Reumatol Clin.

2020;16(2):165–168

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Original breve

Osteogénesis imperfecta. Descripción de 15 casos

María Díaz López a,∗ , Juan José Alegre Sancho b y Àngels Martínez-Ferrer b
a
Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Universitari Doctor Peset, Valencia, España
b
Servicio de Reumatología, Hospital Universitari Doctor Peset, Valencia, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La osteogénesis imperfecta (OI) es un trastorno hereditario del tejido conectivo generalmente relacionado
Recibido el 27 de enero de 2018 con mutaciones de los genes del colágeno tipo I. El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos y radiológi-
Aceptado el 23 de mayo de 2018 cos. El manejo clínico de la OI en adultos no está del todo establecido y comprende desde la rehabilitación
On-line el 17 de julio de 2018
física y los procedimientos quirúrgicos hasta el uso de tratamientos antirresortivos y osteoformadores.
El objetivo del presente trabajo ha sido analizar las características clínicas y analíticas de estos pacientes
Palabras clave: en la edad adulta, así como evaluar los diferentes tratamientos administrados. Se han revisado los casos
Osteogénesis imperfecta
de OI diagnosticados en nuestro centro en los últimos 12 años (2005-2017). Se describen 15 pacientes
Densitometría ósea
Teriparatida
adultos con OI.
Publicado por Elsevier España, S.L.U.

Osteogenesis imperfecta. Report of 15 Cases

a b s t r a c t

Keywords: Osteogenesis imperfecta (OI) is an inherited connective tissue disease. The disease has been linked to
Osteogenesis imperfecta mutations in one of the type I collagen genes. The diagnosis is based on clinical and radiologic findings.
Bone mineral density The management of OI in adults is not well-established and includes physical rehabilitation, surgical
Teriparatide
procedures, the use of antiresorptive therapy and anabolic agents. The aim of the present work was to
analyze the clinical and analytical characteristics of these patients in adulthood, as well as to evaluate
the different treatments administered. We reviewed the cases of OI diagnosed in our center over the last
12 years (2005-2017). We describe 15 adult patients with OI.
Published by Elsevier España, S.L.U.

Introducción El colágeno tipo I es un componente estructural de la matriz

extracelular del tejido conectivo, cuya función es proporcionar
La osteogénesis imperfecta (OI), por su baja incidencia soporte y resistencia a los tejidos. La mayoría de los casos de OI
(1/10.000-1/25.000 recién nacidos), pertenece al grupo de las enfer- (90%) se originan por mutaciones heterocigotas en uno de los genes
medades raras. Tradicionalmente se ha considerado una displasia que codifican las cadenas pépticas de procolágeno I (COL1A1, colá-
ósea autosómica dominante (AD) causada por mutaciones en los geno tipo I, ␣-1 y COL1A2, colágeno tipo I, ␣-2)1,2 .
genes que codifican el colágeno tipo I, pero el descubrimiento En 1979 Sillence y Rimoin propusieron una clasificación de la OI
de nuevos genes causantes, en su mayoría recesivos, apoya una basada en hallazgos clínicos, radiográficos y genéticos. Esta clasi-
fisiopatología predominantemente relacionada con trastornos del ficación distingue: tipo I (OI leve con herencia AD), tipo II (letal en
colágeno1,2 . el nacimiento con herencia AD), tipo III (OI grave, progresivamente
deformante con herencia AD) y tipo IV (OI moderada con escleróti-
cas normales y herencia AD)3 . Actualmente, el hallazgo de nuevos
genes implicados y la heterogenicidad fenotípica en las muta-
∗ Autor para correspondencia. ciones del gen del colágeno I han generado la aparición de hasta
Correo electrónico: [email protected] (M. Díaz López). 17 subtipos4 . Aunque no existe una clasificación universalmente

https://doi.org/10.1016/j.reuma.2018.05.004
1699-258X/Publicado por Elsevier España, S.L.U.
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aceptada debido a la alta complejidad genética y a su extrema Las fracturas y la deformidad ósea se producen sobre todo en
variabilidad fenotípica, el grupo de nosología de la Sociedad la infancia, pero el riesgo de fractura permanece elevado en la
Internacional de Displasias Esqueléticas recomienda mantener la edad adulta, cuando el efecto deletéreo de la edad se solapa con
clasificación de Sillence para estratificar el grado de severidad de la fragilidad ósea propia de la enfermedad; hecho que demues-
la OI5 . tra la importancia de realizar un seguimiento periódico de estos
El diagnóstico de la OI está basado en hallazgos clínicos y pacientes.
radiológicos. La principal característica son las fracturas ante El objetivo de esta revisión ha sido analizar las características
traumatismos leves, acompañada de deformidades en los hue- clínicas y analíticas de nuestros pacientes con OI en la edad adulta
sos largos y en el tórax, escoliosis, cifosis y retraso en el y evaluar los diferentes tratamientos administrados.
crecimiento. Puesto que se trata de un trastorno generalizado
del tejido conectivo, podemos encontrar diferentes manifes- Pacientes y método
taciones extraesqueléticas, como la coloración azulada de las
escleróticas, la dentinogénesis imperfecta, la pérdida de audi- Se ha realizado un estudio retrospectivo de los pacientes diag-
ción, la disminución de la función pulmonar y alteraciones en las nosticados de OI remitidos al Servicio de Reumatología del Hospital
válvulas cardíacas1 . Universitario Dr. Peset durante los últimos 12 años (desde 2005
La densitometría ósea es una prueba ampliamente validada en la hasta 2017). Se han incluido un total de 15 pacientes con OI; en
osteoporosis posmenopáusica, sin embargo, existen pocos estudios todos los casos se han recogido las manifestaciones clínicas, la edad
que analicen la medición de la masa ósea en adultos con OI6,7 . Si en el momento del diagnóstico, los datos de laboratorio, el estudio
bien la densidad mineral ósea (DMO) puede ser un indicador de radiológico, el tratamiento y la evolución.
gravedad de la enfermedad según algunos trabajos8 , actualmente En cuanto al estudio de laboratorio, se han tenido en cuenta
su principal utilidad es la monitorización de los cambios en la masa el metabolismo fosfocálcico, incluyendo los niveles de calcio,
ósea tras el tratamiento. fósforo, fosfatasa alcalina, hormona paratiroidea y niveles de
En la OI la histomorfometría ósea revela una disminución del 25-hidroxicolecalciferol (25OHD) y los marcadores de remode-
volumen óseo y del número de trabéculas acompañado de un ele- lado óseo. Como marcador de formación ósea se ha analizado el
vado recambio óseo1,2 . P1NP (péptido terminal del procolágeno tipo I) y como marcador de
El manejo de la OI es multidisciplinar y comprende prin- resorción ósea el ␤-CTX (telopéptido carboxilo-terminal del colá-
cipalmente terapia física y cirugía ortopédica2 . En cuanto a la geno tipo I). En los casos en que ha sido posible se ha analizado la
terapia farmacológica, si bien disponemos de diversos fármacos DMO (g/cm2 ) a nivel de la columna lumbar L2-L4 y del fémur total.
eficaces en la prevención de fracturas en mujeres posmenopáu- Se consideró osteoporosis según los criterios de la Organización
sicas y en la osteoporosis del varón, como los bisfosfonatos, el Mundial de la Salud (OMS).
anticuerpo monoclonal anti-RANKL (denosumab) y la hormona
paratiroidea PTH 1-34 (teriparatida)6,9 , en la OI el defecto en la Resultados
matriz ósea no necesariamente responde a estos agentes farma-
cológicos y su efecto sobre la reducción de fracturas está por Se describen 15 pacientes con OI (4 varones y 11 mujeres) con
demostrar10 . En niños con OI moderada-grave con antecedentes edades comprendidas entre los 22 y los 60 años, con una edad media
de múltiples fracturas de huesos largos y/o fracturas vertebrales el de 44 años. En la mayoría de los pacientes (n = 11) la enfermedad
uso de bisfosfonatos está ampliamente extendido, incluso en eda- empezó en la infancia con fracturas de repetición y deformidades
des tempranas2,11 . Sin embargo, el tratamiento en adultos con OI óseas. Todos los pacientes tenían antecedentes de fractura por fra-
moderada-severa está mucho menos establecido, ya que solo dispo- gilidad, en 6 casos fractura de cadera y en 4 de ellos bilateral. Ocho
nemos de algunos estudios con escaso número de pacientes1,12,13 . pacientes tenían antecedentes familiares de OI. De los 6 pacientes
Si bien parece demostrado que en edad pediátrica los bisfosfona- en los que se había realizado el estudio genético (secuenciación
tos aumentan la DMO lumbar y mejoran la altura y la geometría masiva y Sanger del gen COL1A2 y gen COL1A2), solo en 2 se halla-
vertebral10,14,15 , la evidencia en prevención de fracturas es limi- ron mutaciones en los genes del colágeno, un caso en el COL1A1
tada. Una revisión reciente de la Cochrane, que incluye 8 estudios y otro en el COL1A2. Según la clasificación de Sillence, 7 pacientes
aleatorizados con un total de 403 pacientes, concluye que el trata- presentaban OI tipo I, 3 pacientes OI tipo III, 2 pacientes OI tipo iv y
miento con bisfosfonatos orales o intravenosos aumenta la DMO. 3 pacientes permanecían sin clasificar.
Cuatro estudios demuestran un descenso en las fracturas en los Los 4 pacientes que fueron diagnosticados de OI en la edad adulta
pacientes tratados con bisfosfonatos; sin embargo, no se obser- fueron remitidos desde Traumatología para estudio tras presentar
varon diferencias significativas en 3 estudios incluidos y en el una fractura. El resto de pacientes habían sido diagnosticados en
estudio restante se observó una reducción de las fracturas vertebra- la infancia y fueron remitidos a Reumatología al llegar a la edad
les y de las extremidades superiores, pero no de las extremidades adulta, procedentes de los Servicios de Endocrinología y Pediatría,
inferiores10 . para seguimiento.
En la osteoporosis la teriparatida (PTH) se asocia a una res-
puesta ósea anabólica, con un aumento de la formación y la Características clínicas y datos de laboratorio
DMO, una mejora de la microarquitectura y una reducción del
riesgo de fracturas16 . Algunos estudios observacionales describen Después de las fracturas, la manifestación clínica más frecuente
un efecto positivo de la teriparatida sobre la masa ósea en pacien- fue la presencia de escleróticas azules (11), seguida de cifoescoliosis
tes con OI tipo i17 . Recientemente, Orwoll et al. llevaron a cabo (8), hipoacusia (6) y dentinogénesis imperfecta (3). Ocho pacientes
un ensayo aleatorizado comparado con placebo y observaron un precisaban ayuda para desplazarse con muletas o silla de ruedas,
incremento significativo de la DMO en los pacientes que reci- 3 y 5 casos respectivamente. Los datos se reflejan en la tabla 1.
bieron teriparatida, sin demostrar diferencias en la presencia de Todos los pacientes diagnosticados en la infancia presentaron
fracturas18 . alguna fractura durante este periodo y, además, 7 de ellos se frac-
Otras terapias utilizadas en la OI que están en fase de investi- turaron de nuevo siendo adultos (3 recibían bisfosfonatos). Los
gación son el denosumab (anticuerpo monoclonal anti-RANKL), la 4 pacientes diagnosticados en la edad adulta han tenido
terapia génica o el trasplante de células madre1,6,9,19,20 . fracturas.
Tabla 1
Características de los pacientes y datos de laboratorio

Edad Momento Sexo Estudio AF F (n.o ) Clínica Tratamiento Ca mg/dL P mg/dL PTHi 25OHD P1NP ␤-CTX FA UI/L DM0
(años) diagnóstico genético (8,4-10,2) (2,3-4,7) ng/mL ng/mL ng/mL pg/mL (40-150) (g/cm2 )
(15-65) (> 30) (12-81) (16-1.008)

1 58 Infancia ♀ nd Sí 6 CE, EA, HA Zoledronato 8,8 2,7 53 45 12 141 88 CL 0,798; FT nd

2 60 Infancia ♀ nd Sí 1 EA, HA Alendronato 9,5 3,4 36 26 17 nd 87 CL 1,027; FT
0,681
3 32 Infancia ♂ Negativo No > 20 CE, HA Pamidronato, 9,7 3,9 27 17 29 184 36 CL 0,950; FT nd

M. Díaz López et al. / Reumatol Clin. 2020;16(2):165–168

zoledronato,
teriparatida
4 22 Infancia ♂ COL1A1 Sí 15 CE, EA — 10,1 4,6 nd 22,1 236 1.631 116 CL 0,808; FT
1,004
5 51 44 años ♀ nd Sí > 10 EA — 9,6 3,3 45 4 56,1 257 72 CL 0,782; FT
0,951
6 41 Infancia ♂ nd No 6 EA, HA, DI — 9,3 3,2 45 4 56,1 257 66 CL 0,098; FT nd
7 52 Infancia ♀ nd Sí > 20 CE, EA, HA, DI Zoledronato 9,9 3,3 17 31,4 11,3 189 72 CL 0,918; FT
0,744
8 38 34 años ♀ Negativo No 4 EA Teriparatida, 8,8 3,8 32 18 11,3 66,5 53 CL 0,870; FT
zoledronato 0,683
9 42 38 años ♀ nd No 2 EA Risedronato 9,5 4,3 57 70 21 121,5 43 CL 0,787; FT
0,691
10 53 Infancia ♀ nd Sí 3 EA — 9,3 2,9 38 8,2 18,9 159 65 CL 0,800; FT
0,838
11 54 Infancia ♀ nd No > 20 CE, EA, DI Alendronato, 9,7 3,2 35 21 15,9 123 84 CL 0,529; FT
zoledronato, 0,495
teriparatida
12 31 29 años ♀ COL1A2 No 3 EA — 10,3 3,2 47 36,8 101,1 406,5 99 CL 0,743; FT
0,719
13 43 Infancia ♀ Negativo Sí CE, DI Zoledronato 9,4 3,1 22 42 18 164 45 CL 0,866; FT
> 20 0,710
14 38 Infancia ♀ Negativo Sí 1 CE, EA Zoledronato 8,7 2,5 60 44 23 138 65 CL 0,847; FT
0,116
15 52 Infancia ♂ nd Sí 7 CE, HA Zoledronato 8,9 2,7 44 15 11 105 84 CL 0,849; FT nd

♀: varón; ♂: mujer; 25OHD: 25-hidroxicolecalciferol; AF: antecedentes familiares; ␤-CTX: telopéptido carboxilo-terminal del colágeno tipo I;Ca: calcio; CE: cifoescoliosis; CL: columna lumbar L1-L4; COL1A1: colágeno tipo I,
alfa-1; COL1A2: colágeno tipo I, alfa-2; DI: dentinogénesis imperfecta; DMO: densidad mineral ósea; EA: escleróticas azules; F (n.o ): fracturas (número); FA: fosfatasa alcalina; FT: fémur total; HA: hipoacusia; nd: no disponible;
P: fósforo; P1NP: péptido aminoterminal del procolágeno tipo I; PTHi: paratohormona intacta.

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Según criterios densitométricos, todos los pacientes presen- representan el principal tratamiento farmacológico de la OI1,6,9 .
taban baja masa ósea; 11 con criterio de osteoporosis y 4 de Todos los pacientes tratados han recibido bisfosfonatos, pero si
osteopenia. En 4 pacientes no fue posible realizar la exploración han presentado nuevas fracturas a pesar de este tratamiento, se
a nivel de cadera. ha iniciado teriparatida. Los estudios con teriparatida están dando
Los niveles de calcio, fósforo y fosfatasa alcalina fueron normales resultados esperanzadores para los pacientes con OI, aunque
en todos los pacientes. En cuanto a los marcadores de remode- parece que la respuesta varía según el tipo de OI1,18 . Hay algunos
lado óseo, el P1NP resultó normal en 5 pacientes, bajo en 4 y datos publicados con el anticuerpo monoclonal anti-RANKL (deno-
alto en otros 3; el ␤-CTX resultó normal en la mayoría (n = 13) y sumab) que pueden constituir una nueva terapia útil para estos
alto en 2 pacientes; los niveles de hormona paratiroidea intacta pacientes6,9,19,20 .
(PTHi) fueron normales en casi todos los pacientes (n = 12). La La OI es una enfermedad heterogénea que requiere un abordaje
mayoría de los pacientes (n = 9) presentaron niveles insuficientes multidisciplinar. Parece que el tratamiento con bisfosfonatos y teri-
de 25-hidroxicolecalciferol (< 30 ng/ml). paratida aumenta la masa ósea, pero se requieren más estudios para
evaluar su efecto sobre las fracturas.
Tratamiento
Conflicto de intereses
Desde el momento del diagnóstico, todos los
pacientes habían iniciado tratamiento rehabilitador, terapia Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
física y algunos habían requerido cirugía ortopédica. Sin embargo,
solo 2 pacientes habían recibido tratamiento farmacológico Bibliografía
durante la infancia con ácido zoledrónico o ácido pamidrónico
intravenoso. 1. Forlino A, Marini JC. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2016;387:1657–71.
El tratamiento actual de los pacientes se basaba en el uso de 2. Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, Marini JC. New perspectives on osteogenesis
imperfecta. Nat Rev Endocrinol. 2011;7:540–57.
bisfosfonatos. Seis pacientes recibían tratamiento con ácido zole- 3. Sillence DO, Rimoin DL. Classification of osteogenesis imperfect. Lancet.
drónico intravenoso y 2 con bisfosfonatos orales (ácido alendrónico 1979;1:1041–2.
y risedrónico). Otros 2 pacientes habían iniciado tratamiento con 4. Van Dijk FS, Sillence DO. Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis,
nomenclature and severity assessment. Am J Med Genet A. 2014;164:
teriparatida subcutánea tras presentar fracturas a pesar del bisfos-
1470–81.
fonato. En la actualidad 5 pacientes no recibían ningún tratamiento 5. Warman ML, Cormier-Daire V, Hall C, Krakow D, Lachman R, LeMerrer M, et al.
específico. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am J
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6. Alharbi SA. A systematic overview of osteogenesis imperfecta. Mol Biol.
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diagnostica en la infancia, pero hay que tenerla en cuenta ante density measurements in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Joint
la presencia de fracturas en pacientes jóvenes sin otras causas de Surg Am. 2006;88:1324–30.
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de la enfermedad y puede ser un predictor de capacidad funcio- 14. Bishop N, Adami S, Ahmed SF, Antón J, Arundel P, Burren CP, et al. Risedronate
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analizar los resultados de la densidad mineral debido a las conside-
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Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral den-
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utilizando los criterios de la OMS se objetiva una baja masa ósea en 1434–41.
todos los pacientes y en la mayoría en rango de osteoporosis (73%). 17. Gatti D, Rossini M, Viapiana O, Povino MR, Liuzza S, Fracassi E, et al. Teriparatide
treatment in adult patients with osteogenesis imperfecta type I. Calcif Tissue
En los pacientes con OI los niveles de calcio generalmente son Int. 2013;93:448–52.
normales y los niveles de vitamina D pueden ser bajos, especial- 18. Orwoll ES, Shapiro J, Veith S, Wang Y, Lapidus J, Vanek C, et al. Evaluation of
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2014;124:491–8.
un aumento del remodelado óseo. En nuestra serie los pacientes 19. Hoyer-Kuhn H, Netzer C, Koerber F, Schoenau E, Semler O. Two years’ experience
generalmente presentan niveles normales de calcio y de los marca- with denosumab for children with osteogenesis imperfecta type VI. Orphanet J
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de vitamina D. cacy of denosumab in children with osteogenesis imperfect — a first prospective
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óptima de la terapia con bisfosfonatos, los efectos secundarios a 21. Braga V, Gatti D, Rossini M, Colaprieto F, Battaglia E, Viapiana O, et al. Bone tur-
nover markers in patients with osteogenesis imperfecta. Bone. 2004;34:1013–6.
largo plazo ni su papel en la prevención de fracturas, actualmente