.

IMPORTANTE: Documento PDF para uso EXCLUSIVO del XVIII Congreso Virtual Mexicano de
Anestesiología 2021. Prohibida su distribución por cualquier medio impreso o electrónico fuera del
CVMA.