BIOQUÍMICA

METABÓLICA
SEGUNDO PARCIAL

by COMIVAINAS
AUTORXS

Natalie Akierman
Nerea Carrasco
Xavi Cintas
Belén Duart
Xulia Fandiño
Ainhoa Font
Claudia Gasque
Neus García
Marta Gómez
Oscar Peralta
Pere Posas
Tomàs Portaña
Karen Lojano
Dani Salas
Clara Sempere
Ivonne Ramírez
Raquel Rodríguez
Abel Rodríguez
 TEMA 3
ESTRUCTURA Y METABOLISMO
DE LOS HIDRATOS DE CARBONO
 TEMA 3: ESTRUCTURA Y METABOLISMO DE
CARBOHIDRATOS
1. ESTRUCTURA Y FUNCIONES DE LOS CARBOHIDRATOS

1.1. CARACTERÍSTICAS Y CLASIFICACIÓN

● Sacáridos → etimología: sakcharon (griego) = azúcar
● Biomoléculas más abundantes de la naturaleza (aprox. 75%)
● Fórmula general: (CH2O)n, siendo n≥3 → nótese que es un C con una molécula de agua, de ahí que
se llamen hidratos de carbono.
○ No todos tienen necesariamente esta fórmula, ya que pueden tener grupos sustituyentes con N, S y P
● Son derivados aldehído (aldosas) o cetonas (cetosas) de alcoholes polihidroxílicos.

CLASIFICACIÓN

Nº de unidades Glucoconjugados

- Monosacáridos (1 unidad de 3C-7C) - Glucoproteínas

- Disacáridos (2 unidades) - Glucolípidos
- Oligosacáridos (entre 2 y 10 unidades) - Proteoglicanos
- Polisacáridos (>10 unidades) - Glucorónidos

*Glucoconjugados: glúcidos unidos a proteínas o lípidos e incluso glucorónidos.

1.2. FUNCIONES PRINCIPALES

● Combustibles y reserva energética: glucosa, glucógeno...
● Elementos estructurales y protección: celulosa (pared celular), quitina, peptidoglucanos y
glucosaminoglucanos (MP)
● Reconocimiento intercelular y adhesión: proteoglucanos, glucoproteínas y glucolípidos.
● Forman parte de la estructura de los ácidos nucleicos: ribosa, desoxi-ribosa.

1.3. MONOSACÁRIDOS
PROPIEDADES
● Sólidos, incoloros y solubles en agua
● No se hidrolizan.
● Carbonos asimétricos o quirales: el C tiene sus 4 e- de valencia
unidos a átomos diferentes.
○ La dihidroxiacetona es el único monosacárido que no tiene isómeros.
Un isómero o estereoisómero es un compuesto que tiene la misma fórmula
química pero con una disposición espacial de sus átomos de diferente manera:
esto le da frecuentemente una actividad óptica diferente, pudiendo rotar la luz
polarizada a la izquierda o a la derecha.
- Cuando los estereoisómeros forman imágenes especulares no superponibles reciben el nombre de
enantiómeros o isómeros ópticos.
La presencia de los carbonos quirales en los monosacáridos determina que presenten
estereoisomería, dando lugar a los enantiómeros D y L. En el isómero D, el grupo -OH en el
carbono asimétrico más alejado del carbono carbonilo está a la derecha, mientras que en el
isómero L está a la izquierda. Por ejemplo: D-gliceraldehído y L-gliceraldehído.
- Cuando los isómeros no forman imágenes especulares entre sí, son llamados
diastereoisómeros (epímeros)
Los epímeros difieren sólo en la configuración alrededor de un átomo de carbono. Son
epímeros de la glucosa la D-galactosa (difiere en el hidroxilo del C4) y la D-manosa (difiere de la
glucosa en el hidroxilo del C2).

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FAMILIA DE LAS D-ALDOSAS
(*autoaprendizaje)
A medida que se adicionan nuevos carbonos al
gliceraldehído, se van generando diferentes familias
de aldosas (triosas, tetrosas, etc.), y se generan dos
nuevos diastereoisómeros.
- Rojo: carbonos asimétricos.
- Recuadros azules: los monosacáridos más
comunes en los sistemas biológicos
(D-ribosa, D-glucosa, D-manosa y
D-galactosa)

FAMILIA DE LAS D-CETOSAS (*autoaprendizaje)

A medida que se adicionan nuevos C a la dihidroxiacetona, se van generando las
diferentes familias de cetosas. Para moléculas con el mismo número de carbonos
asimétricos (en rojo) es menor y, por lo tanto, también los posibles isómeros.
- Recuadros azules: los de más importancia biológica (dihidroxiacetona,
D-Ribulosa, D-fructosa).

DERIVADOS DE LOS MONOSACÁRIDOS

● Azúcares reducidos
La reducción de las aldosas y cetosas convierte el grupo aldehídico o cetónico en un alcohol , –CH2OH, y el
monosacárido en un alcohol polihidroxílico. Así, de la D-glucosa se obtiene D-sorbitol. Los azúcares alcoholes
se utilizan como edulcorantes alternativos al azúcar (son de absorción más lenta).

● Azúcares esterificados
Se forman entre ≥1 grupos hidroxilo de un monosacárido y el ácido fosfórico.

● Azúcares desoxi
La pérdida del oxígeno de una función alcohol forma los desoxiazúcares; un
buen ejemplo es la D-2-desoxirribosa, componente de los ácidos nucleicos.

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 ● Azúcares ácidos
Cuando la oxidación de la aldosa sólo forma un grupo carboxílico en el alcohol primario y
se conserva intacto el aldehído,se obtiene un ácido urónico, de los cuales el más
importante es el ácido D-glucurónico (del cual derivan los glucorónidos).
El ácido glucurónico se combina con diversos compuestos poco solubles en agua; a través
de dicha unión, éstos se hacen más hidrosolubles gracias a su carga negativa (en amarillo)
que atrae el agua y pueden excretarse por la bilis o la orina.

● Azúcares amino y amino-acetilados

Cuando uno o varios grupos -OH de los azúcares se sustituyen por
grupos amino, se forman los aminoazúcares, como la glucosamina
y la galactosamina, en las cuales suele estar acetilado el grupo
amino.
La glucosamina forma parte de las glucoproteínas presentes en la
sustancia fundamental del tejido conectivo, por lo que su
administración oral se prescribe a menudo para el tratamiento de
la osteoartritis, ya que es un precursor de los glucosaminoglucanos
(importantes en la estructura de la matriz extracelular y en el
tejido conjuntivo).

● Ácidos siálicos
Monosacáridos aminados más complejos constituidos por una
hexosa, un grupo amino (comúnmente acetilado) y un ácido de 3C
unido a la hexosa, como el N-acetilneuramínico. Éste se forma a
partir de la N-acetilmanosamina y piruvato, y es un componente
importante de muchas glucoproteínas y de una familia de lípidos
llamadas gangliósidos.

ANÓMEROS α Y β
Las pentosas y hexosas pueden existir en forma lineal o cíclica como anillos de furanosa o piranosa, llamados
así por su similitud con el furano y el pirano. Los monosacáridos en disolución acuosa se ciclan: encontramos
menos de un 1% en su forma lineal.
Sólo se ciclan las aldopentosas y las
hexosas (tanto aldosas como cetosas) por
el ataque nucleofílico del hidroxilo
intramolecular a un grupo carbonilo, con
lo cual se forma un enlace covalente
(reacción hemiacetal (aldehídos) o
hemicetal (cetosas)). Este enlace no
implica pérdida ni ganancia de átomos,
sino simplemente una reorganización.
- El grupo aldehído en C-1 de la
glucosa reacciona con el grupo
hidroxilo en C-5 y forma un
hemiacetal intramolecular.
- El grupo ceto en C-2 de la fructosa
reacciona con el grupo hidroxilo en
C-5 y forma un hemicetal intramolecular.
Cuando el monosacárido se cicla aparece un nuevo carbono quiral; en el C-1 si es una piranosa o en C-2 si es
una furanosa. Estos carbonos pasan a llamarse carbonos anoméricos y los isómeros resultantes se llaman
anómeros (α o β). En los anómeros alfa, el hidroxilo generado en la ciclación se encuentra por debajo del
plano del anillo, mientras que en los beta se encuentra por encima del plano.
Los anillos no son planos, adoptan en el espacio conformaciones tipo silla o bote. Las conformaciones en silla
minimizan la repulsión estérica entre los sustituyentes del anillo, y en general son más estables que las
conformaciones en bote. Las formas favorecidas son las que tienen los grupos más voluminosos en posición
ecuatorial, menos repulsiones electrostáticas.

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En solución acuosa los anómeros se pueden interconvertir por medio de la forma lineal hasta llegar a un
equilibrio en el proceso de mutarrotación. Las formas anoméricas de la D-glucosa están en equilibrio en una
mezcla que formada por 2/3 de β-D-glucosa y 1/3 de α-D-glucosa, y se interconvierten entre sí por
mutarrotación: en solución hay más β-D-glucosa que α-D-glucosa porque el grupo -OH (grupo más
voluminoso) enlazado al carbono anomérico está, en la configuración de silla, en la posición ecuatorial en la
β-D-glucosa, mientras que está en posición axial en la α-D-glucosa, por lo que es más estable y predomina en
el equilibrio en una solución acuosa (en posiciones axiales tiene más impedimento estérico entre sí, hay
repulsión electrostática y, por tanto, la molécula es más rígida)

1. 4. REPRESENTACIONES ESTRUCTURALES (*autoaprendizaje)

● Representación de FISCHER
Un átomo de carbono tetraédrico se representa por 2 líneas cruzadas en una proyección de Fischer. aLas líneas
horizontales respresentan los enlaces que salen de la página y las líneas verticales respresentan enlaces que
van hacia adentro de la página.

● Fórmulas de proyección de HAWORTH

Los sustituyentes que aparecen a izquierda y derecha de la proyección de Fisher en la fórmula de Haworth
aparecen hacia arriba y hacia abajo respectivamente. Los anómeros α se representan con el grupo -OH del
carbono anomérico hacia abajo y los anómeros β con dicho grupo -OH hacia arriba.

● Fórmulas de CONFORMACIÓN

La posición ɑ está a la derecha en una proyección de Fischer, abajo en una

representación plana y axial en una conformación en silla.

La posición está a la izquierda en una proyección de Fischer, arriba en una

representación plana y ecuatorial en una conformación en silla.

1. 5. ENLACES GLUCOSÍDICOS
La unión glucosídica permite la formación de disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos.

El enlace O-glucosídico se forma cuando el grupo -OH del primer monosacárido reacciona con el OH unido a
un carbono (anomérico o no) del segundo monosacárido, con pérdida de una molécula de agua, quedando
unidos por un átomo de oxígeno(un éter). En el proceso se libera una molécula de agua.

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PODER REDUCTOR
● Si se unen los hidroxilos de dos carbonos anoméricos el enlace será dicarbonílico y no tendrá poder
reductor (Fehling/Benedict negativo).
● Si participa un carbono anomérico y uno ordinario, el enlace será monocarbonílico y sí tendrá poder
reductor (Fehling/Benedict positivo ya que se conserva un grupo hidroxilo hemi(a)cetálico sin reaccionar).

Se considera que tiene poder reductor cuando queda el carbono anomérico libre porque cuando se abre se
convierte en un aldehído con poder reductor. En el caso de la unión de dos carbonos anoméricos no hay poder
reductor (enlace dicarbonílico).

NOMENCLATURA
En la nomenclatura del enlace O-glucosídico, indicamos si el hidroxilo del primer monosacárido es α o β (en el
caso que sea dicarbonílico indicamos la disposición de ambos) y el número de los carbonos que se han unido.
El enlace O-glucosídico se hidroliza fácilmente en medio ácido (no en básico).

1. 6. DISACÁRIDOS
Los disacáridos más comunes son la sacarosa, maltosa y lactosa, las cuales tienen funciones nutricionales.

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1. 7. POLISACÁRIDOS
Los polisacáridos son polímeros lineales
o ramificados de más de 10 unidades
monosacáridos que se sintetizan a
partir de monosacáridos en rutas
metabólicas especializadas.
- Si el monosacárido repetido es
uno mismo se denominan
homopolisacáridos, si son
diferentes son
heteropolisacáridos.
Los polisacáridos se diferencian entre sí
por el tipo de monosacáridos, por el
largo de la cadena, el tipo de unión
química entre sus monosacáridos, o el
grado de ramificación.
Tienen funciones como reservorios de
energía (almidón y glucógeno) y estructurales (celulosa y quitina).

ALMIDÓN
Es el homopolisacárido de reserva en células vegetales en forma de granos de almidón.

Es una mezcla de un polímero lineal (10 y 20% del almidón) de 300 a 350 residuos de D-glucosa unidos por
enlaces glucosídicos α(1→4) (a-amilosa) y de un polímero ramificado (amilopectina) formado por residuos
de D-glucosa unidos por enlaces glucosídicos α(1→4) y α(1→6) en los puntos de ramificación (forma de
espiral por las ramificaciones, cada 20-24 residuos de glucosa. El enlace α(1→4) de la amilosa causa la forma
helicoidal en el espacio del almidón. Cuanto más expansivo sea, de más fácil digestión será, ya que los
enzimas digestivos podrán atacar las diferentes ramificaciones (amilopeptina es más digerible que la amilosa).

La amilosa posee estructura secundaria: forma una hélice de 6 residuos por vuelta.
- Fuentes de almidón: Los cereales (trigo, arroz, maíz, avena y cebada), las legumbres (guisantes,
judías y lentejas) y los tubérculos (patatas y boniatos).

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GLUCÓGENO
Es el homopolisacárido de reserva en células animales. Está presente en gránulos o
cúmulos de forma globular, en especial en hígado y los músculos. El glucógeno
hepático es para mantener la glucemia; el muscular, para consumo propio.
En el espacio se dispone de forma helicoidal, ya que es la conformación más estable
(estabilizada por puentes de hidrógeno entre los grupos hidroxilos).
Es un polímero ramificado del tipo de la amilopectina, pero con más ramificaciones,
cada 12-14 resíduos (ramificaciones mucho más abundantes que en el almidón). Estas
ramificaciones son importantes para su rápida degradación.

¿Por qué la glucosa no se almacena de forma monomérica?

Respuesta: Para reducir los cambios de presión osmótica que la glucosa
libre podría ocasionar en las células
● Una concentración de glucógeno de 0.01mM equivale a una
concentración de glucosa de 0.4M.
● Una concentración de glucosa en hígado igual a 0.4M
provocaría una entrada de agua en las células tanto mayor que
las reventaría.

Además, teniendo en cuenta que la concentración de glucosa en sangre es aproximadamente de 5mM, si

dentro de la célula fuera de 0.4M la entrada de glucosa desde fuera sería prácticamente imposible, pues
debería hacerse contragradiente.

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CELULOSA
Es el homopolisacárido estructural en células vegetales (componente de la pared celular) y la molécula
orgánica más abundante en la biosfera.

Los mamíferos NO tienen celulasa, por lo que no digieren la celulosa. Los rumiantes tienen bacterias
intestinales que sí la poseen, por lo que pueden obtener glucosa a partir de la celulosa. Sin embargo, la
celulosa conforma lo que se llama la fibra de nuestra dieta y regula el tránsito intestinal y la absorción de
nutrientes, gracias a su capacidad de absorber agua

1. 7. GLUCOCONJUGADOS
Los glucoconjugados son moléculas biológicamente activas que
están formadas por glúcidos unidos covalentemente a una
proteína o a un lípido.
La unión de carbohidratos a proteínas forma las glucoproteínas y
los proteoglicanos, los cuales a su vez están formados por
glucosaminoglucanos. La unión de los carbohidratos a los lípidos
forma glucolípidos (ejemplo los gangliósidos).

PROTEOGLUCANOS (*autoaprendizaje)
Son macromoléculas de la superficie celular o de la matriz
extracelular que tiene una (o varias) cadenas de
GLUCOSAMINOGLUCANOS sulfatados unidas covalentemente
a una proteína (proteína núcleo) de membrana o de secreción.
Estructura: glucosaminoglucanos (~95% glúcido) (ácido
hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de queratán) +
proteínas (~ 5% proteína)
- Algunos proteoglucanos pueden unirse a una molécula de
hialuronato generando agregados de proteoglucanos. Estos
contribuyen al desarrollo de la fuerza y elasticidad del tejido
conectivo. *Agrecan: principal proteoglicano del cartílago.
- Están muy hidratados y ocupan un gran volumen porque su
componente glucosaminoglicano contiene grupos polares y
iónico.

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GLUCOPROTEÍNAS (*autoaprendizaje)

Tienen uno o varios oligosacáridos complejos unidos covalentemente a

una proteína. Estos enlaces pueden establecerse con:
- Grupos hidroxilo de residuos de serina (Ser)
- Grupos hidroxilo de residuos de treonina (Thr) (enlace O-glucosídico)
- El nitrógeno amídico de la aspargina (Asn) (enlaceN-glucosídico)

Las glucoproteínas participan en reconocimiento y adhesión celular.

GLUCOSAMINOGLUCANOS (o mucopolisacáridos)
Son polímeros no ramificados de polisacáridos, compuestos por
unidades repetidas de un disacárido formado por un aminoazúcar
(N-acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina) y un azúcar ácido (el ácido
D-glucurónico o L-idurónico), más uno o dos grupos sulfato.

Los grupos sulfato y carboxilato aportan una carga neta negativa,

atrayendo moléculas de agua, dando lugar soluciones viscosas y, por ello,
pueden actuar como lubricante en las articulaciones al crear un medio
gelatinoso resistente a la fricción y al impacto.

Los glucosaminoglicanos se unen a proteínas extracelulares formando los

proteoglicanos.

Material adicional (no entra en el examen)

El ácido hialurónico, al no contener sulfato no se une de modo covalente a proteínas, y no tiene otros
componentes de tipo carbohidrato en su molécula. El ácido hialurónico abunda en la matriz extracelular; al
hidratarse se hincha y ocupa un gran volumen.

GlcA: glucuronato
GlcNAc:
N-acetilglucosamina
GalNAc:
N-acetilgalactosamina

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GLUCORÓNIDOS

Los glucurónidos son moléculas formadas por la

unión de ácido glucurónico a otras moléculas.
Son importantes en reacciones de detoxificación,
como por ejemplo la bilirrubina.

OLIGOSACÁRIDOS DE LOS GLUCOLÍPIDOS/GLUCOPROTEÍNAS EN LA RESPUESTA INMUNITARIA

Los antígenos de los grupos ABO son cadenas de

oligosacáridos unidos en forma covalente a glucolípidos o
glucoproteínas de la membrana plasmática.
El grupo 0 son aquellos que no crean reacción inmunológica
al resto de grupos: le falta el último residuo de glucosa (en el
caso del grupo A es N-acetilgalactosamina; en el grupo B es
galactosa). El grupo 0 es donante universal porque no tiene
ninguno de los dos antígenos, mientras que el grupo AB es el
receptor universal porque tiene los dos..
Los azúcares terminales en los oligosacáridos distinguen a los
3 antígenos. El tipo de
sangre está
determinado por la
presencia o ausencia
de glucosiltransferasas
que añaden galactosa
o N-acetilglucosamina
al antígeno O.

1. 8. GLUCOSILACIÓN

La glucosilación es la fijación de
azúcares catalizada por enzima.
Esta puede facilitar tanto la
interacción del virus con su
receptor como la evasión del
sistema inmune.

Los oligosacáridos forman una

especie de “escudo” que protege
aproximadamente el 40% de la
proteína de la unión de
anticuerpos neutralizantes.

*La proteína S (espícula) de

SARS-CoV-2 es una glucoproteína,
que en gran parte contiene
manosa y N-acetilglucosamina

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1.9. GLUCACIÓN
La glucación es la fijación no enzimática de glucosa a grupos amino de proteínas.
La glucosa forma una base de Schiff, un enlace doble carbono-nitrógeno, con la proteína.
Las bases de Schiff son poco estables y experimentan espontáneamente la llamada transposición de Amadori
para formar los llamados compuestos de Amadori, a su vez precursores de glicación avanzada (Advanced
Glycation End Products, AGEs). Cuando la concentración de glucosa en sangre está constantemente alta hay
glicación aumentada de proteínas, pudiendo provocar la pérdida de su función. Los productos terminales de
glucación avanzada subyacen en los daños tisulares en la diabetes mellitus mal controlada.

HEMOGLOBINA GLUCOSILADA (HBA1C)

La glucosa sanguínea entra a los eritrocitos, produce glucación del grupo є-amino de residuos lisina y los
amino terminales de las cadenas β de la hemoglobina A
La fijación no enzimática de glucosa a la hemoglobina A (HbA1c) ocurre en individuos normales, y está
incrementada en sujetos con diabetes mellitus cuyas concentraciones de glucosa en la sangre están altas.

La HbA1c en condiciones normales supone el 5-7% de la Hb total.

A pH fisiológico la glucosilación de la Hb es prácticamente irreversible en la HbA1C y refleja la concentración

de glucosa plasmática promedio de los últimos tres meses de semanas previos a la determinación, ya que la
vida del glóbulo rojo es de aprox. 120 días, y así poderlos comparar con los niveles normales. Ello supone una
ventaja respecto a la medida puntual de glucosa en ayunas, la cual no informa sobre la cronicidad de una
hiperglucemia.

Los productos Amadori o AGEs (Advanced Glycation End Products) causan el entrecruzamiento de proteínas y
las lesiones vasculares

Los tejidos que están muy vascularizados como la retina llegan a dañarse si los niveles de glucosa son altos y
se glican: un diabético puede quedarse ciego, ya que el sistema vascular que llega al ojo no funciona.

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2. DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LOS HIDRATOS DE CARBONO
El control está orquestado para mantener la glucemia dentro de límites muy estrechos
El metabolismo está controlado entre los diferentes tejidos para mantener la glucemia dentro de márgenes
muy estrechos, no es buena ni una glucemia (hiperglucemia) alta ni una glucemia muy baja (hipoglucemia).
Después de comer actuará la insulina como hipoglucemiante como ya vimos en la primera unidad.
La glucosa proviene de la dieta, una vez los niveles de glucosa bajan al ser procesados por nuestro metabolismo:
captados, digeridos, almacenados... Si no seguimos comiendo y hay de nuevo un requerimiento de glucosa,
esta vendrá de la degradación de glucógeno del hígado y una vez agotadas estas reservas da inicio la síntesis
de glucosa.

Glucosa en sangre proviene o bien de la dieta (forma de Almidón, glucógeno, disacáridos) o bien endógena
(glicógeno o síntesis de novo) y esta glucosa será útil para generar energía (cerebro, eritrocitos, Tejidos
fetales...) como también para generar intermediarios metabólicos y glucoconjugados.
2.1. CICLO DE LA DIGESTIÓN DE LOS HIDRATOS DE CARBONO
Los carbohidratos que ingerimos los digeriremos principalmente como disacáridos o almidón
- ALMIDÓN: Comemos pan (por ejemplo) y lo masticamos y actuará la alfa amilasa salival (podemos
notar un gusto dulce) la cual rompe enlaces alfa 1-4 y libera maltotriosas o maltosas, esto es debido a
que no puede hidrolizar enlaces contínuos y por eso no obtendremos glucosa libre. En el estómago
no hay digestión de hidratos prácticamente debido al pH ácido. Posteriormente, en intestino con pH
neutro actuarán enzimas pancreáticos, alfa amilasa pancreática que liberará nuevamente
maltotriosas o maltosas. Estas, acabarán de digerirse con la enzima maltasa del grupo de las alfa
glucosidasas. Este enzima se encuentra en la superficie de las microvellosidades de los enterocitos.
Como podemos recordar el almidón tenía dos estructuras, amilasa y amilopectina, hemos visto la
digestión de la amilosa, pero la amilopectina al tener enlaces 1-6, ¿Cómo se digiere? Los enlaces 1-6
los digiere la enzima isomaltasa (enzima desramificante), que actuará rompiendo las ramificaciones
de las dextrinas límite, que obtenemos en la digestión de amilopectina junto a maltosas y maltotriosas
- LACTOSA: Es digerida por enzima lactasa que hidroliza enlaces beta 1-4 y obtenemos galactosa y
glucosa, la enzima lactasa se encuentra en la superfície de microvellosidades de los enterocitos
- SACAROSA: Degradada por sacarasa que hidroliza enlaces alfa 1 beta 2 y obtendremos glucosa y
fructosa. Los hidratos serán absorbidos como monosacáridos (galactosa, glucosa, fructosa) y que por
la circulación portal llegan a hígado y páncreas.

Para pasar a la vena portal, es decir, absorber los disacáridos, habrá diferentes mecanismos:
• Glucosa y galactosa entran por un transportador tipo 1 que cotransporta sodio, es un transportador
activo secundario que requiere energía ya que para que haya el flujo de sodio al interior necesitamos
que una ATPasa lo saque y así tener una entrada de sodio a favor de gradiente y poder entrar junto a
él.
• La fructosa entra mediante GLUT-5 de difusión facilitada.
Finalmente los tres monosacáridos son absorbidos mediante un transportador tipo 2 (GLUT2). A
través de la vena porta llega a hígado, páncreas…
El déficit de lactasa impide la digestión de lactosa
Déficit total o parcial de lactasa:
Intolerancia a la leche: Esta intolerancia puede ser hereditaria, al producirse un déficit de lactasa. Más frecuente
es la intolerancia a la leche, adquirida como consecuencia de dejar de consumirla en edad adulta y, por tanto,
de producir lactasa. Es típica de poblaciones asiáticas y africanas.

El transporte de glucosa
La glucosa siempre entra mediante transportadores
- Glucosa y galactosa entran mediante transportadores tipo 1 que cotransportan sodio con lo que es
necesaria energía para generar el gradiente de sodio mediante el cual podemos introducir un ión sodio
al cual se le añaden los monosacáridos. Fructosa entrará con un transportador tipo 5 de difusión
facilitada
- Los tres monosacáridos son absorbidos por transportador tipo GLUT2 (ver imagen página anterior).

La glucosa en el hígado se repartirá para tener su utilidad en los tejidos, pero siempre mediante
transportadores, cada tipo celular tendrá unos transportadores específicos de glucosa en función de sus
necesidades.

- Eritrocitos tendrán transportadores con alta afinidad por la glucosa debido a que es su principal fuente
energética. Son los transportadores GLUT1 y GLUT3 con una Km que les permite estar siempre
captando glucosa ya que nunca se pueden quedar sin ella. Las neuronas también tendrán
transportadores de tipo GLUT3.
- El hígado tiene receptores con una menor afinidad, no es imprescindible para ella, Km elevada, lo
mismo sucede con las células beta pancreáticas. Estos disponen de un transportador de glucosa
GLUT2. Este receptor en el páncreas cuando se satura estimulará la liberación de insulina.
- El receptor que se encuentra en los tejidos muscular y adiposo es el GLUT4 el cual si recordamos la
primera unidad era regulado por PKB que se activaba como respuesta a la insulina y que provocaba
una translocación a membrana de estos receptores provocando que estos capten glucosa.
Principales vías del metabolismo de la glucosa en células animales
Cada tejido tiene glucosa en la célula y en el momento en que la glucosa se encuentra dentro de la célula esta
es fosforilada de manera que queda atrapada en su interior ya que no existen transportadores de glucosa-6-
fosfato.
Una vez la glucosa se encuentra dentro de la célula se pueden dar diferentes tipos de vías: se puede activar la
vía de las pentosas fosfato, se puede producir la glucogenogénesis y también se puede producir la producción
de energía que en función de las condiciones en las que nos encontremos: aeróbicas o anaeróbicas será la
producción de Acetil-coA y la entrada al ciclo de Krebs o la fermentación láctica.
3. LA GLUCÓLISIS
En esta primera etapa del metabolismo de la glucosa esta se escinde en 2 piruvatos por lo que a partir de una
molécula de 6C obtendremos dos moléculas de 3C respectivamente junto a 2 ATP y 2 NADH. En esta reacción
obtendremos ATP sin combustión de O2 de manera que es una reacción que la podrán hacer todo tipo de
células. Esta consta de 10 reacciones organizadas en dos fases, una fase preparatoria donde preparamos la
glucosa para ser escindida en dos triosas y consumimos ATP y otra etapa que es la etapa generadora de energía
donde se genera ATP.

3.1. FUNCIONES DE LA GLUCÓLISIS

1. Producción de energía útil
2. Generación de intermediarios para la síntesis de biomoléculas
3. Producción del piruvato que podrá formar acetil-coA entrando en el ciclo de Krebs

3.2. REACCIONES QUÍMICAS DE LA GLUCÓLISIS

Fase de consumo energético o fase 1:

1. Glucosa----Glucosa-6P: Transferencia del grupo fosforilo del ATP a la glucosa mediante la enzima
hexoquinasa. Se trata de una reacción irreversible pero no se trata del principal punto de regulación
ya que glucosa6-P participa en otras rutas metabólicas.

2. Glucosa-6-fosfato ----- Fructosa-6-fosfato: Se produce una isomerización debido a que es necesario

realizar otra fosforilación y al isomerizar, la fosforilación será más senzilla. Pasamos de tener una
aldosa a una cetosa donde se reordenan los grupos carbonilo e hidroxilo en C1 y C2. Su regulación
depende de las concentraciones de producto y substrato.
 3. Fructosa-6-fosfato ----- Fructosa-1,6-bisfosfato: Fosfofructoquinasa cataliza la
fosforilación en posición 1 que se realiza a partir del gasto de una molécula de ATP. Se
trata del principal enzima regulador de la glucólisis, irreversible en condiciones
fisiológicas y regulado alostéricamente, sensible a la situación energética celular y otros
compuestos como acetil-coA. Se llama Bis porque sus grupos fosfato no están unidos
por enlaces anhídridos, si lo estuvieran se llamarían di.

Fase 2:

4. Fructosa-1,6-bifosfato -----Dihidroxiacetona -3- fosfato + Gliceraldehído -3-fosfato: Es una reacción

reversible catalizada por la aldolasa, es endergónica en condiciones estándar peor en condiciones
celulares se ve favorecida la formación de producto. El producto que obtendremos acabará siendo
gliceraldehido-3-fosfato ya que es el que interviene en etapas posteriores de la glucólisis y al
encontrarse su concentración en equilibrio con la de la dihidroxiacetona este equilibrio se desplazará
hacía la formación de gliceraldehido (perdemos concentración al seguir la ruta metabólica).

5. Dihidroxiacetona-3-fosfato ----- Gliceraldehido-3-fosfato: Como ya hemos comentado anteriormente

se llega a un equilibrio entre las dos triosas de manera que, si es el gliceraldehido-3-fosfato el
metabolito que participará en las siguientes reacciones el equilibrio se encontrará desplazado hacía
su formación debido a que al seguir la ruta metabólica se consume.
Fase de rendimiento energético o fase 3:

6. Gliceraldehido-3-fosfato ----- 1,3-bifosfoglicerato: Se produce una oxidación junto a una fosforilación

con fosfato inorgánico. A partir de esta obtenemos NADH+H a partir de NAD oxidado, este NAD
oxidado será imprescindible para la glucólisis y se regenera en la cadena transportadora de electrones.
Vemos como sucede esta reacción:
Inicialmente se va a dar la oxidación del gliceraldehido-3-fosfato junto a NAD+ y H2O que nos darán
como productos el gliceraldehido oxidado y NADH+H. Posteriormente se da la fosforilación a partir
de fosfato inorgánico y obtenemos el 1,3-bifosfoglicerato, molécula altamente energética debido a el
enlace fosfoanhídrido de su C1, el carbono 3 está unido a un fosfato mediante un enlace fosfoéster
(no es el que le aporta la energía).

7. 1,3-bifosfoglicerato + ADP ----- 3-fosfoglicerato + ATP: En esta reacción es donde se producirá la

primera fosforilación a nivel de substrato, de manera que el fosfato energético que se había enlazado
anteriormente será el que se una a la adenosina difosfato para producir ATP. Antes hemos dicho que
el enlace fosfoanhídrido era altamente energético y esta energía pasará de encontrarse en el enlace
al ATP. La enzima que cataliza esta reacción es la fosfoglicerato quinasa y se trata de una reacción
reversible.

8. 3-fosfoglicerato ----- 2-fosfoglicerato: Es una reacción catalizada por la fosfoglicerato mutasa y en la

que se produce un desplazamiento del grupo fosforilo entre el C2 y C3 del glicerato.
 9. 2-fosfoglicerato ----- Fosfoenolpiruvato: La isomerización de la reacción previa era necesaria para que
mediante la deshidratación del 2-fosfoglicerato se cree el fosfoenolpiruvato el cual posee un enlace
de alta energía enolfosfato que será aprovechado posteriormente. La enzima enolasa será la
encargada de catalizar la reacción.

10. Fosfoenolpiruvato + ADP ----- Piruvato + ATP: Se producirá la segunda fosforilación a nivel de
substrato donde le energía contenida en el enlace enolfosfato será convertido en una molécula de
ATP, será catalizada por la enzima piruvato quinasa. Esta reacción es exergónica e irreversible (-31.4
KJ/mol)

3.3. BALANCE ENERGÉTICO DE LA GLUCÓLISIS

En la primera fase necesitamos de 2 ATP que son consumidos, pero posteriormente sintetizaremos 1 NADH+H
(2,5 ATP/NADH+H) y 2 ATP por cada triosa (x2).

No obstante, el piruvato aún contiene la mayor parte de energía potencial de la glucosa (94,8%) y no será hasta
finalizado el ciclo de Krebs y la cadena transportadora de electrones que obtendremos este rendimiento
energético.
En la glucólisis serán irreversibles las reacciones catalizadas mediante quinasa específicas de la glucólisis:
hexoquinasa, fosfofructoquinasa-1 y piruvato quinasa (pasos 1,3 y 10). La glucólisis en las condiciones de los
eritrocitos tiene una AG=-72 KJ/mol.
3.4. POSIBLES VÍAS DEL PIRUVATO
En función de donde se encuentre, el piruvato podrá tomar distintas vías metabólicas:
En el corazón el piruvato acostumbra a entrar en el ciclo de Krebs, en cambio en el músculo esquelético o
eritrocitos se dará la fermentación láctica. Esta fermentación láctica es muy importante en eritrocitos debido a
que estos no tienen mitocondrias y es por eso por lo que si observamos la reacción de la fermentación vemos
como esta produce NAD de manera que lo regenera y así podemos tener NAD disponible y realizar la glucólisis.
La fermentación láctica también se produce en una situación de esfuerzo físico donde el organismo no disponga
de O2 disponible y haya que obtener energía, si no disponemos de O2 no podremos realizar el ciclo de Krebs
así que mediante la fermentación láctica obtendremos energía. No obstante, mediante la vía anaeróbica
sintetizaremos 16 veces menos ATP que con la oxidación completa.

4. ENTRADA DEL NADH A LA MITOCONDRIA

El NADH+H generado en el citosol ¿como entrará a la mitocondria si esta tiene membrana impermeable?
Mediante 2 transportadores lanzadera: aspartato malato y glicerol 3 fosfato.

4.1. LANZADERA ASPARTATO MALATO

1. NADH citosólico producido en glucólisis reduce el oxalacetato a malato mediante la amilato
deshidrogenasa citosólica.
2. El malato producido será capaz de atravesar la membrana mediante un transportador de malato/alfa-
cetoglutarato
3. Una vez en el interior de la mitocondria la malato deshidrogenasa reoxida el malato a oxalacetato con
la reducción de NAD a NADH.
4. Este NADH será oxidado en el complejo I de la cadena transportadora de electrones.
5. La operación de la lanzadera requiere la vuelta del oxalacetato a citosol y es por eso que el oxalacetato
se transamina por la aspartato transaminasa mitocondrial a aspartato que sí puede volver a citosol.
De esta manera y mediante reacciones de oxidación y reducción conseguimos transportar el poder
reductor al interior de la mitocondria
4.2. LANZADERA DEL GLICEROL-3-FOSFATO (musculo esquelético y cerebro)
En esta lanzadera entran en juego dos enzimas: la glicerol-3P deshidrogenasa mitocondrial y la glicerol-3P
deshidrogenasa citosólica. En citosol, NADH reduce la dihidroxiacetona fosfato en una reacción catalizada por
la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa citosólica donde se genera glicerol-3 fosfato que volverá a dihidroxiacetona
mediante el complejo de deshidrogenasa que se encuentra en la membrana. Es en este proceso que se
transfieren 2 electrones al FAD de la enzima ligada a membrana, entonces este FADH2 transfiere estos
electrones al transportador móvil de electrones de la cadena de transporte electrónico, la coenzima Q que los
hará llegar hasta el complejo III de la cadena obteniendo finalmente 1,5 ATP a partir de 2e. A pesar de que el
rendimiento de ATP sea menor no importa ya que se trata de una lanzadera irreversible que por poco NADH
que haya siempre trabajará generando ATP hecho muy positivo para el cerebro el cual necesita constantemente
ATP.
TEMA 3: ESTRUCTURA Y METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE
CARBONO

5. Regulación de la glucólisis
5.1 Regulación de la glucólisis: hormonal
5.2 Relación insulina glucagón hígado
5.3 Regulación de la glucólisis: carga energética
5.4 Células tumorales
s
5. REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS
La regulación de la glucólisis se lleva a cabo a través de la regulación de los enzimas reguladores que catalizan las
reacciones irreversibles. Estos son controlados de diferentes maneras: a nivel hormonal, ciclo alimentación-ayuno y la
carga energética.
Hormonal:
- Insulina (hormona hipoglucemiante) va a activar la glucólisis a diferencia del glucagón → estimula la glucólisis.
- Adrenalina: es liberada por las glándulas suprarrenales, en una situación de estrés liberamos adrenalina; es
hipoglucemiante. Actúa en el músculo y en el hígado, en el músculo capta glucosa para usar esa energía
(estimula la glucólisis) y en el hígado se estimula la gluconeogénesis y la glucogenólisis ya que favorece la
liberación de esta.
- Glucagón: implica concentración de glucosa baja en sangre → inhibe la glucólisis.
- Cortisol: hormona circadiana que funciona con los ciclos de luz, y períodos de estrés, afecta la gluconeogénesis.

1
Carga energética:
- Niveles de ATP/AMP
- Citrato

- El glucagón y la adrenalina actuarían como ohrmonas contrareguladoras de la insulina, mientras que la insulina
estimulará la glucólisis, y glucagón y adrenalina inhibirían la glucólisis en el hígado.

2
 5.1 REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS: HORMONAL

HEXOKINASA (GLUCOKINASA) regulación a corto plazo

La primera enzima de la glucólisis es la hexonquinasa, y su función era fosforilar la glucosa para atraparla dentro de la
célula. Si recordamos, de este enzima existen diferentes isoformas (isoenzimas). Los isoenzimas enzimas capaces de
catalizar la misma reacción pero tienen parámetros cinéitcos distintos (expresadas en tejidos diferentes por las
características cinéticas adecuadas a cada tejido). Existen 4 isoenzimas de la hexoquinasa:
- HK I (ubicua), HK II (miocitos) y HK III (Leucocitos): son de alta afinidad por la glucosa (baja Km). En estos tejidos la
cantidad de enzima es mucho menor que en el hígado, por lo que se saturan rápidamente y trabajan a Vmax = toda
la glucosa que está entrando se va fosforilando. Pero no tenemos grandes cantidades de E para no gastar tanta
glucosa (equilibrio). En este tejido la enzima HKll está regulada por acumulación de producto siendo que la propia
glucosa 6P inhibe a la HK:
- Si se me acumula glucosa 6P es que no tenemos necesidad realmente.
- En el músculo la glucosa 6P puede venir de la degradación de glucógeno, por lo que, tiene sentido inhibir la
utilización de glucosa porque ya la estamos obteniendo por la degradación de glucógeno.

3
 - HK IV (Hepatocitos, páncreas): son de baja afinidad (Km elevada).
1. Ingesta: aumenta la glucosa en sangre, entra por los transportadores GLUT2. En este momento aumenta con
[glucosa] en el citosol del hepatocito → en esta situación queremos que se estimule la glicolisis, porque queremos
que baje en sangre = activación HK lV. Esta enzima normalmente se encuentra inhibida, con un secuestro nuclear
por una proteína reguladora. Cuando entra la glucosa y se acumula, esta estimula la translocación del enzima al
citosol. La enzima por tanto, hará que la glucosa se convierta en piruvato.
Si tenemos glucosa alta → insulina alta → esto activa glucólisis.
2. Ayuno: disminuye la glucosa en sangre, por lo que el hígado necesita liberar glucosa. En este caso, lo que se va a
acumular va a ser la fructosa 6P (viene del piruvato)→ su función es mandar la HKlV al núcleo de nuevo para evitar
que esta haga la glucolisis (favorece la gluconeogénesis).

CICLO ALIMENTACIÓN AYUNO EN EL HÍGADO

Si nos sobra glucosa, la glucólisis se va activar, por tanto, la insulina va a estimular a los tres enzimas claves irreversibles
de la glucólisis:
- Glucoquinasa
- Fosfofructoquinasa 1
- Piruvato quinasa 1
Tanto a nivel de aumento de expresión como de actividad.

4
 FOSFOFRUCTOQUINASA-1 regulación a corto plazo

Enzima limitante de la velocidad de la glucolisis. La PFK1 es estimulada por el aumento del metabolito F26BP → esta es
aumentada por la acción de la PKF2 desfosforilada.
La INSULINA estimula la glucolisis mediante el aumento de los niveles del metabolito fructosa 2-6 bisfosfato → es una
fructosa fosforilada en posición 2. Su función es aumentar la afinidad de la PFK1 para la F6P.
El aumento del metabolito F2-6BP es mediado por la PFK2.
Por lo que, la insulina aumenta los niveles PFK2 activándola, lo que implica que se encuentra desfosforilada y por tanto,
la quinasa activada.
¿Si queremos disminuir los niveles de la PFK2 porque estamos sintetizando glucosa? Debemos inactivar la enzima, y lo
hacemos mediante una fosfatasa, dado que esta fosforilara a PFK2, inactivando la quinasa y por tanto, evitando el
aumento del metabolito F26BP que aumenta la afinidad de pFK1 por F6P.
El GLUCAGÓN disminuirá los niveles de PFK2 para evitar la glucolisis, y en consecuencia se disminuirán los niveles de
fructosa 2,6 bisfofato. El glucagón mediante la vía de PKA, aumenta los niveles de AMPc que estimularán la PKA que
fosforilarán al PFK2 (acción fosfatasa inhibición quinasa). La adrenalina y el glucagón a través de la PKA fosforilan al
enzima, por lo que se activa la fosfatasa de la PFK2 → bajan niveles de F26BP y tendremos aumentada la gluconeogénesis.

¿Cómo es posible pues que la PFK2 pueda fosforilarse y desfosforilarse? Lo hace porque consta de dos dominios, es
bifuncional, tiene dos dominios uno quinasa (desfosforilación) y el otro como fosfatasa (fosforilación).

5
 - Cuando PFK2 está fosforilado tenemos activa la fosfatasa y la quinasa inhibida (a través del glucagón) →
glucolisis inactiva.
- Cuando PFK2 está desfosforilado la quinasa es activada y la fosfatasa inhibida (a través de la insulina) → aumenta
fructosa 2-6P que estimulará la FFK1 que favorecerá la glucolisis.

5.2 RELACIÓN INSULINA GLUCAGÓN HÍGADO

- Relación insulina/glucagón ↓: El glucagón o la adrenalina fosforila a el enzima activando la conformación

fosfatasa a través de la vía de señalización de PKA para reducir los niveles de Fructosa-2,6-Bisfosfato e inhibir la
glucólisis.
- Relación insulina/glucagón ↑: La insulina desfosforila a el enzima (conformación quinasa) activando a la
Fosfoproteína fosfatasa que desfosforila aumentando los niveles de Fructosa-2,6-bisfosfato y estimulando la
glucolisis.

La adrenalina en el hígado debe inhibir la glucolisis y liberar glucosa ene sangre → a travése de PKA estimulan al enzima
PKF2 para que se active la fosfatasa e inactive qiunasa, disminuyendo los nivelese dele metabolito F26BP y se inhibe la
glucolisis (no activación dee la PFK1). Pero en ele músculo pasa lo contrario, en el m esquelético se activa la glucólisis.

¿Cómo se posible que la misma vía de señalización sobre la vía glucolítica en hígado y músculo tengan efectos
contrarios?
Esto es debido a que el isoenzima hepático y muscular de la Fosfofructoquinasa-2 son distintos.

6
 HÍGADO

La isoforma-L de la PKF2 contiene una serina en extremo N-terminal que puede ser fosforilada por PKA (a través de
glucagón y adrenalina). Esta fosforilación provoca la inhibición de la actividad quinasa y activa la fosfatasa, por lo tanto,
los niveles de F26BP disminuye y por tanto, se inhibe la glucólisis.

MÚSCULO

La PKA fosforila al enzima bifuncional PFK2 pero en este caso NO se activa la FOSFATASA sino que se ACTIVA LA QUINASA
→ por lo que se aumentan los niveles de F26BP, y en consecuencia se estimula la glucólisis.
En este tejido isoenzima M (esquelético) y H (cardíaco), no existe esta serina en el extremo N-terminal sino que se
encuentran algunas Ser en el extremo C-terminal. Esto provoca el efecto contrario, cuando se fosforila por PKA (acción
de Calcio-Calmodulina → AMP y PKB) estas Ser en este extremo se provocan activación de la Fosfofructosa-2 quinasa,
mediante su fosforilación, que en este caso activa la quinasa, que aumenta el metabolito F26BP que estimula la FK1 →
activación glucolisis.
NOTA: La fosforilación de las Serinas del extremo C-terminal se lleva a cabo por varias proteínas-quinasa: PKA (activada
por epinefrina, adrenalina), PKB (activada por insulina), CaCAMK (activada por el mecanismo de la contracción muscular),
AMPK (activada por hipoxia, ↓ATP).

7
 PIRUVATO QUINASA regulación a corto plazo

En el hígado, la piruvato quinasa, por glucagón inhibe la glucólisis a través de la fosforilación de la piruvato quinasa (se
inactiva). La insulina en cambio, a través de las fosfatasas la desfosforilación activa la piruvato quinasa. Esto solamente
ocurre en el hígado debido a que en el músculo no existen receptores de glucagón. En el músculo al tratarse de otro
isoenzima (M en vez de L) recibe otra regulación covalente distinta.
Regulación PFK1 y PK en hígado
- Niveles bajos de glucosa en sangre inhiben tanto a la FPK-1, a través de la disminución en los niveles de fructosa
2,6 bifosfato, como a la PK. Ambos efectos son promovidos por glucagón, que induce la fosforilación de la enzima
bifuncional PFK2/FBPasa-2,6 y de la PK. Como consecuencia, bajo estas condiciones la glucolisis en hígado está
inhibida.
- Niveles altos de glucosa en sangre activan tanto a la FPK1, a través de un incremento en los niveles de fructosa
2,6 bifosfato, como a la PK. Ambos efectos son promovidos por insulina que induce la desfosforilación de la enzima
bifuncional PFK2/FBPasa- 2,6 y de la PK. Como consecuencia, bajo estas condiciones la glucólisis en hígado está
activada.

El producto de la F6P es Fructosa 1,6BF → esta estimula la PK. La PK es una enzima irreversible (su velocidad lenta), si el
paso comprometido de la glucolisis (paso limitante) es el PFK1, si este no estimulará la última vía de la glucolisis, esta
sería muy lenta. Por lo que → F1,6BP estimula el último paso de la PK. Esto sucede en todos los tejidos, la F1,6BP ayuda
a que la glucólisis vaya a la velocidad adecuada estimulando el último paso. Menos en el hígado, en este tejido la PK solo
se regula por glucagón, fosforilándola a través de PKA (inactivándola).
Los ácidos grasos y la AcetilCoA también inhiben este paso de PEP a piruvato.

8
 Regulación de la PK por ALANINA: en el ayuno la alanina aumenta en sangre porque hay degradación de proteínas
→ lo que no podemos hacer es gastar glucosa, por lo que inhibimos la piruvato quinasa, ¿Cómo? La alanina es un
precursor de la síntesis de glucosa. Tras una transaminación se convierte en piruvato esto provoca que cuando hay
niveles elevados inhibe la glucólisis a nivel de la piruvato quinasa porque cuando se produce la degradación de
proteínas el objetivo es sintetizar glucosa. Este paso es complejo y se explica en detalle en la fase de regulación dee
la gluconeogénesis.
Sin embargo la fructosa-1,6-Bisfosfato sirve para activar el enzima. La alanina estimula la gluconeogénesis e inhibe
la glucolisis.

FOSFOFRUCTOQUINASA-1 + PIRUVATO QUINASA + HEXOKINASA (GLUCOKINASA) regulación a largo plazo

9
5.3 REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS: CARGA ENERGÉTICA

Una alta carga energética en la célula inactiva la glucolisis → si tenemos ATP no hace falta estimular la vía de generación
de energía, por lo que el ATP será un modulador negativo de la PFK1 y PK. Por ende, el AMP estimulará la glucolisis.

- ATP: modulador alostérico que disminuye la velocidad del enzima PFK1→ inhibe la glucólisis, ya que si hay una
alta concentración de ATP entonces la célula no necesita generar más.
- Citrato: si hay una alta concentración de citrato en el citosol quiere decir que se acumula y el ciclo de Krebs no
lo consume, entonces no se necesita realizar glucólisis para obtener más ATP, ni piruvato. Es como si tuviéramos
carga energética alta, cuando tenemos citrato en el citosol es cuando hay un exceso, es decir, tenemos mucha
glucosa → generará piruvato y CoA, oxalacetato porque no estamos sintetizando glucosa y se nos acumulará
citrato, este saldrá al citosol. ¿Para qué quiero formar más citrato si no estoy utilizando para gastar glucosa?
- AMP: la elevada concentración de estas moléculas implica que hay una carencia de ATP (baja carga energética),
por lo que es necesario realizar glucólisis, para generar piruvato y energía.

10
 CITRATO/ALANINA ATP (estimulador negativo AMP (estimulador positivo alostérico)
alostérico)
HK ATP ↑ = inhibición glucolisis.
PFK1 Citrato: inhibidor negativo = sale al ATP ↑ → disminuye afinidad por ↑ AMP o ADP o Fructosa-2,6-Bisfosfato
citosol por exceso parando glucolisis F26BP (estimulador positivo→ activación
glucolisis).
PK Alanina = su conversión a piruvato ATP ↑ (en isoenzima L hepática ↑ AMP estimulador positivo
para la glucolisis, dado que es un como la M muscular) = inhibición
precursor de la síntesis de glucosa. glucolisis.

5.4 CÉLULAS TUMORALES

En los tumores sólidos existe una proliferación de células tan grande que la vascularización del tejido cancerígeno es
“descoordinada”, siendo que en ocasiones el propio centro no recibe vascularización → células sin O2. De modo que
necesitan obtener energía de otro lado, haciendo la glucólisis anaeróbica. Consumirán más glucosa dado que por
glucolisis anaerobea solo consigues 2ATP por lo que necesitas más glucosas para obtener la misma energía.
Cuando no hay O2 se activa un factor de transcripción HIF1 (factor inducible por hipoxia) → induce a los transportadores
de glucosa en la célula aumentando su capacidad de captar glucosa + induce a todos los enzimas implicados en glucolisis
para poder obtener la energía. Al tener una carga energética baja (tenemos poco ATP), habrá niveles elevados de AMP,
y sabemos que el AMP es un modulador alostérico positivo de la PFK1.

La alta tasa glucolítica en células tumorales tiene utilidad diagnóstica → detección de tejido canceroso por PET. En
pacientes con sospecha de cáncer se les inyecta un análogo de la glucosa (el 2 fosfo fluoro deoxi glucosa) que en lugar de
un OH en C2 tiene el Fluoro 18 (compuesto radiactivo). Cuando entra en el cuerpo es tratado como glucosa por lo que la
HK lo fosforila, el siguiente paso sería entrar en glucólisis, pero al faltarle el OH en C2 NO puede acontecer → se acumula
y el fluoro 18 se va descomponiendo, emitiendo positrones convirtiéndose en oxigeno 18. Este O18 captará un protón
metabolizándose en la glucolisis normal pero a medida que se convierte en O18 emitiendo positrones y disipándose por
el tejido en busca de e-. Entonces, el e- + positrón generan 2 fotones en direcciones contrarias → son captadas por el
PET.

11
 6. Gluconeogénesis, glucógeno y pentosas
6.1 Sustratos de la gluconeogénesis
6.2 Activación de la ruta
6.3 Reacciones específicas de la gluconeogénesis
6.4 Localización subcelular de la gluconeogénesis
6.5 Gasto de la gluconeogénesis
6.6 Sintesís de glucosa a partir de oxalacetato o lactato
6.7 Aminoácidos glucogénicos y procedencia del glicerol
6.8 Regulación de la gluconeogénesis

6. GLUCONEOGÉNESIS, GLUCÓGENO Y PENTOSAS

Tras 24 horas sin ingesta, el glucógeno hepático se agota. La gluconeogénesis es la ruta metabólica, principalmente
hepática, que mantiene los niveles de glucosa en sangre ya que consiste en la síntesis de glucosa a partir de precursores
no glucídicos. La gluconeogénesis tiene lugar principalmente en el hígado (único que puede liberarla glucosa al torrente)
pero también en el córtex renal (aprox.10%, pero en ayunos muy prolongados el aporte del riñón puede llegar al 40% →
situación muy extrema) y en células epiteliales del intestino delgado.
Un dato importante a tener en cuenta a la hora de estudiar esta ruta es que la gluconeogénesis NO se trata de la ruta
inversa de la glucólisis, es decir, usa solo las reacciones reversibles de la glucólisis, pero no las irreversibles. Por esto
ambas rutas se pueden regular en forma independiente, aunque coordinada. A partir de piruvato, es una ruta formada
por 11 reacciones, de las cuales sólo cuatro reacciones son diferentes a las de la glucólisis. Los enzimas diferentes a los
de la glucólisis son: Glucosa-6-fosfato, Fructosa-1,6-bisfosfatasa, Fosfoenol piruvato carboxiquinasa y la piruvato
carboxiquinasa.

Cerebro + eritrocitos dependen casi

exclusivamente de glucosa como fuente de
energía → la glucosa ingerida de la dieta se
oxida o se almacena como glucógeno o
triglicéridos.

12
 6.1 SUSTRATOS DE LA GLUCONEOGÉNESIS sustratos no glucídicos

- Lactato: está formado por la fermentación láctica que tiene lugar en el músculo durante un ejercicio intenso. La
reacción catalizada por la lactato deshidrogenasa permite que el lactato sea usado en hígado como sustrato
glucogénico. En la ruta se produce su incorporación a nivel de piruvato.
- Aminoácidos (a excepción de leucina y lisina que son cetogénicos) provenientes de la dieta, de la degradación
de proteínas en músculo, que forman alanina o aspartato en reacciones catalizadas por las aminotransferasa o
transaminasa. Estas reacciones reversibles permiten formar piruvato y oxalacetato, y a partir de ellos gluc o sa,
en hígado o riñón usando alanina y aspartato. Su incorporación se produce a nivel de oxalacetato o piruvato.
No son AA estructurales.
- Glicerol: proveniente de la degradación de triglicéridos (glicerol + 3xAG) en tejido adiposo. Los ácidos grasos de
cadena par provenientes de la degradación de triglicéridos no pueden producir glucosa porque no pueden ser
convertidos en piruvato, únicamente el glicerol. En la ruta se produce su incorporación a nivel de
dihidroxiacetona fosfato.

6.2 ACTIVACIÓN DE LA RUTA

Durante el ayuno, una dieta baja en CH o periodos de ejercicio intenso la mayor parte de las necesidades de glucosa del
organismo se cubren por gluconeogénesis. Para que esté activada esta ruta es necesario que el organismo se encuentre
en diferentes condiciones:
- Ayuno o una dieta muy baja en carbohidratos: la gluconeogénesis ocurre a partir de glicerol y aminoácidos
formados en la degradación de los triglicéridos y de las proteínas del organismo, respectivamente.
- Ejercicio físico: la gluconeogénesis ocurre a partir de lactato, pero si el ejercicio es muy intenso o de larga
duración también puede ocurrir a partir de glicerol y aminoácidos.

13
 ¿Todas las células pueden degradar glucosa pero todas las células pueden sintetizarla? NO. Solo hígado y cortex
renal.

Las tres reacciones irreversibles de la glucólisis se llevan a cabo de forma inversa en la gluconeogénesis → las catalizadas
por la piruvato quinasa, la fosfofructoquinasa-1 y la hexoquinasa debemos “sortearlas” para poder formar glucosa de
nuevo, en los siguientes pasos:
- Reacción en glucolisis: PEP → Piruvato = mediada por PK, para poder hacer el paso contrario en gluconeogénesis
(Piruvato → PEP) se forma a partir de piruvato en dos reacciones catalizadas por la PIRUVATO CARBOXILASA
(PC) y la FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (PEPCK).
- PC: reacción anaplerótica, pasa piruvato → oxalacetato (suministra más oxalacetato al ciclo).
- PEPCK: reacción que pasa de oxalacetato → PEP → enzima más limitante.
- Reacción en glucolisis: Fructosa 6P → Fructosa 1,6P2 = mediada por la PFK1, para el paso contrario en
gluconeogénesis media la FRUCTOSA-1,6-BISFOSFATASA, pasando de Fructosa 1,6P2 → Fructosa 6P. El enzima
desfosforila a la F16BP, es una hidrolasa, su función es hidrolizar el enlace P con una molécula de H20.
- Reacción en glucolisis: Glucosa 6P → glucosa = mediada por la glucoquinasa, para el paso contrario en
gluconeogénesis media la GLUCOSA 6 FOSFATASA, que también es una hidrolasa y por tanto, hidroliza el fosfato
con una molécula de agua.
Entonces, ¿Porqué solo el hígado puede liberar glucosa? Porque el hígado y la corteza renal son los únicos tejidos que
tienen glucosa 6 fosfatasa → hecho que impide a los demás tejidos desfosforilar la glucosa para liberarla. Los otros tejidos
la usan para liberar energía.

14
6.3 REACCIONES ESPECÍFICAS DE LA GLUCONEOGÉNESIS

FORMACIÓN DEL FOSFOENOLPIRUVATO (PEP)

Se necesitan dos reacciones de la gluconeogénesis (catalizadas por la PIRUVATO CARBOXILASA (PC) y por la
FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (PEPCK)) para revertir la reacción irreversible catalizada por la piruvato quinasa en
la glucolisis. A su vez, ambas son reacciones irreversibles, por lo que no pueden ser usadas por la glucolisis.
- El piruvato está formado por un grupo CETO (C=O), y este es el que debe ser fosforilado. Sería mucho más fácil
convertir al piruvato en su forma enólica y luego fosforilarlo, pero la forma CETO es mucho más estable que la forma
enólica, con lo cual se necesitan dos reacciones, y una que favorezca que esa reacción se produzca (reacción de
carboxilación) para poder generar PEP.
- Por ello la síntesis del PEP se consigue convirtiendo al piruvato en oxalacetato en una reacción de carboxilación →
PIRUVATO CARBOXILASA. Esta reacción tiene lugar en la matriz mitocondrial y necesita como factor la biotina
(vitamina B7) + ATP.
- La posterior descarboxilación exergónica del oxalacetato provee parte de la energía necesaria para la síntesis del PEP
y permite la fosforilación del intermediario formado.
- El GTP es el que transfiere su grupo fosfato, por lo que se usan dos enlaces ricos en energía para sintetizar PEP.

1. Reacción de la PIRUVATO CARBOXILASA

Esta reacción ocurre en dos etapas: primero debe carboxilarse el cofactor biotina → para carboxilar a la biotina es necesario
activar el bicarbonato (bicarbonato = CO2 en solución). La activación del bicarbonato consiste en fosforilarlo, formando
carboxi-fosfato. Y esta forma activada del bicarbonato, es la que permite carboxilar a la biotina (cofactor). La biotina posee un
grupo carboxilo que le permite unirse por un enlace amida a un residuo de Lys que tiene la carboxilasa (PC), además este
cofactor consta de un brazo muy largo que le confiere movilidad para pasar entre los dominios del enzima, dado que la PC
tiene dos dominios catalíticos:
- Uno de ellos fija carboxilo, procedente de bicarbonato (carboxi-fosfosfato) a la biotina (B7), proceso dependiente de
ATP.
- El otro dominio cataliza la transferencia del carboxilo de la biotina al piruvato para formar oxalacetato.

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Finalmente, la carboxibiotina hace la transferencia del grupo carboxilo al piruvato (3 carbonos) para formar oxalacetato
(cuatro carbonos), la biotina se regenera en el proceso.
RESUMEN: La reacción de carboxilación del oxalacetato, necesita primero: activar el bicarbonato con ATP (ATP transfiere su
grupo fosfato al bicarbonato) formado carboxi-fosfato; segundo: el carboxi fosfato es capaz de carboxilar a la biotina, que está
unida al enzima PC. Tercero: después de haber carboxilado la biotina, el brazo de la biotina le permite moverse de un dominio
catalítico a otro. Por lo que → al carboxilarse se produce un cambio conformacional y pasa al lugar donde puede translocar el
carboxilo al piruvato, y así obtener piruvato carboxilado, que es oxalacetato.

Datos importantes sobre la BIOTINA: es un cofactor presente en TODAS las CARBOXILASAS (participa en casi todas las
carboxilaciones por bicarbonato) y se encuentra unido de forma covalente a un residuo de Lys de la carboxilasa. Su
función es transportar unidades de CO2. Se trata de un nutriente esencial en humanos (abundante en la dieta y
sintetizado por bacterias para que no haya deficiencias). Una deficiencia puede producir por la ingesta de huevos crudos
que ne la clara tienen una proteína avidina que impide la absorción en el intestino.

2. Reacción de la FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA

En esta reacción el oxalacetato es descarboxilado y fosforilado simultáneamente. La descarboxilación (paso contrario al
realizado anteriormente) es necesaria para poder fosforilar el oxalacetato (el grupo ceto que es tan estable), dado la
descarboxilación es una reacción bastante exergónica por lo que ayudará a poder realizar reacciones endergónicas.
- El CO2 que se añadió al piruvato por la piruvato carboxilasa se elimina en esta reacción. De hecho, la
descarboxilación es lo que hace que la reacción sea termodinámicamente posible (es una estrategia frecuente
en el metabolismo para convertir reacciones altamente endergónicas en exergónicas).
- El GTP es el dador del grupo fosfato.
- Proceso está muy regulado y se lleva a cabo a partir de lactato, piruvato y oxalacetato

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Está reacción es el paso comprometido de la gluconeogénesis. ¿Cómo es regulado? Así como las otras son a corto plazo,
en este caso su regulación es a nivel transcripcional bajo la influencia de hormonas → el glucagón y cortisol estimulan la
transcripción del gen de la PEPCK bajo condiciones de ayuno, ejercicio y estrés, mientras que la insulina la inhibe.

Si el oxalacetato se genera dentro de la matriz mitocondrial (por la reacción anaplerótica de la PC), se deberá transportar
el oxalacetato fuera de la mitocondria para que siga la ruta de síntesis de glucosa. Pero el oxalacetato NO puede atravesar
la membrana interna mitocondrial → lo hace en forma de malato. ¿Cómo? A partir de la catalización de la malato
deshidrogenasa mitocondrial que permitirá el paso de oxalacetato a malato, ya en el citosol, se produce una segunda
reacción mediada por la malato deshidrogenasa citosólica que nos transformará el malato en oxalacetato. La oxidación
del malato nos dará poder reducto en la reacción (NAD+ → NADH+H+) en el citosol para poder sintetizar glucosa. Esta vía
de transporte es sobretodo usada cuando los precursores son AA.

¿Qué diferencias hay? La reacción de lactato a piruvato es la reacción contraria de la lactato deshidrogenasa y esta ya
genera poder reductor en el citosol, con lo que ya no es necesario exportar poder reductor de la matriz mitocondrial. En
resumen, depende del precursor si es piruvato (alanina, etc) o lactato:
- Lactato → sale directamente de la matriz mitocondrial al citosol en forma de PEP. Si iniciamos la vía a partir de
lactato, el paso de lactato a piruvato en el citosol produce NADH y ya no es necesario el paso de oxalacetato a
malato.
- AA → sale de la matriz al citosol en forma de malato, y de malato pasa a Oxalacetato. Paso necesario para exportar
poder reductor desde la matriz mitocondrial.

*Recordatorio: la ruta a partir de fosfoenol piruvato (PEP) hasta glucosa-6P se lleva a cabo en el citosol, al igual que la
glucólisis. Pero de piruvato a PEP ocurre total o parcialmente en la mitocondria. Por lo que:
- Las reacciones de la lactato deshidrogenasa y de las aminotransferasas pueden ser citosólicas. Pero el piruvato
formado en estas reacciones debe entrar a la mitocondria para ser carboxilado por la piruvato carboxilasa, que
es una enzima mitocondrial

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 - Por tanto, la reacción de la piruvato carboxilasa ocurre en la mitocondria, mientras que la de la
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) puede ser mitocondrial o citosólica.
- Esto implica que piruvato tiene que entrar y OAA o PEP salir de la mitocondria. Para transportar piruvato y PEP
existen sistemas de transporte específicos.

DESFOSFORILACIÓN DE LA FRUCTOSA-1,6-BISFOSFATO A FRUCTOSA-6-FOSFATO

- Esta reacción revierte la reacción irreversible catalizada por la fosfofructoquinasa-1 en la glucolisis.
- Se trata de una reacción irreversible regulada en forma opuesta.
- Está catalizada por la FRUCTOSA-1,6-BISFOSFATASA → realiza una hidrólisis del C1.
*Recordatorio 2.13: la fructosa 6P regulaba la glucoquinasa, inhibiendo la glucolisis de modo que enviaba de nuevo la HK
al núcleo.

OBTENCIÓN DE GLUCOSA
- Esta reacción revierte la reacción irreversible de la glucoquinasa en la glucolisis → se trata de una reacción
irreversible.
- Está catalizada por la GLUCOSA 6-FOSFATASA. Es una proteína integral de la membrana del RE y solo existe en
el hígado y riñón (suministradores de glucosa por gluconeogénesis) → realiza una hidrólisis del C6.
- Esta reacción también sirve para obtener glucosa a partir del glucógeno acumulado.
- No está presente en el músculo sino que usa la glucosa-6-fosfato para obtener energía.

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6.4 LOCALIZACIÓN SUBCELULAR DE LA GLUCONEOGÉNESIS

Todos los enzimas de la gluconeogénesis están en el citosol excepto: la piruvato carboxilasa (mitocondria) y la glucosa-
6-fosfatasa (membrana retículo endoplasmático). Para que se desfosforile la glucosa 6P debe entrar dentro del RE
mediante el transportador T1 (de la membrana del RE) y entonces es cuando la actividad de la glucosa-6-fosfatasa, que
está encarada hacia el lumen del RE la desfosforila. Obteniendo glucosa desfosforilada + Pi. Ambos son transportados a
través de T2 y T3 respectivamente (proteínas de la membrana del RE) al espacio citosólico, y desde el citosol son
transportadas al torrente por GLUT2.

6.5 GASTO DE LA GLUCONEOGÉNESIS

Se trata de una ruta metabólica muy cara que consume ATP y NADH, aunque al final es exergónica (sino no sucedería).
¿Quién proporciona la energía al hígado? De los ácidos grasos. Tanto es así que si en el ayuno inhibimos la b oxidación
de los ác grasos, es probable que esa persona muera por hipoglucemia. En cambio, si a una persona, en situación
postpandrial inhibimos b oxidación no va a suponer ningún problema.

Se requieren 2xNADH, lo que equivale a 6xATP que no se producen (y que sí se producen en glucolisis).

6.6 SÍNTESIS DE GLUCOSA A PARTIR DE OXALACETATO O LACTATO (PRECURSORES NO GLUCÍDICOS Y

ENERGÍA)

Cualquier metabolito que pueda ser convertido en piruvato o oxalacetato puede ser un precursor de la glucosa (son
procesos estimulados por glucagón). Al final, la gluconeogénesis se produce en proceso de falta de glucosa, cuando
tenemos la insulina muy baja y la glucolisis por tanto, muy inhibida → glucagón elevado. Este, además de estimular los
enzimas presentes en la ruta de gluconeogénesis, favorece la degradación de triacilglicéridos en tj adiposo. Estos ácidos
grasos llegarán al hígado, y mediante la b oxidación nos darán poder reductor y energía (NADH + ATP) para poder
sintetizar la glucosa. En el ayuno hiperprolongado, la fuente de energía pasa a ser de cuerpos cetónicos (se degradan
proteínas estructurales, degradando proteínas de pulmón, corazón, etc), por lo que si no hubiera una fuente alternativa
en el ayuno, ya no prolongado, sino intermedio no podríamos “subsistir”.

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¿La gluconeogénesis y la glucolisis se pueden dar al mismo tiempo? En el mismo tejido NO, pero en distintos tejidos sí
puede. Por ejemplo en el ciclo del lactato o en el ciclo de alanina-glucosa.

CICLO DE CORI (lactato)

El lactato, producido en la glucólisis en músculo esquelético en contracción (usa glucosa para generar energía, si no llega
demasiado O2 hace glucolisis anaeróbica → lactato) y eritrocitos. Por lo que, el lactato sale de los eritrocitos y m
esquelético y viaja al hígado. Una vez en el hígado, por acción de la lactato deshidrogenasa (LDH) se convierte en piruvato
→ el hígado lo aprovecha para generar glucosa y seguir suministrándola al tejido que lo necesita, se retorna a los tejidos
por el torrente sanguíneo. Este ciclo ocurre en períodos de ejercicio intenso (músculo produce lactato) y en los eritrocitos:
siempre generan lactato.

CICLO DE ALANINA- GLUCOSA

En el ejercicio más prolongado y no tan “intenso” o bien en el ayuno, puede llegar a degradar proteínas si se ingieren
pocos CH, liberando AA de las proteínas musculares. Ahora bien, los AA que se degradan,
¿Cómo llegan los AA al hígado? Casi todos los AA viajan en forma de alanina (neura y no tóxica). Todos los AA pueden
transformarse en alanina a través de una transaminación → de glutamato (degradación de AA) a alanina. La alanina es el

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AA del alfa-cetoácido → este es un metabolito tipo cetoácido el cual tiene un grupo CETO donde antes tenía el grupo
AMINO (parecido al alfa-cetoglutarato).
¿Porqué pierde el grupo amino? El grupo amino en el cuerpo no se puede oxidar. Por ello para poder aprovechar las
cadenas carbonadas (esqueleto carbonado) de los AA se debe eliminar el grupo amino (se elimina en forma de urea).
Entonces, cuando al AA le extraemos el grupo amino obtenemos el alfa-cetoácido → por lo que en una reacción catalizada
por la alanina transaminasa transfiere el grupo NH3+ de la alanina al alfa-cetoglutarato, y entonces tenemos que:

alanina → piruvato + NH3+ → alfacetogutarato + NH3+→ glutamato

Cuando la alanina llega al hígado “suelta” el grupo amino al alfacetoglutarato y obtenemos glutamato. Por lo que, nos
quedará el piruvato, que es el que se aprovecha para crear glucosa. La glucosa volverá al tejido muscular para obtener
energía.

INFO EXTRA (se tratará en tema proteínas): el glutamato cederá el grupo NH3+ para el ciclo de la urea. Es un modo de
destoxificar, dado que la alanina recoge los grupos amino de las proteínas musculares, viaja al hígado → nos quedamos
con el esqueleto carbonado de la alanina y el grupo NH3+ lo cede al alfa-cetoglutarato y se transforma en glutamato →
aquí empieza la reacción de desaminación de todos los AA. En un análisis, si se hace recuento de transaminasas en sangre,
y se encuentran elevadas, son indicativo de afección hepática.

6.7 AMINOÁCIDOS GLUCOGÉNICOS Y PROCEDENCIA DEL GLICEROL

¿Todos los AA pueden dar lugar a glucosa? Todos menos la Lys y la Leu; dado que son cetogénicos, por lo que de su
degradación obtenemos Acetil CoA → este no puede dar lugar a glucosa.
En la imagen podemos ver como hay una flecha que va de oxalacetato a glucosa, esta es la reacción anaplerótica de la
PC.

El penúltimo precursor de la síntesis de glucosa sería el glicerol. Puede proceder de la hidrólisis de varios tipos de lípidos
principalmente triglicéridos, (fosfolípidos…) y se libera del tejido adiposo, que lo no puede aprovechar, por lo que no
entra a nivel de piruvato-oxalacetato, sino que entra a nivel de la dihidroxiacetona fosfato, que era una de las triosas
fosfato producto de la escisión de la glucosa (recordamos que de la glucosa, post fosforilación, ambas se escindían y
daban dos triosas fosdato, una ceto y otra aldehida).

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Esto lo hace mediante la fosforilación del glicerol, al fosforilarse forma glicerol fosfato y de ahí occure una
deshidrogenación, que da la dihiroxi-acetona fosfato → permite el paso hacia glucosa.

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Esta ruta ocurre cuando se degradan los triglicéridos, por ejemplo por una condición de ayuno, una dieta baja en
carbohidratos y alta en grasas, o ejercicio intenso → permite la obtención de glucosa a partir del glicerol de los
triglicéridos almacenados en el tejido.

La glicerol quinasa no se encuentra en el tejido adiposo, por eso el glicerol no se puede utilizar para reesterificación (los
ácidos grasos de cadena par provenientes de la degradación de triglicéridos no pueden producir glucosa porque no
pueden ser convertidos en piruvato).
El glicerol por tanto, viaja al hígado, y se reincorpora a la vía de la glucólisis o en la gluconeogénesis dependiendo de las
necesidades. Esta reincorporación se hace a nivel de la DHAP (dihidroxi-acetona fosfato).
Los ácidos grasos NO pueden convertirse en glucosa en los mamíferos, a excepción del propianato, ácido graso de cadena
impar.

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En condiciones de ayuno, en el hígado se activa la β-oxidación de los ácidos grasos y la gluconeogénesis, la velocidad del
ciclo de Krebs se reduce porque el oxalacetato se utiliza para la síntesis de glucosa y el NADH producido en la β-oxidación
inhibe varias etapas reguladoras del ciclo. Sin embargo, el succinil-CoA obtenido en la β-oxidación de los ácidos grasos
impares puede dar lugar a oxalacetato.

6.8 REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS

HORMONAL
- Glucagón: estimula la gluconeogénesis + Adrenalina
actuaría igual en hígado.
- Cortisol.
Estas actúan como hormonas contrarreguladoras de la
insulina cuando los niveles de glucosa sanguínea bajan.
- Insulina (ciclo alimentación ayuno): inhibe
gluconeogénesis.

GLUCAGÓN → INHIBICIÓN DE LA FRUCTOSA 1,6 BISFOSFATASA corto plazo

La fructosa 2,6-bisfosfato era el metabolito que aumentado (por acción de la PFK2 desfosforilada, y por tanto, con acción
quinasa que favorece aumento de F2,6BP) favorecía la glucolisis. Por lo que, si tenemos los niveles de Fructosa 2,6BP
bajos para que no se favorezca la glucólisis, debemos activar la PFK2 fosfatasa, es decir, fosforilándola y por tanto,
desactivando la función quinasa→ a través del glucagón. Esto produce una desfosforilación de la F2,6 BP = disminuyen
sus niveles. La disminución de sus niveles inhibirá a la F1,6BP y se consigue activar la gluconeogénesis.
*Recordatorio: la insulina permite desfosforilación de la PFK2 por lo que activa quinasa y desactiva fosfatasa y aumenta
F2,6BP.

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TRANSCRIPCIONAL a largo plazo
- Glucagón: induce aumento de expresión de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y de la glucosa 6 fosfatasa →
activa factor de transcripción PKA a través de CREB.
- Insulina: inhibe la expresión de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y de la glucosa 6 fosfatasa → inhibe factor de
trasncripción FOXO.

CORTISOL hormona que estimula la gluconeogénesis

Es una hormona circadiana, implica que tenemos niveles altos cuando nos levantamos por la mañana, a medida que pasa
el día disminuyen los niveles, por la noche (sueño reparador) están activas rutas anabólicas y se encuentra muy bajito.
Hormona del estrés sostenido, ya sea físico, térmico, nocicpetivo, psicológico, los niveles de cortisol en sangre aumentan
muchísimo, y eso favorece la degradación de ácidos grasos y proteínas, y la síntesis de glucosa, por eso cuando estamos
en un estrés crónico nos adelgazamos → niveles de cortisol altos.
El cortisol es un glucocorticoides, que son hormonas esteroideas producidas por las glándulas suprarrenales para ayudar
a los tejidos a responder al estrés metabólico a largo plazo. Se sintetizan en respuesta a la hormona adrenocorticotrópica
(ACTH) que se libera de la hipófisis. En lugar de ejercer sus efectos a través de caminos de segundo mensajero, las
glucocorticoides actúan a través de receptores nucleares y modifican los niveles de síntesis de los enzimas. Y como se ha
dicho anteriormente, la PEPCK es una enzima que se regula a nivel trasncripcional, y las hormonas esteroideas como el
cortisol aumentan la expresión de esta enzima cuan do se unen a núcleo.

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CARGA. ENERGÉTICA
También existe una regulación a través de la carga energética:
- ATP/AMP:
- Carga energética elevado (aumento de ATP) estimulará la
gluconeogénesis.
- Carga energética baja (aumento de ADP o AMP): necesidad de
síntesis de ATP se activa la glucolisis y se inactiva la gluconeogénseis.
- Acetil-Coa: elevados niveles de acetil-CoA procedentes de la degradación
de los ácidos grasos en el hígado en ayuno estimulan:
- Estimulan gluconeogénesis al activar la piruvato carboxilasa.
- Inhiben glucólisis al inhibir la actividad piruvato deshidrogenasa,
dificultando el uso de piruvato de la glucólisis. Este piruvato no
puede venir de la glucólisis, estamos en ayuno, solo puede provenir de AA o de lactato.

En este esquema observamos la regulación de la glucólisis/gluconeogénesis:

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27
7. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

El glucógeno tiene una estructura lineal, un esqueleto de glucosas unidas mediante enlaces alfa 1-4
glucosídicos y ramificaciones de enlaces alfa 1-6 glucosídico, estos son hidrolizados por distintas enzimas.
El glucógeno es una estructura de glucosa muy polimerizada. Cada 12-14 residuos de glucosa tenemos
una ramificación, por tanto, la molécula de glucógeno está muy ramificada lo que permite una
degradación y síntesis de glucógeno de forma muy rápida.

Cada gránulo de glucógeno contiene unos

120.000 residuos de glucosa. Van acompañados
de los enzimas de la síntesis y la degradación por
eso es tan rápida, sobre todo la degradación
más que la síntesis. Los gránulos agrupados
constituyen rosetas (punteado), y aparecen negros en microscopía electrónica ya que son electrodensos.

El almacenar glucosa en forma de glucógeno nos permite almacenar una gran concentración de glucosa
dentro de las células. Si almacenáramos la misma cantidad de glucosa en forma de glucosa libre
probablemente nuestras células se lisarían, ya que la glucosa es una molécula osmóticamente activa. Sin
embargo, esto nos permite almacenar una elevada concentración de glucosa sin que esto ocurra.

7.1 IMPORTANCIA DEL GLUCÓGENO

Es más ventajoso almacenar glucógeno como fuente de energía que almacenar grasas. Como ya sabemos,
las grasas cuando se degradan tienen un poder energético mayor que los carbohidratos aproximadamente
de 9 kcal/g de tejido en las grasas y 4 kcal/g de tejido de carbohidratos, ya que los ácidos grasos están
más reducidos. La ventaja de tener una reserva de glucosa:

- Es más rápida la obtención de glucosa, la degradación del glucógeno es más rápida que la
degradación de ácidos grasos.
- Podemos oxidar glucosa de forma anaeróbica, lo que no nos permite hacer las grasas.
- Nos permite mantener la glucemia.

El glucógeno tiene una función muy importante en nuestro organismo. Se almacena especialmente en el
hígado, su función es mantener la glucemia porque tiene la glucosa 6 fosfatasa que no tiene el musculo.
El musculo cuando degrada glucógeno y obtenemos glucosa 6P la utiliza en glucolisis o en la vía de las
pentosa fosfato para obtener energía especialmente.

1
7.2 GLUCOGENOLISIS

La glucogenólisis es la degradación de glucógeno hasta obtener glucosa. Los dos enzimas principales que
participan en este proceso son la glucógeno fosforilasa, que rompe los enlaces alfa 1-4 mediante fosfsto, a
partir de los extremos no reductores de la molécula por una fosforilisis y lo hace hasta que se encuentre a solo
4 residuos de glucosa de distancia de un punto de ramificación. Cuando solo restan 4 glucosas, esta enzima ya
no puede degradar más y relegará esta tarea a otra enzima: la enzima desramificante que cataliza la rotura de
los enlaces alfa 1-6 por hidrolisis.

En conjunto, cuando actúan estos dos enzimas obtenemos: Glucógeno (n) + Pi→ Glucosa-1-P + Glucógeno (n-
1)

Gracias a la fosfoglucomutasa pasa el grupo fosfato del carbono 1 al carbono 6, de manera que obtenemos
glucosa 6-P. Esta glucosa 6-P será sustrato para la glucólisis o la vía de las pentosas fosfato. En el hígado se
libera para mantener la glucemia y en el músculo especialmente para obtener energía.

¿Cómo actúa el glucógeno fosforilasa?

Los enlaces glucosídicos α(1 → 4) son hidrolizados por fosforolisis catalizada por la fosforilasa.

Glucógeno (n) + Pi→ Glucosa-1-P + Glucógeno (n-1)

En la degradación, la glucógeno fosforilasa siempre empieza por los extremos no reductores (hidroxilo del C4)
de cada una de las ramas de glucógeno. El enlace se rompe por la acción del fosfato, para que esta reacción se
dé se necesita un cofactor que este unido covalentemente a la glucógeno fosforilasa. Este cofactor es el
piridoxal fosfato (PLP), un derivado de la vitamina B6. El PLP actúa como grupo prostético, debido a que su
mecanismo de reacción necesita un compuesto que done y acepte protones. El coenzima está anclado al sitio
activo del enzima a través de un enlace de base Schiff, formado por la condensación del aldehído y unε-amino
de una lisina. El enzima fosforilasa solo libera los residuos de glucosa que estén como mínimo a 4 residuos del
punto de ramificación.

En el mecanismo de catálisis se libera una glucosa fosforilada en posición 1 (carbono anomérico) y deja libre un
extremo no reductor para que luego vuelva otra vez la glucógeno fosforilasa a poder hacer la hidrolisis. Y queda
el glucógeno menos una molécula de glucosa que es la que se ha liberado.

2
Ejemplo de la acción de la glucógeno fosforilasa: vamos a liberar 8 glucosas 1P, que son las que están más
alegadas del punto de ramificación. Necesitamos 8 moléculas de fosfato y vamos a obtener 8 glucosas 1P que
a través de la fosfoglucomutasa las convertimos en glucosa 6P. La glucosa 6P puede entrar en glucolisis en el
musculo o bien ser desfosofrilada por la glucosa 6 fosfatasa y ser liberada a sangre para mantener la glucemia.

¿Cómo actúa el enzima desramificante?

Para obtener más glucosa se necesita hidrolizar el enlace alfa 1-6. Esto lo hace el enzima desramificicante que
tiene dos centros catalíticos independientes, es decir, mismo enzima pero con dos actividades.

La actividad transferasa→ transferir una triosa o 3 residuos de glucosa de la cadena lateral de la

ramificación a la cadena principal mediante enlaces α(1-4), quedando otro extremo reductor donde
podrá actuar la glucógeno fosforilasa.
La actividad glucosidasa α(1-6) → mediante una molécula de agua hidrolizamos el enlace glucosídico
α-1,6 y obtenemos glucosa. Es la única ocasión en la que se libera glucosa del glucógeno. Si estamos
en el músculo lo tendremos que fosforilar para obtener energía, sin embargo si estamos en el hígado
simplemente se libera para mantener la glucemia.

7.3 REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS

La glucógeno fosforilasa hepática y muscular se regulan por distintos efectores. En el ciclo de alimentación-
ayuno, la glucogenólisis se ve activada por el glucagón. En situaciones de estrés se activará por la adrenalina,
en el musculo necesitamos energía y el hígado seguirá manteniendo la glucemia por lo tanto es lógico que se
active la glucógeno fosforilasa. El aumento intracelular de calcio, mediada por la contracción muscular y/o por
la estimulación de los receptores α1-adrenérgicos activa la fosforilasa quinasa y conduce la activación de la de
gradación del glucógeno. Por el contrario, la insulina inactiva la glucógeno fosforilasa.

3
 Concepto importante: la obtención de glucosa-
6P de la degradación de glucógeno en el hígado
gracias a que el hígado tiene la glucosa 6
fosfatasa nos permite mantener la glucemia en
sangre en el ayuno o en el ejercicio intenso
marcadas por el glucagón o la adrenalina.

Mediante la acción de la glucógeno fosforilasa +

desramificante y la fosfoglucomutasa obtenemos una
glucosa-6-P que en el hígado se va a fosfatar por la
eliminación de un fosfato y finalmente se va a liberar a la
sangre mediante los transportadores GLUT2, con el objetivo
de mantener la glucemia. La adrenalina que actúa en el
hígado y en el músculo, en el primero va a provocar lo mismo
que el glucagón, y en el músculo va a provocar un aumento de la glucosa-6-P que se va a degradar (glucólisis)
dando piruvato que según las condiciones seguirá una glucólisis anaeróbica (lactato) o ciclo de Krebs (CO2) ➝
energía.

Fosforilasa quinasa:

La glucógeno fosforilasa tiene dos estados: a (activa) y b (menos activa) → el mismo enzima en diferentes grados
de activación. La glucógeno fosforilasa es la enzima que degrada el glucógeno, se regula por fosforilación. Si
esta fosforilada esta activa→ la fosforilasa quinasa es el enzima que la fosforila.

El glucagón activa la vía de la PKA y la adrenalina mediante los receptores beta-adrenérgicos → se unen al
receptor, aumentan los niveles de AMPc y estimulan la PKA que activa la quinasa fosforilándola. A su vez, la
fosforilasa quinasa cuando esta activa va a fosforilar a la glucógeno fosforilasa, esto aumenta la degradación de
glucógeno.

La insulina tiene que inhibir la degradación de glucógeno, lo hace activando las fosfatasas→ desfosforilando la
glucógeno fosfatasa y la quinasa.

En la regulación del ciclo alimentación-ayuno→ esto ocurre especialmente en el hígado, el musculo no tiene
receptores de glucagón.

En situación de estrés se libera adrenalina que tanto el musculo como el hígado tienen receptores de
adrenalina. Todos trabajan en sinergia para que el cuerpo pueda responder lo más rápido posible a esta
situación de urgencia. Como ya sabemos, la adrenalina a través de la PKA activaría la degradación de glucógeno
tanto en el musculo para energía como en el hígado cuyo destino es la glucemia.

4
El calcio activa a la fosforilasa quinasa que esta poco activa. La fosforilasa quinasa tiene como activador el calcio
y la fosforilación, son dos estímulos. Cuando convergen ambos es cuando la quinasa logra conseguir su máximo
estado activo. La fosforilasa quinasa tiene diferentes subunidades → subunidad beta que puede ser fosforilada
por la PKA, a través de la adrenalina o el glucagón. Y luego tiene la subunidad δ que une calcio. En el musculo
en contratación se libera calcio del retículo endoplasmático, el calcio se une a la calmodulina y se activa una
calcio-calmodulina que va a fosforilar la glucógeno fosforilasa → degrada glucógeno. Los alfa-adrenérgicos a
través de la fosfolipasa C se libera diacilglicerol y IP3 que libera calcio del retículo endoplasmático.

Como podemos ver en la imagen en el miocito y en el hepatocito: el glucagón activa la vía de la PKA y la
adrenalina → se unen al receptor, aumentan los niveles de AMPc y estimulan la PKA que activa la quinasa
fosforilándola. Si tenemos calcio aún se activa más. En el musculo la glucógeno fosforilasa tiene un sitio
alostérico para el AMPc. Cuantas más cascadas de activación, más sensible es el sistema y más rápido es.

Si hay un aumento de glucosa en sangre se para la degradación de glucógeno. La glucógeno fosforilasa es un

sensor de glucógeno en sangre, tiene muchos sitios de unión, uno de ellos está unido a la fosfatasa que la
desfosforila. Si aumenta la glucosa en sangre, su entrada provoca un cambio de la conformación en el enzima,
dejando expuestos estos residuos de fosfato, es decir, deja expuestas las fosforilaciones. Entonces la fosfatasa
PP1 los puede fosfatar, desfosforila estos residuos y como resultado la glucógeno fosforilasa empieza a
desactivarse ➝ entonces se suelta la PP1 que ya puede desfosforilar la glucógeno fosforilasa del todo
(estimulada por insulina) dejando la glucogenólisis desactivada. Se pasa de la conformación activa (a) R, a la (a)
T inactiva y finalmente a la totalmente inactiva (b). Además, el aumento de la glucosa y por tanto de insulina
activa a la glucógeno sintasa (con PP1).

5
7.4 GLUCOGENOGÉNESIS/ SÍNTESIS DE GLUCÓGENO

La síntesis de glucógeno ocurre cuando los altos niveles de glucosa en sangre exceden los que se necesitan para
la generación de energía y cuando las reservas de glucógeno necesitan ser reabastecidas. Manda la insulina. Se
lleva a cabo a partir de glucosa 6-fosfato que se ha formado por la acción de la hexoquinasa (en músculo) o de
la glucoquinasa (en hígado) sobre la glucosa.

No es la ruta inversa de la degradación. La glucogenogénesis no utiliza más que una de las reacciones de la
glucogenolisis: la catalizada por la fosfoglucomutasa. Por esto ambas rutas se puedan regular en forma
independiente, aunque coordinada.

Un gránulo de glucógeno está constituido por un núcleo proteico, la glucogenina. A esta glucogenina se le unen
varias cadenas de glucosas por su extremo reductor (C1), y los extremos de las cadenas y sus ramificaciones
constituirán puntos de crecimiento o degradación del glucógeno. Los extremos no son reductores.

Participan cuatro enzimas:

- La fosfoglucomutasa. Catalizalaformacióndeglucosa1-fosfato(G1P) a partirdeglucosa6-fosfato(G6P).

- La UDP-glucosa pirofosforilasa. Cataliza la formación de UDP-glucosa (UDPG)a
partirdeglucosa1fosfato.
- La glucógenosintasa. Cataliza la formación de los enlaces α(1→4) entre las unidades de glucosa que
formarán el glucógeno.
- -La enzima ramificadora (transglucosilasa). Cataliza la transferencia de un segmento de 6-7 residuos
de un lugar a otro de una misma cadena lineal, o de una cadena a otra, formando enlaces α(1→6) que
dan lugar a ramas.

Reacciones de la gluconeogénesis:

Como podemos ver en la imagen la glucosa entra en los

tejidos, en el musculo o en el hígado. Lo primero que
ocurre es la fosforilación que se hace por la quinasa en
hígado y hexoquinasa en el musculo. Después la
fosfoglucomutasa actúa en sentido inverso y convirtiendo
la glucosa 6-P a glucosa 1P. La glucosa se activa con un
nucleótido UTP (donador de glucosas para la
polimerización de glucógeno). Par sintetizar se necesita
activar los sustratos. Los otros enzimas que actúan son la
glucógeno sintasa que va hacer los enlaces alfa 1-4 y la ramificante que va a introducir los enlaces alfa 1-6.

Gluconeogénesis:

La proteína glucogenina se encuentra en el núcleo del gránulo del glucógeno, necesaria para que empiece la
síntesis del glucógeno. A partir de la proteína se empieza a formar la primera cadena de uniones de glucosas y
a partir de esta empieza la ramificación, puede llegar a 12 capas de ramificación. Lo primero que hay que hacer
es activar la glucosa, la UDP-glucosa es la forma activada de la glucosa. La glucosa activada se va a ir

6
incorporando en la síntesis de glucógeno. Después de la activación, actúan la glucogenina, luego la glucógeno
sintasa y el enzima de ramificación.

Iniciación:

En primer lugar, dentro de la célula una glucosa es fosforilada a glucosa 6-P por una hexoquinasa en el musculo
y glucoquinasa en el hígado. Luego, es necesaria la activación de la glucosa con un nucleótido UDP-glucosa. La
glucosa-6-P pasa a 1-P mediante la fosfoglucomutasa y entonces se activa con uridina trifosfato, que se le une
al carbono anomérico, mediante el enzima UDP-glucosa pirofosforilasa. En la reacción se libera pirofosfato, se
hidroliza el PPi mediante la pirofosfatasa inorgánica que hace que la reacción sea exergónica e irreversible.
Durante la síntesis de glucógeno se utilizan dos enlaces ricos en energía, el del ATP y por otro el del UTP. Una
vez tenemos la glucosa activada unida a UDP podemos empezar la síntesis. Ahora tenemos que fabricar la
cadena de glucógeno, que empieza por la glucogenina. Es una proteína que se autoglucosila.

La síntesis empieza en una proteína que se encuentra en el centro del granulo, la glucogenina. La síntesis de
glucógeno necesita de la existencia de un cebador previo, una cadena de al menos 8 residuos de glucosa porque
la glucógeno sintetasa no puede catalizar la polimerización del glucógeno por si sola. Este cebador esta
generado por la proteína glucogenina. La glucogenina es una enzima que tiene actividad autocatalítica, puede
unir glucosa activada. La glucogenina tiene un residuo de Tyr que es el que se va a glucosilar, la glucogenina
tiene actividad glucosil tranferasa, une a la glucosa el residuo de tyr y libera UTP. Esto ocurre hasta 7 veces
para tener hasta 8 residuos de glucosa que hace de primer o de cebador para la glucógeno sintasa. Ahora la
glucógeno sintasa unida a la glucogenina puede empezar a polimerizar glucosa mediante la activación,
formando los enlaces alfa 1-4. Podemos alargar el cebador mediante la glucógeno sintasa, cada residuo de
glucosa se añade por el extremo no reductor alfa 1-4 y se genera otro extremo no reductor. De esta manera
gastamos 2 ATP para activar la glucosa, vamos añadiendo glucosa y vamos obteniendo glucógeno n+1 cada vez
que ocurre un ciclo. Así se forma la cadena lineal de glucógeno mediante la glucógeno sintasa, la enzima que
sufre la regulación.

7
Formación de ramificaciones:

La formación de ramificaciones se realiza a través del enzima ramificante que tiene actividad glucosil (4-6)
transferasa. Para que el enzima ramificante pueda actuar necesita una
cadena de mínimo 11 residuos de glucosa. En este proceso se rompe
el enlace alfa 1-4 y cataliza la transferencia de un fragmento terminal
de 4 residuos desde un extremo no reductor al C6 de una glucosa,
forma un nuevo enlace alfa 1-6 por lo tanto generando una cadena
ramificadora. La ramificación permite que la molécula de glucógeno
sea más soluble y aumenta el número de extremos no reductores, aumentan los sitios accesibles para la sintasa
y la fosforilasa. Cuantas más ramificaciones, más rápido se degrada y se sintetiza la molécula de glucógeno.

Regulación de la gluconeogénesis:

La regulación de la glucógeno sintasa es lo contrario que la glucogeno fosfarilasa. Cuando esta fosforilada esta
inactiva (forma b) y cuando esta desfosforilada esta activa (forma a).

El glucagón y la adrenalina a través de la PKA fosforilan a la glucógeno fosforilasa pero también fosforilaran la
glucógeno sintetasa. A una la activan y a la otra la inactivan. Hacen ambas cosas, aumentamos los niveles de
AMPc, activamos la PKA que fosforila a la quinasa que va a fosforilar a la glucógeno fosforilasa y la activa y esto
aumenta la degradación de glucógeno. A su vez por la acción coordinada, a través de la PKA también se fosofrila
la glucógeno sintasa e inactivando la síntesis de glucógeno.

En situación post-pandrial: la insulina activa las fosfatasas y hace lo contrario. Evita su fosforilación a través de
la GSK3 a través de la PKB que la fosforilaba y la inactivaba. GSK3 menos activa → fosforilarse menos y activarse
más, activando la síntesis de glucógeno que es lo que hace la insulina.

En la vía de degradación hay una ampliación de la señalización, esto permite que la degradación sea más
sensible y rápida. La degradación del glucógeno puede ocurrir 300 veces más rápidamente que su síntesis donde
solo tenemos dos saltos de amplificación de señal.

La glucosa, la glucógeno sintasa: cuando entra glucosa se libera la fosfatasa y desfosforila a la fosforilasa y la
inactiva. La fosforilasa responde más rápidamente que la sintasa a la adición de glucosa, porque ésta tiene una
acción alostérica directa sobre la fosforilasa y la sintasa no se activa hasta que la fosforilasa libera a la PP1, que
queda disponible para desfosforilar a la glucógeno sintasa b, activándola a su forma a.

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Tabla de repaso de las regulaciones:

Información extra: (no entra para examen)

Tabla de deficiencias enzimáticas relacionadas con las enfermedades del almacenamiento del glucógeno.

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Enfermedades:

Enfermedad de Pompe: Carencia de α1→4-glucosidasa, que provoca lisosomas repletos de glucógeno.

Enfermedad de Cori: Carencia del enzima desramificante (α1→6 - glucosidasa), de tal manera que solo las ramas
externas del glucógeno pueden ser utilizadas con eficacia. La estructura de esta glucógeno es anormal, con
ramas externas muy cortas.

Enfermedad de McArdle: Ausencia de actividad glucógeno fosforilasa en músculo. Incapacidad para realizar
ejercicios vigorosos, ya que no pueden movilizar el glucógeno muscular, presentan menor tasa de glucólisis, y
también acumulan menos lactato.

Enfermedad de VonGierke: El hígado carece de glucosa-6-fosfatasa o presenta defecto en el sistema de

transporte de glucosa 6-fosfato. El glucógeno del hígado es de estructura normal pero presente en grandes
cantidades. Hipoglucemia (no se forma glucosa). Exceso de glucosa 6-fosfato produce incremento de glucólisis
en el hígado: elevados niveles de piruvato y lactato en la sangre.

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8. RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
Es una ruta metabólica citosólica de oxidación de la glucosa que se da en todos los tejidos, no necesita oxígeno,
ni produce ni hace gasto de energía (ATP). Esta ruta metabólica tiene dos fases:

Fase oxidativa: Es una vía de oxidación de la glucosa en la que se genera poder reductor (2 moléculas NAPH) y
se libera CO2 y da como producto una pentosa. Luego por una isomerasa se puede convertir en ribosa-5P. Esta
es la ruta oxidativa y de reacciones irreversible.

Fase no oxidativa: reacciones reversibles, reordenaciones ➝ reacciones de ruptura y formación de enlaces C-C
que provocan una serie de transferencias de átomos de carbonos entre distintas moléculas que permiten volver
a convertir la ribosa-5-P en glucosa-6-P. Se generan, como productos: glicerañdehídos-3-P y fructosa-6-P que
son intermediarios de glucólisis y gluconeogénesis. Por tanto, si queremos a través de estos intermediarios
podemos volver a obtener glucosa 6-P. Lo que hagamos va a depender del estado de las células.

Funciones:

- NADPH: poder reductor cuyos electrones se utilizan para sintetizar

biomoléculas. Se utiliza en síntesis de lípidos (ácidos grasos) y la
protección frente a daño oxidativo. Se da en el citosol de todas las
células. Diferente del NADH, quien cede 2 electrones a la cadena
respiratoria para obtener ATP.

- Pentosas-P (ribosa-5-P): requerida en la sintesis de nucleótidos y

derivados (ácidos nucleicos).

- Intermediarios de la glucólisis / gluconeogénesis: gliceraldehído-3-P y fructosa-6-P.

Biomoléculas que requieren pentosa-P:

- Ácidos nucleicos (ADN, ARN)

- Nucleótidos (ATP, UTP, etc)

- Coenzimas (NADH, FADH2, CoA)

Para células en división rápida, como médula ósea, piel, mucosa intestinal...

Rutas que requieren NADPH:

Síntesis de:
- Ácidos grasos (hígado, adiposo, glándula mamaria lactante)
- Colesterol (hígado)
- Hormonas esteroideas (gl. suprarrenales, ovarios y testículos), como el cortisol.
- Neurotransmisores
- Nucleótidos
- Síntesis de óxido nítrico (óxido sintasa)

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 Desintoxicación:
- Reducir el glutatión oxidado (eritrocitos) ➝ nos permite destoxificar el agua oxigenada.
- Citocromo P450 monooxigenasas
Fagocitosis:
- Activación de la NADPH oxidasa ➝ para combatir contra infecciones bacterianas y microbianas.

Fases:

Oxidativa:
Si la célula está proliferando, se realizaría esta fase en la que por
cada glucosa-6-P que entra, obtenemos 2 moléculas de NADPH, se
produce una descarboxilación (CO2) y se libera ribosa 5-fosfato.

La primera reacción esta catalizada por la glucosa-6-P-deshidrogenasa (de la familia de las

oxidorreductasas), consta de la oxidación de glucosa 6-fosfato a 6-fosfoglucono-δ-lactona y la
reducción de NADP+ a NADPH. Este enzima es el limitante de la ruta. La deficiencia en esta enzima es
la enfermedad de origen genético más frecuente. Se estima que unos 400 millones de personas son
deficientes en esta enzima en mayor o menor grado.
A continuación, ocurre la hidrolisis de la 6-fosfoglucono-δ-lactona por la enzima lactonasa. Se
mantiene la forma ácida pero pasa de 6-fosfoglucono-δ-lactona cíclica a 6-fosfogluconato lineal. La
reacción de hidratación no enzimática ocurre a una velocidad significativa.
Lo siguiente que ocurre es que la 6-fosfogluconato se descarboxila oxidativamente por la 6-
fosfogluconato deshidrogenasa. Proceso en el cual se libera una molécula de ribulosa-5-P, se obtiene
otro NADPH y se pierde un carbono en forma de CO2.
Por último, ocurre la isomerización de la ribulosa-5-P a ribosa-5-P por la fosfopentosa isomerasa y su
transformación a xilulosa-5-P por la epimerasa.

La glucosa-6-P deshidrogenasa es el enzima limitante de velocidad, este enzima está regulado por el NAPH. Si
hay un exceso de NADPH se produce una inhibición por producto porque el NADPH compite con el NADP+ por
el mismo sitio de unión. Si tenemos NADPH oxidado, el aumento de los niveles de NADP+ estimulara la ruta de
la pentosas fosfato para obtener más NADPH.

2
No oxidativa:

No siempre las células necesitan ribosas, a veces necesitan más poder reductor que pentosas. La fase no
oxidativa consta de una serie de interconversiones de carbonos entre diferentes monosacáridos (azúcares de
3,4,5,6 y 7 carbonos). Son reacciones reversibles. Partimos de 3 ribosas-5P para obtener 2 fructosas y
gliceraldehido (intermediarios de glucolisis o gluconeogénesis). De la ribulosa-5P por una isomerasa obtenemos
su isómero que es la ribosa-5P y por una epimerasa obtenemos una xilulosa.

La fase se inicia por la reacción de la a xilulosa y la ribosa-5P. Una enzima transcetolasa cederá 2
carbonos a la xilulosa-5P, obteniendo sedoheptulosa-7P (7C) y gliceraldehido-3P. Esta reacción tiene
como coenzima el pirofosfato de tiamina (TTP) de la vitamina B1. C5 + C5 → C3 + C7

Reaccionan la heptosa y la triosa. Una transaldolasa transfiere 3 carbonos (los carbonos 1, 2 y 3 de

sedoheptulasa-7-P) al gliceraldehído 3-P, obteniendo fructosa 6-P (6C) y eritrosa 4-P (4C). Y
obtenemos la primera fructosa. C3 + C7 → C6 + C4

Entra en juego la tercera ribosa-5P, la xilulosa-5P. Una transcetolasa le quita dos carbonos a la cetosa,
la xilulosa-5-P y se los añade a la eritrosa-4-P. Una reacción donde el TPP, pirofosfato de tiamina,
vuelve a ser el coenzima. Obtenemos fructosa-6-P y el gliceraldehi ́do-3-P. C4 + C5 →C3 + C6

3
Ciclo completo de la vía de las pentosas fosfato:

Para oxidar totalmente una glucosa, esta molécula tiene que

entrar 6 veces. Si en la fase oxidativa entran tres moléculas de
glucosa 6-P, al final de la fase oxidativa obtenemos tres
moléculas de ribulosa 5-P que se isomerizan a ribosa 5-P y
xilulosa 5-P. En la fase no oxidativa, obtenemos dos hexosas y
una triosa. Por lo tanto, entran un total de 18 carbonos (3
hexosas de 6 carbonos), pero en la fase oxidativa perdemos
un carbono en forma de CO2 por cada hexosa, por lo que nos
quedamos con 15 carbonos. Estos 15 carbonos entrarán en la
fase no oxidativa, y saldrán intactos en forma de 2 hexosas y
una triosa.

Si entraran 6 moléculas de glucosa 6-P, tendremos lo

siguiente: 6 hexosas y obtenemos 5 hexosas: en la fase
oxidativa hemos obtenido 1 CO2 por molécula glucosa- 6P que entra (un total de 6 carbonos), de manera que
perdemos el equivalente de una hexosa. Por lo tanto, podemos decir que por cada 6 glucosas 6-P que entran,
perdemos una. Es decir, que por cada vuelta de ciclo solo se oxida una glucosa. Dos glucosa-3P, de 3 carbonos,
se combinan para dar una hexosa, de 6 carbonos. Por lo tanto, de la oxidación de 6 glucosas por la vía de las
pentosas fosfato obtenemos 5 hexosas y poder reductor en forma de 12 NADPH. Como la ruta no oxidativa es
reversible, se puede usar esta característica para obtener ciertas moléculas, como ribosa-5P para sintetizar
ácidos nucleicos, o glucosa y gliceraldehído 3-P, para obtener ATP en la glucólisis.

Esta porción de la ruta es particularmente importante en el hígado, las glándulas mamarias lactantes y el tejido
adiposo, que son activos en la biosíntesis de ácidos grasos dependiente de NADPH ; en los testículos, los ovarios,
la placenta y la corteza suprarrenal, que son activos en la biosíntesis dependiente de NADPH de las hormonas
esteroides; y en los glóbulos rojos , que requieren que NADPH reduzca el glutatión.

4
Relación entre la vía de la pentosa fosfato y la glucólisis:

La glucosa-6P puede entrar en la fase oxidativa de la ruta de las pentosa fosfato darnos la pentosa fosfato y dos
moléculas de NADPH. A través de la fase no oxidativa podemos obtener intermediarios de la glucolisis o
glucogeogenesis dependiendo de la necesidad de la célula. Podemos distinguir 4 situaciones:

1. NADPH y ribosa-5P: la célula está en fase de proliferación, le interesa obtener poder reductor en forma
de NADPH pero también ribosa 5-P para la síntesis de otras biomoléculas. Realizará únicamente la
fase oxidativa.
2. Ribosa 5-P: en este caso la célula no necesita NADPH ya que solo se encuentra en división rápida,
podemos generar ribosa 5-P a través de los intermediarios de la glucolisis. Estas reacciones son
reversibles por eso nos encontraríamos en la fase no oxidativa.
3. NADPH y ATP: se realizaría la fase oxidativa para obtener NADPH y glucolisis a través de los
intermediarios para obtener el ATP (fase no oxidativa).
4. NADPH: en este caso tendrá lugar el ciclo completo de la vía de las pentosas fosfato. A partir de 6
moléculas de G6P que entran a la vía, salen 5 moléculas de G6P que volverán a ser sustratos de la vía.
Así obtenemos 2 NADPH por cada glucosa 6-fosfato que entra.

Papel del NADPH en el mantenimiento del glutatión reducido:

El glutatión es un tripéptido que tiene un grupo sulfihidrilo libre que

funciona como donador de electrones en una variedad de reacciones
redox. La glutatión peroxidasa es una enzima encargada de reducir el
peróxido de hidrógeno a agua, oxidando en el proceso una molécula
de glutatión reducido. Esta reacción hace que nos quede el glutatión
oxidado, para regenerarlo lo hacemos con la glutatión reductasa que
utiliza NADPH, un NADPH que viene de la ruta de las pentosas fosfato.
Lo regeneramos para que pueda seguir haciendo sus acciones
antioxidantes, así evitamos daños oxidativos en proteínas, lípidos o ácidos nucleicos.

5
En los eritrocitos es muy importante esta vía, ya que solo pueden generar NADPH por la vía de las pentosa
fosfato. Si hay una deficiencia de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos, no podrían
regenerar el glutatión reducido, esto provocara daños en la hemoglobina, provoca daños en las membranas
celulares y las células se lisan. Todo eso provocaría una anemia hemolítica. Esto no ocurre en otro tipo de células
porque contienen un enzima que es el enzima málico que de malato se convierte a piruvato. Todas las otras
células de otros tejidos pueden generar NADPH a través del enzima málico.

Metabolismo de la glucosa en los diferentes órganos: ESTADO POST-PANDRIAL

En estado post-pandrial tendremos un nivel de glucosa elevado en sangre, todos los tejidos usaran la glucosa
como fuente de energía. La glucosa pasa a la sangre desde las células del intestino, pasando al hígado a través
de la vena porta llega al hígado y es repartida por el resto de los tejidos. Cuando llega al páncreas libera insulina
por lo tanto la relación insulina-glucagón esta elevada.

Los eritrocitos y el cerebro tienen un transportador de glucosa de elevada afinidad, cuyo consumo de glucosa
no depende del estado alimentación-ayuno. El eritrocito constantemente utiliza glucosa como fuente de
energía a través de la glucolisis anaeróbica que libera lactato (precursor de la síntesis de glucosa en el hígado).
El cerebro está constantemente captando glucosa para generar energía. Las neuronas necesitan mucha energía
para mantener el potencial de membrana (bomba sodio/potasio) y poder transmitir el impulso nervioso.

Sin embargo, los tejidos como el hígado, el tejido adiposo y el muscular sí que dependen del estado
alimentación-ayuno.

Cuando tenemos glucosa elevada en sangre, el hígado capta glucosa por un tipo de transportador con una km
elevada (baja afinidad). El hígado en general podría utilizar la glucosa que recibe para generar energía,
almacenarla en forma de glucógeno o hacer la ruta de las pentosas fosfato.

Glucosa elevada, insulina elevada → el transportador GLUT4 en la membrana de los tejidos musculares y del
tejido adiposo cuya expresión en la membrana depende de la insulina. Fosforilaba la a160 que provoca la
translocación de las vesículas a la membrana → el tejido muscular y adiposo. El tejido adiposo va a hacer
glucoslisis o la ruta de las pentosa fosfato y el musculo también lo podemos almacenar en forma de glucógeno.

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Metabolismo de la glucosa en los diferentes órganos: Ayuno

En este caso la concentración de glucosa en sangre baja un poquito, por lo tanto, bajar las relaciones
insulina/glucagón porque sube el glucagón que es quien manda en el ayuno. Las vías que vamos a activar son
la degradación de glucógeno y la síntesis de glucosa.

El cerebro y el eritrocito siguen captando glucosa hasta que no llegamos a un ayuno prolongado donde el
cerebro podría utilizar cuerpos cetónicos. Los eritrocitos siempre captan glucosa.

En una situación de ayuno el tejido adiposo no utiliza para nada la glucosa al revés el glucagón lo que va a
activar es la degradación de triacilglicéridos. El glicerol es un precursor de la síntesis de glucosa en el hígado,
que se incorpora a nivel de las triosas fosfato.

Los ácidos grasos unidos a albúmina van a llegar al hígado, hacen beta oxidación. Obtenemos ATP y la energía
necesaria para producir glucosa. A partir del glicerol, a partir del lactato que les puede llegar de los eritrocitos
o del músculo en contracción.

En el ayuno los principales precursores de la síntesis de glucosa son los aminoácidos de las proteínas que
digerimos. Llegan sobre todo en forma de alanina al hígado, sobre todo al principio usamos enzimas digestivas
de degradación rápida y al final del ayuno el problema es que primero consumimos proteínas pero luego
dejamos de consumir aminoácidos para preservar las proteínas y pasamos a consumir cuerpo cetónico.

Al final del ayuno cuando ya se acaban los ácidos grasos empezaremos a degradar proteínas estructurales
especialmente las del diafragma, las de pulmón lo que provocará un fallo cardiaco. El hígado en el ayuno hace
glucosa, generar glucosa o gluconeogénesis cuando acabemos el glucógeno. El hígado exportara la glucosa. El
tejido muscular si no hace ejercicio el glucógeno lo mantiene, solo lo gasta si está en ejercicio.

7
 TEMA 4
ESTRUCTURA Y METABOLISMO DE
LOS LÍPIDOS
 T-4. Estructura y metabolismo de los lípidos
0. INTRODUCCIÓN
¿Qué son los lípidos? Son moléculas insolubles en agua, generalmente ricas en carbonos muy reducidos
(hidrogenados). Esto es una ventaja porque significa que serán un buen almacén de energía. Pueden ser
clasificados según su función:

1. Combustibles y lípidos de reserva: Ácidos grasos (triglicéridos) usados como

combustibles que al metabolizarlos nos confieren energía y poder reductor. Serán muy
útiles en una situación de ayuno.
2. Componentes de membrana: Fosfoglicéridos, esfingolípidos y colesterol estarán
presentes en las membranas. Al hablar de fosfolípidos son lípidos que pueden formar
parte de los fosfoglicéridos y esfingolípidos. Dentro de esfingolípidos: fosfolípidos y
glucolípidos (formados por molécula de esfingosina). El colesterol tendrá una
estructura diferente a los dos anteriores.
3. Lípidos con funciones especiales: Icosanoide derivados del ácido araquidónico
(señalización), isoprenoides (anclaje, señalización…), vitaminas liposolubles y derivados
del colesterol: ácidos biliares y hormonas esteroides.

Interrelaciones de las vías metabólicas

Si nos fijamos en la imagen todas las vías metabólicas se

encuentran interconectadas. Podremos sintetizar colesterol a
partir del acetil-coA. Cabe detscar también que a partir de la
oxidación de los ácidos grasos podremos obtener en la
oxidación de ácidos grasos podremos obtener Propionil coA y
Acetil coA que pueden entrar en el ciclo de Krebs. El
metabolismo lipídico está entrelazado con el metabolismo de
carbohidratos y la fase común del metabolismo oxidativo.
Obesidad, una epidemia del siglo XXI

Desde 1975 la obesidad se ha triplicado casi en todo el mundo y el número de obesos crece
exponencialmente con el paso de los años. La obesidad viene definida por el IMC (o BMI), si este es mayor de
25 entonces nos encontramos en el sobrepeso y en caso de ser mayor de 30 consideraremos esa persona
obesa.

El aumento de obesidad va ligado a un aumento de la mortalidad ya que será nos dará un aumento de la
mortalidad al estar relacionada la obesidad va ligada a varias enfermedades. En los EEUU, de las diez
principales causas de muerte, un total de 5 están relacionados con la obesidad: infarto, cáncer, ictus,
diabetes, enfermedad renal.

El interés en la biología del tejido adiposo se ha incrementado con el tiempo

El número de artículos en PubMed con la palabra adiposo ha ido aumentando con los años y con este paso de
los años se han dado descubrimientos muy importantes en este campo como:

- Descubrimiento de la síntesis de lípidos de novo a partir de carbohidratos (1948)

- Descubrimiento de citoquinas generadas en el tejido adiposo (1993)
- Identificación de un factor de transcripción implicado en la transcripción de los adipocitos (1994)

Técnicas para identificar y cuantificar los lípidos

A través de cromatografía de capa fina, se separan

lípidos de una muestra biológica (ej: tejido). La
muestra se separa en un medio que contiene una
mezcla de cloroformo, metanol y agua. Al ser
insolubles estos irán al cloroformo y estos los
podremos separar pasándolos por una columna con
un gel de silice o con una capa que tiene adherido gel
de silice. Se separan con la unión de los lípidos más
polares al gel de silice, los neutros pasan más rápido
por la columna, en caso de realizarlo en una capa fina
son aquellos que se desplazan más rápidamente. o en
una capa fina serán los que avanzarán más rápido ya
que no son atrapados por el gel de silice. Los polares
se agarran y los cargados son los que más se
adhieren.
A veces no podemos distinguir entre distintos ácidos grasos con la cromatografía ya que todos corren por la
misma banda. Entonces usaremos HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), o cromatografía de gas
liquida que nos permite separar de manera más fina estas bandas. Una técnica aún más precisa sería
mediante espectrometría de masas donde se bombardea la muestra con una corriente de electrones
generando fragmentos que serán detectados por el espectrómetro de masas. Habitualmente usaremos
lípidos que han sido modificados de alguna forma para que después podamos separarlos bien y facilitar su
detección. Estas técnicas nos serán muy útiles para que tengamos idea del lipidoma (contenido lipídico)

1.Metabolismo de los lípidos con función de reserva energética

1.1 Estructura de los ácidos grasos y de los triacilgliceroles

Los ácidos grasos presentan las siguientes características:

- Tienen un grupo carboxilo

- Su número de carbonos oscila de 4 a 36

-Tienen una parte polar pequeña y una parte apolar grande

En función del nombre de carbonos y si presentan o no dobles enlaces los podremos clasificar:

1 SATURADO: No presentan dobles enlaces en su estructura

2 INSATURADO: Con dobles enlaces. Ácido oleico o oleato por ejemplo. 18:1 (∆9) 18 carbonos y un doble
enlace en posición delta 9. Es importante que sea el primer carbono insaturado el que nombremos en la
insaturación.

Se diferencian en que las cadenas pueden interaccionar entre sí (interacciones hidrofóbicas, Van Der
Waals) Mientras, los insaturados tienen menor interacción por lo que son más fluidos, más líquidos.
El doble enlace genera una torsión que impide las relaciones en los insaturados. Los dobles enlaces
pueden ser cis o trans aunque habitualmente encontraremos cis pese a tener excepciones en trans y
que pueden ser perjudiciales debido a su interacción pese a tener colas hidrofóbicas.
 1.1.1 Nomenclatura de los átomos de carbono en un ácido graso
1 A partir del carboxilo (carbono 1), contamos.
2 Nombrar mediante letras griegas, el segundo carbono después del carboxilo sería el carbono alfa,
seguido del beta… Llamaremos a la oxidación, beta oxidación porque se oxida el carbono beta.
3 A partir del último carbono metilado: omega 1, que irá seguido del omega2, omega 3… Esta
nomenclatura será útil para los ácidos grasos poliinsaturados.

Los ácidos grasos que vemos en la imagen se

denominan omega 3 y omega 6 ya que el doble
enlace se sitúa a partir del carbono omega 3 y
omega 6. Una relación 1:1 de omega 3 y omega
6 es muy saludable igual que una relación muy
alta de ácidos grasos saturados respecto los
insaturados.

Clasificación por número de carbonos y presencia de dobles enlaces

Los que tienen mayor numero de carbonos tienen

mayor punto de fusión, en cambio, la presencia de
dobles enlaces hace disminuir punto de fusión. Los
ácidos grasos insaturados son líquidos a
temperatura ambiente y los saturados suelen ser
sólidos a temperatura ambiente. Si nos fijamos en la
tabla, entre el ácido esteárico y el oleico, estos tienen
el mismo número de carbonos pero el oleico presenta
un dobles enlace así que sus puntos de fusión serán
muy diversos.

Dentro de los ácidos grasos tenemos los esenciales

que no pueden ser sintetizados y hay que
incorporarlos en la dieta: ácido linoleico y linolénico.
 1.2 Características del almacenamiento de energía en los triacilgliceroles

¿Qué son los triglicéridos?

Esteres de ácidos grasos (3) con glicerol así obteniendo una molécula apolar. Habitualmente estos son mixtos
ya que las colas pueden ser colas insaturadas y saturadas. Acostumbra a haber una mezcla.

¿Por qué usamos los triglicéridos como almacén de energía?

- Carbono altamente reducido: Electrones disponibles interesantes para nuestro metabolismo: ATP,
NADH… Obtendremos muchas kilocalorías en comparación con otros combustibles debido a que los
carbonos se encuentran mucho más reducidos que en carbohidratos o proteínas.
- Al ser polares, proteínas y carbohidratos tienden a tener asociada agua los carbohidratos en cambio
los triacilgliceroles son mayores en proporción ya que se almacenan secos (son hidrofóbicos).

Nuestras reservas de triglicéridos nos podrían dar hasta 100.000 kcal que nos podrían mantener varios
meses. A partir de las proteínas también podríamos obtener kcal pero estas suelen ser necesarias para
funciones celulares. Por eso de nuestras 2000 kcal que necesitamos diariamente la mayoría los
obtenemos de la degradación de triglicéridos.

1.3 Obtención de energía a partir de los ácidos grasos

1.3.1 ¿De dónde vienen estos ácidos grasos?
Nuestros ácidos grasos pueden provenir de dos fuentes:

- Dieta: Después de una ingesta de alimentos.

- Ayuno: Degradación de tejido adiposo.

En ambos casos esta beta oxidación nos da poder

reductor y ATP en forma de Acetil-coA que puede
entrar en el ciclo de Krebs y obtener energía para la
contracción muscular, por ejemplo. En caso del hígado
podemos usar este ATP para la gluconeogénesis.
 1.3.1.1 Digestión, absorción y transporte de lípidos de la dieta:
lipasa pancreática, papel de los ácidos y sales biliares,
formación de quilomicrones.
En una dieta rica en lípidos, los lípidos forman cúmulos lipídicos que resultan difíciles de digerir y absorber en
el intestino delgado. Para que se produzca esta digestión y absorción es necesaria la acción de lipasas pero
previamente necesitamos que el cúmulo de triglicéridos sea emulsionado en forma de micelas. Para ello
necesitamos los ácidos y sales biliares sintetizados en el hígado y acumulados en la vesícula biliar y que serán
secretados después de una dieta rica en grasas.

Las micelas formadas por la acción de ácidos y sales biliares son atacadas por las lipasas especialmente la
amilasa pancreática. Las lipasas transforman las micelas en ácidos grasos y glicerol que serán absorbidos por
los enterocitos del intestino. Posteriormente y dentro del intestino los ácidos grasos se vuelven a esterificar
con el glicerol y se forman lipoproteínas conocidas como los quilomicrones ricas en triglicéridos y que
contienen algunas proteínas en la membrana. Estas lipoproteínas aldrán al sistema linfático donde pasarán a
los capilares y ahí es donde gracias a las proteínas que presentan en su cubierta interaccionan con la
lipoprotein lipasa de manera que se van a volver a hidrolizar dando ácidos grasos y glicerol captados por las
células musculares (obtención energética), del tejido adiposo (almacenamiento).

Formación de las micelas

Las micelas mixtas se forman gracias a la secreción de ácidos y

sales biliares (derivados del colesterol). Son moléculas anfipáticas
(cara apolar y cara polar) que permiten emulsionar las grasas de
manera que los cúmulos lipídicos se vuelvan más accesibles para
las enzimas como la lipasa pancreática. Estas se convertirán en
micromicelas a medida que se vayan degradando los triglicéridos
ya que se van a air generando ácidos grasos libres que favorecerán
la absorción de estos ácidos grasos por el enterocito.

Es muy importante para entender la formación de micelas y

micromicelas saber que los ácidos grasos tienden a interaccionar
entre sí mediante interacciones hidrofóbicas ya que hay moléculas
de agua que se encuentran ordenadas cuando tenemos los ácidos
grasos. En cambio cuando los ácidos grasos interaccionan entre sí
en el esqueleto carbonado de los ácidos grasos, el número de
moléculas de agua ordenadas disminuye y se incrementa la entropía.
Formación de quilomicrones

Estos se encuentran formados dentro de los enterocitos para después pasar a los conductos linfáticos. Están
formados por triacilglicéridos, una cubierta de fosfolípidos y colesterol (monocapa) y un interior de moléculas
hidrofóbicas.

Hay bicapas lipídicas que pueden formar vesículas (favoreciendo la estabilidad) con un interior acuoso y un
exterior acuoso o lipofílico. Cuando se forman estas vesículas a nivel de laboratorio (artificial) se habla de
liposomas donde podemos contener moléculas hidrosolubles con finalidades diversas. Hay que saber
distinguir entre lipoproteínas, micelas y bicapas lipídicas.

1.3.1.1 Movilización de los triacilgliceroles del tejido adiposo

Cuando no hemos ingerido lípidos en la dieta, los
triglicéridos proceden del tejido adiposo donde
tenemos los adipocitos que no son más que una
reserva de triacilglicéridos almacenados en gotas
lipídicas. En ayuno la hormona predominante es el
glucagón y la adrenalina que al unirse al su receptor
estimulan a una proteína G que activará la AMPciclasa
que dará lugar a un segundo mensajero (AMPcíclico).
El segundo mensajero activará PKA que fosforilará a
distintos substratos: HSL (lipasa sensible a hormonas),
proteína perilipina que se verá hiperfosforilada y esto
causará que la HSL migre a la gota lipídica e hidrolice
los diacilgliceroles dando ligar a un monoacilglicerol y
un ácido graso. Posteriormente hay una
monoacilglicerol lipasa que se encarga de hidrolizar el
monoacilglicerol dando lugar a glicerol y ácido graso.
Estos ácidos grasos formados van a la circulación y a
los tejidos diana (hígado, tejido muscular…)

Los ácidos grasos serán transportados unidos a la albúmina, cada albúmina une varios ácidos grasos que luego
con la ayuda de un captador de ácidos grasos en el tejido diana como es la CD36. En músculo los ácidos grasos
son degradados para la obtención de ATP mientras que en hígado los ácidos grasos se destinan a mantener la
glucemia en sangre.

¿Cómo se obtiene el diacilglicerol que degradamos?

Hay una lipasa llamada ATGL que se activa gracias a que la perilipina está interaccionando con un activador de
esta lipasa de modo que cuando está interaccionando con un activador de esta lipasa este activador se
encuentra secuestrado. En cambio cuando la perilipina se hiperfosforila la perilipina libera el activador que
activa ATGL y que supone la degradación de triglicéridos y obtención de diacilgliceroles.
2. BETA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS
En el apartado anterior vimos cómo obtenemos los ácidos grasos, a partir de la dieta o por la reserva lipídica
que tenemos en el tejido adiposo. A continuación explicaremos cómo estas moléculas energéticas van a ser
oxidadas para posteriormente obtener energía de este proceso. Distinguimos los siguientes pasos:

1. Entrada en la célula mediante transportador (CD36).

2. Activación con CoA para formar acil-CoA.
3. Entrada en la mitocondria, a través de una lanzadera determinada mediada por carnitina
(REGULADA(por ello esta etapa marca la velocidad de la oxidación).
4. Oxidación.
5. Acetil-CoA y poder reductor.

Esta oxidación se producirá en la mitocondria, pero a veces, con ácidos grasos con cadenas hidrocarbonadas
muy largas, de 22 o 24 carbonos, la oxidación también se puede producir en los peroxisomas (minoritario).

2.1 Activación de los ácidos grasos: formación de acil-Coa en el citosol

Una vez tenemos el ácido graso dentro de la célula, tenemos que activarlos. Para ello tenemos una enzima: la
acil-CoA sintetasa, que cataliza la esterificación del ác. graso con el CoA para dar acil- CoA. En esta reacción se
gasta una molécula de ATP para dar AMP y PPi, el cual posteriormente va a ser degradado por la pirofosfatasa
para dar dos fosfatos. De esta manera la reacción tiene AG muy negativa (-34 kJ/mol), siendo así muy
exergónica e irreversible. Así conseguimos que el ácido graso no salga de la célula y tenerlo en forma de
Acil-CoA. Cabe destacar que este enzima se encuentra enganchado en la membrana externa de la
mitocondria.

Como podemos observar, el acil-CoA y el acetil-CoA están formados por CoA y después, el primero también
está formado por un ácido graso, y el segundo por un acetilo.

2.2 Entrada de ácidos grasos en la mitocondria: lanzadera de carnitina

Los acil-CoA obtenidos cerca de la membrana mitocondrial externa (debido a la localización de la enzima),
serán transportados a la matriz mitocondrial gracias a la lanzadera de carnitina, que está compuesta por tres
elementos: la Carnitina Palmitol Transferasa I (CPTI), Carnitina Palmitol Transferasa II (CPT II) y la Translocasa.
Distinguimos 3 pasos:
 1. En primer lugar, la CPTI esterifica el ácido graso con una molécula de carnitina, hidrolizando el grupo
CoA, por lo que no entra en el espacio intermembrana. Así obtenemos acil-carnitina que atravesará
la membrana mitocondrial externa.
2. Posteriormente, gracias a la translocasa, la acil-carnitina entrará en la matriz. La translocasa será un
cotransporte de tipo antiporte, ya que transloca una molécula de acil-carnitina hacia la matriz, al
mismo tiempo que
expulsa al espacio
intermembrana una
molécula de carnitina,
la cual acabará en el
citosol.
3. Dentro de la matriz, la
CPTII hidrolizará la
molécula citada
anteriormente para
dar acil-CoA y
carnitina.

2.3 Esquema general

En primer lugar, un ácido graso de cadena larga se oxida, generando fragmentos de dos carbonos en forma de
acetil CoA, obteniendo así nºC/2 acetil-CoA. Una vez realizado el proceso, estas moléculas reducidas entrarán
en el ciclo de Krebs, obteniendo FADH2 y NADH+H+, que posteriormente, donarán los electrones necesarios
para la síntesis de ATP.

2.4 Reacciones de la Beta oxidación

Este proceso consta de 4 reacciones que se repiten cíclicamente hasta transformar todo el ácido graso en
acetil-CoA. Las reacciones son:

1. Deshidrogenación catalizada por la acyl-CoA deshidrogenasa, donde se oxidará el carbona alpha y

beta, para así obtener FADH2. Además, de este modo obtenemos un ácido graso en forma trans
(forma no narutal (cis)), ya que se ha formado un doble enlace en los dos carbonos mencionados
anteriormente.
2. La siguiente reacción es una hidratación, catalizada por la enoyl-CoA hidratasa, en donde el carbono
alpha está otra vez completamente reducido mientras que el beta está un poco más oxidado.
3. Posteriormente, se da una deshidrogenación debido a la acción de la Beta-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa, donde
obtenemos un NADH+H+ gracias
a la oxidación del carbono beta.
4. El beta-cetoacil-CoA va a ser
metabolizado por la acil-CoA
acetiltransferasa (tiolasa). La
función de esta enzima es
romper esta molécula para dar
lugar a una molécula con 2 C
menos que la molécula inicial y
se formá un acetil-CoA (gracias a
la entrada de un CoA).

En la imagen ponemos el ejemplo del

ácido palmítico (16C)
2.5 Estequiometría y balance energético
Al final, en la oxidación de
cada ácido graso daremos
(nºC/2)-1 vueltas, que será
el mismo número que de
FADH2 y NADH+H+ que
obtendremos, y también
tendremos nºC/2
acetil-CoA. Con el ejemplo
del ácido palmítico:

2.6 Redimiento energético en forma de ATP

Para hallar el rendimiento energético debemos tener en cuenta el número de vueltas en la beta oxidación
(que será el mismo número que de NADH+H+ y FADH2), el número de acetil-CoA (ya que cada uno implicará
una entrada en el ciclo de Krebs y por lo tanto 1 GTP, 1 FADH2 y 3 NADH+H+).

2.7 Destino de los últimos 3 C de ácidos grasos de número impar de átomos de C

Cuando tenemos un ácido graso impar, los 3 C restantes que quedan pasarán a formar 1 acetil-CoA y 1
Propionil-CoA, el cual a través de una serie de reacciones acabará transformándose en Succinil-CoA, el cual
tiene un C más que el Propinil-CoA ya que en la primera reacción se incorpora HCO3-.
 Esto es muy importante en
condiciones de ayuno, ya que en
el hígado se activa la beta
oxidación y la gluconeogénesis,
por lo que la velocidad del ciclo
de krebs se reduce, tanto por el
oxalacetato gastado para
obtener PEP para la
gluconeogénesis, como el NADH
producido por la Beta oxidación
que inhibe las etapas
reguladoras. Sin embargo, este
succinil-CoA obtenido, puede
meterse en el ciclo de Krebs para
dar oxalacetato y moléculas con
poder reductor.

2.8 Oxidación de los ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados

Cuando encontramos cierta insaturación, las enzimas características de la beta oxidación no pueden ejercer su
función. En el caso de una monoinsaturación, actuará la enoil-CoA isomeras, que a parte de trasladar el doble
enlace, lo cambia de configuración de un enlace cis a un enlace trans.
Ante la presencia de dobles enlaces separados por 3 carbonos (A9,12), la enzima enoil-CoA isomerasa crea un
problema diferente: debido a que cambia de posición el primer doble enlace que se encuentra, en la siguiente
vuelta de ß-oxidación se generan dos dobles enlaces separados por 2 carbonos (A2,4), donde no puede actuar
la hidratasa (la insaturación en C4 impide que la hidratasa incorpore el OH en C3). Otra enzima adicional, la
dienoil-CoA reductasa, elimina estos dobles enlaces generando uno de nuevo (A3). La enoil Co-A isomerasa
luego lo pasa a A2 (como en el caso anterior) y podrá actuar la enzima hidratasa.

2.9 Regulación de la oxidación de los ácidos grasos

Distinguimos dos etapas de esta regulación: entrada del acil-CoA en la mitocondria y la regulación de los
enzimas específicos de la oxidación.

En primer lugar la entrada del acil-CoA, como comentamos anteriormente, en espacio intermembrana, está
catalizada por la CPTI, la cual está regulada alostéricamente de forma negativa por la concentración de
malonil-CoA, intermediario de la síntesis de ácidos grasos en el citosol. Este intermediario se forma a través
de la acetil-CoA carboxilasa 2, que transforma el acetil-CoA en este intermediario. Hay dos fenómenos que
regularan esta reacción:

1. Por una parte tenemos a la insulina segregada en el hígado, la cual favorecerá esta reacción por lo
que inhibirá la oxidación de los ácidos grasos, ya que si estamos en una situación postprandial no nos
interesa tener energía proveniente de los ácidos grasos ya que ya tenemos suficiente con la de la
glucosa ingerida.
2. También tenemos el sistema AMPK, que inhibirá esta reacción y por lo tanto inducirá a la beta
oxidación, ya que esta es activada cuando los niveles de AMP son bajos, es decir se necesita
incrementar la carga energética.

Cabe destacar que en ayuno, debido a concentraciones altas de glucagón y adrenalina, es inducida la
liberación de ácidos grasos en sangre. El NADH+H+ y el FADH2 modula negativamente las dos
deshidrogenasas de la beta oxidación, el mismo efecto que tienen las acetilasas que acetilan el primer enzima
de este proceso, las cuales están moduladas positivamente por acetil-CoA. Otra regulación positiva en ayuno
es la modulación positiva de desacetilasas (sirtuina 3), que hacen el efecto contrario que estas acetilasas.

Cabe destacar que dependiendo del tejido, el poder reductor y el ATP obtenido tienen diferentes funciones:
en el músculo cardíaco o esquelético servirá para la contracción muscular, mientras que en el caso del hígado
servirá para realizar la gluconeogénesis.
2.10 Exportación de acetato hepático: síntesis de cuerpos cetónicos (mitocondria)
En un ayuno prolongado (>24h), el glucagón lo tenemos en altas concentraciones y todo el glucógeno hepático
está agotado. Esto activa la gluconeogénesis, es decir que la piruvato carboxilasa y la PEPCK se encuentran
activas, lo que inhiben la PDH, y además el oxalacetato se convierte en PEP, lo que reduce considerablemente
la velocidad del ciclo de Krebs.

Además se produce la movilización de proteína muscular y se liberan ácidos grasos del tejido adiposo para
suplir la depleción energética causada por la hipoglucemia, provocando un aumento de NADH+H+, lo que
implica ralentización en el ciclo de Krebs. Este proceso, como hemos visto, genera una gran cantidad de
Acetil-CoA, el cual se acumula.

Todo este acetil-CoA se transformará en el hígado en cuerpos cetónicos (sobre todo acetoacetato e
hidroxibutirato) y será exportado a la sangre para posteriormente ser utilizado como energía en otros tejidos.

Estos cuerpos cetónicos son indispensables para que otros tejidos tengan su fuente energética sin tener que
utilizar la glucosa, de esta manera se mantendrá en un nivel mínimo para las neuronas y los eritrocitos. Sin
embargo, estos cuerpos cetónicos son ácidos, por lo que una acumulación de estos provocará un descenso en
el pH sanguíneo, afectando a varios órganos en el proceso.
2.11 Formación de cuerpos cetónicos en la mitocondria hepática
El acetil CoA, debido a que está unido al CoA, no puede salir de la membrana, por lo que hay que
transformarlo en un cuerpo soluble en sangre y que pueda salir.

En primer lugar, dos molécula de acetil CoA, a través de una tiolasa se convierten en acetoacetil-CoA. Esta
molécula se convierte en hidroxi-metilglutaril-CoA, gracias a la entrada de un acetil-CoA. De este manera
obtenemos una molécula de 6C, en una reacción catalizada por la HMG-CoA sintetasa, enzima reguladora del
proceso. Posteriormente, la enzima HMG-CoA liasa, que se expresa principalmente en el hígado (donde se
forman los cuerpos cetónicos), dará lugar a un acetoacetato (4C). Esta se convertirá en Beta hidroxibutirato a
través de una deshidrogenasa gracias al consumo de un NAD reducido, o bien de forma espontánea a través
de una enzima se descarboxila para formar acetona, cuerpo cetónico que se da en abundancia en una
diabetes (sobre todo tipo I) no controlada o en ayunos prolongados.

2.12 Utilización de cuerpos cetónicos en mitocondrias de tejidos no hepáticos

El beta hidroxibutirato o acetato (que se
pueden interconvertir), a través de la
cetoacil-CoA transferasa, con la
catalización de succinil-CoA a Succinato,
obtenemos acetocacetil-CoA, el cual a
través de una tiolasa producirá 2
acetil-CoA que entrará al ciclo de Krebs,
el cual se podrá hacer sin problemas ya
que al no hacer la gluconeogénesis
dispondrán del oxalacetato suficiente
para realizar el ciclo.
2.13 Caso clínico

Como vemos en la imagen, el metabolismo de un paciente diabético no detectará la glucosa en un estado

postprandial, por lo que se le juntará la glucosa obtenida por la dieta y la obtenida de la gluconeogénesis, que
se activa por no recibir insulina, generando una hiperglucemia. Como no se detecta insulina, se
desencadenará una movilización de ácidos grasos a la sangre, provocando una hiperlipidemia. Y por último, se
generarán cuerpos cetónicos para suplir la supuesta falta de glucosa, para que los eritrocitos y las neuronas
tengan la energía suficiente, generando una acidosis metabólica.
3.- ESQUEMA GENERAL DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS.
La síntesis de ácidos grasos tendrá lugar básicamente en el citosol de los hepatocitos, cuando los niveles de insulina
sean elevados (después de la ingesta).

El sustrato de la reacción será el acetil-CoA, que provendrá de la glucosa o del metabolismo de ácidos grasos.
También será necesario poder reductor en forma de NADPH.

El primer paso será la conversión de este acetil-CoA en malonil-CoA, reacción catalizada por la acetil-CoA carboxilasa.
Es el principal punto de regulación de la vía.

Posteriormente, la ácido graso sintasa llevará a cabo la biosíntesis de ácidos grasos a partir de acetil-CoA y
malonil-CoA.

3.1.- ORIGEN DEL SUSTRATO Y DEL PODER REDUCTOR

Obtención de acetil-CoA a nivel citosólico:

Después de una ingesta, los niveles de insulina aumentan, estimulando así la piruvato deshidrogenasa y por tanto, la
síntesis de acetil-CoA a partir de piruvato en la matriz mitocondrial.

El acetil-CoA no puede atravesar la membrana mitocondrial interna, por lo que para que llegue al citosol será
necesario convertir oxalacetato y acetil-CoA en citrato gracias a la citrato sintasa (primera reacción del ciclo de
Krebs).

El citrato sí que puede atravesar la membrana mitocondrial interna, puesto que hay un transportador específico. Una
vez en el citosol, el citrato es convertido en oxalacetato y acetil-CoA de nuevo, gracias a la citrato liasa (enzima
estimulada por la insulina). Esta reacción requiere un CoA-SH y una molécula de ATP.

Este acetil-CoA, ya en el citosol, podrá dirigirse a la síntesis de ácidos grasos.

El oxalacetato podrá seguir dos caminos: uno para volver a la matriz mitocondrial y otro para producir poder reductor
en forma de NADPH, según las necesidades celulares.

Para volver a la matriz e incorporarse de nuevo al ciclo de Krebs, el oxalacetato se convierte en malato, en una
reacción catalizada por la malato deshidrogenasa y que conlleva la oxidación de una molécula de NADH. Este malato
podrá volver a la matriz atravesando la membrana externa (permeable) y la interna (mediante un transportador).
Una vez dentro de la matriz, se acoplará al ciclo de Krebs.

1
Para producir poder reductor, el oxalacetato se convierte en malato, en una reacción catalizada por la malato
deshidrogenasa y que conlleva la oxidación de una molécula de NADH.

Este malato pasará a piruvato, en una reacción catalizada por el enzima málico, reduciendo NADP+ y liberando CO2.

El piruvato volverá a la matriz atravesando la membrana externa (permeable) y la interna ( a través de un

transportador). Una vez en la matriz, la piruvato carboxilasa lo transformará en oxalacetato, consumiendo una
molécula de ATP y CO2. El oxalacetato se incorporará al ciclo de Krebs.

También se puede obtener poder reductor en forma de NADPH en la ruta de las pentosas fosfato, concretamente dos
moléculas por vuelta.

2
3.2.- PRIMER PASO: ACTIVACIÓN DEL ACETIL-COA

El Acetil-CoA pasa a Malonil-CoA en una reacción catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, incorporando HCO3- y
consumiendo una molécula de ATP.

La reacción ocurre en dos pasos, puesto que la enzima presenta dos dominios, uno de carbonización de la biotina y
otro transcarboxilasa. Entre estos dos dominios hay un brazo de biotina unido a un residuo de lisina.

En este brazo de biotina es donde se producirá la carboxilación del CO2 en forma de bicarbonato, y es donde se
produce el gasto de la molécula de ATP. Todo esto a su vez ocurre en el dominio biotina carboxilasa.

Una vez carbonizada la biotina, el brazo se mueve hacia el dominio transcarboxilasa, donde se transfiere el grupo
carboxilo de la biotina hasta el acetil-CoA, formándose así malonil-CoA.

3.3.- REGULACIÓN DE LA ACETIL-COA CARBOXILASA

1. Alostérica

La enzima, para ser activa, requiere estar en forma polimérica. Esta forma
será inhibida y activada por diferentes sustancias de manera alostérica:

- Acil-CoA (producto final) inhibe la enzima

- Citrato (precursor) la activa

2. Covalente

Cuando la enzima se encuentra fosforilada está inactiva.

- La AMPK fosforila e inhibe a la enzima. La AMPK es activada por un

segundo mensajero, el AMP.

- Fosforilación por PKA, que es activada por glucagón y adrenalina.

- Una fosfatasa la desfosforila y la activa: Proteína fosfatasa 2A (PP2A),

activada por insulina

3
3. Transcripcional

- La insulina promueve la expresión

del gen que codifica para la
acetil-CoA carboxilasa, además de
promover la expresión de muchos
otros genes lipogénicos.

TENEMOS DOS ACETIL-COA CARBOXILASAS

ACC1 se encuentra en el citoplasma de todas las células pero está enriquecido en tejido adiposo. En los tejidos
oxidativos, como el músculo esquelético y el corazón, la proporción de ACC2 expresada es mayor. El hígado expresa
tanto ACC1 como ACC2.

En el citosol, el acetil-CoA se carboxila a malonil-CoA mediante la ACC1 y se utiliza por la ácido graso sintasa (FAS)
para generar palmitato, que se utiliza en la síntesis de triglicéridos (TG) y VLDL.

Además, el acetil-CoA es carboxilado por la

ACC2 en la membrana mitocondrial para
formar malonil-CoA, que inhibe la CPT1 y
reduce la transferencia de acil-CoA a las
mitocondrias para la β-oxidación

IMPORTANCIA DE LA AMPK
Como ya sabemos, al reducir la carga energética en la célula,
aumentarán los niveles de AMP (por acción de la adenilato quinasa),
que estimularán la activación de la AMPK.

La activación de la AMPK induce la fosforilación de la acetil-CoA

carboxilasa, inhibiéndola, y por tanto se inhibe la síntesis de ácidos
grasos. Al disminuir el malonil-CoA se favorece la entrada de ácidos
grasos en la mitocondria, porque ya no inhibirá la CPT1, y la
β-oxidación. Esto permite recuperar los niveles de ATP en la célula.

4
3.4.- SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
La ácido graso sintasa cataliza la síntesis de palmitato, un ácido graso
de 16 carbonos. Para llevar a cabo la reacción serán necesarias 7
moléculas de malonil-CoA y una molécula de acetil-CoA. Consiste en 7
ciclos.

En el primer ciclo, una molécula de malonil-CoA y otra de acetil-CoA

se condensan, liberando CO2.

En los siguientes seis ciclos, irán entrando en cada uno una molécula
de malonil-CoA y saliendo una de CO2.

Cada ciclo implica el gasto de 2 moléculas de NADPH.

3.5.- ESTRUCTURA DE LA ÁCIDO GRASO SINTASA

Es un dímero formado por 2 cadenas peptídicas de 250 kD con varias
actividades enzimáticas en cada cadena. En el esquema se muestra
solo una de las subunidades.

Los intermediarios están unidos covalentemente al grupo –SH de la proteína transportadora de acilos (ACP: acyl
carrier protein), que es un dominio flexible de la ácido graso sintasa

5
REACCIONES DE LA ÁCIDO GRASO SINTASA

En el primer ciclo, una molécula de malonil-CoA y otra de acetil-CoA se

condensan, liberando CO2.

Reacción de cebado

El acetil-CoA se une a un grup –SH de una Cys de la β-cetoacil-ACP

sintasa (KS). La transferencia la cataliza la malonil/acetil-CoA-ACP
transferasa (MAT).

Entrada del 1er malonil-CoA

El malonil-CoA se une al grupo –SH de la ACP. La transferencia la

cataliza la malonil/acetil-CoA-ACP transferasa (MAT).

Reacción de condensación

El acetil-CoA se condensa con los dos C del malonil-CoA, que se

descarboxila. La condensación la cataliza la β-cetoacil-ACP sintasa (KS).
Obtenemos como resultado un ácido graso de 4 carbonos.

Después de la primera condensación, la reacción prosigue en 6 pasos:

Tenemos el ácido graso unido a ACP.

2.- El grupo β-ceto es reducido, con gasto de NADPH. Llevado a cabo

por el dominio KR.

3.- La ACP traslada el ácido graso al dominio DH, donde el β-hidroxibutiril-ACP se deshidrata, liberando H2O y
formando un doble enlace en configuración trans entre α y β.

4.- La ACP traslada el ácido graso al dominio ER, donde el doble enlace entre α y β se reduce, con gasto de NADPH.

5.- El butiril es translocado desde la ACP hasta la cisterna de la KS.

6.- Comienza un nuevo ciclo cargándose la ACP con una nueva molécula de malonil-CoA.

6
En los siguientes 6 ciclos entran 6 moléculas de malonil-CoA, saliendo 6 de CO2. Cada ciclo implica gasto de poder
reductor en forma de 2 NADPH

La síntesis finaliza cuando la cadena llega a 16 C (palmitil-ACP). El palmitato se libera por hidrólisis catalizada por una
actividad tioesterasa de la ácido graso sintasa.

ESTEQUIOMETRÍA Y BALANCE GLOBAL DE LA REACCIÓN

Realmente el consumo de ATP será mayor, puesto que por cada acetil-CoA transportado desde la matriz mitocondrial
al citosol se gastan 2 moléculas de ATP.

3.6.- REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS

GRASOS
Como ya se ha mencionado antes, la enzima clave en la regulación
de la síntesis de ácidos grasos es la acetil-CoA carboxilasa, cuya
regulación ya hemos visto.

Además, la citrato liasa también está activada por insulina.

REGULACIÓN COORDINADA DE SÍNTESIS Y

DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
Ambos procesos no tienen lugar al mismo tiempo, y
están regulados por la relación insulina/glucagón. Son
claves dos enzimas: la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la
carnitina acil-transferasa I.

La ingesta de una comida rica en glúcidos incrementa

la concentración de glucosa en sangre (1) dando lugar
a la liberación de insulina (2), que provoca la
desfosforilación de la ACC (3), activándola. La ACC
cataliza la formación de malonil-CoA, que inhibe la
carnitina aciltransferasa I (4), impidiendo así la entrada

7
de ácidos grasos en la matriz mitocondrial. Cuando los niveles de glucosa son bajos (ayuno) el glucagón liberado
activa la PKA (5), que fosforila e inactiva la ACC (6). La concentración de malonil-CoA desciende, permitiendo la
entrada de ácidos graos en la matriz mitocondrial (7) y su β-oxidación (8). El glucagón también desencadena la
movilización de ácidos grasos en el tejido adiposo, que son liberados a la sangre.

3.7.- ALARGAMIENTO E INSATURACIÓN DEL PALMITATO

Alargamiento

El palmitato se puede alargar por adición de nuevas

unidades de malonil-CoA.

Las reacciones tienen lugar en el reticulo

endoplasmático liso

El portador de acilos es el CoA en lugar de la ACP

La secuencia de reacciones es la misma que en la síntesis

de palmitato (condensación, reducción, deshidratación,
reducción)

Insaturación

La introducción de insaturaciones (dobles enlaces CIS) en

los carbonos 9, 6 y 5 de los ácidos grasos es catalizada
por unos complejos enzimáticos del retículo
endoplasmático liso denominados acil-CoA desaturasas
Δ 9 , Δ 6 y Δ 5.

Las desaturasas de mamíferos NO pueden

introduir insaturaciones más allá del carbono 9
(entre el C-9 y el C-w)

Más allá del carbono 9 solo se pueden añadir

instauraciones en plantas. A partir de ellos sí que
se pueden sintetizar otros lípidos, por lo que
consideramos el linoleato y el alfa linolenato ácidos
grasos esenciales. Son precursores de las series omega-6 y omega-3.

3.8.- SÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS

En la síntesis de triacilglicéridos, el glicerol 3P es el aceptor inicial de ácidos grasos. Se forma,

principalmente, a partir de la glucólisis, en una reacción catalizada por la glicerol 3P deshidrogenasa
que oxida NADH.

Adicionalmente, en el hígado, también se puede obtener glicerol 3P a partir de glicerol, mediante la

enzima glicerol quinasa, con gasto de una molécula de ATP.

Se van añadiendo ácidos grasos a la molécula de glicerol 3P que se unen mediante enlaces éster.

Casi todas las células pueden formar triacilgliceroles, siempre que dispongan de ácidos grasos y de
intermediarios glucolíticos. Los tejidos más activos en la síntesis de triacilgliceroles son el adiposo,
hígado, intestíno, músculo, y mama (durante la lactación). El adiposo es el almacÉn general de
triglicéridos del organismo. El hígado es donde se sintetiza la mayor parte de ácidos grasos, pero para
exportarlos a otros tejidos en forma de lipoproteínas los convierte en triacilgliceroles. El epitelio

8
intestinal absorbe los ácidos grasos de la dieta, y los envÍa a la
sangre en forma de quilomicrones despues de convertirlos en
triacilgliceroles. El músculo es el tejido más activo en la oxidación
de ácidos grasos, y cuando la disponibilidad supera a la utilitzación,
estos se almacenan en forma de gotas de triacilgliceroles (lipid
droplets) en el citosol.

3.8.- REGULACIÓN GLOBAL DE LA SÍNTESIS DE

TRIACILGLICEROLES POR INSULINA
La insulina no solo estimula la síntesis de ácidos grasos;
tambien la del glicerol 3P, que proviene de la glucólisis. Este
esquema global corresponde al hígado.

En el tejido adiposo, los ácidos grasos llegan como

lipoproteínas (VLDL) procedentes del hígado, y su captación
tambien está estimulada por insulina. Por supuesto, los
adipocitos hacen glucólisis y generan glicerol 3P.

3.9.- TEJIDO ADIPOSO

Los adipocitos blancos y los beige derivan de un mismo tipo

celular. Sin embargo, los adipocitos marrones derivan, junto
con los miocitos, de otro tipo celular. Las células precursoras
beige se pueden diferenciar en adipocitos beige mediante
estimulación con el frio. Además, parece ser que los
adipocitos beige, cuando no hace frio, se pueden
transdiferenciar en blancos, y viceversa.

Según los factores de transcripción que se expresen, se

diferenciarán unos adipocitos u otros:

Los factores de transcripción CEBPα y PPARγ activan

diversos genes, dando lugar a la diferenciación del adipocito
blanco, cuya función es acumular lípidos.

El adipocito marrón se obtiene a partir de un precursor

distinto al adipocito blanco. Tiene un mayor número de
mitocondrias que el adipocito blanco y expresa la
proteína desacopladora UCP1 (termogenina), que elimina
el gradiente de protones en la mitocondria. El
catabolismo de biomoléculas (entre ellas los ácidos
grasos) y el transporte electrónico generará calor, pero
no ATP.

El adipocito beige se parece al adipocito marrón, ya que

tienen mitocondrias y expresa la proteína desacopladora

9
UCP1, pero a un nivel basal menor que el adipocito marrón.
Sin embargo, parece ser que esta célula puede ser
bifuncional: si hace frío o hay estimulación adrenérgica
generaría calor (aumentando la expresión de UCP1), pero en
ausencia de estos estímulos podría acumular lípidos.

Los adipocitos secretan numerosas proteínas en la matriz

extracelular que mantienen la estructura del depósito de
grasa. Si hay un exceso en la nutrición los adipocitos
aumentan su tamaño hasta que quedan limitados por la
matriz, que sufre cambios fibróticos, induciendo hipoxia,
inflamación y muerte celular, contribuyendo así a la
resistencia a la insulina.

Las células inmunes son componentes integrales del depósito

de grasa en delgadez y obesidad. El depósito de grasa magra
(en delgadez) contiene muchos tipos de células inmunes,
sobre todo macrófagos M2, eosinófilos y Tregs. El exceso en la
nutrición produce una acumulación de células pro-inflamatorias,
incluyendo macrófagos M1, mastocitos (mast cells), y varias
clases de linfocitos T.

TEJIDO ADIPOSO MARRÓN

Este tejido acumula triacilglicéridos en distintas gotas lipídicas y su función es quemar ácidos grasos para obtener
calor. En adultos es minoritario.

El frío estimula la liberación de noradrenalina por las células simpáticas. La noradrenalina se une al receptor
β-adrenérgico dando lugar a la activación de
una lipasa que genera ácidos grasos libres, los
cuales entran en la mitocondria y se oxidan
produciendo NADH y FADH2 . La proteína
desacopladora (UCP-1)
bombea protones desde el
espacio intermembrana a la
matriz mitocondrial. Aunque
se oxide el NADH y FADH2 y se
mantenga el transporte de
electrones no se produce ATP.
Esto generará calor. Parece ser
que UCP-1 puede actuar como
cotransportador de ácidos
grasos y H+ al interior de la
mitocondria.

10
4.- LÍPIDOS ESTRUCTURALES
Los lípidos estructurales son denominados así porque son componentes esenciales de las membranas de las células
animales, donde podemos encontrar 3 tipos de lípidos:

-Fosfolípidos: glicerofosfolípidos (fosfoglicéridos) y esfingolípidos.

-Glucolípidos: esfingolípidos.

-Colesterol

Todos ellos tienen una parte apolar y otra apolar, de manera que forman una bicapa lipídica, con la parte polar
orientada hacia el exterior y la parte apolar (las colas hidrocarbonadas) hacia el interior. Algunos de ellos tienen
glúcidos unidos a su parte polar.

Fosfatidilcolina (glicerofosfolípido) y esfingomielina (esfingolípido) son dos de los principales constituyentes de las
membranas biológicas. Tienen dimensiones y propiedades biofísicas parecidas, pero presentan algunas diferencias
químicas: el glicerofosfolípido consta de una molécula de glicerol unida a dos ácidos grasos mediante enlaces tipo
éster y a un grupo fosfato que está unido a una molécula de colina; el esfingolípido consta de una molécula de
esfingosina unida a un ácido graso mediante un enlace tipo amida y a un fosfato unido a una colina.

4.1.- ESTRUCTURA GENERAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS:

-Glicerofosfolípidos

Están formados por una molécula de glicerol unida a 2 ácidos grasos mediante enlace éster en los carbonos 1 y 2 (los
ácidos grasos instaurados suelen estar en el 2). En el carbono 3 encontramos un enlace fosfoéster con un grupo que
determina el tipo de glicerofosfolípido.

En la membrana los más abundantes son la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina. Este grupo X es lo que
llamamos cabeza polar, y se encuentra orientado hacia el
exterior de la membrana.

En

esta tabla encontramos los distintos tipos de glicerofosfolípidos

y la molécula que tienen unida al carbono 3.

1
Además de formar parte de las membranas plasmáticas pueden cumplir otras funciones, como
por ejemplo formar parte del surfactante pulmonar (tiene un 70% de fosfatidilcolina).

El surfactante pulmonar recubre la superficie del alveolo y reduce la tensión superficial de este
líquido, evitando el colapso pulmonar al respirar

-Esfingolípidos

Su estructura es similar a la de los glicerofosfolípidos, pero no es igual.

Consiste en una molécula de esfingosina que tiene unido un ácido graso en el carbono 2
mediante un enlace amida. En el carbono 1 tiene unido el grupo polar mediante un enlace éster. Dependiendo de
este grupo polar tendremos un esfingolípido u otro.

En esta tabla encontramos los distintos tipos de

esfingolípidos y la molécula que tienen unida al
carbono 1.

Como vemos con la esfingomielina, si tienen un

grupo fosfato serán considerados fosfolípidos.

Funciones de los esfingolípidos:

- Forman parte de las membranas plasmáticas de las neuronas (cerebrósidos, gangliósidos).

- Son sitios de reconocimiento en la superficie celular:

La porción glucídica de algunos esfingolípidos define los grupos sanguíneos O,A,B.

Los gangliósidos se concentran en la superficie exterior de la célula, en donde presentan puntos de reconocimiento.

- Forman parte de la mielina, vaina que rodea y aísla los axones de algunas neuronas (esfingomielinas).

- La esfingosina, esfingosina 1-fosfato y la ceramida funcionan como segundos mensajeros en la regulación del
crecimiento, diferenciación y muerte celular.

2
4.2.- SÍNTESIS DE GLICEROFOSFOLÍPIDOS
La síntesis de glicerofosfolípidos comparte muchas reacciones con la síntesis de triacilgliceroles.

El ácido fosfatídico es un intermediario común en ambas rutas. Se obtenía a partir de glicerol o dihidroxiacetona
fosfato de manera que se obtenía glicerol 3P, a partir del cual, mediante esterificación de 2 ácidos grasos se obtenía
ácido fosfatídico.

A este ácido fosfatídico, si se le quita el grupo fosfato se obtiene un diacilglicerol, al cual si se le une un ácido graso
mediante enlace éster se obtiene un triacilglicerol.

Si en lugar de quitar el fosfato, se le añade una cabeza polar, se obtiene un glicerofosfolípido.

La regulación de la síntesis de glicerofosfolípidos depende del ciclo celular, ya que estos lípidos forman parte de las
membranas plasmáticas.

Los glicerofosfolípidos tienen dos partes, una apolar y otra apolar.

En función del glicerofosfolípido resultante de la síntesis, se
activará una parte u otra. La activación se producirá con citidín
trifosfato (CTP) y ocurre en la membrana externa del retículo
endoplasmático o en las membranas mitocondriales internas.

3
-Activación del diacilglicérido con CTP:

El diacilglicérido se convierte en fosfatidato (ácido fosfatídico). El CTP es hidrolizado, de manera que libera dos
grupos fosfato y el CMP queda unido al fosfatidato, formando CMP-fosfatidato. El siguiente paso es esterificar (unir
mediante enlace éster), una molécula de inositol. De esta forma el inositol sustituye el lugar que ocupaba el CMP y
forma fosfatidilinositol.

-Activación del alcohol con CTP:

La colina es fosforilada (con gasto de ATP) dando lugar a fosfocolina. A continuación el CTP es hidrolizado, de
maneraque libera 2 grupos fosfato y el CMP queda unido a la fosfocolina, formando CMP-fosfocolina. El siguiente
paso es transferir la molécula de fosfocolina a un diacilglicérido. De esta forma el DAG sustituye el lugar que ocupaba
el CMP y forma fosfatidilcolina.

4
4.3.- DEGRADACIÓN DE GLICEROFOSFOLÍPIDOS

En este proceso intervienen las fosfolipasas, de las cuales hay distintos tipos. Cada uno de estos tipos puede atacar
un enlace distinto en la molécula de glicerofosfolípido. Algunas de ellas son secretadas y actúan a nivel extracelular.

La degradación de glicerofosfolípidos no genera energía, genera mediadores intra (segundos mensajeros) o

intercelulares. La acción combinada de fosfolipasas A y acil-CoA transferasas permite “remodelar” la composición en
ácidos grasos de estos lípidos.

GENERACIÓN DE ICOSANOIDES

Los icosanoides son derivados del ácido araquidónico, que se

obtiene a partir de los glicerofosfolípidos que tenemos en la
membrana plasmática, mediante la fosfolipasa A2. El ácido
araquidónico es un ácido graso de 20 carbonos, instaurado con 4
dobles enlaces, de la serie omega 6.

Este ácido araquidónico dará lugar a icosanoides

(prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos), hormonas que
actúan de forma paracrina, es decir, que actúan en células
vecinas a las encargadas de su secreción.

Para la generación de un icosanoide, partimos de un fosfolípido que contiene un ácido araquidónico esterilizado en el
C2.

Mediante la fosfolipasa A2, se hidrolizará el enlace éster entre el araquidónico y el glicerol, liberando el ácido
araquidónico. El ácido araquidónico será metabolizado o por la ciclooxigenasa o por la lipooxigenasa.

5
La ciclooxigenasa es una enzima bifuncional,
con actividad ciclooxigenasa (se encarga de
formar una estructura cíclica) y peroxidasa
(modifica la estructura cíclica, dando lugar a
una prostaglandina H2).

La prostaglandina H2 sufrirá distintas

modificaciones, dando lugar a otras
prostaglandinas, que intervendrán por ejemplo
en la generación de inflamación, dolor o fiebre;
o a tromboxanos, implicados en la coagulación
de la sangre.

Se sabe que existen 2 isoformas de la

ciclooxigenasa que se expresan en distintos
tejidos. También existen inhibidores tanto de la
ciclooxigenasa (antiinflamatorios no esteroides)
como de la fosfolipasa A2 (cortisol y otros
derivados del colesterol), que tienen utilidad
médica.

Por otro lado, si el ácido araquidónico es

metabolizado por la lipooxigenasa, generará leucotrienos, que están implicados en la contracción del músculo liso.

4.4.- SÍNTESIS DE ESFINGOLÍPIDOS

Hay gran variedad de esfingolípidos, pero todos derivan de la ceramida. Los fosfoesfingolípidos utilizan
fosfatidilcolina y ceramida en su síntesis, mientras que los glucoesfingolípidos utilizan ceramida y glúcidos activados
mediante UDP.

Para la síntesis de esfingomielina (fosfoesfingolípido), se parte de un ácido graso (ácido palmítico) y de un

aminoácido (serina). En una primera reacción, donde se elimina un carbono en forma de CO2, el CoA del ácido graso
y se gasta una molécula de NAD reducida, se obtiene esfinganina.

En una segunda reacción,

se reduce una molécula de
FAD y, consumiendo un
ácido graso activado con
CoA, se obtiene ceramida.

En una tercera y última

reacción, consume una
fosfatidilcolina para formar
esfingomielina, liberando
el diacilglicerol resultante.

6
4.5.-DEGRADACIÓN DE
ESFINGOLÍPIDOS
Tiene lugar en los lisosomas, y es llevada
a cabo por una gran cantidad de enzimas
en unas complejas vías metabólicas. En
estas rutas se eliminan la fosfocolina, en
el caso de la esfingomielina, y los
glúcidos, en el caso de los
glucoesfingolípidos, dando lugar a
ceramida.

Se conocen muchas enfermedades

genéticas de la degradación de
esfingolípidos, que tienen que ver con
mutaciones que afectan a los enzimas de
las vías. Las más frecuentes son la
enfermedad de Gaucher y la de
Tay-Sachs.

La enfermedad de Gaucher afecta al

enzima β-glucosidasa, que canaliza la
formación de ceramida a partir de
glucocerebrósidos. Esta deficiencia en la
enzima da lugar a la acumulación de
glucocerebrósidos en los lisosomas.

La enfermedad de Tay-Sachs afecta al

enzima β-Hexosaminidasa A, (Hex-A),
dando lugar a una acumulación de
gangliósidos GM2. Este enzima se
encuentra normalmente en los
lisosomas.

La Hex-A se encarga de metabolizar el gangliósido GM2 y convertirlo en GM3. El gangliósido GM2 es un componente
lipídico de las membranas de las células nerviosas. Los gangliósidos GM2 se acumulan en los lisosomas de las células
cerebrales y dan lugar al deterioro del sistema nervioso.

Los recién nacidos con la enfermedad de Tay-Sachs parecen desarrollarse normalmente durante los primeros meses
de vida. Luego, las capacidades mentales y físicas se van deteriorando. El niño pierde la vista, la audición y no puede
tragar. Los músculos empiezan a atrofiarse y se produce una parálisis. Aún con los mejores cuidados, los niños con la
enfermedad de Tay-Sachs suelen morir antes de los cuatro años.

7
 5. El colesterol (Azul: Nuevo contenido)
5.1 Estructura del colesterol

El colesterol es una molécula anfipática, por lo que la parte polar se orienta hacia la cara
citosólica o extracitosólica y la apolar en sentido contrario. Es un componente muy
importante del organismo, ya que forma parte de las membranas plasmáticas en las
células animales y, además, es precursor de ácidos biliares y hormonas. El colesterol
podemos sintetizarlo e introducirlo mediante la dieta, pero a diferencia de otras
moléculas, no se degrada ya que no posee función energética.

Respecto a su estructura química, el colesterol consta de 4 anillos hidrocarbonados, lo que se conoce

como núcleo esteroide (aporta rigidez), unido a este encontramos una cadena hidrocarbonada, y estas 2
piezas forman la parte apolar. A parte de esto, encontramos un grupo -OH que forman lo que se conoce
como cabeza polar.

Clínica: El colesterol provoca lo que conocemos como enfermedades coronarias debido a la formación
de placas ateroscleróticas, lo que provoca usualmente infarto de miocardio.

El colesterol que ingerimos de la dieta lo podemos encontrar en forma de éster de colesterol (molécula de
colesterol esterificada) o colesterol. Este colesterol una vez llega el lumen intestinal forma, junto con otros
lípidos incorporados de la dieta y las sales biliares secretadas, las micelas mixtas. Cabe destacar, que si en vez
de colesterol libre, tenemos ésteres de colesterol, varias enzimas, como la colesterol esterasa, atacarán para
degradarlo y crear la micela mixta.

A partir de las micelas mixtas se forman unas micromicelas debido a la acción de enzimas tales como la
colesterol esterasa, o como diacilglicerol lipasa, las cuales serán absorbidas por los enterocitos. Para que se
lleve a cabo esta absorción es necesario el transportador NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), el cual puede ser
inhibido por la Ezetimiba, y es el encargado de transportar las micromicelas a los enterocitos. Además,
encontramos los fitoesteroles (esteroles vegetales) los cuales tienen más tendencia que el colesterol a
incorporarse en las micelas, compitiendo así con el colesterol de la dieta, siendo una manera efectiva de reducir
los niveles de colesterol en el organismo.

Una vez dentro del enterocito, el colesterol puede ser acumulado en forma de ésteres de colesterol y, por
tanto, dar lugar a la formación de quilomicrones (lipoproteínas formadas por el ensamblaje de fosfolípidos,
tri/di/monoacilgliceroles) que serán liberados al sistema linfático y, posteriormente al sistema circulatorio para
así distribuir lípidos al resto de tejidos.
5.2Síntesis del colesterol
5.2.1 Características generales
La síntesis del colesterol tiene lugar principalmente en el hígado, sobretodo en el citosol y en el retículo
endoplasmático de las células hepáticas (siguiendo un total de 35 reacciones) siendo posteriormente enviado
al organismo mediante VLDL (junto con TAG). El colesterol tiene como principal precursor el acetil-CoA, además
de necesitar poder reductor en forma de NADPH y ATP.
El proceso (de forma simplificada) tiene lugar en 4 reacciones:
1. El primer proceso, que será el que está regulado y por lo tanto en el que nos centraremos, consiste
en la formación de mevalonato (6C) a partir de Acetil-CoA (2C).
2. En segundo lugar, se forma el Isoprenil difosfato o isopreno activado (5C) a partir del mevalonato
(6C) anteriormente obtenido, liberando 1C.
3. Posteriormente, se forma el polímero lineal conocido como escualeno (30C), a partir de 6 isoprenos
activados. Este será el primer intermediario con una forma similar pero todavía no tendrá la forma
cíclica característica.
4. Por último, se obtiene el colesterol, el cual es un polímero cíclico de 27 carbonos, el cual ha sido
sintetizado a partir del escualeno.

Cabe mencionar que la síntesis de colesterol está inhibida si hay disponibilidad en la dieta.

5.2.2 Formación de mevalonato y regulación (1ª etapa)

Destacamos 3 pasos:
1. En primer lugar, una tiolasa cataliza la unión de dos acetil-CoA, dando así acetoacetil-
CoA.
2. Posteriormente, este producto junto a un nuevo acetil-CoA formará HMG-CoA gracias
a la enzima HMG-CoA sintasa.
3. En la última etapa, la HMG-CoA reductasa junto dos moléculas de NADPH formará el
mevalonato.

Esta última enzima es la más importante del proceso debido a su estricta regulación:
1. Regulación transcripcional
-Colesterol
Inhibe la transcripción del gen de la HMG-COA reductasa. En ausencia de colesterol se
transcribe el gen (mediante el factor de transcripción SREBP) y se activa la ruta de
síntesis.

2. Regulación covalente
-Glucagón y baja carga energética
Inhiben la actividad HMG-CoA reductasa al fosforilarse mediante PKA y AMPK, respectivamente.
-Insulina
Activada mediante su desfosforilación por PP2A.

3. Regulación de su degradación
-Colesterol
El colesterol activa la ubiquitinación de la enzima y su degradación en el proteasoma.

*La hipercolesterolemia no se puede controlar solo disminuyendo la ingesta de colesterol, porque se induce
la síntesis endógena*
Seguido a la síntesis de mevalonato ocurren 3 reacciones en las cuales se gasta una molécula de ATP por cada
una, para así obtener el isopreno activado que se transformará en escualeno. Como se tiene que repetir este
proceso 6 veces para obtener este intermediario, se necesitarán un total de 18 ATPs para sintetizar una
molécula de colesterol. Esto sumado al NADPH oxidado en la reacción vista anteriormente más en otras 2
reacciones posteriores, por lo que vemos que este proceso requiere de un alto coste energético, el cual lo
podemos evitar si obtenemos colesterol a través de la dieta gracias a la retroalimentación negativa de este
proceso, concretamente de la HMG-CoA reductasa.

La enzima HMG-CoA reductasa es una proteína la cual encontramos insertada en la membrana

plasmática del retículo endoplasmático liso. El dominio catalítico está presenta enfocado hacia
el citosol.

Cualquier alteración que se produzca en las enzimas presentes en el proceso de síntesis de

colesterol dará lugar a una alteración en los niveles de síntesis de colesterol.

5.3 Regulación de la síntesis y captación de colesterol mediante feedback loops negativo

Los niveles de colesterol dentro de la célula se mantienen bastante estables, esto es lo que se conoce como
homeostasis del colesterol. Como hemos mencionado, una de las formas de regular la síntesis endógena del
colesterol se realiza mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa. La otra forma es mediante la inhibición
de los receptores LDL. A este proceso por el cual, regulamos los niveles de colesterol mediante la ingesta de
este o por la propia síntesis endógena, que son las dos formas de obtener el colesterol, producto final e
inhibidor del proceso, lo denominamos feedback loops negativos (bucles de retroalimentación negativa).

5.3.1 El factor de transcripción SREBP regulador de la homeostasis del colesterol

El SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) es un factor de transcripción, que presenta dominios de
unión al DNA bHLH, anclado en el retículo endoplasmático que regula la homeostasis del colesterol activando
genes que favorecen la entrada y síntesis de colesterol cuando los niveles de colesterol en la célula son bajos.
Entre los genes diana se encuentran la HMG-CoA reductasa y el receptor LDL.

Como vemos en la imagen la proteína SREBP está anclada en la membrana del retículo endoplasmático,
interaccionando con la proteína SCAP, que actuará como un sensor del nivel de colesterol en la célula. La
proteína SREBP es inactiva cuando está unida a SCAP. Al disminuir la concentración de colesterol en la célula,
el complejo SCREBP-SCAP migra hacia el aparato de Golgi, en donde la SREBP es cortada por dos proteasas
diferentes, la primera lo escinde en la parte de la proteína que está dentro del lumen, y la segunda justo después
de la región transmembrana, liberándose el extremo amino-terminal al citosol. Este dominio se desplaza hasta
el núcleo y activa la transcripción de sus genes diana, que estimulan la captación y síntesis de colesterol. Al
aumentar los niveles de colesterol internos, inhibiremos la migración al complejo de Golgi y por lo tanto la
síntesis de nuevo colesterol.
5.3.2 SCAP (sensor del colesterol) y la regulación de se movilización mediante Insig y COPII.

La proteína SCAP va a tener dos conformaciones, una cerrada (activa) y otra abierta (inactiva):

-La primera de estas (cerrada) se dará con un nivel de colesterol bajo en la célula. La proteína
tendrá dos dominios denominados Loop 1 y Loop 7 interaccionando entre sí, lo que provocará
que una nueva proteína, la COPII se una a una secuencia específica que por esta conformación
se encontrará en el dominio Loop 6. Cuando la reconoce inducirá al transporte anterógrado de
SCAP junto a SREBP (formando el complejo SCAP-SREBP) hacia el RE para que pueda ejercer su
función de factor de transcripción.

-Cuando los niveles de colesterol están altos, la proteína estará abierta debido a que
el colesterol interaccionará con el Loop 1, provocando que no se una con el Loop 7 y
consecuentemente, la secuencia específica de COPII no sea reconocida por esta ya
que ya no se encuentra en el Loop 6 y por lo tanto esta proteína no pueda realizar el
transporte. Además, esta conformación implicará la inducción de la unión de una
proteína transmembrana del RE, denominada Insig, que ancla el complejo SCAP-
SREBP a la membrana, por lo que es un inhibidor.

5.3.3 La vía SREBP (al completo)

- Con déficit de colesterol
Cuando los niveles de colesterol son bajos SREBP interacciona con SCAP (conformación cerrada), que a su
vez interacciona con COPII. Esto lo que favorece es la movilización del complejo SCAP-SREBP desde el
retículo endoplasmático hasta el Golgi, donde SREBP es procesada por las proteasas S1P y S2P para liberar
el fragmento N-terminal de SREBP, que actúa como activador transcripcional de genes que favorecen la
síntesis y entrada del colesterol en la célula.

- Con exceso de colesterol

Cuando tenemos niveles de colesterol altos, este induce un cambio conformacional en SCAP (conformación
abierta) que provoca la unión de Insig y la liberación de COPII, de forma que el complejo SCAP-SCREBP se
encuentra anclado en el retículo y SCREBP no puede ser procesada.
5.3.4 Interacción de Insig con la HMG-CoA reductasa favoreciendo su degradado por el proteasoma.
Cuando la presencia de esteroles (como lanosterol o 25-hidroxicolesterol, no colesterol) es elevada, se favorece
la asociación de Insig a la HMG-CoA reductasa, y a enzimas que inducen la ubiquitinación de la HMG-CoA
reductasa. Esta modificación, en presencia de geranilgeraniol (derivado del isopreno) da lugar a la extracción
de la enzima de la membrana del retículo endoplasmático y a su degradación en el proteasoma.

5.3.5 Regulación de la síntesis de ácidos grasos por SREBP

Las SREBPS regulan de forman coordinada el metabolismo lipídico, de forma que cuando los niveles de
colesterol en la célula son bajos, SREBP-1 activa la transcripción de los genes que regulan la síntesis de ácidos
grasos (enzimas Acetil-CoA carboxilasa (ACC) y ácido graso sintasa (FAS)).

En el hígado, a partir de Acetil-CoA, se puede sintetizar colesterol o ácidos grasos

(triacilglicéridos), ambos pasando a formar parte de las VLDL, por lo que hay que mantener
un equilibrio en la síntesis de estos compuestos. Esto lo lleva a cabo SREBP-1 y SREBP-2,
regulando la primera la síntesis de ácidos grasos, y la segunda la síntesis de colesterol.

Por otro lado, la vía SREBP está regulada por ácidos grasos insaturados (UFA), de tal forma que los ácidos
grasos insaturados inhiben el transporte del complejo SCAP-SREBP desde el retículo endoplasmático al Golgi.
De forma más concreta, en células deprivadas de UFAs, Insig-1 se poliubiquitina y se degrada en el proteasoma.
En ausencia de Insig-1 el complejo SCAP-SREBP es transportado desde el RE al Golgi, donde será procesado para
activar SREBP. Cuando los niveles de UFAs son elevados se inhibe la poliubiquitinación y degradación de Insig-
1, que se une al complejo SCAP-SCREBP, evitando así su transporte al Golgi y su activación.

5.3.6 Fármacos inhibidores de la HMG-CoA reductasa que disminuyen la síntesis de colesterol

Estos fármacos permiten reducir la síntesis endógena de colesterol, ya que cuando una persona sufre una
hipercolesterolemia, no es suficiente con cambiar la dieta y no consumir tantas grasas, ya que nuestro
organismo va a sintetizar este colesterol igualmente. Entonces, la solución para una de las enfermedades más
prevalentes de la sociedad de hoy en día es tener fármacos que nos ayuden a regular esta síntesis. Los
principales fármacos inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa (principal enzima en la síntesis de colesterol)
son las estatinas. La primera que se descubrió se denominó compactina.
La compactina en una parte de su estructura tiene una conformación muy similar al mevalonato, por lo que
este fármaco va a actuar como un inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa. El fármaco más utilizado
actualmente es la atorvastatina, y estos fármacos son los más consumidos hoy en día en España.
El mecanismo de acción en el organismo, por ejemplo con la lovastatina, consiste en que este se hidroliza una
vez incorporado al interior del organismo a ácidos grasos, concretamente al ácido mevinolínico, el cual es un
inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa.
5.3.7

En esta imagen tenemos dos hígados de ratón: uno sano a la izquierda y el otro transgénico a la derecha. Este
último codifica una forma truncada de SREBP-1a, en la cual el extremo N-terminal, es constitutivamente activo
como factor de transcripción.
Por lo tanto, el hígado del ratón transgénico tenía un alto contenido de triacilglicéridos y ésteres de colesterol,
estaba esteatósico. Se encontraron incrementados los niveles de mRNA de la HMG-CoA sintasa, HMG-CoA
reductasa, receptor de LDL, acetil-CoA carboxilasa, ácido graso sintasa, y lipoproteína lipasa.

5.4 Formación de ésteres de colesterol

Un éster de colesterol es la esterificación del colesterol con ácido graso, por lo que esta molécula es
completamente hidrofóbica (apolar), que se puede destinar como almacenamiento para llegar a formar parte
de la membrana plasmática o movilizar los ácidos grasos. Con esto se consigue anular el carácter anfipático del
colesterol para así acomodarlo a un entorno hidrofóbico.

Puede realizarse de forma intracelular o extracelular:

• Intracelular. Está mediada por la enzima ACAT (acil-CoA-colesterol acil transferasa).

La ACAT es citosólica, y el ácido graso proviene de un acil-CoA. La versión hepática de
ACAT permite la incorporación de colesterol en las lipoproteínas (VLDL) que serán
exportadas por el hígado. Mientras que, la ACAT de tejidos no hepáticos permite
almacenar colesterol en forma de gotas lipídicas.

• Extracelular. Mediada por la enzima LCAT (lecitin-colesterol acil transferasa), que

es plasmática. El ácido graso proviene de la lecitina (fosfatidilcolina), de forma que se
transfiere el AG que está esterificado con el glicerol en posición 2 a la molécula de
colesterol para dar lugar al éster de colesterol, generándose lisolecitina. Esto nos va a
permitir transportar colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado, mediante
las lipoproteínas HDL.

A partir del colesterol, también podemos generar:

1. Hormonas esteroides. A partir del colesterol podemos sintetizar progesterona, y a partir de esta:
hormonas sexuales como la testosterona o el estradiol, corticoides como el cortisol (glucocorticoides)
o aldosterona (mineralcorticoides). La aldosterona también se puede generar a partir de otra molécula
sintetizada por la progesterona, la corticosterona.
 2. Ácidos biliares. Se sintetizan en el hígado, se almacenan en la
vesícula biliar y son secretados en el duodeno. Son la única forma
de eliminar el colesterol (en la bilis), siendo potentes detergentes,
que emulsifican las grasas y el colesterol en el intestino (formando
micelas).

La síntesis de los ácidos biliares es un proceso complejo en el que

intervienen numerosos enzimas, y básicamente lo que hacemos es
aumentar la polaridad de la molécula del colesterol al añadirle
grupos -OH y el grupo carboxilo, siendo una molécula anfipática.

Las sales biliares son ácidos biliares que se han conjugado con el
aminoácido glicina o taurina, dando respectivamente ácido
glicocólico o taurocólico respectivamente. Es la combinación del
grupo carboxilo del ácido biliar con el grupo amino del aminoácido
mediante un enlace amida.

5.5 Eliminación del colesterol

Ya hemos visto que se pueden sintetizar ácidos y sales biliares a partir del colesterol, acumulándose en la
vesícula biliar y siendo secretados al intestino delgado donde van a circular haciendo su función en la digestión
y absorción de grasas de la dieta, acabando en el intestino grueso, donde una pequeña parte de estos será
eliminada junto a las heces (0,8g/día).
En total tenemos entre 3 y 5 gramos de ácidos y sales biliares en nuestro organismo, por lo que perdemos
diariamente un 15% del total. Pero no todo lo que secretamos lo eliminamos, pues hay una reabsorción a nivel
del íleon y ciego. Debido a esta reabsorción se calcula que esto ocurre alrededor de 6 veces al día, circulando
un total de 20-30 gramos de estas sustancias al día por el intestino. Por lo que la pérdida es un 3% del total que
circula diariamente.
A pesar de perder 0,8g/día, esto no es un problema para el organismo, pues se mantiene en equilibrio gracias
a que esta cantidad aproximada es la que se va a reponer diariamente a partir del colesterol.

¿Cómo podemos incrementar la pérdida de colesterol (al tener un problema de hipercolesterolemia)?

§ La ingestión de fitoesteroles disminuye tanto la absorción de colesterol de la dieta (compite con este) como
la recirculación de las sales y ácidos biliares, disminuyendo su reabsorción.
§ La ingestión de fármacos que son resinas de intercambio iónico que fijan las sales y ácidos biliares
(colestiramina, colestipol), disminuyendo su absorción intestinal y facilitando la eliminación de colesterol
en las heces.
6. Transporte de lípidos en la sangre
6.1. Lipoproteínas séricas. Clasificación en función de: tamaño, densidad, contenido en
apolipoproteínas, origen.
Respecto a la clasificación de las lipoproteínas que podemos encontrar en sangre, observamos:

- Quilomicrones: Son los más grandes, las de menor densidad y presentan alto contenido en
triacilglicéridos
- VLDL (Very Low Density Lipoproteins): Presentan contenido alto en triacilglicérdos
- LDL (Low Density Lipoproteins): Contenido alto en ésteres de colesterol y colesterol libre.
- IDL (Intermediate Density Lipoproteins): Contenido alto en colesterol libre y esteres de colesterol
- HDL (High Density lipoproteins): Tiene un alto contenido en proteínas. Son las de menor tamaño y
son las que presentan una mayor densidad.

Por tanto, observamos que la relación superficie-volumen en las lipoproteínas plasmáticas es inversamente
proporcional, es decir, a mayor tamaño, menos densidad y viceversa.

Las lipoproteínas se definen como agregados moleculares de apolipoproteínas + lípidos. Son sintetizados en el
intestino (quilomicrones únicamente) e hígado (VLDL únicamente), el resto de lipoproteínas son sintetizadas
en ambos. También son clasificadas por su densidad y transportan TAG, colesterol, ésteres de colesterol,
fosfolípidos.

Tenemos que destacar, antes de nada, que la relación entre la LDL oxidada y HDL es un buen predictor de
riesgo de enfermedad coronaria.

6.2 Principales apolipoproteína y sus funciones

Respecto a las características de las lipoproteínas:

*Transporte de TAG: Transporte de triacilglicéridos*

Las apolipoproteínas más importantes son:

A) Con función estructural:

- Apo B-48: Lipoproteínas de origen intestinal (QM y QM rem)
- Apo B-100: Lipoproteínas de origen hepático (VLDL, IDL y LDL)

B) Con función de modulación de enzimas:

- Apo C-II: Estimulación de la Lipoproteína Lipasa (QM y VLDL)

- Apo A-1: Estimulación de la LCAT (HDL).

Recordar que LCAT era la Lecitina-colesterol acil transferasa

C) Con función de reconocimiento por receptores-endocitosis

- Apo B-100: Unión al receptor de LDL, en muchos tejidos (LDL)

- Apo E: Unión a receptores de Apo E, principalmente al hígado (QM rem, IDL, HDL)

6.3 Transporte de lípidos de la dieta

Los lípidos se transportan en la sangre como lipoproteínas, de las cuales hay diferentes tipos, con diferente
composición lipídica y proteica con diferentes funciones. Los lípidos de la dieta se transportan en
Quilomicrones. La mayor parte de los triacilglicéridos son liberados por la lipoproteína lipasa de los capilares
de tejido adiposo y muscular. Los Quilomicrones remanentes, que contienen principalmente colesterol, se
incorporan al hígado.

Los triacilglicéridos y el colesterol endógeno, que son principalmente de síntesis hepática, se exportan a la
sangre en VLDL, que pierden triacilgliceroles en los capilares del tejido adiposo y muscular por acción de la
lipoproteína lipasa. Las VLDL, después de perder triacilglicéridos y algunas apolipoproteínas por intercambio
con otras lipoproteínas se convierten gradualmente en LDL, ricas en colesterol. Las LDL se internalización en
tejidos extrahepáticos o vuelven al hígado. El hígado capta LDL, y VLDL remanentes (denominadas IDL) y
Quilomicrones remanentes. El colesterol de los tejidos extrahepáticos se transporta hacia el hígado en las
HDL. Parte de este colesterol se convierte en ácidos y sales biliares, como paso previo a su eliminación.
 6.3.1. Quilomicrones y remanentes de quilomicrones
Los quilomicrones son lípidos exógenos.

Como se observa en la imagen los quilomicrones una vez están maduros (poseen Apo E y Apo C-II), se dirigen
hacia los capilares para ir cediendo lipoproteínas, a partir de las cuales mediante la lipoproteína lipasa (que
es activada por la Apo C-II) obtendrá ácidos grasos y glicerol. Una vez concluye esto, la Apo C-II es liberada
para volver a la HDL (es captado) y los quilomicrones se convierten en remanentes de quilomicrones (más
ricos en ésteres de colesterol, aunque aún poseen Apo E y Apo B-48). Posteriormente, estos quilomicrones
son captados por el hígado mediante endocitosis.

6.3.2. Papel de las apolipoproteínas Apo B-48, Apo C-II y Apo E

Apo B-48: Es sintetizada en los quilomicrones.

Apo C-II: Proviene de las lipoproteínas HDL. Su unión a los quilomicrones permite que ya sean maduros. Es la
encargada de activar la lipoproteína lipasa

Apo E: Proviene de las lipoproteínas HDL. Su unión a los quilomicrones permite que ya sean maduros.
6.4. Transporte de lípidos hepáticos

3.4.1. VLDL, IDL y LDL

El transporte de lípidos endógenos, comienza en el hígado con la síntesis de las VLDL a partir de la síntesis de
lípidos endógenos, además se sintetiza Apo B-100. La VLDL se convierte en madura cuando, a parte de
unírsele Apo B-100, se une Apo E y Apo C-II (que provienen de las HDL). Esta VLDL madura se dirige hacia los
capilares y, junto con la Apo C-II, la lipoproteína lipasa creará ácidos grasos y glicerol a partir de la
lipoproteína que la VLDL vaya cediendo. Una vez ocurre esto se obtienen remanentes de VLDL o también
llamados IDL los cuales liberan Apo C-II y Apo E (captados por la HDL) convirtiéndose en LDL (contiene Apo B-
100). La Apo B-100 es reconocida en tejidos extrahepáticos, como el músculo, o por el hígado.
 6.4.3. Lipoproteínas lipasa (LPL): Función y regulación
Las lipoproteínas lipasa es una enzima muy importante ya que nos permite extraer ácidos grasos de los
triacilglicéridos que encontramos en los quilomicrones y el VLDL. Pero, debemos saber, que la regulación de la
LPL (Lipoproteína Lipasa) es diferente en tejido adiposo y en músculo. Sobre la regulación, esta puede tener
lugar en todos los niveles, tanto transcripcional, post transcripcional, traduccional, como post traduccional.

6.4.4. Internalización de LDL

LDL → Contienen unas 1500 moléculas de ésteres de colesterol, las cuales están protegidas del medio acuoso
del plasma por una cubierta hidrofílica formada por unas 800 moléculas de fosfolípido, 500 moléculas de
colesterol no esterificado, y 1 molécula de la proteína Apo B-100.

La captación de LDL, comienza con la captación de esta proteína por su receptor con la ayuda de la Apo B-100,
en unas zonas ricas en clatrina. Esta interacción causará una invaginación de la membrana, encerrando la LDL
y formando lo que conoce como endosoma, el cual se unirá a un lisosoma para dar lugar a aminoácidos,
ácidos grasos y colesterol libre. Este colesterol libre puede usarse para las membranas o puede acumularse en
forma de gotitas lipídicas, mediante la ACAT que lo convierte en esteres de colesterol.

Si tenemos un exceso de colesterol en la célula sabemos que inhibe la síntesis de colesterol (catalizada por la
HMG CoA Reductasa), así como la síntesis de receptores de LDL. Además, estimula a la enzima ACAT.

*Repaso: La ACAT (Acil CoA acetiltransferasa) es una enzima que catalizaba la conversión de moléculas de
colesterol a ésteres de colesterol. Esta reacción está estimulada por los niveles de colesterol.

Los receptores son reciclados de vuelta a la membrana.

También, debemos mencionar los efectos que presentan las estatinas en este proceso. Por un lado, estas
inhiben la acción de la HMG CoA Reductasa. Por otro lado, incrementa la síntesis de receptores de LDL,
causando una captación facilitada de lipoproteínas LDL, lo cual es favorable para evitar la hipercolesterolemia.
Otro proceso de la internalización de la LDL es la que se realiza en los macrófagos mediante el “scavenger”, lo
que esto irá generando la acumulación de LDL para dar lugar a la transformación del macrófago a célula
espumosa, que participan en la formación de placas de ateroma. Este proceso, es producido gracias al
aumento de superóxido, el óxido nítrico, el peróxido de hidrógeno y otros oxidantes, mientras que se puede
ver inhibido por la vitamina E, el ácido ascórbico, beta carotenos y otros antioxidantes.

6.5. Transporte inverso de colesterol

3.5.1 HDL
Las HDL son las lipoproteínas más pequeñas, las más densas y las más numerosas en el plasma. Actúan de
reservorio de apolipoproteínas E y C-II. Las HDL se forman en la sangre, a partir de la adición de lípidos a
complejos discoidales de apo A-1 y fosfatidilcolina secretados por el hígado y el intestino. Y, además, captan,
esterifican y transfieren al hígado colesterol procedente de los tejidos y también de otras lipoproteínas.

Respecto al transporte inverso de colesterol, partimos desde el hígado mediante la síntesis de HDL naciente
que capta colesterol de las membranas de los tejidos mediante el transportador ABCA1, de la superfamilia
ABC (ATP Binding Cassette). Esta partícula va cargando colesterol, que se acumula en forma de ésteres de
colesterol mediante la LCAT. Según va creciendo se denomina HDL3 y HDL2. Las HDL2 pueden ceder ésteres a
las VLDL y, a cambio, captar triglicéridos mediante CETP. En el hígado, un receptor scavenger de tipo B1 capta
los ésteres de colesterol de la partícula HDL2; esta no entra al hígado, sino que vuelve a la sangre. La lipasa
hepática, que descarga triglicéridos de las HDL2, también participa en el reciclaje de las HDL3.
6.6. Lipoproteínas y aterogénesis
La aterogénesis consiste en la formación de placas de ateroma. Como hemos visto anteriormente, esta puede
ser estimulada por abundancia de oxidantes y de LDL.

De forma más específica, los ateromas se forman debido a que las lipoproteínas oxidadas se unen con mayor
facilidad a la matriz extracelular. Cuando algún monocito cercano se convierte en macrófago este empieza a
“ingerir” lipoproteínas, convirtiéndose en una célula espumosa, acumulando colesterol, causando finalmente
apoptosis y necrosis y, por consecuente, se liberan estas lipoproteínas al interior de la arteria provocando su
acumulación.

6.7 Estrategia antihipercolesterolémicas

Las principales son:

- Restricción de la ingesta
- Ingerir esteroles vegetales, lo que disminuye la absorción intestinal del colesterol
- Tratamiento con estatinas, las cuales inhiben de forma directa la síntesis endógena (HMG CoA
reductasa) y favorecen de forma secundaria la captación de LDL en el hígado
- Inhibición del transportador intestinal y biliar NPC1L1 mediante la Ezetimiba
- Aumento de la eliminación fecal mediante resinas de intercambio iónico.
 TEMA 5
METABOLISMO DE LOS
COMPUESTOS NITROGENADOS
 T-5. Metabolismo de compuestos nitrogenados
1. VISIÓN GENERAL Y BALANCE NITROGENADO b

1.1 Visión general del catabolismo de los aminoácidos

Los aminoácidos son los monómeros de las proteínas, y los obtenemos a partir de la ruptura de proteínas que incorporamos con
la dieta (origen exógeno) y de proteínas intracelulares (origen endógeno). Por su lado, los aminoácidos se separan en el grupo
amino y el esqueleto carbonado, los cuales van a seguir vías independientes para dar diferentes productos:
- NH4+ (ion amonio). Se utiliza para la síntesis de nuevos aminoácidos, nucleótidos y aminas. Aún así sigue habiendo
exceso de este, e irá a parar al ciclo de la urea, donde será eliminado junto a la urea (producto de excreción del
nitrógeno).
- Esqueleto carbonado. Se emplea en la formación de a-cetoácidos que son precursores imprescindibles en el ciclo de
Krebs o en la gluconeogénesis.

1.2 Funciones de los aminoácidos

• Precursores de todos los compuestos nitrogenados del organismo (péptidos y proteínas, neurotransmisores, carnitina,
creatina fosfato, porfirinas, basas nucleotídicas…).
• Fuente de energía metabólica (solo el esqueleto carbonado): por oxidación directa del esqueleto carbonado (ej.
oxalacetato a Asp) o por una conversión previa en compuestos de reserva (ej. si después de una ingesta hay un exceso
de aminoácidos, el esqueleto carbonado de estos se puede transformar en ácidos grasos y glucosa, y almacenarse en
triacilglicéridos y glucógeno respectivamente, los cuales pueden ser movilizados en situaciones de demanda energética).
• Inmunológica

1
 1.3 Origen de los aminoácidos
Los aminoácidos tienen dos orígenes diferentes para llegar al organismo: origen endógeno y origen exógeno. En el origen
endógeno, los aminoácidos se obtienen a partir de nuestras propias proteínas tisulares y no tisulares; mientras que en el origen
endógeno, los aminoácidos se consiguen con las proteínas de la dieta.
Después de conseguirlos, los aminoácidos se destinan mayoritariamente a la síntesis proteica, y los restantes se pueden utilizar
en la formación de diferentes derivados nitrogenados, en la obtención de energía, o bien para ser almacenados en forma de
glucosa y ácidos grasos.

1.3.1 Origen Exógeno

1.3.1.1 Digestión proteica

Comienza en la boca con la digestión mecánica y la mezcla con la saliva, permitiendo que los ácidos
estomacales sean más eficientes. En el estómago, los ácidos estomacales desnaturalizan las
proteínas facilitando su digestión química, y a su vez en este, se activan diferentes proteasas (ej.
pepsina) para ir degradando de forma inicial las proteínas que hemos ingerido. En el intestino
delgado hay diferentes peptidasas (ej. aminopeptidasas, dipeptidasas…) secretadas
mayoritariamente por el páncreas, que completan la digestión pasando de oligopéptidos a
aminoácidos libres. Estos últimos ya pueden atravesar la pared intestinal, siendo absorbidos por los
enterocitos, y liberados posteriormente en el torrente sanguíneo que irá a parar a la vena porta, la
cual llevará los aminoácidos hasta el hígado.

La acción combinada de numerosas enzimas, principalmente peptidasas con especificidad, es imprescindible

para asegurar la hidrólisis de las proteínas en aminoácidos libres que podemos absorber en el intestino
delgado. Cabe destacar que no solo podemos absorber aminoácidos libres, sino que también podemos
absorber oligopéptidos menores de tres aminoácidos, es decir, dipéptidos y tripéptidos, pero no somos
capaces de absorber proteínas.

La especificidad de sustrato de cada una de las peptidasas permite reconocer lugares específicos de las
proteínas u oligopéptidos donde tienen que actuar para romperlos.

1.3.1.2 Absorción de los aminoácidos

La absorción tiene lugar en los enterocitos de la pared intestinal, los cuales solo permiten la entrada de aminoácidos, dipéptidos
o tripéptidos hacia su interior. Esto es debido a que los transportadores ubicados en su parte luminal reconocen de forma
específica a estas moléculas y no al resto de polipéptidos. Hay dos tipos de transportadores según la molécula que transporten:
- El transportador de aminoácidos libres es de tipo simporte dependiente de Na+.
- El transportador de dipéptidos y tripéptidos es de tipo simporte dependiente de protones H+

La entrada de aminoácidos a los enterocitos se realiza a través de transportadores específicos de tipo simporte. Dependiendo del
aminoácido que se quiera transportar hay diferentes transportadores:

2
Una vez en el interior de los enterocitos, hay dipeptidasas y tripeptidasas las cuales pueden romper los dipéptidos y tripéptidos
absorbidos en aminoácidos libres. En su parte basal, otros transportadores permiten la salida de los aminoácidos libres hacia las
venas accesorias de la vena porta. Esta liberación de aminoácidos está acoplada a la bomba sodio-potasio, la cual es dependiente
de ATP. Por lo que los iones de Na+ que han entrado a los enterocitos junto a los aminoácidos libres, van a ser liberados al exterior
mediante el antiporte de un ion de K+.

Los enterocitos no solo liberan aminoácidos libres hacia las venas accesorias de la vena porta, pues estos solo constituyen el 70%
de lo que se libera. Un 25% son di- o tri-péptidos, y el 5% restante corresponde a proteínas que han sido fabricadas en el interior
de los enterocitos.

1.3.2 Origen Endógeno

El origen endógeno es la obtención de aminoácidos a partir de nuestras propias proteínas, lo cual se lleva a cabo mediante el
recambio proteico. Generalmente, las proteínas se reciclan diariamente a pesar de tener tiempos de vida media muy diferentes.
Pero hay algunas excepciones, como la hemoglobina, que dura más de 200 horas. Este recambio (o turnover) de proteínas tan
variable, debido a su vida media, permite a la célula controlar la mayor parte de procesos bioquímicos.

La síntesis y degradación diaria de proteínas corporales de una persona adulta se encuentran en equilibrio, con una síntesis que
está gobernada por los ribosomas, y una degradación dirigida por las proteasas. Se sintetiza y degrada aproximadamente la misma
cantidad de proteínas todos los días (en un hombre adulto de 70 kg, se sintetizan/degradan 300-400g de proteínas diariamente).
Esto no es igual en los niños o embarazadas, que sintetizan más proteínas de las que degradan, ya que las utilizan entre otras
cosas, en el crecimiento.

1.3.2.1 Balance Nitrogenado

El balance nitrogenado (BN) es la diferencia entre el nitrógeno ingerido junto a las proteínas y el nitrógeno que vamos a excretar
principalmente junto a la urea. El exceso de N que se genera se tiene que eliminar al ser tóxico para el organismo. El balance
nitrogenado puede variar dependiendo de distintas situaciones fisiológicas, que no implican ninguna patología:
§ BN = 0 → Situación normal (N ingerido = N excretado)
§ BN > 0 → Crecimiento o embarazo (N ingerido > N excretado)
§ BN < 0 → Ayuno, postoperatorio o envejecimiento (N ingerido < N excretado)

A parte de en situaciones fisiológicas, el balance nitrogenado también se puede alterar en situaciones patológicas:
§ BN > 0 → Deficiencia de proteínas (enfermedades que causen una deficiencia proteica)
§ BN < 0 → Infecciones, graves quemados (transpiración), enfermedades renales…

3
2. METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS

Los aminoácidos se degradan en 3 etapas:

I. Separación/Eliminación del nitrógeno (grupo amino) mediante transaminación o desaminación
II. Incorporación del nitrógeno (grupo amino y amonio) del aspartato en urea
III. Degradación de los esqueletos carbonados hasta precursores de carbohidratos o lípidos

2.1 Separación del grupo amino (-NH3+)

¿Por qué es necesario eliminar diariamente amonio? El organismo humano no oxida ni almacena N, por lo que su exceso tiene
que ser eliminado, ya que la acumulación de NH3 / NH4+ es tóxico, sobretodo neurotóxico, pues parece ser que afecta al
metabolismo de la glutamina, que es un aminoácido clave de las neuronas al convertirse en glutamato, el cual es un
neurotransmisor. Por otro lado, es una molécula cargada que afecta al pH.

¿Cómo se elimina el amonio del organismo? El -NH3+ se transporta por el plasma hasta el hígado en forma no tóxica a través de
aminoácidos (Ala, Gln), que van por el torrente sanguíneo hasta el hígado.

Una vez en el hígado, tanto la Ala como la Gln, mediante diferentes reacciones dan Glutamato, el cual se utiliza para formar a-
cetoglutarato, generando NH4+ o aspartato en el proceso. Este NH4+ se produce en la reacción de pasar de glutamina a glutamato,
y de glutamato a a-cetoglutarato.

Alanina + a-cetoglutarato à Piruvato + Glutamato Glutamato à NH4+ + a-cetoglutarato

Enzima: ALT / GPT Enzima: Glutamato
deshidrogenasa

Glutamina à NH4+ + Glutamato Glutamato + Oxalacetato à Aspartato + a-cetoglutarato

Enzima: Glutaminasa Enzima: ASP / GOT

El hígado utiliza el NH4+ y el Aspartato (su grupo amino) para sintetizar urea (H2N–CO–NH2), ya que esta es una molécula
hidrosoluble, neutra y no tòxica, por lo que se puede eliminar de manera fácil mediante el sistema renal.

2.1.1 Transaminación

La transaminación es la transferencia del grupo amino (-NH3+) del aminoácido con intervención de
una aminotransferasa al glutamato, a partir del alfa-cetoglutarato como aceptor, obteniendo un
alfa-cetoácido. La aminotransferasa requiere de un cofactor que es el PLP (piridoxal fosfato),
derivado de la piridoxina (vitamina B6).

Aminoácido + a-cetoglutarato ßà Glutamato (amonio) + a-cetoácido (esqueleto carbonado)

Enzima: Aminotransferasa

Es una reacción reversible, dependiente de las concentraciones de cada uno de los metabolitos.

Las aminotransferasas se encuentran en todos los tejidos, aunque principalmente en hígado y

músculo. Se localizan en el citosol de las células, y hay alguna excepción como la GOT, que también
se encuentra en mitocondrias. Hay diferentes tipos de aminotransferasas dependiendo el
aminoácido sobre el que actúen, pero las dos principales son:

• Alanina aminotransferasa (ALT) = Glutamato – Piruvato Transaminasa (GPT)

• Aspartato aminotransferasa (AST) = Glutamato – Oxalacetato Transaminasa (GOT)

4
 2.1.2 Desaminación oxidativa del Glu

La desaminación es la extracción oxidativa del grupo amino (-NH3+) del glutamato mediante la glutamato-deshidrogenasa, que
necesita NAD+ como cofactor, para dar alfa-cetoglutarato. La extracción del grupo amonio genera amoniaco, que rápidamente
se convierte en ion amonio (NH4+), que se incorporará al ciclo de la urea. Esta reacción es reversible, por lo que de a-cetoglutarato
se puede obtener glutamato. Esta reacción solo se da en las mitocondrias de las células hepáticas, ya que el amonio es muy tóxico
y en los hepatocitos se encuentra la maquinaria enzimática adecuada para detoxificarlo.

2.2 Flujo del N de los aminoácidos hasta la urea

Primero se realiza la transaminación, en la que se separa el grupo amino y el esqueleto carbonado del aminoácido, y se
transforman en glutamato y a-cetoácido respectivamente. Prácticamente todas las transaminasas tienen como aceptor α-
cetoglutarato y dan como producto glutamato. Tras esto, el glutamato sufre una desaminación oxidativa, en la que se le extrae
el grupo amino, transformándolo en ion amonio, el cual finalmente irá a parar al ciclo de la urea, donde será transformado en
urea y eliminado mediante el sistema excretor.

La transaminación se encuentra acoplada a la desaminación oxidativa del glutamato, por lo que la glutamato deshidrogenasa,
influenciada por los niveles de ATP/ADP, dictará el sentido en el que se desarrollarán las reacciones.

Desaminación
Oxidativa

Transaminación

5
 2.3 Transporte de NH4+ en plasma de forma no tóxica
2.3.1 Ciclo alanina – glucosa (REPASO)
Este ciclo se activa cuando se requiere glucosa en el músculo, formándose
glutamato a partir de los aminoácidos de las proteínas del músculo y pudiendo
formarse piruvato a partir de la glucólisis de la glucosa.

La mayor parte de los aminoácidos de las proteínas musculares son aminoácidos

ramificados, como la valina y la leucina. Estos aminoácidos se transaminan con a-
cetoglutarato por la acción de BCAT (aminotransferasa de aminoácidos de cadenas
ramificadas) dando glutamato.

La alanina se genera en el músculo a partir del glutamato obtenido anteriormente

y de piruvato, con la actuación de la enzima ALT (transaminasa) formando a-
cetoglutarato en el proceso. Entonces la Ala pasa a la sangre siendo transportada
hasta el hígado. En sus hepatocitos, la alanina se vuelve a transaminar mediante la
misma enzima, la ALT, en glutamato y piruvato, consumiendo a-cetoglutarato en
el proceso.

El piruvato obtenido mediante la última transaminación se va a utilizar en el hígado

para realizar la gluconeogénesis, generando glucosa, la cual pasa a la sangre y es
distribuida a los tejidos, principalmente al músculo, ya que era aquí donde se
necesitaba la energía.

El objetivo de este ciclo, a parte de obtener glucosa para llevarla a los tejidos, es el transporte del nitrógeno desde el
músculo hasta el hígado, mediante la transferencia del grupo amino del glutamato a la alanina, la cual puede circular por
la sangre de manera no tóxica, y volviéndose a transaminar cuando llega al hígado, formando glutamato, el cual sufrirá
una desaminación oxidativa, liberándose el N que será destinado al ciclo de la urea y eliminado.

2.3.2 Glutamina
La glutamina tiene la misma finalidad que la alanina, que es el transporte del ion amonio o amoniaco por la sangre de
manera no tóxica (No vamos a diferenciar entre amoniaco e ion amonio, pues en plasma se encuentra en forma de ion
amonio). La glutamina no tiene tanta especificidad de lugar como la alanina, pues esta se forma en numerosos tejidos
extra-hepáticos, pudiendo ser también en el músculo, como la alanina.

La glutamina se forma en diferentes tejidos extra-hepáticos con la actuación de la enzima glutamina sintetasa a partir de
glutamato, utilizando en la reacción ATP y NH4+. Esta enzima forma un grupo amida no ionizable en el primer carbono
formando la glutamina, la cual va a pasar a la sangre hasta llegar al tejido hepático, donde en sus hepatocitos, gracias a la
acción de la glutaminasa, se va a hidrolizar de nuevo en ion amonio y en glutamato, siendo esto una desaminación no
oxidativa.

Este último proceso es una nueva forma de extraer el nitrógeno de los aminoácidos, pues ahora, además de la
transaminación y la desaminación oxidativa, también tenemos la desaminación no oxidativa. Esta se da en las siguientes
reacciones:

6
 (incluido músculo)

3. DESTINO DEL GRUPO AMINO DE LOS AMINOÁCIDOS

La urea es una carbamida (también llamada aminometanamida o diaminometanona), con un

grupo ceto en posición central y dos grupos amida, uno a cada extremo. Los grupos amida no
son ionizables, por lo que la urea es una molécula neutra, no tóxica.

3.1 SÍNTESIS DE UREA

El ciclo de la urea es el proceso por el cual se sintetiza urea a partir de ion amonio para conseguir eliminar el N que es
tóxico en nuestro organismo. El ciclo de la urea tiene lugar en el hígado, en concreto en el citosol y las mitocondrias de sus
células. Las dos primeras reacciones tienen lugar en el interior de la mitocondria, y las tres restantes en el citosol. Una vez
generada la urea, esta pasará a la sangre y será llevada hasta el riñón, desde donde será excretada junto a la orina (90%
del N excretado en humanos).

La regulación de la síntesis de la urea en la que se aumenta en gran medida su producción está condicionada por dos
situaciones, que son:
• Una dieta excesivamente rica en proteínas
• Inanición (ayuno muy prolongado), aumenta la degradación de proteínas endógenas

3.2 ESQUEMA GENERAL CICLO DE LA UREA

1. Síntesis de Carbamoil fosfato por la condensación de ion
amonio y bicarbonato.
2. Pérdida de un Pi del carbamoil fosfato y condensación de
este con la ornitina, formando Citrulina.
3. Condensación de citrulina y aspartato, formando
Argininosuccinato.
4. Escisión de argininosuccinato en fumarato y Arginina.
5. Hidrólisis de la arginina recomponiendo la ornitina, y
liberando Urea.

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3.3 CICLO DE LA UREA

El ciclo de la urea comienza con el ion amonio pudiendo proceder de la glutamina. Esta llega a la mitocondria desde tejidos
extra-hepáticos, donde actúa la glutaminasa mitocondrial hepática, desaminándola, y generando ion amonio y glutamato.
Por otro lado, el glutamato puede llegar también a las mitocondrias hepáticas desde la transaminación de aminoácidos o
alanina en los hepatocitos, teniendo dos destinos posibles:
- Transaminación mediante GOT, formando a-cetoglutarato y aspartato, saliendo este último de la mitocondria al
citosol, yendo a formar parte al ciclo de la urea a la 3ª reacción.
- Desaminación oxidativa a través de glutamato deshidrogenasa, formando a-cetoglutarato e ion amonio.

El hecho de que el glutamato se vaya hacia un destino u otro va a depender de la concentración de cada uno de los
metabolitos que haya. Si no hay suficiente oxalacetato, el cual es necesario para la transaminación, tendrá lugar la
desaminación oxidativa. Y aunque haya niveles adecuados de oxalacetato, si hay unos niveles muy elevados de aspartato,
tampoco tendrá lugar la transaminación.

Una vez hemos obtenido el NH4+ en la matriz mitocondrial (dos posibles orígenes: de la glutamina o del
glutamato), se inicia el ciclo de la urea:

1. Formación del Carbamoil Fosfato. Síntesis de carbamoil o carbamil fosfato por la condensación de ion
amonio y bicarbonato, regulada por la enzima carbamoilfosfato sintetasa I. Esta reacción va a consumir
dos moléculas de ATP, y el producto de esta reacción, el carbamoil fosfato, tiene un enlace de alta
energía fosfoanhídrido. Este paso es el paso limitante del ciclo de la urea, a pesar de no formar
exactamente parte del ciclo, por lo que va a ser el punto de regulación.

2. Reacción de la Ornitina Transcarbamilasa. Pérdida del carbamoil fosfato del P

debido a la utilización de la energía acumulada en su enlace anhídrido por la
enzima, y condensación de este con la ornitina, formando citrulina, mediado por la
enzima ornitina transcarbamilasa (que ha utilizado la energía del enlace anhídrido).
Tanto la ornitina como la citrulina son a-aminoácidos. La ornitina se tiene que
incorporar dentro de la mitocondria, ya que se forma en el citosol, y la citrulina va
a tener que salir de la mitocondria hacia el citosol, ya que el resto de enzimas del
ciclo se encuentran en este.

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 3. Reacción de la Argininosuccinato Sintetasa. Cuando la citrulina sale de la mitocondria hasta
el citosol, es reconocida por la enzima argininosuccinato sintetasa, la cual también reconocerá al
aspartato y los unirá (condensación) formando argininosuccinato, con el gasto de una molécula de
ATP. Es una acción pirofosfolítica generando AMP y pirofosfato (PPi). Los nitrógenos del
argininosuccinato provienen: uno del ion amonio que estaba en la matriz mitocondrial,
transportado hasta aquí por la citrulina; y el otro del aspartato, que se generó también en el
interior de la mitocondria.

4. Reacción de la Argininosuccinato Liasa. La argininosuccinato es dividida en arginina y fumarato con la

actuación de la enzima argininosuccinato liasa. Básicamente lo que sucede es que se elimina el
esqueleto carbonado del aspartato, que es el fumarato, dejando así solamente el ion amonio que el
aspartato tenía para poder ser eliminado. En este nivel, la arginina también puede llegar directamente,
por ejemplo, por su incorporación en la dieta, ya que es un aminoácido que forma parte de las
proteínas.

5. Reacción de la Arginasa. La arginina va a ser reconocida por la enzima arginasa, que es una
hidrolasa, que va a generar urea y resintetizar la ornitina, la cual posteriormente va a tener que
ser traslocada hacia el interior de la mitocondria.

Por lo tanto, al final, cada una de las partes de la urea provendrá de una molécula distinta: los nitrógenos, como ya hemos
mencionado anteriormente, de la glutamina o glutamato y el aspartato; el carbono, del bicarbonato, concretamente del
dióxido de carbono que lo forma junto al agua; y el oxígeno, de la molécula de agua con la que se hidroliza la arginina.

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3.4 REGENERACIÓN DEL ASPARTATO: interrelación entre el ciclo de la urea y el ciclo de Krebs

Existe una interrelación entre algunos pasos del Ciclo de Krebs y el ciclo de la urea:
• El fumarato producido en el ciclo de la urea se reconvierte en aspartato por medio de las reacciones de la fumarasa,
la malato deshidrogenasa y una transaminasa (GOT/ASP).
• De esta manera, grupos amino de los aminoácidos pueden seguir entrando al ciclo de la urea.

3.5 REGULACIÓN DEL CICLO DE LA UREA

I. Regulación transcripcional
La regulación de la síntesis de la urea, en la que se aumenta en gran medida su producción, está condicionada por
dos situaciones. Se trata de dos situaciones muy apuestas y en las que los 5 enzimas que están implicados se verán
aumentados. Estas son:
• Dieta excesivamente rica en proteínas
• Inanición (ayuno muy prolongado): aumenta la degradación de proteínas endógenas
I. Regulación transcripcional
Se trata de una activación alostérica de la carbamoil fosfato sintetasa I por el N-acetilglutamato, cuya síntesis está
activada por Arginina. Sin esta unión alostérica, no se va a producir la unión del glutamato y el acetil-CoA. Además,
para esta reacción se va a usar HCO3- y NH+4. Está regulación es más importante para la velocidad de la síntesis de
urea.
Hay dos situaciones metabólicas en que se genera mucha urea:

La ingesta de proteínas de la dieta va a aumentar los aa y

estos se van a interconvertir en bioaminas activas
importantes para nuestro funcionamiento (nucleótidos,
grupos hemos, hormonas, etc). Además van a generar dos
intermediarios: el alfacetoácidos de la cadena carbonada y
el ión amonio. Respecto a la cadena carbonada, una parte
será para la síntesis de glucosa y otra para la síntesis de
acetil-CoA que a su vez tendrá dos destinos, la síntesis de
ácidos grasos y la obtención de energía. El otro
intermediario, el ión amonio, va a ser detoxificado en el
ciclo de la urea.

Un déficit de proteínas exógenas, produce un aumento de

proteínas endógenas (primero no estructurales y
posteriormente estructurales). Se va a generar amonio que
será metaabolizado en el ciclo de la urea, y una cadena
carbonada con la que se mantendrá la glucemia.

3.6 PREGUNTAS RESUMEN DEL BLOQUE

Mensajes importantes para casa

• El ciclo de la urea es el sistema de detoxificación de NH4+.
• El paso limitante del ciclo de la urea viene dado por la carbamil
fosfato sintetasa I (CPS I)
• La CPS I se activa alostéricamente por N- acetilglutamato
• El N-acetilglutamato se sintetiza a partir de acetil-CoA y Glu por
la N-acetilglutamato sintetasa, que requiere Arg para activarse
Diapositiva resumen y complementaria a todas las anteriores
El N desde los aminoácidos hasta la urea
4 DESTINO DEL ESQUELETO CARBONADO DE LOS AMINOÁCIDOS
Los esqueletos carbonados de los aminoácidos (es decir, sus α-cetoácidos) se puede convertir en intermediarios del
ciclo de Krebs (reacciones anapleróticas). Estos son los 7 destinos de los esqueletos carbonados: Piruvato, Acetil-CoA,
Acetoacetato, Oxalacetato, alfa-Cetoglutarato, Succinil-CoA y Fumarato.

Según el destino del esqueleto carbonado en el ciclo de Krebs podemos distinguir tres grupos de aminoácidos:
• Aminoácidos glucogénicos: su α- cetoácido da piruvato y/o intermediarios del ciclo de Krebs que pueden
dar glucosa (ya que nutren al CK con carbonos extras, que entraran en la gluconeogénesis). Son la mayoría.
• Aminoácidos cetogénicos: sus α- cetoácidos dan acetil-CoA o acetoacetato. Solo pueden dar lugar a
cuerpos cetónicos. Solo son dos: Lys y Leu.
• Aminoácidos mixtos (glucogénicos y cetogénicos): tirosina, su esqueleto carbonado puede entrar en el ciclo
de Krebs a nivel de cetoacetato o de fumarato; triptófano puede entrar a nivel de piruvato o acetoacetato
y/o Acetil-Coa.

4.1 Origen del esqueleto carbonado de los aminoácidos

El concepto de esencial no tiene nada que ver con la importancia. Los
aminoácidos esenciales son tan importantes como los no esenciales. La
diferencia radica en que el organismo humano NO PUEDE sintetizar los
aminoácidos esenciales (o si son fabricados, es en unas concentraciones
no adecuadas para los requerimientos diarios). Por tanto, el concepto de
esencialidad significa que deben de ser incluidos en la dieta.
Los aminoácidos no esenciales los podemos llegar a sintetizar a partir de
algunos aminoácidos esenciales introducidos con la dieta. Por ejemplo, la
tirosina en una dieta equilibrada no es un aa esencial porque deriva de la
fenialanina. Ahora bien, si no ingerimos fenilalanina o bien, hay un déficit
en la conversión hacia tirosina, esta última se convierte en un aminoácido
esencial. Lo mismo pasa con la cisteína, de normal es no esencial pero si
no hay metionina, se convierte en esencial.
También en ciertas etapas de la vida algún aminoácido no esencial se
puede convertir en esencial, como es el caso de la arginina. Durante el
embarazo o en edad de crecimiento, la demanda de aa es muy alta, y se
convierte en un aminoácido esencial.

4.2 Biosíntesis de aa no esenciales

Solo dos conceptos importantes a tener en cuenta de estas imágenes:
• La biosíntesis de los diferentes aa no esenciales está toda interrelacionada
• Las transaminasas juegan un papel clave en la síntesis propia de los aa no esenciales: interconversión de
diferentes metabolitos hacia aa no esenciales claves en la formación de proteínas estructurales y no
estructurales.
4.3 Cofactores importantes en el metabolismo de los aa
Estos son los 5 cofactores más importantes en el metabolismo de los aa:

4.4 Preguntas resumen del destino del esqueleto carbonado de los aa

Mensajes para casa más importantes:

• Aparte de la formación de energía, los destinos finales del esqueleto carbonado de los aa son:
- la síntesis de glucosa
- la síntesis de ácidos grasos y/o de cuerpos cetónicos
• Los 2 aminoácidos únicamente cetogénicos son Leu y Lys
5. DERIVADOS NITROGENADOS NO NUCLEÓTIDOS
5.1 Los aa como precursores de compuestos nitrogenados
En el organismo existe un conjunto (pool) de aa disponibles al día para ser distribuidos
posteriormente. Este pool está formado por alrededor de unos 400g de proteína/día
consumidos por el cuerpo, por 100g de proteínas/día incorporadas con la dieta y por
los aa no esenciales sintetizados (cantidad variable). En total, unos 500-700g de aa
forman este pool. Una parte de estos aa (alrededor de 400g) son destinados a la síntesis
de proteínas estructurales y no estructurales. Alrededor de 30g se destinan a la síntesis
de bioaminas activas (alrededor de 30g) y el resto, en función de la situación
metabólica del individuo (estado postpandrial, ayuno, en ejercicio), será destinado a la
síntesis de glucosa y glucógeno, a la síntesis de CO2 y agua (es decir, energía) o a la
acumulación en forma de ácidos grasos o cuerpos cetónicos.

• Biosíntesis de neurotransmisores (BIOAMINAS)

Se trata de varias aminas con función neurotransmisora se sintetizan por descarboxilación (dependiente de PLP,
derivado de la vit. B6) de aa como glutamato (precursor de GABA), histidina (precursora de histamina) y triptófano
(precursor de serotonina) y tirosina y fenilalanina (precursoras de dopamina, noradrenalina y adrenalina)

Vamos a centrarnos en el rectángulo de la izquierda porque posiblemente es uno de los pasos cruciales en la síntesis
de los neurotransmisores más importantes ahora mismo: dopamina, noradrenalina y adrenalina. Como hemos dicho,
la síntesis va a depender de los aa tirosina y fenilalanina.
Paso 1: conversión de fenilalanina a tirosina
Como se ha comentado, la tirosina no es un aa esencial, sino que va a derivar de la fenilalanina (este sí es esencial,
no podemos sintetizarlo). La enzima fenilalanina hidrolasa se encarga de la conversión. Para ello utiliza oxígeno y
mediante una hidratación, incorpora un hidroxilo en el anillo bencénico (fenol) de la fenilalanina. Para poder realizar
esto necesita un cofactor clave, la tetrahidrobiopterina (BH4). Una vez el cofactor es utilizado por la fenilalanina
hidroxilasa, se convierte en dihidrobiopterina (BH2). Posteriormente, gracias a la oxidación de NADPH+H a NADP, BH4
se regenera a partir de BH2.
Este paso de conversión es muy importante porque la tirosina es precursora de muchos neurotransmisores claves de
nuestro funcionamiento involuntario. Por ejemplo, la bajada de dopamina es clave en los enfermos de Parkinson.
En los melanocitos, dopa es precursora de las Melaninas, proteínas que nos van a proteger de los rayos UV a nivel de
diferentes tejidos (dermis, córnea y otros tejidos). Las neuronas van a producir dopa, dopamina y noradrenalina
(noreprinefrina), dependiendo del subgrupo de neuronas. En la medula adrenal (glándulas suprarrenales) van a
producir cualquiera de estos metabolitos, además del metabolito final, la adrenalina (epinefrina).
Como dato curioso, la mayor parte de la Fenilanina (3/4) que vamos a consumir, se va a convertir en Tirosina.

Derivados nitrogenados de la fenilalanina y tirosina

En un individuo sano, predomina tiene lugar la vía principal de fenilalanina a
noradrenalina (colores amarillo y verde). Cuando este camino principal está saturado
por algunas de las moléculas iniciales, fenilalanina o tirosina (hay un exceso), estas
se van a convertir en otros metabolitos activos en algunas funciones neuronales,
como feniletilenamina, neurotransmisor del enamoramiento (color rosa) o tiramina
u octopamina (color rojo)
Desgraciadamente existen deficiencias, sobretodo en la fenilalanina hidroxilasa
(FH), que lo que provocan es una acumulación de fenilalanina. Este acúmulo,
mediante la acción de transaminasas (normalmente la GPT), va a generar que
productos metabólicos menores derivados del metabolismo de la fenilalanina
(fenilpiruvato, fenilacetato, fenillactato) se conviertan en mayores.
El fenilpiruvato es una fenilcetona altamente neurotóxica, que se acumula en la
fenilcetonuria. Es el compuesto que detectamos en pacientes que sufren esta
enfermedad.

Glutamina sintetasa

• Cataliza la conversión de glutamato a glutamina (punto de regulación

importante en el metabolismo de compuestos nitrogenados: AMP, CTP,
triptófano, histidina, carbamoil fosfato, glucosamino-6-fosfato).
• La glutamina sintetasa está altamente regulada por estos mismos compuestos
nitrogenados que genera la glutamina. Además de la regulación por parte de otros
aa como la glicina y la alanina.
• La conversión se trata de la entrada de un grupo amino sobre el carboxilo en
gamma, formándose un grupo amido.
• La catálisis necesita de la energía que aporta una molécula de ATP.
• Un acúmulo de ión amonio a nivel de cerebro va a provocar un acúmulo de
glutamina, que será contraproducente para las neuronas.
5.2 Metabolismo de derivados de aminoácidos (tabla resumen importante!!)

A parte de los neurotransmisores de los que ya hemos hablado, tenemos también no neurotransmisores:
• Lisina: precursora de la L-Carnitina (clave en la entrada del acido graso del citosol a mitocondria, es decir,
clave en la activación de la betaoxidación)
• Serina: precursora de fosfolípidos de membrana, principalmente etanolamina y colina
• Arginina y Glicina: precursoras de la creatina, a su vez, precursora de la fosfocreatina, molécula principal
de nuestros músculos (no solo estriado, también cardíaco)
• Arginina: precursora de óxido nítrico, una de las moléculas principales de la vasodilatación

5.3 Biosíntesis de porfirinas

Porfirinas son las precursoras del grupo hemo que van a contener los eritrocitos.
A partir de un metabolito del Ciclo de Krebs (Succinil-CoA) y un aa (parte amino
de la Glicina) se van a desencadenar una serie de reacciones hasta formar una
molécula compleja llamada protoporfirina IX.
Localización tisular:
- Se encuentran en prácticamente todos los tejidos, ya que forma parte de
citocromos
- Mayoritariamente: medula ósea (por los eritroblastos) e hígado (por el
citocromo P450, citocromo principal de detoxificación en los hepatocitos)

Localización intracelular
- Citosol y mitocondria
Por tanto, los eritrocitos maduros no pueden sintetizar hemo, ya lo tienen formado. Quien sintetiza este grupo hemo
son los eritroblastos.

Gracias a la enzima ácido aminolevulínico sintasa (ALAST1) las células hepáticas y eritropoyéticas van a ser capaces
de sintetizar el primer precursor, el ácido δ-aminolevulínico (ALA), a partir del Succinil-CoA y de la Glicina (parte
amino). Se trata de una reacción de descarboxilación que depende del cofactor PLP. Una vez formado este ácido,
gracias a la acción de una deshidratasa se puede formar la primera de las partes de la protoporfirina, el
porfobilinógeno. Seguidamente, 4 moléculas de porfibilinógeno por la acción de una sintasa se van a condensar
generando hidrometilbilano y liberando 4 amoníacos. El hidrometilbilano es el precursor del uroporfirinógeno III,
que pasará a coproporfirinógeno III, este a protoporfirinógeno IX y finalmente, a protoporfirina IX mediante una
oxidación final.
Esta molécula es justo el paso previo a la inserción del Fe2+ (el 2+, el 3 no). El Fe2+ va a establecer enlaces de
coordinación en el centro del anillo tetrapirrólico, gracias a la acción de la ferroquelatasa mitocondrial, y así se va a
generar el producto final, el grupo hemo (en el fondo es la protoporfirina unida a Fe2+).
NOTA: los compuestos de la vía de defectos en enzimas de la vía de síntesis de protoporfirina son inactivos. Defectos
(mutaciones) en las enzimas de esta vía provocan la acumulación de alguno de los intermediarios sin destino
metabólico, dando así lugar a diferentes alteraciones metabólicas, que las agrupamos dentro de las enfermedades
conocidas como porfirias. No existe otra situación por la cual pueda producirse una acumulación de alguno de estos
metabolitos.
La propia molécula hemo es la mejor inhibidora de la primera enzima del proceso (ácido aminolevulínico sintasa). Las
intoxicaciones por plomo son especialmente graves porque inhiben la síntesis del grupo hemo (inhiben justo antes
de la formación del porfobilinógeno y justo antes de la formación del grupo hemo final, a nivel de la ferroquelatasa.

5.4 Degradación de porfirinas: formación y eliminación de bilirrubina

• Este proceso sirve también para otros grupos hemo, pero vamos a centrarnos en
el de la hemoglobina.
• Los eritrocitos viejos (vida media de 120 días) son fagocitados por células del
sistema reticuloendotelial (macrófagos).
• Los eritrocitos fagocitados van a liberar el grupo hemo.
• El grupo hemo será reconocido por la oxigenasa del grupo hemo que lo oxidará
liberando el Fe2+ y CO para generar biliverdina (poco hidrosoluble).
• La biliverdina se reduce a bilirrubina (aún menos hidrosoluble) oxidando NADPH.
• La bilirrubina se transporta en sangre formando complejo con la albúmina.
• En el hígado, la bilirrubina sufre un proceso de glucuronización (de hidratación)
por el que se transforma en bilirrubina-diglucurónido. Esta reacción la cataliza la
enzima bilirrubina UDP-glucuronosil-transferasa.
• La bilirrubina-diglucurónido se excreta por la bilis debido a que es altamente
hidrosoluble.
• En el intestino, las bacterias desconjugan el glucurónido dando urobilinógeno.
• Parte del urobilinógeno es absorbido por la sangre y se elimina por la orina.
• La mayor parte del urobilinógeno, se oxida a urobilinas y se eliminan por las heces
(el color de las heces se debe a las urobilinas).
• Cuando existe daño hepático, se acumula la bilirrubina (unida a albúmina o no) debido a la obstrucción de
los canales biliares. Esto provoca un incremento de su concentración en sangre y como es altamente
hidrosoluble, se va a depositar en la piel y mucosas dando lugar a la ictericia (color amarillo característico
de los enfermos hepáticos)
5.5 Resumen del metabolismo de algunos derivados de aminoácidos
• Varias aminas con función neurotransmisora se sintetizan por descarboxilación de aminoácidos
(dependiente de PLP - derivado de la vitamina B6) (Ejs.: catecolaminas, 5-HT, GABA, Histamina).
• En el músculo: fosfocreatina (fuente de energía en ejercicio intenso, ~ 10 seg. Se recambia diariamente). Se
puede transformar en creatinina (indicador de volumen diario de orina).
• HEMOGLOBINA – síntesis y degradación:
o El recambio diario de eritrocitos implica la síntesis de hemoglobina (por los eritroblastos) (grupo hemo
+ la proteína globina).
o El recambio diario de eritrocitos implica la degradación de hemoglobina: grupo hemo à bilirrubina à
urobilinógenos (una parte se elimina por la orina y otra se transforma en urobilinas) à urobilinas
(eliminación por heces).
6. DERIVADOS NITROGENADOS NUCLEÓTIDOS
6.1 Estructuras y nomenclatura de los ribo-desoxirribonucleótidos (Recordatorio)
Bases nucleotídicas: adenina, guanina, citosina, timina (propia de ADN) y uracilo (propia de ARN). Pueden ser púricas,
si tienen 2 anillos, y pirimidínicas, si tienen 1 anillo
Nucleósido: base nucleotídica junto una pentosa (ribosa o desoxirribosa).
Nucleótido: nucleósido fosforilado. Hablamos de mono, di, trifosfato en función de la cantidad de fosfato (1, 2 o 3).

6.2 Funciones de los nucleótidos (Recordatorio)

Los nucleótidos no solo se encuentran en forma polimerizada en los ácidos nucleicos. Los podemos encontrar
formando parte de muchas otras estructuras:
• Precursores (monómeros) de los ácidos nucleicos (DNA, RNA)
• Componentes de coenzimas/cofactores (NAD(P)H, FADH2, CoA)
• Implicados en intercambios de energía (ATP, GTP)
• Segundos mensajeros (cAMP)
• Formación de intermediarios metabólicos activados (UDP-glucosa, CDP-colina)
• Efectores alostéricos (AMP es efector positivo de AMPK)
IMPORTANTE: los nucleótidos en ningún caso son combustibles metabólicos (no van a entrar a ninguna vía
metabólica como combustible).

6.3 Digestión de los ácidos nucleicos de la dieta

Vamos a obtener los nucleótidos de la misma manera que las proteínas, de forma endógena
y exógena (a partir de los ácidos nucleicos de la dieta). Gracias a la acción combinada de
nucleasas, fosfodiesterasas y nucleotidasas se asegura la hidrólisis de DNA y RNA en
nucleósidos, los cuales sí pueden ser absorbibles en el intestino. El pH ácido del estómago
desnaturaliza el DNA y RNA y facilita su hidrólisis por parte de las nucleosidasas en el trayecto
digestivo. Las nucleasas son capaces de convertir los ácidos nucleicos desnaturalizados en
oligonucleótidos. Estos son más apetentes para que las fosfodiesterasas los conviertan en
mononucleótidos, los cuales serán desfosforilados por las nucleotidasas y convertidos en
nucleósidos (base + pentosa). Estos nucleósidos ya van a ser suficientemente permeables para
las células enterocíticas. Una vez dentro de los enterocitos, las nucleosidasas propias del
enterocito los van a acabar de degradar en bases nucleotídicas y en ribosas, que pueden entrar
en la circulación. El resto, en concreto las bases púricas, van a entrar en el ciclo de la urea.

6.4 Características generales de la síntesis de nucleótidos en humanos

Existen 2 vías intrínsecas de obtención de nucleótidos en humanos:
• rutas biosintéticas de novo a partir de aminoácidos, ATP y CO2 (en algunos casos)
• rutas de recuperación de bases y nucleósidos (liberados a partir del reciclaje de los ácidos nucleicos y de la
dieta)
IMPORTANTE: el intermediario común clave de las dos vías es el 5-fosforribosil-1-a-pirofosfato
(fosforribosilpirofosfato = PRPP). Este proviene de la vía de las pentosas fosfato sintetizado a partir de la ribosa 5-P
Este intermediario es sintetizado por la enzima PRPP sintetasa (gasta un ATP), que cataliza la transferencia de un
pirofosfato a la ribosa 5-P (pentosa) para dar el PRPP. La reacción de la PRPP sintetasa es inhibida por todos los
diferentes nucleótidos y activada por Pi (producto de la hidrólisis del pirofosfato).

6.4.1 Síntesis de novo de los nucleótidos púricos y pirimidínicos: origen de los átomos

• Nucleótidos púricos (adenina y guanina)

La base estructural del anillo de purina se forma a partir de la aportación de los átomos (C, N) por parte de diferentes
precursores: el N1 proviene del aspartato, el C2 y C8 provienen del N10-formil-tetrahidrofolato, el N3 y N9 provienen
de la glutamina, el C4, C5 y N7 son un esqueleto que viene de la glicina, el C6 proviene del CO2. En el N9 es donde se
va a unir la ribosa-P que va a provenir del PRPP.
El anillo de purina va a seguir una serie de cambios metabólicos por diferentes enzimas y se va a obtener un
intermediario formado por una base nitrogenada (hipoxantina) unida a una pentosa conocido como IMP (inosina
monofosfato). Este es el intermediario común a las purinas, es decir, para generar GTP o ATP (o sus formas difosfato
o monofosfato). La diferencia entre la formación de las derivadas de guanina y de las derivadas de adenina es el
aminoácido que va a participar en el proceso:
o En los derivados de guanina (GTP): es necesaria la glutamina
o En los derivados de adenina (ATP): es necesario el aspartato

• Nucleótidos pirimidínicos (citosina y uracilo)

Para formar el anillo pirimidínico está formado por el carbamil fosfato y el aminoácido aspartato. El carbamil fosfato
es sintetizado por la enzima carbamil fosfatasa II a partir de bicarbonato y glutamina, junto a 2 ATP. Una vez formado
el anillo, se vuelve a necesitar como intermediario al PRPP para generar los derivados uracílicos UTP (y en el caso de
que se una una glutamina, se va a poder generar el derivado de la citosina, CTP).

6.4.2 Degradación de nucleótidos púricos y vías de recuperación de bases púricas

Existe una vía de degradación (flechas marrón oro) y una vía de recuperación (flechas verdes). Estamos hablando de
las bases púricas, por lo tanto, estamos hablando de adeninas, guaninas o bien, de inosinas (metabolito común a las
dos).
Tenemos IMP que gracias a una nucleotidasa se convierte en Pi e inosina y esta, gracias a una nucleosidasa se degrada
en Hipoxantina y D-ribosa. Este mismo camino lo siguen el AMP y GMP.
También existen vías de interconversión:
• El AMP se puede convertir en IMP.
• La adenosina se puede convertir en inosina por la intervención de una desaminasa. La conversión va a
generar el ión amonio que va a tener que ser depurado en urea.
• La guanina también puede ser reconocida por una desaminasa y generar Xantina e ión amonio (también
depurado en urea).
Todas estas vías son caminos de degradación hacia un producto común, la Xantina, que puede provenir de la
hipoxantina o de la guanina. Las conversiones de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico (producto de
degradación final) la realiza un enzima muy importante, la xantina oxidasa. En ambas conversiones se genera
peróxido de hidrógeno. Por tanto, la degradación de las bases púricas hacia el metabolito común (xantina), va a
generar ión amonio y peróxido de hidrógeno.

Respecto el ácido úrico, es el producto final de la degradación de las bases púricas y es el metabolito que será
excretado por la orina. Tiene funciones fisiológicas atribuidas:
• Debido a los dobles hidroxilos que presenta es muy buen quelante (“atrapadores”) de metales pesados
• Nos protege de los ácidos grasos insaturados gracias a su estructura
• Captador de radicales libres
• Neutralizador de peroxinitrito
• Anti-hipercalcémico

En exceso:
• La acción quelante de metales pesados va a ser demasiada y se va a unir de forma importante a otros
cationes como el calcio o sodio.
• Es un prooxidante intracelular porque va a atraer a muchos radicales de forma importante
• Inhibidor de la betaoxidación (de la reacción de la enoil-CoA hidratasa), de la aconitasa 2 y de AMPK.

En cuanto a las vías de recuperación de bases púricas, a partir de la adenina, hipoxantina y guanina puede haber una
recuperación hacia los monofosfatos. La adenina lo hará a través de la adenina fosforibosil transferasa (APRT), que
va a necesitar del PRPP. La hipoxantina y la guanina lo harán a través de la hipoxantina guanina fosforibosil
transferasa (HGPRT), las cuales también precisan el PRPP.

Como resumen, el catabolismo de las purinas va a generar:

• D-ribosa
• NH4+ (se convertirá en urea)
• Ácido úrico
• No olvidar el peróxido de hidrogeno producido en la reacción de conversión de xantina a ácido úrico por la
xantina oxidasa
6.4.3 Degradación de nucleótidos pirimidínicos y vías de recuperación de bases púricas
Partiendo de los nucleótidos CMP, UMP y dTMP, la degradación es similar a la de los nucleótidos púricos. Los
nucleótidos monofosfato pierden su fosfato por acción de una nucleotidasa, y a continuación pierden su pentosa por
acción de una nucleosidasa. Además, como pasaba en los nucleótidos púricos, la citidina también es capaz de generar
uridina y NH4+ (se convertirá en urea) a través de una desaminasa.

A diferencia de la degradación de las purinas, las pirimidinas (uracilo y timina) sí se degradan completamente hasta
moléculas sencillas de CO2, H2O y NH4+. No se genera ácido úrico.
La recuperación de bases pirimidínicas puede implicar reacciones en sentido contrario a las del esquema y otras
reacciones con PRP P como en el caso de las bases púricas. NO MUY IMPORTANTE ESTO.

6.5 Formación de desoxiribonucleótidos

Ribonucleótido reductasa (RR) es el ÚNICO enzima responsable de la síntesis de 2’-desoxirribonucleótidos (único
capaz de reducir el carbono 2 de la pentosa generando un desoxiribonucleotido). Para ello necesita la ayuda de otra
molécula, la tiorredoxina, cuya particularidad más importante es que contiene grupos sulfidrilo. De tal forma que
estos grupos son aprovechados para ser oxidados por la RR. La tiorredoxina oxidada (con grupos sulfuro) va a tener
que ser reciclada por la tiorredoxina reductasa aprovechando como cofactor de reducción el NADPH+H.
Sustrato de la RR: ribonucleótido difosfato (NDP)
Producto de la RR : desoxiribonucleótido difosfato (dNDP)

6.6 Formación (desoxi)timidilato (dTMP)

El dTMP se sintetiza a partir de desoxiUMP. La enzima timidilato sintasa, se encargará
de introducir un grupo metilo a un dUMP para formar dTMP. El grupo metilo que
adiciona la timidilato sintasa proviene del metabolito N5,N10-metilen-tetrahidrofolato
(deriva de la Serina) y este se convierte en 7,8-hidrofolato al romper el anillo. Para
regenerar el el N5,N10-metilen-tetrahidrofolato tienen lugar dos reacciones:
1. La dihidrofolato reductasa genera tetrahidrofolato a expensas de oxidar un
NADPH+H.
2. La enzima serina hidroximetil transferasa junto con PLP (cofactor) va a ser
capaz de generar glicina y sobretodo, N5,N10-metilen-tetrahidrofolato.
Estos enzimas son clave porque son dianas de farmacológicas en quimioterapia. Por ejemplo, uno de los
anticancerígenos más utilizados en oncología es el fluorouracilo (inhibidor suicida de la timidilato sintasa). Otro
fármaco importante como anticancerígeno, antirechazo y anti fenómeno autoinmune es el metotrexato (inhibidor
de la dihidrofolato reductasa).

6.7 Dianas de acción de fármacos que inhiben la división celular

La actividad de las enzimas timidilato sintasa e dihidrofolato reductasa es esenciales para la síntesis de DNA, ya que
sin timina la DNA polimerasa no puede proceder a su síntesis. Por este motivo, estas dos enzimas son dianas
farmacológicas en quimioterapia ya que si las inhibimos, no se da la síntesis de DNA y por ende las células no se
pueden replicar.
El fluorouracilo es un profármaco realmente, que se
tiene que convertir en flurorodesoxiuridilato
(FdUMP) por la acción de enzimas de la vía de
recuperación de nucleótidos pirimidínicos. Este
FdUMP al estar fluorado impide que la timidilato
sintasa pueda introducir el grupo metilo en esa
posición. Por ello se aprovecha este compuesto
fluorado para inhibir a la timidilato sintasa: se queda
unido permanentemente a la timidilato sintasa y la
inhibe. De tal forma que no se produce la síntesis de
dTMP y por tanto no se podrá generar ADN. Es decir,
se evita la replicación de la célula, motivo por el cual
es uno de los anticancerígenos más utilizados.
El metotrexate debido a su parecido con una molécula de tetrahidrofolato , constituye un inhibidor competitivo de
la enzima dihidrofolato reductasa, así impide formación de tetrahidrofolato.
Ambos compuestos se utilizan como quimioterapéuticos (anticancerígenos).
Un compuesto muy similar al metotrexato, la aminopterina, también inhibe la enzima dihidrofolato reductasa
bacteriana, por lo que se utiliza como antibacteriano.

6.8 Papel de la síntesis de desoxiribonucleótidos en la síntesis de ADN y la división celular

A partir de ADP, GDP, CDP y UDP, por acción de la ribonucleótido reductasa, obtenemos sus respectivos
desoxinucleósidos difosfato (dNDP). Estos se fosforilarán por acción de una nucleósido 5’-difosfato quinasa, y
obtendremos desoxinucleósidos trifosfato (dNTP), listos para ser utilizados por la DNA polimerasa para generar DNA.
Por otro lado, el dCDP se va a convertir en el dCMP para generar dUMP (desaminación). El dUMP va a sufrir un proceso
de metilación por la timidilato sintasa que lo va a convertir en dTMP, que pasa a dTTP por la nucleósido 5’-difosfato
quinasa, y finalmente a DNA.
A partir de UDP existe otra forma de sintetitzar dUMP:
1. La RR sintetiza dUDP a partir de UDP
2. La nucleósido 5’-difosfato quinasa sintetiza dUTP a partir de dUDP
3. dUTPasa sintetiza dUMP a partir de dUTP
Nucleósido 5’-difosfato
quinasa

DNA polimerasa

Desoxicitidilato desaminasa

Tmidilato sintasa

Ribonucleótido
Reductasa

Por último, el flurorouracilo inhibe a la

timidilato sintasa que cataliza la síntesis de dTTP y sin este no hay síntesis de DNA.
6.9 Preguntas resumen de derivados nitrogénados no nucleótidos y nucleótidos

Mensajes importantes para casa:

• Algunos neurotransmisores son derivados nitrogenados no nucleóticos de los aa, como las catecolaminas,
la serotonina, el GABA y la histamina
• Las porfirinas (por ej: grupo hemo) son otro ejemplo de derivados nitrogenados no nucleotídicos de los aa
• Existen dos rutas biosintéticas de nucleótidos: la ruta de novo y la de recuperación de bases y nucleósidos
• El intermediario común en estas dos vías es el fosforribosilpirofosfato (PRPP)
• El único enzima responsable de la síntesis de 2’- desoxirribonucleótidos es la ribonucleótido reductasa
• Qué genera el catabolismo de purinas y el catabolismo de pirimidinas
 SAT 4
METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
 SAT-4 METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

1. En la diabetes tipo 2, la forma más frecuente de la enfermedad (90% de los diabéticos), la

hiperglucemia es debida a una resistencia a la insulina por parte de los tejidos diana. Esta
resistencia provoca que, con el tiempo, la enfermedad evolucione hacia una pérdida de la
capacidad de las células beta del páncreas para liberar insulina. Por ello, el tratamiento precoz
de la enfermedad podría retrasar esta involución de las células beta pancreáticas. Una de las
estrategias terapéuticas llevadas a cabo al inicio de la enfermedad es la prescripción de
inhibidores reversibles de las α-glucosidasas intestinales, tales como acarbosa y el miglitol, que
se ingieren con las comidas.

A) Justifica bioquímicamente por qué estos fármacos son beneficiosos para estos pacientes.

La dieta que normalmente consumimos es rica en almidón, polisacáridos formado por

maltosa, un disacárido que a su vez está formado por dos monómeros de glucosa. Una forma
de evitar la hiperglucemia es evitar la absorción de estos monómeros , ya que los glúcidos nos
pueden pasar de otra forma al torrente sanguíneo. Las α-glucosidasas intestinales son unas
enzimas, localizadas en las microvellosidades de los enterocitos, que catalizan la hidrólisis de
los enlaces de los disacáridos del almidón, por lo tanto si inhibimos estas proteínas
catalizadoras evitamos la absorción de estas células intestinales y por lo tanto la hiperglucemia.

B) ¿Qué efecto tendrán estos fármacos en la digestión de la lactosa?

Estos fármacos no tendrán efecto alguno ya que hidrolizan enlaces alpha, y la lactosa está
formada por una monómero de glucosa y otro de galactosa unidos por un enlace beta
(β-D-galactopiranosil-(1→4)), este enlace solo se rompería con una β-galactosidasa (lactasa).

2. Un estudiante nigeriano consigue una beca para estudiar en Inglaterra. Dos semanas
después de llegar presenta molestias abdominales, sensación de estar inflado, flatulencia y,
más recientemente diarrea. El cambio más importante en su dieta ha sido el consumo de
productos lácteos. Ha observado que los síntomas aparecen tras ingerir leche. Se le realizó la
prueba de tolerancia a la lactosa, administrándole 50 g de lactosa en agua por vía oral. Los
niveles de glucosa en sangre no se elevaron más de 1 mmol/L en las siguientes 2 horas, cuando
lo normal es aumente más de 1.7 mmol/L. Se le diagnostica intolerancia a la lactosa.

A) ¿A qué es debida la intolerancia a la lactosa?

Esto es debido a que el intestino delgado no sintetiza la cantidad de enzima necesaria para
hidrolizar el enlace de la lactosa (lactasa), por lo que en el intestino se tendrá este disacárido
que no se puede absorber.
B) ¿A qué son debidos los síntomas?

Como su absorción en el intestino delgado no es posible, este glúcido pasa al intestino grueso,
donde las bacterias la utilizan para realizar una fermentación láctica que produce gases como
hidrógeno y metano que producen distensión abdominal (flatulencias) y ácido láctico que es
osmóticamente activo y provocará que entre mucha agua en los tejidos, lo que produce la
diarrea.

C) ¿Cómo captan las células intestinales los monosacáridos de la lactosa?

Estos monosacáridos en primer lugar entran en los enterocitos a través del transportador
GLUT-1 que es el transportador sodio-glucosa dependiente. Una vez entra el monosacárido el
sodio es expulsado por una bomba de sodio potasio gastando ATP, por ello decimos que este
transportador es activo secundario. Finalmente, la glucosa y la galactosa entran en el torrente
sanguíneo, concretamente a la vena porta donde pasa a distribuirse principalmente a páncreas
el hígado... a través de el transportador de GLUT-2.

D) ¿Por qué el queso bien curado no produce los mismos síntomas?

Ya que el queso para estar curado ha sufrido un proceso de fermentación láctica , por lo que
ya no quedará prácticamente lactosa porque esta fue hidrolizada por ciertas bacterias.

E) ¿Qué medidas dietéticas aconsejarías?

No consumir productos con lactosa como leche y algunos derivados o empezar a consumir
suplementos de lactasa antes de consumir dicho disacárido.

3. ¿Qué vitaminas de la familia B son necesarias para mantener constantes los niveles de
glucosa en sangre durante un periodo de ayuno de 48 horas?. Explica la razón bioquímica

Tenemos dos vitaminas necesarias que participan en 2 reacciones químicas para mantener
constantes los niveles de glucosa constantes en sangre:

Vitamina B6: El piridoxal fosfato PLP (derivado de B6) es cofactor de la glucógeno fosforilasa,
enzima que degrada glucógeno a glucosa 1-P, uno de los pasos de la glucogenolisis. Cabe
destacar que este proceso es el primero en funcionar para mantener constante la glucemia en
sangre, específicamente el glucógeno hepático es el que pasa por este proceso.

Vitamina B7: Una vez ha sido degradado todo el glucógeno hepático, comenzará el proceso de
la gluconeogénesis. Para su realización es necesario la biotina (B7) cofactor de la piruvato
carboxilasa. La biotina en primer lugar se carboxila con el grupo carboxilo del bicarbonato y
posteriormente transloca este grupo al piruvato para dar oxalacetato, el cual pasará a
fosfoenolpiruvato para la gluconeogénesis.
Vitamina B3:la niacina es necesaria para producir NADH, que se necesita para revertir la etapa
de la G3P deshidrogenasa durante la gluconeogénesis. También es necesario para que el
lactato se convierta en piruvato.

4. Una enzima que hidroliza ATP (una ATPasa), y que está unida a la membrana plasmática de
células de tumor ascítico de Ehrlich tiene una actividad normalmente elevada. ¿Cómo afectará
esta actividad a la velocidad de la glucólisis? Razónalo bioquímicamente.

La glucólisis está regulada principalmente por su enzima limitante, la fosfofructoquinasa-1, la

cual está modulada alostéricamente de una forma positiva por AMP y negativa por ATP, y como
una ATPasa va a provocar un descenso del ATP (se hidroliza), y consecuentemente un aumento
del AMP (debido a la vía de la adenilato quinasa), esta enzima provocará un aumento de la
velocidad de este proceso.

5. Si alguna vez has bebido antes de comer, habrás notado que te mareas mucho más que si lo
haces mientras estás comiendo. Esto es debido a que la ingestión de alcohol (etanol) en ayuno
o después de un ejercicio intenso produce hipoglucemia, por inhibición de la gluconeogénesis
hepática. El responsable de que se produzca esta inhibición es el exceso de NADH + H+
producido en el citosol en la primera reacción de metabolización de etanol, catalizada por la
alcohol deshidrogenasa (Etanol + NAD+ acetaldehído + NADH + H+ ). Razona bioquímicamente
porque el exceso de NADH + H+ inhibe la gluconeogénesis.

El exceso de NADH+H+ provoca que el malato, una vez es transportado con su lanzadera
característica al citoplasma, no pueda transformarse en oxalacetato a través de la malato
deshidrogenasa por una sencilla razón de equilibrio químico, ya que esta reacción tendrá
como producto NADH+H+. Además, el exceso de esta molécula también provocará que el
lactato no pueda ser transformado en piruvato a través de la lactato deshidrogenasa, por lo
que este no podrá pasar a oxalacetato, y como en el caso anterior, finalmente no se podrá
obtener PEP, inhibiendo de esta manera la glucólisis. También destacamos que, por la misma
razón que en los dos casos anteriores, el glicerol, intermediario de la degradación de los ácidos
grasos, no puede pasar a dihidroxiacetona fosfato a través de una serie de reacciones,
intermediario de la gluconeogénesis.
 SAT 5
METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
 SAT5: METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
1. Clara una niña de 15 años, llega al servicio de urgencias médicas acompañada de sus padres después de
haber sufrido un desmayo. Relatan que en los últimos meses Clara ha tenido sed inusual, más hambre de lo
habitual y que su aliento le olía a acetona. Se le detectó una hiperglucemia basal en ayunas de 120 mg/dL y un
test de tolerancia a la glucosa alterado. Se le diagnostica diabetes-tipo 1. En esta enfermedad, la hiperglucemia
es resultado de la falta de insulina como consecuencia de la destrucción autoinmunitaria de las células β del
páncreas. Menciona las alteraciones del metabolismo de la glucosa en los principales tejidos diana de la insulina
(hígado, músculo y el tejido adiposo) que contribuyen a la hiperglucemia de la paciente.

Como no hay secreción de insulina, el proceso que se da es similar a cuando hay en una situación de ayuno
prolongado (pero con la glucosa elevada):

- La ausencia de insulina impide la translocación de GLUT4 en membrana y esto impide la captación de

glucosa en músculo y tejido adiposo

- Rige el glucagón y el hígado no está detectando los niveles elevados de glucosa en sangre, por ello, empieza
la degradación del glucógeno y cuando este se agote, iniciará la gluconeogénesis hepática a partir de los
precursores (lactato, alanina, oxalacetato y glicerol). La glucosa obtenida se secreta al torrente sanguíneo,
que junto a la no captación de esta por parte del músculo y del tejido adiposo, favorece un aumento aún
más pronunciado.

Añado la explicación que ha hecho la profesora de la regulación del metabolismo de carbohidratos por insulina
y glucagón en el hígado:

A través de las vías de señalización, por regulación covalente (fosforilación y desfosforilación) activan o inhiben
los diferentes enzimas de las vías metabólicas: (triángulo en imagen)
Insulina Glucagón
- Glucogeno fosforilasa desfosforilada e inhibida - Glucogeno fosforilasa fosforilada y activa
- Glucogeno sintasa desfosrilada y activa - Glucogeno sintasa fosforilada e inhibida

Regulación de la glucolisis y gluconeogénesis mediante la regulación de expresión génica: (rectángulo)

- La insulina aumenta la expresión de genes favorables de la glucolisis y disminuye la expresión de genes
de la gluconeogénesis a través de inhibición de FOXO
- El glucagón aumenta la expresión de genes favorables de la gluconeogénesis través de activación de
CREB
También regulan estos dos procesos regulando los niveles de la enzima Fructosa-2,6-bifosfato (F26P2), a través
de la regulación de los niveles de una enzima bifuncional (PFK-2 y FBPasa-2): (círculo)
- La insulina aumenta los niveles de F26P2
- El glucagón disminuye los niveles de F26P2

2. Durante el desarrollo intrauterino, el feto obtiene la glucosa a partir de la circulación placentaria y es capaz
de producir insulina en respuesta a dicha glucosa. Tras el nacimiento, el mantenimiento de la glucemia del
neonato en las primeras horas depende de sus reservas de glucógeno hepático y, si se requiere, de la
gluconeogénesis hepática, procesos a los que contribuye la adrenalina. Teniendo esto en cuenta, analiza y
compara los dos casos siguientes de hipoglucemia postnatal:

A) Un bebé nació a las 39 semanas de embarazo de una madre joven malnutrida. El bebé también estaba
delgado y débil y mostró inmediatamente tras nacer una glucemia de 63 mg/dL. Una hora después, esta bajó a
27 mg/dL y el bebé empezó a mostrar signos de distress (alto ritmo cardiaco y respiratorio) y comenzó a entrar
en coma. Su situación mejoró mucho con una inyección de glucosa seguida de una dieta rica en carbohidratos.
Explica la causa de la hipoglucemia postnatal y su empeoramiento en la primera hora.

Los bebés al nacer viven de la glucosa en sangre que aporta el hígado por la hidrolisis del glucógeno y
gluconeogénesis. En este caso, como la madre está malnutrida, no le ha aportado suficiente glucosa al bebé y
por ello, las reservas de glucógeno hepático no serán suficientes para realizar la glucogenólisis y obtener
glucosa.

Tampoco podrá realizar la gluconeogénesis porque la madre no le ha aportado suficiente cantidad de sustratos:
- Si hay poca aportación de proteínas, hay poca degradación de estas y se obtiene poco lactato y
oxalacetato (sustratos de la gluconeogénesis)
- Si hay poca aportación de grasas, hay poca degradación de estas y se obtiene poco glicerol (sustrato
de la gluconeogénesis)
- Si hay poca glucosa, se genera poca reserva de glucógeno muscular, la fermentación láctica en el
músculo no será posible y no se generará lactato (sustrato de la gluconeogénesis)

En resumen, como la madre está desnutrida el bebé no tiene suficiente reserva de glucógeno hepático para
degradar ni suficientes sustratos para realizar la gluconeogénesis. Además, la gluconeogénesis se activa
paulatinamente y mientras tanto, el bebé depende principalmente del glucógeno, que como ya se ha dicho,
hay poco.

B) Un bebé, nacido de una madre diabética tipo II mal controlada y crónicamente hiperglucémica, fue grande
al nacimiento (5 Kg), pero normal en lo demás. Al cabo de una hora mostró síntomas de hipoglucemia que
remitieron tras una infusión de glucosa. Busca una explicación al alto peso del bebé y al episodio de
hipoglucemia postnatal
La diabetes materna poco controlada da lugar a una hiperglucemia crónica intraútero que provoca que el bebé
produzca mucha insulina. Al nacer, los niveles de insulina en sangre disminuyen relativamente rápido, pero los
efectos que esta produce tardan unas horas en desaparecer. Por tanto, perdura la expresión de genes
favorables de la glucolisis y la inhibición de la expresión de genes favorables de la gluconeogénesis. También
perdura la inhibición de la glucógeno fosforilasa por regulación covalente.

Pasados estos efectos de la insulina el bebe ya podrá hacer gluconeogénesis y glucogenólisis.

Por otro lado, a la insulina se le conoce como hormona del crecimiento porque estimula el crecimiento. El alto
peso del bebe se explica por la hiperinsulinemia, que estimulará el crecimiento fetal.

3. Indica si los pacientes con deficiencia de glucógeno fosforilasa muscular (enfermedad de McArdle –
enfermedad del almacenamiento del glucógeno tipo V) presentarán:

La deficiencia de la glucógeno fosforilasa muscular supone una incapacidad para degradar las reservas de
glucógeno en glucosa (glucogenólisis). Provoca dolor, calambres y fatiga con el ejercicio intenso (intolerancia
al ejercicio).

A) Hipoglucemia durante el ayuno: NO

El hígado es el que se encarga del mantenimiento de la glucemia porque puede liberar la glucosa libre al
torrente sanguíneo. En esta enfermedad está afectada la glucógeno fosforilasa muscular, pero la glucógeno
fosforilasa hepática funciona correctamente. Por tanto, no se producirá hipoglucemia durante al ayuno porque
la regulación de los niveles de glucemia por parte del hígado será correcta.

B) Acidemia láctica durante el ejercicio: NO

Hay diferencias en función del tipo de ejercicio:

- En el ejercicio intenso la obtención de glucosa y ATP depende de la degradación del glucógeno muscular. En
este caso como no hay degradación por la deficiencia de la enzima, no obtiene suficiente glucosa y ATP para
realizar este ejercicio y además, tampoco podrá realizar la fermentación láctica a partir de la glucosa para
obtener lactato, que en condiciones normales es enviado a hígado a través del torrente sanguíneo. Por tanto,
estos pacientes no presentan acidemia láctica pero no pueden tolerar el ejercicio intenso.

- En el ejercicio intenso pero corto (hasta 4 segundos) obtienen el ATP de la fosfocreatina y no utilizan el ATP
del glucógeno muscular. Por tanto, estos pacientes pueden tolerar este tipo de ejercicio.

- El ejercicio moderado y prolongado lo toleran bien porque la obtención de ATP no depende tanto del
glucógeno muscular, sino de la beta-oxidación de ácidos grasos.

4. Las habas, un ingrediente del falafel y evidentemente de nuestras famosas habas a la catalana, han sido una
fuente de alimento importante en el Mediterráneo y Medio Oriente desde la antigüedad. El filósofo y
matemático griego Pitágoras prohibió a sus seguidores comer habas, tal vez porque enferman a muchas
personas con una condición llamada favismo, que puede ser fatal. En el favismo, causado por la vicina
(ingrediente tóxico de las habas), los eritrocitos comienzan a lisarse (hemolisis) de 24 a 48 horas después de la
ingestión de las habas originando anemia. Síntomas similares pueden ocurrir con la ingestión del fármaco
antipalúdico primaquina o de sulfamidas o después de la exposición a ciertos herbicidas que pueden causar
importante estrés celular para las células. Estos síntomas tienen una base genética: deficiencia de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa (G6PD), que afecta a alrededor de 400 millones de personas. Solo bajo un estrés
oxidativo abrumador, causado por drogas, herbicidas o de vicina, la deficiencia de G6PD causa serios problemas
médicos.
A) ¿Qué reacción cataliza la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y cuál es su función en el metabolismo?

Cataliza la deshidrogenación de la glucosa-6-P a 6-fosfoglucono-lactona y reducción de NADP+ a NADPH+H+.

Se trata la primera de las dos reacciones oxidativas de la

ruta de las pentosas fosfato, en concreto, constituye la
fase limitante de la fase oxidativa.

La actividad de la enzima glucosa 6P-deshidrogenasa es

la principal fuente de NADPH+H+ (citosólico), el cual se
utiliza mayoritariamente en rutas anabólicas, como por
ejemplo en la síntesis de ácidos grasos.

La necesidad de tener NADPH es lo que regula la enzima.

El NADP+ actúa como activador y el mismo NADPH+H+
actúa como inhibidor.

B) Explica por qué los eritrocitos son particularmente sensibles a la deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa en situación de estrés oxidativo.

El eritrocito depende activamente de la producción de

NADPH por esta vía de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa,
al no disponer de mitocondrias para su obtención. Se trata
de un cofactor básico en el metabolismo del glutatión:
participa activamente en la protección frente a ROS
proporcionando poder reductor al glutatión que se había
oxidado, para neutralizar el peróxido de hidrógeno y
convertirlo en H2O.

En resumen, el glutatión reducido actúa como

amortiguador de las ROS y la vía de la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa provee al eritrocito del NADPH necesario
para reducir al glutatión.

La deficiencia de G6P deshidrogenasa es una causa de lisis de eritrocitos, lo que da lugar a anemia hemolítica.
Si hay menos enzima, habrá menos NADPH, menos glutatión reducido y por tanto, más ROS sin neutralizar que
podrán actuar sobre los eritrocitos.

Además, en las membranas se forman unos agregados de la hemoglobina oxidada desnaturalizada, llamados
cuerpos de Heinz, que someten a la célula a estrés mecánico cuando intenta atravesar pequeños capilares. La
acción de los ROS en la membrana celular así como el estrés mecánico debido a la falta de deformabilidad, dan
como resultado la hemólisis.

¿Cómo se forman esta ROS en los eritrocitos?

- El grupo hemo de la hemoglobina le
cede un electrón al O2
- ROS generados por los macrófagos
(fagosomas) pueden pasar a sangre y
de aquí al interior de los eritrocitos.
 SAT 6
METABOLISMO DE LÍPIDOS
 SAT 6: METABOLISMO DE LÍPIDOS
1.- ¿Cuántos kilos de grasa podemos perder en 1 semana? Hay varios libros que prometen una perdida rápida de peso en 1
semana.

A) Calcula cuántos Kg de grasa se pueden perder en 7 días sin comer absolutamente nada (una situación extrema no
recomendable), asumiendo que el gasto energético diario es de 2000 Kcal/díay que toda la energía se obtiene de la oxidación de
las grasas de reserva. La diapositiva 17 de los apuntes te puede servir de ayuda.

En 1 día ---> gasto energético de 2000 Kcal

En 7 días ---> ¿cuántas Kcal son a la semana?

7x2000Kcal/día = 14.0000 Kcal de grasas a la semana

En la betaoxidación: 9 Kcal/gramos de tejido à 1 g de grasa

Si tenemos 14.000 Kcal/semana ---> ¿a cuántos kg de grasa corresponden?

(14.000x1)/9 = 1.555,55 g = 1,6 Kg de grasa

B) La pérdida de peso real en un ayuno de 7 días (una huelga de hambre, por ejemplo) suele ser mayor al valor que has
obtenido en el apartado anterior. ¿Por qué?

Porque en el apartado anterior sólo se ha considerado la pérdida de grasas, pero realmente en un ayuno muy prolongado
también tiene lugar la degradación de glucógeno. Pero en el hígado hay muy poca reserva de glucógeno y este se acabará
pronto, no dará para mantener la glucosa durante 7 días. Así pues, tendrá lugar la gluconeogénesis para poder seguir
manteniendo la glucosa. También tiene lugar la movilización de proteínas para obtener sustratos para la gluconeogénesis
hepática, como el piruvato, y así asegurar el subministro de glucosa a los tejidos glucosadependientes (neuronas y eritrocitos).
Estas proteínas son obtenidas de enzimas digestivas, pero como no hay muchas, coge entonces proteínas musculares. Por tanto,
no solo hay pérdida de grasas sino también de proteínas. Además, también hay pérdida de agua por diferentes procesos (es lo
que más se pierde durante los primeros días de la dieta).

2.- Grasas trans: Las supervillanas de la alimentación. Con el fin de mejorar las condiciones de caducidad de los aceites
vegetales utilizados para cocinar y con el fin de aumentar su estabilidad a las altas temperaturas alcanzadas, los aceites vegetales
comerciales se someten a hidrogenación parcial. Este proceso convierte gran parte de sus dobles enlaces cis en enlaces sencillos,
y algunosen dobles enlaces trans, lo que aumenta la temperatura de fusión de los aceites. Las grasas trans son perjudiciales para
la salud. El siguiente artículo lo explica muy bien:

https://elcomidista.elpais.com/elcomidista/2019/07/03/articulo/1562140372_180760.html

A) ¿Por qué los enlaces sencillos y los dobles enlaces trans aumentan la temperatura de fusión de los aceites?
Un enlace es cis o trans en función de la posición de los hidrógenos de los carbonos del doble enlace. La presencia de enlaces
trans en el ácido graso permite una organización más compacta con el resto de ácidos grasos ya que no se crean codos. De
manera que se dan más interacciones hidrofóbicas entre ellos y la temperatura de fusión es más elevada (“digamos que están
más unidos entre ellos”) y por ello de normal, a temperatura ambiente están en estado sólido.

En cambio, los enlaces dobles cis provocan codos en los ácidos grasos que comportan una organización menos compacta, por lo
que estas biomoléculas establecen menos fuerzas de Van der Waals y su temperatura de fusión es menos elevada (“se requiere
menos energía para separarlos”).

Las grasas de origen vegetal no tienen ácidos grasos insaturados, tienen ácidos grasos saturados, son todos de cadena sencilla.
Las de origen animal sí pueden tener en posición cis, por tanto tendrán ácidos grasos insaturados. El enlace trans se genera
normalmente tras un proceso de hidrogenación (tratamiento especial de deshidratación parcial). El objetivo de crear las grasas
trans era obtener ciertos productos en estado sólido. Por ejemplo, el proceso trans en el aceite de oliva es la manera de
solidificarlo y así poder obtener grasas vegetales en forma sólida.

1
B) ¿Por qué son perjudiciales para la salud los ácidos grasos trans de la dieta?
Porque aumentan la LDL (colesterol malo) y triglicéridos, pero disminuyen la HDL (colesterol bueno). Es decir, aumentan el riesgo
de enfermedades coronarias (ateromas y arteriopatías).
¿Cuál es el que mecanismo?
Las HDL son lipoproteínas que se forman en el hígado a partir
de complejos discoidales, formados en el hígado o en el
intestino. Estos serían como una “membrana” que va
introduciendo en su interior el colesterol de los tejidos y así
va transformándose en una esfera grande (HDL madura).
Para entenderlo mejor, podríamos compararlo con una
pelota deshinchada (complejos discoidales) y al introducirle
aire (en el caso de las HDL colesterol), ya tenemos la pelota
(HDL madura).
Para poder incorporar el colesterol dentro de la HDL hay que esterificarlo (unión de un ácido graso mediante un enlace éster). El
colesterol pasa a colesterol-éster gracias a la enzima LCAT. El ácido graso con el que se esterifica proviene de las fosfatidilcolinas
(fosfolípido con esqueleto glicerol, dos ácidos grasos, un grupo fosfato y una colina), un lípido anfipático que suele estar
formando las capas lipídicas del complejo discoidal.
Por último, las HDL dejan el colesterol que sobre en las células de los tejidos en el hígado, gracias a que este expresa el receptor
SR-B1.
En el caso de los ácidos grasos trans, la enzima LCAT es inhibida por estos. Así pues, el proceso no se realizará y habrá menos
HDL que podrán madurar. Por esto, los ácidos grasos trans disminuyen el HDL.

3.- Lavarse las manos con jabón elimina el coronavirus: Un razonamiento bioquímico. El jabón está formado por ácidos grasos
que tienen una cabeza polar y una larga cola hidrofóbica, es decir son moléculas anfipáticas.

A) ¿Cómo es posible que los ácidos grasos “destruyan” el coronavirus? Este interesante artículo del New York Times te puede
ayudar:

https://www.nytimes.com/es/2020/03/16/espanol/ciencia-y-tecnologia/jabon-mata-coronavirus-lavado-manos.html

El jabón es un ácido graso formado con una sal. El coronavirus posee una doble capa lipídica con proteínas que le permiten
infectar a las células y desempeñar tareas vitales que los mantiene vivos. Al entrar en contacto con el jabón, que está hecho de
moléculas anfipáticas (cabeza hidrofílica y cola hidrofóbica), éstas se intercalan en la membrana lipídica del virus y la abre a la
fuerza. Entonces, los fragmentos de esta destrucción quedan atrapados dentro de micelas, formadas por el ensamblaje de
moléculas individuales de jabón, las cuales serán removidas con el agua y de esta manera se elimina también el virus.

Si el virus tuviese cápsula, no serviría. Este mecanismo del jabón también sirve para bacterias que tienen membrana lipídica, no
solo es exclusivo para virus.

B) ¿Explica en qué proceso biológico, relacionado con el metabolismo de las grasas de la dieta, ocurre algo similar y por qué?
Ocurre algo similar en la absorción de triglicéridos de la dieta. En el intestino delgado se produce la formación de micelas, con la
intervención de sales y ácidos biliares (secretadas después de una dieta rica en grasas), con el objetivo de facilitar la actuación de
las lipasas pancreáticas (separar los triglicéridos en 3 gliceroles y 3 ácidos grasos). De esta manera se produce la absorción de los
triglicéridos de la dieta, ya que estos tienen que ser transformados en ácidos grasos para poder ser absorbidos.
Eliminación de colesterol. El colesterol se elimina como tal, no hace falta transformarlo en otra molécula. Para ello, también se
absorbe con la formación de micelas, favoreciendo la acción de las lipasas, y esta emulsión permite que sea mejor eliminado.

4.- Defecto genético en acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD). El defecto genéticomás común del catabolismo de los
ácidos grasos se debe a una mutación en el gen que codifica la MCAD. Los pacientes que tienen la mutación en los dos alelos
(herencia recesiva) no pueden oxidar ácidos grasos de 6 a 12 carbonos. La enfermedad se caracteriza por episodios recurrentes
de un síndrome que incluye la acumulación de grasa en el hígado, niveles sanguíneos elevados de ácido octanoico, baja glucosa
sanguínea (hipoglucemia), somnolencia, vómito y coma. ¿A que es debida la hipoglucemia?
La hipoglucemia es debida a la falta de poder reductor y de ATP, necesarios para la gluconeogénesis, que provienen de la beta-
oxidación. Al estar inhibida la enzima reguladora de la beta-oxidación (MCAD), esta vía no funciona y por tanto no se genera ni
poder reductor ni ATP, por lo que la gluconeogénesis no está activa.

Sin betaoxidación no hay gluconeogénesis. A pesar de que la glucosa se forma a partir de otros sustratos, si no hay ATP y poder
reductor el proceso no tiene lugar. Metáfora: es como la gasolina del coche. Y sin gluconeogénesis, los niveles de glucemia no se
pueden mantener. Además hay problemas para obtener energía en muchos tejidos al no poderse oxidar los ácidos grasos de 6 a
12 carbonos.
2
5.- Alcohol y grasa. El consumo crónico de alcohol constituye uno de los mayores
problemas de la medicina y de la salud pública en las sociedades modernas. España es
uno de los países con un mayor porcentaje de alcohólicos. El alcoholismo puede alterar
el funcionamiento de órganos produciendo cirrosis hepática, pancreatitis,
miocardiopatía alcohólica, neuropatía, etc. Una de las primeras alteraciones es la
acumulación de grasa en el hígado (esteatosis hepática).

La principal vía oxidativa para metabolizar el etanol en el hígado es mediante el enzima

alcoholdeshidrogenasa (ADH) que cataliza la siguiente reacción en el citosol:

etanol + NAD+ → acetaldehido + NADH + H+

El acetaldehído es oxidado en la mitocondria (también en citosol) a acetato por el

enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH):

acetaldehido + NAD+ → acetato + NADH + H+

El acetato producido abandona el hígado y es metabolizado en otros tejidos, aunque

una partepuede ser metabolizado por el propio hígado.

A) Razona como se pueden acumular grasas (triacilglicéridos) en el hígado como resultado del metabolismo del etanol,
suponiendo que no hay problemas de malnutrición.
Podemos hablar de diferentes procesos por los que se puede dar la acumulación de grasas en el hígado.
Betaoxidación inhibida. El exceso de Acetil-Coa y NADH frena la betaoxidación. Cuando se metaboliza el alcohol en las
reacciones catalizadas por la alcohol deshidrogenasa y la aldehído deshidrogenasa, se acumula NADH y se frena la betaoxidación
de ácidos grasos. Esto provocará la acumulación de triacilglicéridos en el hígado.
Ciclo de Krebs inhibido. Las deshidrogenasas reguladoras del ciclo están inhibidas por el NADH. La citrato sintasa también está
regulada e inhibida por el NADH. La malato deshidrogenasa en el hígado metaboliza en dirección contraria debido al exceso de
NADH, es decir, de oxalacetato a malato. El malato sale al citosol, donde el enzima málico lo transforma en piruvato y NADPH.
Posteriormente, el piruvato pasa a lactato por la lactato deshidrogenasa y así se acaba produciendo una acidosis láctica.
Además, el Acetil-CoA de la mitocondria no tiene transportadores para salir, ni tampoco puede oxidarse en CO2 en el Ciclo de
Krebs porque este está inhibido. Por ello, se acumula en la mitocondria del hígado y se produce la síntesis de cuerpos cetónicos.

También tiene lugar la síntesis de ácidos grasos. En condiciones normales, la síntesis se produce cuando hay una ingesta
elevada de glucosa, a partir de Acetil-CoA del citosol en dos etapas: el Acetil se transforma en Malonil-CoA y este junto
con otro acetil forma el ácido graso. Más específicamente, la glucosa ingerida es metabolizada a piruvato. Este pasa al
interior de la mitocondria y es transformado en Acetil-CoA, el cual entrará en el Ciclo de Krebs. Una vez aquí, no puede salir de la
mitocondria porque no hay transportador de Acetil-CoA. La citrato sintasa lo transforma en citrato, que sí puede salir de la
mitocondria gracias a un transportador. Una vez en el citosol, la citrato liasa hace la reacción contraria desdoblando el citrato en
oxalacetato y Acetil-CoA. De esta manera, el Acetil-CoA ya puede ser utilizado para la síntesis de ácidos grasos. En cambio, el
oxalacetato se recicla en forma de piruvato y vuelve a entrar en el proceso. Así pues, en condiciones normales el Acetil-CoA del
citosol necesario para la síntesis de ácidos grasos proviene de la mitocondria (del ciclo de Krebs) en forma de citrato. En el
alcoholismo crónico, la enzima citrato sintasa está inhibida por el exceso de NADH, el oxalacetato realiza la reacción hacia malato
y todo este proceso no se da.
Por otro lado, el Malonil-CoA que se genera durante este proceso de síntesis de ácidos grasos es el encargado de la
regulación de la entrada de ácidos grasos (Acil-CoA) en la mitocondria:
- Si hay Malonil-Coa, no entran ácidos grasos en la mitocondria y por tanto no tiene lugar la betaoxidación.

- Si no hay Malonil-CoA, sí entran ácidos grasos en la mitocondria y por tanto tiene lugar la betaoxidación.

En el caso del consumo crónico de alcohol, hay síntesis de ácidos grasos a partir de productos del metabolismo del
alcohol (acetato 1) y del poder reductor (NAPH) que proporciona la reacción de la malato deshidrogenasa. Como se ha
explicado, con la síntesis de ácidos grasos se producirá Malonil-CoA, que no dejará entrar los ácidos grasos en la
mitocondria e inhibirá la betaoxidación, y del Acetil-CoA que se acumule en el citosol se sintetizarán triglicéridos.

1
La Acetil-CoA sintetasa cataliza la transformación del acetato a Acetil-Coa en el citosol.
3
También en condiciones normales se incorporan ácidos grasos de la dieta y se degradan a Acil-CoA. Este entra en la
mitocondria, se oxida y forma Acetil-CoA. En el alcoholismo crónico, el Acil-CoA no puede entrar en la mitocondria
por el Malonil-CoA de la síntesis de ácidos grasos y se acumula en forma de triglicéridos en el citosol.
Por tanto, ya sean los triglicéridos incorporados con la dieta como los ácidos grasos sintetizados, se acumulan en el hígado
porque no pueden entrar en el interior de la mitocondria y dan lugar a esteatosis hepática.

B) El alcoholismo crónico suele producir malnutrición, ya que se sustituyen las Kcal de otros nutrientes por lasque se obtienen
del consumo de alcohol (malnutrición primaria), y el daño ocasionado en distintos tejidos (intestino, páncreas, hígado) provoca
una ineficaz digestión o absorción de nutrientes (malnutrición secundaria). La malnutrición incrementa todavía más la
acumulación de grasas en el hígado de un alcohólico ¿Cómo es esto posible?

En condiciones normales, los ácidos grasos sintetizados por el hígado son transportados al tejido adiposo a través de las VLDL2.
Estos ácidos grasos sintetizados son proinflamatorios, es decir, inducen inflamación en el hígado y provocan que no funcione
correctamente. En los alcohólicos se da este proceso de inflamación y como consecuencia el hígado tiene poca capacidad de
generar VLDL. Por eso, los triglicéridos que se han sintetizado a partir de la nueva síntesis de ácidos grasos no pueden ser
empaquetados por las VLDL, de modo que no son transportados a tejido adiposo y se acumulan en el hígado (esteatosis
hepática). Las gotas de grasa que se llegan a generar son más grandes que los propios núcleos de los hepatocitos y acaban
derivando en fibrosis, cirrosis, cáncer, etc.
Por otro lado, no hay gluconeogénesis porque el exceso de NADH ha desplazado la reacción que da lugar a los precursores. Y si
además existe malnutrición, predominará la actividad del glucagón y en el tejido adiposo se movilizarán los ácidos grasos, los
cuales le llegarán al hígado (aquí el NADH sigue estando elevado por el metabolismo del alcohol). Por tanto, a pesar de la
malnutrición sí que hay acumulación de grasas porque como no hay VLDL, no se exportarán las grasas del hígado y se
acumularán en este.

En conclusión, ya sea por la ingesta de grasas de la dieta como por la movilización de las grasas del tejido adiposo, hay
acumulación de grasas en el hígado.

2
VLDL transporte de triglicéridos endógenos (sintetizados por el hígado) a tejido adiposo
HDL capta colesterol de los tejidos
LDL transporte de colesterol a los tejidos
Quilomicrones: transporte de triglicéridos exógenos (de la dieta) hasta el hígado y otros tejidos extrahepáticos

4
 SAT 7
METABOLISMO DE LÍPIDOS
 SAT- 7 (20 DE ABRIL DE 2021). METABOLISMO DE LÍPIDOS.

1.- Sin esas cubiertas lipídicas, no habría vacunas de mRNA para COVID-19. De entrada, los lípidos no
caen muy bien, tienen mala fama. Sin embargo, en este interesante artículo, Ryan Cross explica cómo se
desarrollaron las vacunas de mRNA que se utilizan actualmente en la pandemia causada por COVID-19. Nos
sorprenderá todo el conocimiento científico que hay detrás de estas vacunas y tal vez acabemos pensando que,
después de todo, los lípidos no son tan malos.

https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-delivery/Without-lipid-shells-mRNA-vaccines/99/i8

A) Cita los 4 tipos de lípidos que encontramos mayoritariamente en las vacunas de mRNA para COVID-19.

Mayoritariamente los lípidos utilizados en las vacunas COVID-19 son; lípidos ionizables cuyas cargas positivas se
unen a un esqueleto cargado negativamente del ARNm, lípidos pegilados que ayudan a estabilizar la partícula y
fosfolípidos y moléculas de colesterol que contribuyen a la estructura de la partícula.

El mensajero con carga negativa primero se hace una disolución a PH ácido y a medida que va aumentando el pH
se va a ir uniendo. La novedad es poner polietinil lípido.

B) ¿Qué diferencias estructurales hay entre los liposomas y las nanopartículas lipídicas (LNP) utilizadas en las
vacunas de mRNA? ¿Qué diferencia hay entre una LNP y una lipoproteína o una micela?

Un liposoma es una partícula formada por una bicapa de fosfolípidos, colesterol y fosfatidilcolina (activa la PKA
deshaciendo los triacilglicéridos de debajo de la epidermis) que se agrega espontáneamente formando una micela
hueca en su interior. Los LNP modernos se remontan a trabajar en liposomas, esferas de lípidos huecas a menudo
compuestas por solo dos o tres tipos de lípidos, pero que cuentan con lípidos cargados positivamente a un pH ácido
y neutros a pH sanguíneo. A diferencia de las micelas las LNP no están vacías por dentro, sino que pueden contener
otros lípidos y ácidos nucleicos en su interior (ARNip)

C) ¿Qué son los lípidos PEGilados y que función tienen en las vacunas de mRNA?

Los lípidos pegilados son partículas artificiales. El PEG es

polietilenglicol es la modificación química añadiéndoles un El PEG es una molécula que posee muchos grupos éter. El
polímero muy largo (el cual puede tener más de 60 unidades). oxígeno es electronegativo, tiene cierta asimetría y
distribución de cargas. Esta característica hará al oxígeno
Son cadenas de glicolpolietileno que se une a las cabezas de los muy hidrofílico. Con lo cual esta partícula tendrá un tamaño
lípidos y tienen funciones importantes en la LNP ya que la mucho mayor, debido a que se solapan muchas partículas del
estabilizan. Ayuda a controlar el tamaño de las partículas agua. Esto hace que a su vez disminuya su función vía renal.
durante la formación, impide que se agrupen y proteger las
partículas de que se han detectado en miedo el sistema inmunitario.

Estos lípidos enmascaran a la nanopartícula del sistema inmune del huésped, con lo cual haces que el cuerpo no lo
rechace, ya que es una molécula con baja inmunogenicidad. Además, aumenta su tamaño aerodinámico.

El PEG ayuda a controlar el tamaño de las partículas durante la formulación, evita que las partículas se agreguen en
el almacenamiento e inicialmente protege a las partículas para que no sean detectadas por las proteínas del sistema
inmunológico en el cuerpo.

Evita que las LNP se unan a las proteínas que ayudan a transportarlas al interior de las células. Debido a que el PEG
prolonga la vida útil de las partículas en el cuerpo, el sistema inmunológico tiene más tiempo para detectar las
partículas y comenzar a generar una respuesta de anticuerpos.

D) ¿Tenemos lípidos catiónicos en nuestras células? ¿Cuál es la función de los lípidos ionizables (catiónicos) en las
vacunas de mRNA?

No hay lípidos catiónicos en nuestras células ya que en la naturaleza no se encuentran. Son muy tóxicos y romper
las membranas celulares. Se unen a las cargas negativas de mRNA. En nuestras células tenemos muchos lípidos con
carga eléctrica (unos con carga negativa, otros que, aunque tengan carga negativa la carga neta es 0, …).

El interior ácido del endosoma protonado las cabezas de los lípidos ionizables (son neutros en sangre pero
protonados en pH ácidos) y los carga positivamente. Esta carga positiva provoca un cambio en la forma de la
nanopartícula lipídica, lo que ayuda a liberar del endosoma la nanopartícula lipídica y el mRNA al citoplasma para
que pueda ir a los ribosomas. Por lo que, al juntarse, van a proteger al RNA que es una molécula muy sensible, muy
inestable y de vida media muy corta.

Con la unión desde los lípidos catiónicos de LNP y los fosfolípidos aniónicos de la membrana endosómica se volverán
ácidos y hacen que las cargas positivas de la nanopartícula hacen que se desestabilicen y esto es lo que nos permite
liberar el mensajero.

Por lo tanto, lo que conseguimos con estos lípidos catiónicos es que en el lisosoma están protegidos y no se
degradan. Entonces cuando el lisosoma se desorganiza y libera su contenido estos lípidos pierden parte de su carga
y el RNA se libera al citosol celular. Y cuando este RNA lo encuentran los ribosomas empiezan a traducirlo y a
sintetizar la proteína.

2.- Veneno de serpiente y metabolismo de los fosfolípidos. Los venenos de la serpiente de cascabel y de la cobra
contienen fosfolipasa A2. El veneno produce hemólisis generalizada disolviendo la membrana de los eritrocitos. El
dolor y la inflamación causados por la mordedura de serpiente pueden tratarse con ciertos esteroides.

A) ¿Por qué la fosfolipasa A2 del veneno causa hemólisis?

Las fosfolipasas son enzimas que hidrolizan los enlaces éster de los fosfolípidos concretamente del segundo ácido
graso y libera acido araquidónico y como consecuencia nos quedan monoacilgliceroles libres y tiene unas
propiedades como un jabón y hace que se disuelvan las membranas plasmáticas, concretamente en la membrana
de los eritrocitos.

Como consecuencia de estas reacciones de hidrólisis, se generan numerosos productos que controlan gran parte
de la señalización celular. La fosfolipasa A2 es una enzima clave en este sentido, debido a su papel como el principal
generador de ácido araquidónico libre, precursor común de los eicosanoides, una familia de compuestos con
múltiples funciones en inflamación.

La fosfolipasa A2 se llama así por que hidroliza el ácido graso que está en posición 2. El producto de está reacción
de hidrólisis es un ácido graso y un lisofosfolípido (glicerol con un ácido graso, un grupo fosfato y un alcohol).
Las fosfolipasas A de secreción son producidas por numerosas células bajo la acción de diferentes estímulos como
la interleucina-1, el factor de necrosis tumoral α y los lipopolisacáridos, los cuales provocan su acumulación en los
líquidos inflamatorios y en el plasma de pacientes con diversas enfermedades inflamatorias.

La hidrólisis de fosfolípidos de la membrana del eritrocito (fosfatidilcolina) a causa de la fosfolipasa A2 da lugar a

lisofosfolípidos con un solo ácido graso (forman micelas) que actúan como detergente emulsionando la membrana
eritrocitaria y dando lugar a micelas. Esto es lo que ocasiona la hemólisis de los eritrocitos, Además, la pérdida de
un ácido graso (ácido araquidónico) desestabiliza las membranas y por eso estas lisan.

Hay 12 o 15 genes que codifican para diferentes A2, que se expresan en diferentes
tejidos. Y en total se conocen 24 o 25 fosfolipasas A2, pero muchas de ellas tienen
en común que hidrolizan en posición 2. Generalmente, el ácido graso en posición 2
suele ser el ácido araquidónico.

El ácido araquidónico suele estar en posición 2 en los fosfolípidos. Además, los

fosfolípidos en posición 1 suelen ser saturados y los que se encuentran en posición
2 suelen ser insaturados

B) ¿Por qué algunos esteroides se utilizan como tratamiento?

Los esteroides contribuyen a reducir la inflamación y el dolor causados por la mordedura, neutralizando así algunos
de los efectos del veneno. En cierto modo actúa como un antiinflamatorio, impidiendo la síntesis de los mediadores
causantes de la inflamación de los tejidos: las prostaglandinas deteniendo así el proceso de inflamación.

Cuando se libera el ácido araquidónico y a partir de los COX y LOX se generan las prostaglandinas, leucotrienos,
contracción de la musculatura lisa muy importante contra el asma y tromboxanos, implicados en la coagulación.
Por lo que podemos bajar la inflamación y el dolor inhibiendo la COX mediante antinflamatorios no esteroides.
Mientras que sí inhibimos la Fosfolipasa A2 lo hacemos con cortisona que es un antiinflamatorio esteroideo.

El cortisol es un antinflamatorio natural fisiológico ya que inhibe la fosfolipasa A2. Otros antiinflamatorios esteroides
producen algunas modificaciones químicas, que llevan a la síntesis de agentes más estables, más potentes y con
menos efectos secundarios como la prednisona. La prednisona inhibe la acción de la fosfolipasa A2, provocando
que no se libere ácido araquidónico a partir del carbono 2 del glicerol (precursor de icosanoides). De forma que se
inhibe la producción de tromboxanos y leucotrienos inhibiendo el dolor, la inflamación y la coagulación sanguínea.

Las prostanglandinas pueden actuar inhibiendo la secreción de ácido clorhídrico en las células parietales del
estómago, de forma que si se toma aspirina o ibuprofeno inhibes la síntesis de esa prostanglandina y se inhibe la
secreción de clorhídrico. Esa enzima es la COX1. Recientemente se han desarrollado antiinflamatorios que no son
agresivos para el estómago ya que son selectivos de la COX2, y por lo tanto no tienen actividad en el estómago.
3.- El asombroso caso del hombre que comía 25 huevos al día.

He always soft-boiled the eggs and ate them throughout the day. He kept a
careful record, egg by egg, of the number ingested each day. The nurse at the
retirement home confirmed the daily delivery to him of approximately two
dozen eggs. A psychiatrist and a clinical psychologist had characterized this
unusual eating habit as compulsive behavior, based on complex psychological
factors. Efforts to modify the behavior had been unsuccessful. The patient
stated, "Eating these eggs ruins my life, but I can't help it." Normal Plasma
Cholesterol in an 88-Year-Old Man Who Eats 25 Eggs a Day — Mechanisms of
Adaptation Fred Kern, Jr., M.D. New England Journal of Medicine 1991;
324:896-899.

Sorprendentemente, esta persona presentaba niveles normales de colesterol

en sangre (por debajo de 200 mg/dl), y no tenía aterosclerosis. En la siguiente gráfica se analizan los niveles de
ácidos biliares en el paciente, y se comparan con individuos normales que siguen una dieta baja o alta en colesterol:

Size of the Bile-Acid Pool and Amount of Bile Acids Synthesized Daily in the Normal Subjects
Following the Low- Cholesterol (Stippled Bars) and High-Cholesterol (Hatched Bars) Diets and in
the Patient (Solid Bars). Kern F Jr. N Engl J Med 1991;324:896-899.

A) ¿Explican estos resultados por qué el paciente no tenía hipercolesterolemia?

Sí, su intestino no absorbe tanto colesterol como el de una persona normal debido a que tiene aumentada la
concentración de ácidos y sales biliares por lo que este colesterol se transforma en ellas, la única forma de
eliminarlo. Los ácidos biliares y sus derivados (sales) son derivados del colesterol relativamente hidrófilos
sintetizados en el hígado y que actúan como emulgentes en el intestino delgado donde convierten grandes
partículas de grasa en pequeñas micelas con lo que se aumenta mucho la superficie sobre la que pueden actuar las
micelas digestivas.

Estos ácidos biliares y derivados se almacenan en la vesícula biliar y se secretan en el duodeno junto con una
pequeña cantidad de colesterol en la bilis, son la única forma de eliminación de colesterol. Los ácidos biliares
conjugados con glicina o taurina dan lugar a las sales biliares. Tanto uno como otros son potentes detergentes que
emulsionan las grasas y el colesterol en el intestino. Los niveles altos de colesterol inhiben a la HMG-CoA reductasa
por lo que el acetil-coA no puede ser transformado en malonato y por tanto se inhibe la síntesis de colesterol.

B) Cita las distintas adaptaciones metabólicas que podrían tener lugar en el organismo para evitar tener
hipercolesterolemia cuando se sigue una dieta alta en colesterol.

Para controlar el colesterol, regularemos el transportador de colesterol de los enterocitos por ello para inhibir la
absorción se suministran fármacos o fitoesteroles, que competirán con el colesterol para ser absorbidos por el
intestino y así no se absorberá el colesterol restante. Pero si podemos deducir que la síntesis endógena de colesterol
estaba reducida respecto a los individuos control (es de suponer que la HMG-CoA reductasa estaba inhibida por
colesterol). Finalmente, el hígado sintetizaba elevadas cantidades de ácidos y sales biliares. El pool de ácidos biliares
en esta persona era el doble de lo normal por ello el colesterol era eliminado a través de las heces con mayor
efectividad que en el resto de los individuos. Para regular este exceso de colesterol se aumentará el pool para
eliminarlo.

También se puede evitar el hipercolesterolemia mediante fármacos como:

- La colestiramina (resina catiónica) que tiene cargas positivas lo que hace el eliminar las sales biliares que tiene
cargas negativas y como consecuencia eliminas más colesterol. Es una técnica para casos extremos.

- Los fitoesteroles es lo que tiene el Danacol y también disminuye el colesterol y las sales biliares y una función
principal de los fitoesteroles es competir con el colesterol animal para meterse dentro de las micelas y las micelas
tiene más apetencias el colesterol vegetal. Y aunque tú absorbas colesterol animal lo que va a pasar es que lo vas a
expulsar.

4.- La dieta Atkins, conocida también como dieta cetogénica, se basa en disminuir la ingesta de carbohidratos e
incrementar la de grasas, sin alterar la ingesta total de calorías. No hay consenso médico sobre si esta dieta es
realmente efectiva.

A) ¿Como es posible que una dieta rica en lípidos no incremente el tejido adiposo?

La dieta Atkins es una dieta que se basa en disminuir la ingesta de carbohidratos e incrementar la ingesta de grasas
sin alterar la ingesta total de calorías.

Se pierde peso porque, al haber pocos carbohidratos en la dieta, el pico de insulina tras la ingesta es mucho menor.
En consecuencia, adrenalina y glucagón movilizan grasa del tejido adiposo para proveer a músculo e hígado de
ácidos grasos. Las grasas ingeridas transportadas en quilomicrones se depositan preferiblemente en el músculo y
no en tejido adiposo por la activación de la lipoproteína lipasa muscular y la inhibición de la enzima LPL del adiposo.
Básicamente se trata de mantener el metabolismo en estado de ayuno, pero ayunar. No hay peligro de pérdida de
masa muscular para mantener la glucemia por gluconeogénesis, el hígado puede utilizar los aminoácidos de la
proteína de la dieta, que es abundante.

B) ¿Tiene algún riesgo para la salud seguir esta dieta?

Lo que hacen estas dietas, proteicas, es que el cuerpo se crea que estamos son ayuno empezamos a degradar tejido
adiposo y así adelgazamos. El peligro que tienen es que se degrada glucógeno y se sintetizas cuerpos cetónicos.
Los ácidos grasos realizan la beta oxidación y lo que hacen es dar acetil-coa. Pero en cambio lo que ocurre es que el
oxalacetato pasa a PEP y hará glucogenogénesis, no se inicia el ciclo de Krebs. El oxalacetato vendrá por
transaminación de la alanina y se degradan los aa y se libera NH3+ y se producen problemas renales. Y una
acumulación de cuerpos cetónicos lo que haces es inducir a una cetoacidosis, lo cual puede dar lugar a un coma en
un caso extremo.
 SAT 8
METABOLISMO DE LOS
COMPUESTOS NITROGENADOS
 SAT 8 METABOLISMO DE COMPUESTOS NITROGENADOS

1.- RL es una neonato de 38 horas que ha sido ingresada en urgencias tras una convulsión. Ha nacido de un
embarazo a término y de un parto normal. Su aspecto al nacer era normal, pero después de empezar a beber
leche resultó irritable, letárgico e hipotérmico. Más tarde comió muy poco, tenía vómitos, su respiración era
muy rápida y a las 38 horas sufrió la convulsión que determinó que lo llevasen a urgencias.

Otros datos relevantes: el análisis de sangre mostró alcalosis, hiperamonemia e hipouricemia. En una biopsia
hepática, se observaron concentraciones altas de argininosuccinato y citrulina; mientras que la arginina era
mucho más baja de lo normal. Diagnóstico: se llevaron a cabo pruebas bioquímicas que permitieron la
detección de deficiencias parciales de la enzima argininosuccinat liasa.

Tratamiento: hemodiálisis inicial para eliminar el amoníaco. Luego se le administró fenilbutirato sódico y
benzoato de sodio. Se hicieron las siguientes recomendaciones dietéticas permanentes (para toda la vida):
restricción de proteínas, administración de suplementos en base a aminoácidos esenciales, administración de
suplementos de arginina y administración diaria de fenilbutirato sódico y benzoato de sodio.

1.1- ¿Qué se entiende por hiperamonemia y por hipouricemia?

La hiperamonemia son concentraciones elevadas de amonio en sangre, en el adulto sobre los 15mg/dl y en
los neonatos suele ser mayor a los 20 mg/dl por que se encuentran en crecimiento, y por lo tanto no tiene la
misma capacidad metabólica y eso hace que muchas rutas se vean afectadas.

La hipouricemia se produce cuando los niveles plamáticos de ácido úrico son menores a 50 mg/dl.

1.2- ¿Qué vía metabólica ha alterado este paciente?

Se va a ver afectado o alterado principalmente el Ciclo de la Urea. El Ciclo de la Urea está compuesto por
varias reacciones como la Formación de cirtulina, formación del carbamil fosfato y formación y rotura del
arginosuccinato. Por lo que, las variaciones de las concentraciones de los sustratos afectarán a la reacción.
Además, como dice el enunciado, el paciente presenta un déficit de la enzima argininosuccinato, lo cual
implica problemas en la eliminación del nitrógeno y acumulación de amonio (por lo que, al aumentar las
concentraciones de amonio en sangre, el paciente sufrirá de hiperamonemia).

1.3- ¿Cuál es la base bioquímica de la administración de fenilbutirato sódico y benzoato

sódico? (Aquí hay un diagrama para ayudar a responder a la pregunta.)

El fenilbutirato es oxidado a fenilacetato (por beta-oxidación) y es capaz de ser activado

a fenilacetil-CoA, el cual puede reaccionar con la Glutamina (liberando el HSCoA) y dando
lugar a un derivado que incorpora la glutamina, que es el fenilacetilglutamina, el cual es
posteriormente excretado (eliminándose así los dos N aportados por la Glutamina).

Es decir, se van a conjugar con los dos aminoácidos y los eliminan.

1
1.4- ¿Cuál es la base bioquímica de las recomendaciones dietéticas?

Restricción de proteínas à Al disminuir la necesidad diaria de excreción de N, las proteínas no se almacenan

y además se recambian diariamente.

Suplemento de aminoácido esencial à El recambio diario de proteínas comporta que si no se ingieren

suficientes (debido a la restricción proteica recomendada) el organismo degrada algunas proteínas
endógenas para obtener los aminoácidos esenciales para re-sintetizar unos con otros.

Arg suplementos à permiten que se vaya eliminando N (aunque no se forme urea); se puede formar Ornitina,
y esta puede formar Citrulina, esta argininosuccinato y esta se puede ir eliminando.

NOTA: Si no se suplementase con arginina, se iría “vaciando” la argininosuccinato debido a que no se puede
volver a re-sintetizar Ornitina, imprescindible para condensarse con el Carbamil Fosfato. La arginina también
es fundamental para activar alostéricamente la carbamil fosfato sintetasa I. Y por lo tanto, es fundamental
para activar el ciclo de la Urea.

2- Un bebé nacido y sin ninguna alteración aparente, en el segundo día presentó ictericia, con un valor de
bilirrubina en plasma de 150 μmol/L (8,8 mg/dL), (valores normales: 0,3-1 mg/dL) Fue tratado durante unos
días con fototerapia de luz fluorescente azul, antes de enviarla a casa.
2.1- Describe brevemente lo que significa la ictericia.

La ictericia en recién nacidos sucede cuando un bebé presenta altos niveles de bilirrubina (>50 micromol/L)
en la sangre. La bilirrubina es una sustancia amarilla que el cuerpo produce cuando reemplaza a los glóbulos
rojos viejos. Además, la ictericia provoca que la piel y la esclerótica de los ojos del bebé sean amarillas.
También se da por un daño hepático o una deficiencia de la enzima que genera la glucuronación.
Una hiperbilirrubinemia es un concepto que indica unos valores de bilirrubina plasmática superior a la
normalidad.

2.2- ¿Cuál es el objetivo de la fototerapia?

La fototerapia es una técnica que se usa para disminuir los niveles de bilirrubina en sangre mediante la
isomerización de la bilirrubina. Eso lo destruirá y lo hará más soluble.

Son radiaciones fotoquímicas de tipo:

- Foto isomerización conformacional: rápida conversión pero reversible.

o Para cambiar de conformación es necesario romper enlaces pero no se altera la
molécula.
- Foto isomerización estructural: eficaz, Lumirubina de mayor rapidez de excreción e
irreversible.
- Foto oxidación: productos polares excretados en orina

Todos los anillos porfirínicos suelen absorber y emitir luz. Tienen capacidad
de absorber luz. La bilirrubina absorbe la franja de luz azul (entre 400 y 500).

2
Al someter al bebé a luz azul, lo que hacemos es que la bilirrubina capte esta longitud de onda y se destruya,
ya que va a provocar que se lleven a cabo una serie de reacciones como la isomerización, que causará su
destrucción.

2.3- En los bebés prematuros, el aumento de la bilirrubina plasmática puede ser incluso mayor que el de este
bebé y alcanza su máximo 10 días después del nacimiento. Con la ayuda de las siguientes figuras, razona
bioquímicamente por qué.

La mayoría de los bebés prematuros presentan ictericia durante las primeras 48 horas. Esto se debe a la
insuficiencia temporal en la conjugación de la bilirrubina en el hígado.
En el hígado, tras un proceso de glucuronización (hidratación) la bilirrubina se transforma en bilirrubina-
diglucurónido. Esta reacción está catalizada por la enzima bilirrubina UDP-glucuronosil-transferasa. Sin
embargo, esta enzima se encuentra en concentraciones bajas en el nacimiento, y por lo tanto, los bebés
tienen problemas para conjugar la bilirrubina.
La bilirrubina no conjugada puede atravesar la barrera hematoencefálica y en concentraciones elevadas es
neurotóxica.

3.- LMJ es un joven de 22 años que tuvo que ir a la sala de emergencias debido a
un dolor agudo en las articulaciones en la base de su pulgar. Era la primera vez
que sufría dolor en las articulaciones. El líquido fue extraído de la articulación
carpometacarpiana del pulgar y dio negativo para los microorganismos, pero
positivo para cristales de urato monosodico en forma de aguja, (ver Figura).

Se le recetaron antiinflamatorios y lo llamaron después de 10 días del CAP para

una revisión.

Otros datos de interés: los resultados de una muestra de orina de 24 horas y las pruebas analíticas mostraron

3
que el urato sanguíneo era de 9 mg/dL (intervalo normal: 2,5 - 8,0 mg/dL). La edad inusualmente temprana
de este cuadro clínico sugirió una enzimopatía del metabolismo de la purina, razón por la cual se le pidió más
pruebas analíticas.

Diagnóstico: un ataque de gota. El análisis mostró que tenía una forma PRPP sintética con más actividad
enzimática de lo normal.

Tratamiento: se le recetó alopurinol para el ataque agudo de gota y se le dieron algunas recomendaciones
dietéticas

3.1- ¿Qué es y de dónde viene la "urate monosodica"?

Es la sal monosódica del ácido úrico que es el producto final del catabolismo de las purinas. Es normal que se
haga sal con sodio por el hecho de que es muy abundante este ion.

3.2- ¿Qué relación puede haber entre un aumento de la actividad aumentada de PRPP sintetasa y la
sobreproducción de ácido úrico?

Tanto en la síntesis en novo como de recuperación de bases púricas (hipoxantina y guanina) se necesita PRPP.
Esto genera un aumento o exceso de la producción de nucleótidos, y como aumenta la concentración de los
nucleótidos púricos aumentará también su eliminación como ácido úrico.

3.3- El tratamiento con "alopurinol" ¿es un tratamiento sintomático o permite curar el origen de la
enfermedad?

Es un tratamiento sintomático; en el organismo el alopurinol se oxida a oxipurinol por la Xantina Oxidasa, y

actúa como inhibidor no competitivo de este enzima. Esto permite que quede más hipoxantina y xantina sin
oxidar, y como son más hidrosolubles que el úrico, no forman cristales y por tanto baja el dolor articular.

3.4- Indica y argumenta, algunas recomendaciones dietéticas.

Algunas de las recomendaciones dietéticas son disminuir la ingesta de carne roja por que la carne tiene ADN
en el núcleo celular y por tanto, incrementa la necesidad de degradación de nucleótidos, y también se
recomienda beber mucha agua.

4
4. La fenilcetonuria (búsqueda con libros) es un defecto metabólico que debe detectarse en los primeros días
de vida, ya que si no se toman medidas dietéticas tiene graves consecuencias neurológicas.

4.1- ¿A qué deficiencia enzimática se atribuye este trastorno?

La fenilcetonuria es un error congénito del metabolismo causado por una deficiencia en la enzima fenilalanina
hidroxilasa.

4.2- ¿Qué metabolito se acumula en plasma debido a esta deficiencia enzimática?

En condiciones normales, la enzima fenilalanina hidroxilasa cataliza la conversión de fenilalanina a tirosina, pero
si esta está ausente se acumulará fenilalanina, que es el sustrato de la reacción. No obstante, también se
acumularán metabolitos derivados de la fenilalanina, como el fenilpiruvato y el fenilactato.

4.3- ¿Qué aminoácido es esencial para los pacientes con fenilcetonuria y, por otro lado, no es para las personas
que no presentan esta enfermedad?

La tirosina porque es el precursor de la fenilcetonuria.

Mediante la enzima fenilalanina hidroxilasa vamos a sintetizar tirosina a partir de la fenilalanina. Debido a que
este enzima no funciona (en pacientes con fenilcetonuria) se acumula fenilpiruvato, su acumulación
provocará trastornos neurológicos. La fenilalanina es un aminoácido esencial y a través de esta enzima se
puede transformar en tirosina, y por eso la tirosina no es un aminoácido esencial. Sin embargo, en aquellas
personas que presentan deficiencia en la enzima fenilalanina hidroxilasa, la tirosina se convertirá en una
enzima esencial.

4.4- ¿Por qué se aconseja a los pacientes diagnosticados con fenilcetonuria no consumir productos que
contengan el edulcorante artificial Aspartamo?

El Aspartamo está formado por fenilalanina y ácido aspártico. En su metabolismo al final nos daría fenilalanina,
y si no tenemos fenilil hidroxilasa no podemos formar tirosina y la convertiremos fenil piruvato, esto
provocará un aumento de la toxicidad en sangre.

5
 PLAB 2
SEPARACIÓN DE LOS LÍPIDOS
SÉRICOS
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ÍNDEX

ANÀLISI LÍPIDS SÈRICS

I. SEPARACIÓ DE COLESTEROL I LÍPIDS SÈRICS PER CROMATOGRAFIA EN CAPA

FINA EN GEL DE SÍLICE .............................................................................. 5
i. FONAMENTS TEÒRICS......................................................................... 5
ii. PRÀCTICA ........................................................................................... 6
Protocol ..................................................................................................... 7
Resultat de la cromatografia de capa fina ................................................ 8
Qüestions .................................................................................................. 9

II. DETERMINACIÓ DE LA CONCENTRACIÓ DE COLESTEROL TOTAL ............... 11

i. FONAMENTS TEÒRICS ..................................................................... 11
ii. PRÀCTICA ....................................................................................... 12
A) Preparació d’una recta patró .......................................................... 13
B) Assaig enzimàtic-colorimètric ........................................................ 13
Residus .................................................................................................. 13
Resultats................................................................................................ 14
Qüestions .............................................................................................. 14

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ANÀLISI DE LÍPIDS SÈRICS

Utilitzar
la vitrina
de gasos

I. SEPARACIÓ DE COLESTEROL I LÍPIDS SÈRICS PER CROMATOGRAFIA EN CAPA FINA EN GEL

DE SÍLICE

i. FONAMENTS TEÒRICS

La cromatografia en capa fina (Thin Layer Chromatography o TLC) ha estat, sens dubte, un dels
mètodes de separació més versàtils i àmpliament utilitzat, ja que presenta vàries avantatges:
alta sensibilitat, rapidesa de la separació, baix cost, bona reproductibilitat, un gran nombre de
components comercialment disponibles, etc. Molts dels mètodes estàndard en la indústria
química, la toxicologia ambiental, la química d'aliments, d’aigua, de productes inorgànics i en
l'anàlisi de plaguicides, tints, cosmètics, etc. utilitzen la TLC com a mètode d’anàlisi.

Com tota cromatografia, la TLC consta de dos components principals: la fase estacionària
(generalment en estat sòlid) i la fase mòbil (generalment en estat líquid, Figura 1A). La
cromatografia en capa fina és exactament el que el nom indica: una fina capa uniforme de gel
de sílice dipositada sobre un suport de vidre. Aquesta capa de sílice (Figura 1B) és la fase
estacionària, tot i que, en altres casos, el gel pot estar format per altres polímers (per exemple,
cel·lulosa). La fase mòbil és un solvent adequat o una barreja de solvents. A mesura que la fase
mòbil comença a moure’s per la fase estacionaria, els components de la barreja se separaran en
base a dos factors:

1. La solubilitat de cada component en el solvent de la fase mòbil.

2. L’adsorció del compost a la fase estacionària. Això dependrà de la formació
d’interaccions febles entre les molècules del component i el gel de sílice.

Per a més informació:

• http://www.chemguide.co.uk/analysis/chromatography/thinlayer.html

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Figura 1A Figura 1B

Fase estacionària Cambra de

(Placa de vidre recoberta cromatografia
de gel de sílice)

Fase mòbil
Estructura típica
d’un gel se sílice

En aquesta pràctica es realitzarà la separació de lípids del sèrum mitjançant la tècnica de TLC.
Posteriorment s’identificaran els lípids separats mitjançant un revelat específic i es determinarà
la seva mobilitat cromatogràfica, mesurant el Rate flow o Coeficient de Repartiment (Rf =
distància recorreguda per la substància / distància recorreguda per la fase mòbil). Els lípids sèrics
s'obtindrà prèviament a partir de sèrum humà. Paral·lelament es prepararan mescles conegudes
de lípids, les quals s'utilitzaran com a patrons.
Vemos como a partir de una muestra homogénea, acabamos separando las diferentes proteínas del serum. Los lípidos
subirán por el gel en función de su polaridad y los resultados los compararemos con los estándar.

ii. PRÀCTICA

Material: - Placa de cromatografia de gel de sílice TLC

- Cambra de cromatografia
- Estufa a 120º C
- Tubs eppendorf
- Pipetes de 10 µL
- Polvoritzador

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Reactius: - Mostres d’extracció lipídica a partir de sèrum

- Solucions de lípids estàndard
- Fase mòbil: Èter de petroli*/dietilèter**/àcid acètic (79:20:1)

EMPRAR SOTA LA VITRINA DE GASOS!!!

*Èter de petroli: barreja d’hidrocarburs apolars. **Dietilèter

- Àcid fosfomolíbdic en etanol al 10%

EMPRAR SOTA LA VITRINA DE GASOS!!!

Protocol

1. Aplicació de la mostra - Sobre la placa de gel de sílice (ha d’estar perfectament

deshidratada, i per això es manté dins de l'estufa a 120 C un mínim de 30 min).

Figura 2. Aplicació de les mostres en la placa de gel de sílice

Es deixa la placa sobre un paper de filtre i, sense tocar la sílice amb els dits, es fa una línia
amb llapis a 2 cm d'un dels extrems de la placa. A sobre de la línia s'apliquen les mostres
provinents de l'extracció lipídica o dels patrons (solucions estàndard), utilitzant puntes de
pipeta. En l'aplicació cal evitar perforar la capa fina de gel de sílice amb la punta, procurar
que les taques tinguin un diàmetre inferior a 5 mm i controlar que entre les aplicacions hi
hagi una distància d'uns 2 cm (Figura 2). S'apliquen uns 20 µL aproximadament per
mostra. Aplicar una mostra control d’èsters de colesterol, colesterol, fosfolípids, àcids

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grassos i triglicèrids, una mostra de greix animal i dos sèrums de pacients (sèrum I i sèrum
II), un sense cap patologia (normal) i l’altre diagnosticat amb hipercolesterolèmia.
2. Desenvolupament de la cromatografia - La placa s'introdueix a la cambra de
cromatografia on hi ha la fase mòbil (a l’interior de la vitrina de gasos) . Es deixa córrer la
fase mòbil durant aproximadament 30 min. Després d'aquest temps es treu la placa de la
cambra i es marca la posició del front de la fase mòbil amb un llapis.
3. Revelat - Un cop seca la placa, es polvoritza amb àcid fosfomolíbdic i es deixa a l'estufa a
120 C fins que apareguin les taques corresponents als lípids separats.
Aplicamos 3 muestras de 6 microlitros respectivamente para obtener una mayor concentración de la muestra en un punto.

Resultats de la cromatografia de capa fina

Identifica cadascun dels lípids amb l'ajuda dels patrons, mesura la distància recorreguda i calcula
el seu Rf. Marca’ls a la fotografia de la cromatografia.
Todos los cálculos del Rf se realizan mediante la fórmula RF=b/a y sabiendo que a=11 cm y b es el resultado obtenido para
cada lípido.

Taula 1 Distància (cm) Rf

11 0
Fase mòbil

Àcids grassos 2’7 0’245

Colesterol lliure 1’5 0’14

Èsters de colesterol 10’5 0’96

0 0
Fosfolípids

4 0’37
Triglicèrids

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Qüestions
IMAGEN DE LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN EL GEL, EN EL DOCUMENTO DE LOS CÁLCULOS
1) Justifica breument el valor Rf dels lípids amb la polaritat dels grups químics presents a
aquestes molècules.

El colesterol se ha desplazado 1’5 cm debido a que en su estructura contiene como

grupo polar un -OH. Los ésteres de colesterol contienen un grupo carboxilo y un
grupo polar unido a este de modo que eso explica su gran desplazamiento por le gel
de sílice.

Los ácidos grasos contienen un grupo carboxilo y los triglicéridos, el -OH del glicerol.

Finalmente, los fosfolípidos son moléculas anfipáticas y que debido a que sus grupos
polares se esconden y los apolares se encuentran en contacto con el gel (polar) no
permite que estos se desplacen en el gel.

2) A quin tipus de lípid correspon la taca que no es desplaça del punt d’aplicació? Podries
explicar perquè no presenta migració? Se trata de fosfolípidos (explicado
anteriormente).

3) Quins components lipídics té la mostra de greix animal? Presenta colesterol (en baja cantidad),
fosfolípidos, triglicéridos y ácidos grasos. En mayor medida encontramos los triglicéridos.

4) Quins lípids estan presents en major quantitat al sèrum dels pacients? Són iguals
ambdues mostres? Las dos muestras no son iguales, en ambas muestras
encontramos colesterol y ésteres de este, triglicéridos y ácidos grasos (en menor
medida). Las diferencias observadas en ambas muestras y que concuerdan con la
siguiente práctica es que la muestra 2 contiene mayor cantidad de colesterol y sus
ésteres de este.

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Figura 3. Estructures del principals lípids del sèrum

Glicerol

Àcids grassos Colesterol Triglicèrids

Èsters de colesterol
Fosfolípids

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II. DETERMINACIÓ DE LA CONCENTRACIÓ DE COLESTEROL TOTAL

Objectiu

En aquesta pràctica es determinarà la concentració (mg/mL) de colesterol total per

espectrofotometria.

i. FONAMENTS TEÒRICS

El nivell de colesterol sanguini ha estat correlacionat sovint amb el risc de sofrir malalties
cardiovasculars. Per aquest motiu la quantificació del colesterol és important en les anàlisis
clíniques. Al plasma, tal i com passa amb la majoria dels lípids, el colesterol està associat a
diversos tipus de lipoproteïnes. L'origen del colesterol associat a les lipoproteïnes VLDL i LDL és
hepàtic i prové del metabolisme endogen, mentre que bona part del colesterol associat a les
lipoproteïnes HDL prové dels teixits perifèrics i té com a destí el fetge. Un nivell elevat de
colesterol a les HDL o a la resta de les lipoproteïnes pot tenir una significació fisiològica diferent
i per tant, és important fer una quantificació del colesterol HDL independent. Per altra banda, el
colesterol també s’ha revelat en els últims anys com un important regulador d’un gran nombre
de fenòmens de senyalització cel·lular a nivell de membrana plasmàtica.

El mètode que s'utilitza en aquesta pràctica (assaig enzimàtic - colorimètric) es basa en una
modificació enzimàtica tant del colesterol lliure com del colesterol esterificat per formar un
compost acolorit que es pot quantificar amb el espectrofotòmetre. Es determinarà colesterol
total com a exemple, però la identificació de colesterol HDL es faria de manera equivalent.
Utilitzarem dues mostres, un sèrum provinent d’un pacient sense patologia (normal) i un sèrum
d’un pacient amb hipercolesterolèmia.

Valors de referència de colesterol total en sèrum

Fins 200 mg/dL = 5,2 mmol/L Desitjable

200-239 mg/dL = 5,2 - 6,21 mmol/L Límit Alt

> 240 mg/dL = > 6,24 mmol/L Alt

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Reaccions que tenen lloc en l'assaig enzimàtic-colorimètric:

colesterol esterasa
Esters de colesterol + H2O → Colesterol + àcids grassos

colesterol oxidasa
Colesterol + ½ O2 + H2O → Colestenona + H2O2

Peroxidasa
2H2O2 + Fenol + 4-aminoantipirina → Quinonaimina + 4H2O

La quinonaimina és un compost de color vermell que absorbeix llum amb una λ de 500 nm i la
seva quantitat és proporcional al colesterol present en la mostra.

ii. PRÀCTICA

Material:

- Pipeta automàtica de 1000, 100 i 10 µL

- Tubs d'assaig de plàstic (eppendorf)
- Centrifuga
- Cubetes espectrofotometria
- Espectrofotòmetre

Reactius:

- Sèrum humà control. Emprar guants al manipular mostres biològiques

- Solució estàndard de colesterol, 3 mg/mL.
- Reactiu enzimàtic (Pipes 35 mM pH 7, colat sòdic 0,5 mM, fenol 28 mM, colesterol esterasa >5
U/mL, colesterol oxidasa >2 U/mL, peroxidasa >20 U/mL, 4-aminoantipirina 12,5 mM),
BioSystems (ref. 11506).

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Protocol

A) Preparació d’una recta patró que ens serveixi per determinar el colesterol total dels nostres
sèrums.
Es preparen solucions de la recta patró de 0,3, 0,15, 0,075, 0,0375 i 0 mg/mL de colesterol a
partir de la solució estàndard de 0,3 mg/mL diluint amb aigua, amb un volum final de 100 µL

(Figura 4).

B) Assaig enzimàtic - colorimètric

1. A dos tubs d'assaig retolats: sèrum 1 i sèrum 2, s'hi afegeix 100 µL de sèrum del pacient
normal o pacient hipercolesterolèmic, dilüits 1:10 (hauràs de determinar quin sèrum
pertany a cada pacient). A altres cinc tubs s'hi afegeix 100 µL de cada solució patró
(retolats adientment: 0, 0.375, 0.75, 1.5, 3). En total heu de tenir 7 tubs (5 tubs de la
recta patró i dos tubs de mostra problema).
2. A cadascun dels tubs s'hi addiciona 1 mL de reactiu enzimàtic, s'agiten i es deixen reposar
a temperatura ambient 10 minuts.
3. A continuació es llegeix l'absorbància amb el espectrofotòmetre a 500 nm, ajustant a 0
d'absorbància amb el blanc.

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Residus

Llenceu els residus líquids per l’aigüera i els tubs en els contenidors grocs. Deixeu el lloc de
treball net i endreçat.

Resultats

Taula 2 Sèrum
Solucions patró
I II

Colesterol (mg/mL) 0 0,0375 0,075 0,150 0,300

0 0’022 0’114 0’217 0’454 0’244 0’339

Abs500

A partir de los valores de la absorbancia de las diferentes soluciones patrón, realizamos una recta
patrón, de este modo, cuando analizamos la absorbancia de nuestras muestras (de pacientes), según la
absorbancia podemos determinar la concentración de colesterol que contienen estas y si se trata de
valores patológicos.

Qüestions

1) Per les solucions patró, representa les absorbàncies en funció de les concentracions
estàndard de colesterol en el paper mil·limetrat del final del guió. (La recta de regresión se
encuentra en el documento de los cálculos)

2) Calcula, per interpolació a la gràfica 1, la concentració de colesterol total dels dos sèrums
problema i digues quin sèrum pertany al pacient amb hipercolesterolèmia. Per poder comparar
amb la taula de referència de la pàgina 11, expressa els valors en md/dL, i transforma-ho a
mmol/L sabent que la massa molecular del colesterol es de 387 g/mol.
I: Encontramos una concentración de 168’75 mg/dl (cálculos en imagen del documento de cálculos).
II: Encontramos una concentración de 225 mg/dl (cálculos en la imagen del documento de cálculos).

Inicialmente pasamos de mg/dl (multiplicamos por 100) pero posteriormente multiplicamos por 10
porque hemos usado muestras diluidas 1:10.

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3) Compara aquesta tècnica d’espectrofotometria amb la de capa fina. Quin mètode és el
quantitatiu, i quin mètode ens permet analitzar més clarament la composició lipídica de les
mostres?
La técnica de espectrofotometría nos permite obtener valores concretos de la composición
lipídica de las muestras mediante la recta de regresión. En cambio mediante la separación según
qué tan gruesa sea la muestra que observamos en el gel de sílice, no obtenemos valores
concretos. Para determinar los valores concretos deberíamos extraer la muestra del gel,
procedimiento muy costoso y complicado.

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Gràfica 1.
Representació dels
valors de la Taula 2

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 1) Calcula, per interpolació a la gràfica 1, la concentració de
colesterol total dels dos sèrums problema i digues quin sèrum pertany al
pacient amb hipercolesterolèmia. Per poder comparar amb la taula de
referència de la pàgina 11, expressa els valors en md/dL, i transforma-ho a
mmol/L sabent que la massa molecular del colesterol es de 387 g/mol.

𝑚𝑔 100𝑑𝑙
0’16875 𝑑𝑙
. 1 𝑚𝑙
.10 = 168’75 mg/dl
𝑚𝑔 100 𝑑𝑙
0’225 𝑑𝑙
. 1 𝑚𝑙
. 10 = 225 mg/dl
 PAUL 1
SEMINARIO SOBRE DISLIPEMIAS
 SEMINARIO DISLIPEMIAS
"Dis" = alteración, "Lipèmia" = lípidos en la sangre. Las hiperlipemias son un tipo de dislipemias donde hay un
exceso de lípidos en sangre. Estas patologías afectan a buena parte de la población, de ahí su importancia en
medicina.

1. LIPOPROTEÍNAS

Las lipoproteínas son complejos macromoleculares formados por lípido s y proteínas, ya

que los lípidos son hidrófobos y no pueden viajar solos por la sangre. Su función general es
transportar lípidos a los tejidos. Estas lipoproteínas pertenecen a familias diferentes en
función del lípido que contienen. Como tipos fundamentales que se pueden separar por
densidad, tenemos:

● Quilomicrones (densidad muy

baja): son más grandes y tienen
menos densidad que los lípidos. Si
no hay patología, no se encuentran
en ayuno.

● VLDL (densidad intermedia):

contenido mayoritario
de triglicéridos.

● LDL (densidad baja): transportan

fundamentalmente el colesterol hacia las células
periféricas.

● HDL (alta densidad): transporta colesterol de las células periféricas al hígado →

transporte reverso de colesterol. Se transporta para evitar que se acumule
demasiado colesterol y se puedan formar placas de ateroma, que pueden causar la
obstrucción del paso de la sangre debido a la disminución de la luz el vaso. Son las
más pequeñas de todas, y presentan una proporción similar entre proteínas y
lípidos.

Las lipoproteínas mayoritariamente son sintetizadas en el intestino y el hígado, y transportan

lípidos hacia el tejido o bien del tejido hacia el hígado (como las HDL).

Por tanto, las proteínas que encontramos en la sangre en ayuno son las VLDL, las LDL y las
HDL.

1.1 LIPOPROTEINAS I ATEROGENESIS

En general, los quilomicrones (maduro) tienen poco efecto aterogénico o facilitador de la

enfermedad cardiovascular. Las LDL, en cambio, sí se consideran pro-aterogénicas. Por
otro lado, la acción de HDL y su concentración puede " proteger" de la arteriosclerosis. LDL
es conocido como "colesterol malo" porque un nivel alto indica posible riesgo de placa de
ateroma, que puede originar sintomatología clínica grave. La HDL se conoce como

1
 "colesterol bueno" porque intenta evitar la formación de placas de ateroma, pero
realmente es peligroso tener cualquier tipo de lipoproteína elevada.

En cualquier caso, las funciones de las lipoproteínas tienen que ver con el contenido
mayoritario de estas lipoproteínas, en un sentido o en la inversa. Esto no quiere decir que
todas las lipoproteínas tengan todos los tipos de lípidos, nos fijamos sólo en el lípido
principal.

Las dislipemias pueden ser causadas por alteraciones:

- De los lípidos, por ejemplo, por exceso de ingestión o de producción.

- De las proteínas, que estuvieran unidas a las lipoproteínas (como cofactores enzimáticos
o ligandos de receptores) o bien que interaccionasen con las lipoproteínas (como
enzimas o receptores).

Todas las lipoproteínas tienen características comunes:

● Un núcleo con el componente más hidrofóbico (ésteres de colesteroles y

triglicéridos).
● En la corteza, más hidrófila, moléculas que aseguran la solubilidad en la sangre:
fosfolípidos y algunas zonas del colesterol no esterificado.
● Superficie: encontramos las apolipoproteínas (hay más de 40). Estas proteínas son
cofactores de las enzimas que metabolizan estos lípidos. Tienen mucho que ver con
su función, además de la estructura de las lipoproteínas.

En clínica, nos fijamos en estos valores de la siguiente tabla. No nos es suficiente con
conocer los valores de colesterol por separado, sino que es necesario también conocer las
proporciones o balance LDLc / HDLc , que debe ser menor a 3.

Si la elevación de estos lípidos es importante, puede

ser causa de
arterioesclerosis, trombosis (enfermedades
cardiovasculares en el caso del colesterol), infartos
cerebrales (porque un trombo o las placas de ateroma
obstruyen el paso de sangre), dolor mientras se hace
deporte (porque la sangre no pasa).

En el caso de los triglicéridos, si hay un aumento

importante (por encima de 1000 mg / dL ya que un
nivel normal es hasta 200 mg / dL), puede dar riesgo
de pancreatitis aguda (inflamación del páncreas que
provoca que los propios enzimas del páncreas lo
vayan degradando por dentro, causando mucho dolor
abdominal). Si el aumento es moderado, las VLDL
tienen más relación con riesgo de enfermedades
cardiovasculares.

* El infarto de miocardio es la primera causa de muerte

en la mayoría de sociedades.

Con la primera clasificación de las dislipemias (Clasificación de Fredickson), se utilizó como

base el tipo de lipoproteína aumentada. Así se clasificaron en seis tipos o fenotipos en función
de cómo se encontraban en el colesterol los triglicéridos y en el plasma los quilomicrones.

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 Al analizar, se mide en nivel de colesterol total (sin tener en cuenta cuánto hay en cada
lipoproteína) y después se mide su nivel en cada lipoproteína. (no tiene el mismo significado
cínico si está aumentado porque hay mucho LDL o porque hay mucho HDL).

Los fenotipos monogénicos (en rojo) son aquellos que tienen un origen genético:
la hipercolesterolemia familiar (dentro del fenotipo IIa) y la hiperquilomicronèmia
familiar (dentro del fenotipo I).
Las patologías poligénicas no se tratan con métodos genéticos. En cambio, cuando se trata
de una patología monogénica sí se estudia el gen para determinar el diagnóstico.
*RECORDATORIO: La presencia de quilomicrones maduros es patogénica, porque en ayunas
no deberían haber.

2. HIPERCOLSTEROLEMIA FAMILIAR (HCF): DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Es una enfermedad que se caracteriza por un aumento de colesterol debido a un aumento de LDL. Tiene
una herencia codominante, que pasa de padres a hijos en un 50% y es heterocigótica (afecta 1 entre cada
250 personas ). La forma heterocigótica es mucho más frecuente que la forma homocigótica, que es
menos frecuente ya que se considera que afecta a 1 cada 10 6 personas y tiene un pronóstico más grave. *.
Se empezó a hablar de esta enfermedad cuando vieron niños pequeños que sufrían infartos de miocardio
y patologías coronarias, y que no tenían motivo alguno para padecerlo.

En los hombres, a partir de los 40 años la HCF provoca enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, si no
se trata esta enfermedad puede causar una gran mortalidad. En las mujeres, en cambio, los riesgos
empiezan más tarde. Después de la menopausia el riesgo entre mujeres y hombres se empieza a igualar.

2.1 SÍNTOMAS
La causa de la enfermedad no se conoce. Los síntomas de la forma homocigótica son:

● Cúmulos de colesterol en los dedos de las manos

● Xantomas en los tendones
● Cúmulos de colesterol los párpados
● Cúmulo de colesterol en las arterias coronarias. (Es el síntoma más grave).

GEN DEL RECEPTOR LDL

2 investigadores ganaron el Nobel por descubrir la causa de la hipercolesterolemia familiar.

Se marcó con radiactividad como se eliminaba el colesterol. Los de fenotipo II eliminaban esta
caída de manera mucho más lenta, lo que extrapolaron como "problema de catabolismo",
porque se acumulaba y no era retirado de la circulación. Supusieron que había un receptor que
iniciaba la retirada de colesterol de la circulación. Así es como identificaron el receptor de la
LDL.

Estudiaron fibroblastos de personas con hipercolesterolemia homocigota, y se veía que, en

lavarlos, el colesterol se iba. A los fibroblastos de personas sin hipercolesterolemia familiar,
buena parte de LDL radiactiva quedaba fijada sobre la superficie celular y no se iba en limpiar.

¿Cómo se explica esto? El receptor LDL capta las LDL y las internaliza en las células, queda
guardado el colesterol obtenido del exterior. Se creía que, en pacientes con HCF, el receptor LDL

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no era funcional, y vieron que los pacientes con hipercolesterolemia familiar tienen estas
mutaciones en los alelos del receptor de LDL

CICLE DEL RECEPTOR DE LA LDL

A menudo no encontramos estas mutaciones en el receptor LDL, sino en otras
proteínas. Hay pacientes que tienen mutaciones en la apoproteína principal de las LDL que
es la Apo B-100. Esta se une al receptor LDL y permite la internalización de su contenido en
los tejidos.

El receptor LDL se sintetiza, se glicosilado y llega a la membrana plasmática hasta llegar a

unas zonas donde quedan anclados a clartina. Después vuelve al citoplasma en forma de
endosoma donde:

a) Si no ha captado LDL se recicla

b) Si ha captado LDL, su parte proteica se metaboliza a aminoácidos y se rompen los
enlaces ésteres de los lípidos. Así, los ésteres de colesterol forman colesterol (se
re-esterifica porque libre es tóxico).

DE OTRO MODO: Las células tienen la opción

de sintetizar los receptores LDL si necesitan
colesterol. Se sintetiza en el RE, pasa por la AG
y llega a la superficie (concretamente a los
"agujeros revestidos") donde hay proteínas
fijadoras que lo fijan a la membrana. Cada
cierto tiempo (unos 5 min), este receptor se
invagina y se forma un endosoma, tanto si
está unido a colesterol o no, y entonces la
célula obtiene el colesterol. A partir de aquí la
célula utiliza el colesterol para hacer
membranas, hormonas, etc.
El receptor de LDL que se ha endocitado hace
el mismo ciclo varias veces (es reutilizado),
hasta que se destruye. Las células regulan muy bien la cantidad (expresión) de LDL en
función del nivel de colesterol que tiene / necesita.
También tienen la posibilidad de sintetizar colesterol por vía endógena, donde participa la
HMG-CoA reductasa.
Las células regulan la cantidad de colesterol regulando la expresión de LDL y su síntesis
por vía endógena.

2.2 TRATAMIENTO

Se vio que la compactina (molécula que un químico japonés había aislado de unos hongos
del arroz) inhibía la HMG-CoA reductasa, y se pensaba que, si se inhibía esta enzima en los
pacientes con HCF heterocigota, incitarían a la mayor producción de los receptores de LDL
ya que las células no tendrían capacidad de síntesis y deberían captar más. Por tanto,
disminuiría el colesterol libre en la sangre que no podría ser captado. Este tratamiento
funcionó en heterocigotos con HCF (y hoy en día, también causa efecto en personas que no
tienen HCF).

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 De hecho, este fue el comienzo de las estatinas, que provienen de la lovastatina, que es un
fármaco diseñado a partir de modificaciones de la compactina que inhibe la HMG-CoA
reductasa. Se utilizan para bajar el nivel de colesterol y así evitar el riesgo de infarto. Hoy
en día se producen análogos porque esta primera resultó tóxica.

Las estatinas no sólo funcionan para disminuir el riesgo en la HCF heterocigota, sino que
reducen el riesgo cardiovascular de cualquier paciente (sobre todo en aquellos que tienen
un riesgo cardiovascular elevado: fumadores, personas con obesidad, etc. para bajar las
LDL, que tienen ver con el origen de las placas de ateromas).

* Tal y como muestra la tabla, se consigue reducir un 20%, 30%, 40% del riesgo de infarto
de miocardio, muerte cardiovascular y angina de pecho.

ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI PSK-9

Ha aparecido otro medicamento para bajar las LDL estudiado también con pacientes
heterocigotos para la HCF.
En algunos pacientes con HCF no se encontraba mutación ni al receptor LDL ni al gen de la
Apo B (hace de ligando del receptor). Se hipotetizo que había otro gen causante de la HCF.
Se vio que la proteína PCSK-9, al unirse al receptor LDL, marca que este sea degradado
cuando el receptor es internalizado. Así, en presencia de PCSK-9, el receptor LDL no será
reciclado, sino destruido. En este caso hay una mutación de ganancia de función, porque
la mutación hace que la proteína PCSK-9 funcione demasiado y entonces hay una
destrucción excesiva. RESULTADO: muy pocos receptores de LDL.
Contrariamente, si PCSK-9 funciona muy poco (mutada por deficiencia de función),
tenemos muchos receptores LDL en las células y la LDL circulante baja mucho. Estas
personas con muy poca concentración de LDL en sangre, se vio que tenían mucho menos
riesgo de enfermedad cardiovascular.

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Con esta segunda mutación, se empezó el estudio de los anticuerpos monoclonales anti-PCSK-
9 para administrar a pacientes a los que se quería bajar las LDL en sangre y las estatinas no les
funcionaban del todo. Estos anticuerpos imposibilitan la función fisiológica de la PCSK-9 y, por
tanto, los niveles de receptores LDL no disminuye y se incrementa la captación de la sangre.

3. HIPERQUILOCRONPEMIA FAMILIAR PER DÈFICIT DE LIPOPROTEÏNA LIPASA:

DIAGNÒSTIC I TRACTAMENT

Es una enfermedad recesiva y se caracteriza por la presencia anómala de quilomicrones en ayuno, y es

causada (generalmente) por una mutación en el gen de la lipoproteína lipasa o por una mutación en el
apoC II. Se presentan quilomicrones en ayuno porque no son degradados en la circulación.

Debemos tener en cuenta que esta es una enfermedad recesiva. De este modo, no esperamos que el resto
de la familia tenga alteraciones importantes de las lipoproteínas (los padres son heterocigotos). La
mutación que tiene lugar es la sustitución del ácido aspártico por la asparagina en el aminoácido 250 del
cromosoma 8. Es una mutación muy frecuente en Quebec, y ya había sido estudiada, por lo tanto, se sabía
que causaba una degeneración de la lipoproteína lipasa.

3.1 SÍNTOMAS
Xantomatosis eruptivas: lesión cutánea por acumulación de TAG en la piel.
● Vómitos
● Dolores abdominales

En la analítica se encuentran amilasa y lipasa plasmática muy por encima de los

límite, colesterol normal y triglicéridos muy elevados. Se llega a un diagnóstico
de pancreatitis aguda, y se pide un estudio bioquímico y genético del paciente y la familia.

CICLO DE LOS QUILOMICRONES

Los quilomicrones son mayoritariamente sintetizados en el intestino desde los enterocitos

donde se envían a la circulación. La lipoproteína lipasa se encuentra en los capilares de los
tejidos adiposo y muscular y necesita la presencia de una apoproteína Apo C2 para ser
activa. Esta lipoproteína degrada los triglicéridos de los quilomicrones, y se hacen más
pequeños, y son captados cuando son residuales (remanentes) para receptores celulares.

En un defecto de lipoproteína lipasa o en su activador (el resultado es el mismo) éstos no

se pueden degradar. El hígado, a partir de los lípidos que detecta (remanentes degradados)
vuelve a sintetizar, en este caso, VLDL, que vuelven a ser catabolizados por la lipoproteína
lipasa (necesitan Apo C2 también, con una degradación más lenta).

3.2 TRATAMIENTO

● Dieta pobre en grasas e hidratos de carbono (tener cuidado con los niños ya que son
necesarios para el crecimiento).
● Ácidos grasos de cadena media, ya que se absorben directamente en la vena porta,
sin síntesis de quilomicrones, para añadir calorías a la dieta.
● Suplementos de vitaminas liposolubles en niños para evitar carencias.

La primera terapia génica aprobada en la UE consistía en 40 inyecciones de adenovirus con

genes de lipoproteínas lipasas. El fármaco era la Glybera, que contenía 3 x 10 12 copias del

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gen LPL. Sin embargo, este tratamiento, ha sido retirado ya que con el tiempo se volvía a
ver el déficit. Hay otras herramientas que no han sido aprobadas, pero se están estudiando,
como la inhibición de la Apo C III, que es una proteína que tienen las LDL y los quilomicrones
(no es conocido cuál es el mecanismo que permite una disminución los quilomicrones
mediante la Apo C III).