0 NATIONAL GEOGRAPHIC

EL
EL

El mapa de las conexiones neuronales

CIENCIA&
CEREBRO
Dirección científica: Javier DeFelipe

© José Luis Lanciego por el texto

© 2017, RBA Coleccionables, S.A.U.

Realización: EDITEC
Diseño cubierta: ec.lluch comunicació grafica
Diseño interior: tactilestudio
© Ilustraciones: Francisco Javier Guarga Aragón
Fotografías: iStock: cubierta, 67b; Wikimedia Commons: 25, 37b,
53, 97, 119b; archivo del autor: 27a; Clay Reid, Allen Institute/
Wei-Chung Lee, Harvard Medica! School/ Sam Ingersoll, artista gráfico:
27b; Getty: 37a, 39, 61; Age Fotostock: 41a; OpenWorm Project: 41b;
ZEPHYR/ Science Photo Library: 67a; © 2012, Van Horn et al.: 75;
John Eisele/ Colorado University Photograpy: 119a; Houston Methodist/
Robert Krencik/ J essy van Asperen: 127.

ISBN (OC): 978-84-473-9071-7

ISBN: 978-84-473-9367-1
Depósito legal: B.8410-2018

Impreso en Liberdúplex
Impreso en España - Printed in Spain

Para México
Edita
RBA Editores México, S. de R.L. de C.V. Av. Patriotismo 229, piso 8,
Col. San Pedro de los Pinos, CP 03800, Deleg. Benito Juárez,
Ciudad de México, México
Fecha primera publicación en México: noviembre 2020.
Editada, publicada e importada por RBA Editores México, S. de R.L. de
C.V. Av. Patriotismo 229, piso 8, Col. San Pedro de los Pinos, CP 03800,
Deleg. Benito Juárez, Ciudad de México, México
Impresa en Liberdúplex, Crta. BV-2249, Km. 7.4, Po!. Ind. Torrentfondo
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ISBN: 978-607-556-089-2 (Obra completa)

ISBN: En trámite (Libro)

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esta publicación puede ser reproducida, almacenada
o transmitida por ningún medio sin permiso del editor.
 Introducción 7

01 EL cerebro, una compleja red de redes 13

02 Conocer el conectoma 47

03 Tecnologías para hackear las conexiones

cerebrales 81

o Arquitectos de nuestro propio conectoma 109

Lecturas recomendadas 137

Índice 139
INTRODUCCIÓN

a neurona es mi segunda célula favorita», ha escrito el neu-

<< L rocientífico y bioinformático Sebastian Seung, que en oca-
siones se pasea también por su laboratorio de la Universidad de
Princeton con esta leyenda impresa en su camiseta. La frase es un
homenaje a Woody Allen, que en su película de 1973 El dormilón
citaba el cerebro como su segundo órgano favorito. En la misma lí-
nea, Seung compara las maravillas del espermatozoide con las de la
neurona como símbolos de dos grandes misterios, la vida y la inte-
ligencia. El espermatozoide es un nadador solitario, mientras que la
neurona, escribía el neurocientífico, es poliamorosa, abrazando a mi-
les de otras y enredándose con ellas como una maraña de espaguetis.
Estas diferencias observables bajo el microscopio son un reflejo
de las misiones tan opuestas del espermatozoide y la neurona. La
función del primero es exclusivamente individual, mientras que la
segunda es una trabajadora en equipo que solo puede cumplir su
cometido como parte de una inmensa red; de hecho, una red de
redes. Las conexiones de una neurona con otras, y de estas a su vez
con otras, consiguen que el impulso nervioso pueda transmitirse

1 7
 desde el cerebro hasta la extermidad más alejada de nuestro cuer-
po, y a la inversa. Pero sistema nervioso no solo transmite órde-
nes, sino que también almacena información. En el entramado de
cables y conexiones de nuestro cerebro están grabados nuestros re-
cuerdos, los rasgos de nuestra personalidad, nuestras habilidades,
emociones y facultades mentales, y todo ello se manifiesta cuando
la electricidad corre por sus circuitos.
De todo lo anterior se desprende que tanto la estructura de los
circuitos cerebrales como el tráfico nervioso que circula por ellos
son los dos elementos a estudiar para comprender no solo el fun-
cionamiento general del cerebro humano, sino también las dife-
rencias individuales que definen nuestra propia identidad. Seung
lo resume en una frase: «yo soy mi conectoma». El conectoma es,
pues, el conjunto de todos los circuitos cerebrales y sus conexiones,
el hardware estructural instalado en nuestro cerebro. Pero a este
conectoma estructural es preciso añadirle el funcional, el software,
la programación que hace correr la información sobre lo que ve-
mos, oímos o tocamos desde nuestros órganos sensoriales hasta el
cerebro, que elabora una respuesta en nuestros centros cerebrales,
y que la envía de vuelta a los rincones de nuestro cuerpo en forma
de órdenes. En resumen, el conectoma estructural es el mapa de la
red, el atlas de carreteras del cerebro, mientras que el funcional es
el tráfico real que circula por las distintas vías cuando pensamos,
recordamos, realizamos una tarea, dormimos o simplemente repo-
samos con la mente en blanco.
Entender los misterios del cerebro, especialmente cómo funcio-
na, tanto en condiciones normales como en el caso de las enferme-
dades cerebrales, es probablemente el reto científico más importan-
te que aborda la humanidad en el siglo XXI, llamado a ser el siglo
del cerebro. Responder a cómo el cerebro genera nuestra mente es
contestar a la pregunta que ha cautivado al ser humano desde anti-
guo, y si bien hemos avanzado mucho, aún estamos al principio de
un camino muy largo por recorrer. No obstante, hoy en día dispone-

8 1
mos de un arsenal técnico realmente espectacular y muy variado,
de cuya aplicación esperamos poder desentrañar los principios ope-
rativos del funcionamiento cerebral a todos los niveles, desde los
genes a las neuronas, pasando por las redes de neuronas conectadas
entre sí hasta llegar a elaborar un funcionamiento cerebral global.
Al estudiar el conectoma debemos también tener en cuenta que
no es una entidad estática, sino que los circuitos cerebrales cam-
bian a lo largo de nuestra vida, reforzando o eliminando conexio-
nes entre neuronas en función del aprendizaje, las experiencias vi-
vidas o los recuerdos que preservar.
En las últimas décadas se ha emprendido el proyecto de conse-
guir un mapa completo del conectoma del cerebro humano, una
tarea ingente y ambiciosa. Este esfuerzo no puede ser abordado
por neurocientíficos individualmente, sino que es necesario el
concurso de matemáticos, físicos, ópticos, ingenieros, científicos
computacionales, procesadores de datos, diseñadores gráficos y
desarrolladores web, entre otros. Dada la complejidad del trabajo
por acometer, ha sido necesario diseñar ambiciosos proyectos de
investigación con la participación complementaria de todos estos
especialistas de tan diferentes ámbitos.
Aunque la conectómica sea una ciencia de reciente cuño, en
realidad sus raíces se hunden en todo el conocimiento del cere-
bro acumulado durante cientos de años, sin el cual sería imposi-
ble plantear el estudio del conectoma como un objetivo viable a lo
largo de este siglo. La comprensión de la actividad cerebral ha re-
corrido un largo camino desde los experimentos pioneros de Luigi
Galvani hasta el desarrollo de la electrofisiología en el siglo xx. Por
otra parte, la estructura celular del sistema nervioso descubierta
por Santiago Ramón y Cajal y otros científicos reveló que el cerebro
es un órgano muy diferente de cualquier otro, formado por neuro-
nas muy diferentes entre sí. El conjunto de estructura y función
determina cómo hablan las neuronas entre sí mediante un curioso
lenguaje conocido como código neuronal, el cual es básicamente

1 9
 electricidad en movimiento que fluye por los circuitos cerebrales.
Conseguir cartografiar la forma y el funcionamiento de estos cir-
cuitos para obtener un mapa dinámico del conectoma supondrá un
paso de gigante cara a entender los principios operativos cerebra-
les que sustentan rasgos individuales tan específicos como nuestra
personalidad y forma de ser, impulsividad, sexualidad, capacidad
intelectual, el lenguaje, el modo en que nos movemos, cómo perci-
bimos nuestro entorno cambiante y la forma de reaccionar a dichos
cambios, cómo son nuestros sueños y ensueños, nuestros recuer-
dos, memoria y emociones, y en definitiva cómo tenemos organiza-
da nuestra mente. Aparte de conocer con exactitud nuestro conec-
toma, disponer del mapa detallado de todos los circuitos cerebrales
es una necesidad médica fundamental para conseguir un mejor
manejo terapéutico de todas aquellas enfermedades neurológicas y
mentales en las cuales está dañado dicho conectoma. Conociendo
la localización precisa de estos daños y las alteraciones inducidas
por ellos en el conectoma, podremos ofrecer mejores tratamientos
a los pacientes que sufren de enfermedades neurodegenerativas ta-
les como el alzhéimer y el párkinson, así como a los afectados por
depresión, trastornos bipolares, autismo, esquizofrenia, adiccio-
nes a drogas y otros muchos trastornos.
Pero una nueva ciencia requiere nuevas herramientas, y hoy la
conectómica depende del desarrollo de tecnologías cada vez más
sofisticadas para indagar en las entrañas del cerebro: nuevas gene-
raciones de microscopios que nos permiten ver detalles del orden
de la millonésima parte de un milímetro, trazadores neuronales que
nos dibujan con total precisión el origen, trayectoria y destino de las
conexiones cerebrales, técnicas de neuroimagen no invasiva para
observar el cerebro humano con una precisión milimétrica, o méto-
dos que combinan la genética, la óptica, la electrónica y los últimos
avances en tecnologías de computación e inteligencia artificial.
El conocimiento del conectoma abre la puerta a su modificación.
Dado que el cerebro es básicamente electricidad en movimiento, se

10 1
puede utilizar dicha electricidad para manipularlo, opción que hoy
en día ya es una realidad médica con tratamientos como la esti-
mulación magnética transcraneal y la estimulación cerebral pro-
funda a alta frecuencia. Algunas de las nuevas tecnologías se están
experimentando de cara a este mismo fin, como la optogenética,
la quimiogenética o la ingeniería genética. Muchas de estas técni-
cas experimentales se encuentran tan avanzadas hoy en día que su
aplicación en humanos será posible en unos pocos años. El hori-
zonte de la manipulación del conectoma no se restringe únicamen-
te al beneficio médico para las personas afectadas por lesiones o
enfermedades cerebrales, sino que muchos científicos tienen ya su
mirada puesta en un futuro que nos permitirá aumentar nuestras
capacidades mentales. Si nuestro conocimiento de una lengua se
graba en forma de conexiones neuronales, ¿sería posible manipu-
lar el conectoma para imprimirnos nuevos idiomas extranjeros en
el cerebro sin necesidad de aprenderlos? ¿Podríamos aprovechar
nuestro conocimiento del conectoma para ampliar nuestra memo-
ria, mejorar nuestra inteligencia o convertirnos en virtuosos del
piano? Si llegamos algún día a disponer del mapa personal de nues-
tro conectoma de manera similar a como hoy ya podemos dispo-
ner de nuestro genoma, ¿sería posible hacer una copia de seguridad
de nuestros recuerdos en una red informática para permitirnos un
volcado posterior cuando nos veamos afectados por la enfermedad
de Alzheimer? Estas especulaciones y otras muchas hoy en día ya
no son fantasías, sino que pueden leerse en los artículos especiali-
zados y libros de divulgación escritos por prestigiosos neurocientí-
ficos. El conocimiento del conectoma transformará por completo
nuestra comprensión de nosotros mismos y, con ello, la propia ex-
periencia humana; hoy en día incluso algunos científicos exploran
la posibilidad de crear réplicas computacionales de nuestro cere-
bro para conseguir algo cercano a una forma de inmortalidad.
Todo ello suena muy tentador, pero quizá también pueda pa-
recer aún lejano. Y sin embargo, en nuestros días estamos viendo

1 11
 cómo se derriban algunas barreras que hasta hace pocos años sepa-
raban la ciencia ficción de la ciencia real. Ya se ha conseguido ma-
nipular los circuitos cerebrales de los ratones para fines tales como
borrar e implantar recuerdos a voluntad. Y aunque el cerebro hu-
mano es notablemente más grande y complejo que el de un roedor,
los principios básicos de su mecánica son los mismos. Los cimien-
tos de la manipulación del conectoma ya están asentados. Hasta
dónde podrá llegar la humanidad con dichos conocimientos es algo
hoy difícil de anticipar; pero de igual modo que hoy nos resulta in-
concebible pensar en un mundo en el que se operaba sin anestesia
o una simple infección era casi una condena a muerte, podernos
confiar en que los humanos de finales del siglo XXI recordarán con
incredulidad la época en que el cerebro aún era una caja negra que
nos negaba el acceso a los secretos de la mente.

12 1
 siglo xx1 es el siglo del cerebro, una de las
últimas grandes fronteras del conocimiento
humano. Estudiando su actividad y
desentrañando el mapa de sus conexiones,
la neurociencia actual se está acercando
al objetivo de comprender cómo funciona
para abrir el camino a la curación de sus
enfermedades y la multiplicación de
sus capacidades.
 1 misterio del cerebro ha fascinado al ser humano desde la An-
~---~·~, cuando comenzó a sospecharse que en él residían las
facultades de la mente. Incluso cuando todavía se contemplaba
el intelecto como una especie de atributo inmaterial asociado al
alma, ya era sabido que las lesiones en el cráneo dañaban el juicio,
el raciocinio y la memoria; era lógico intuir que de alguna manera
contenía aquello que nos define como individuos, nuestra perso-
nalidad, nuestra identidad y nuestros recuerdos. Sin embargo, in-
cluso en este siglo y a medida que la ciencia moderna avanza en
el conocimiento del cerebro, los científicos aún debaten hasta qué
punto lo que somos está grabado en las redes de nuestro cerebro.
Todo ello pone de manifiesto una observación interesante: cuando
se trata del cerebro, la ciencia se enfrenta a una doble incertidum-
bre; no solo es considerable lo que aún falta por conocer, sino que
los científicos tampoco están seguros de cuántas respuestas nos
revelará este conocimiento. La fascinación de este desafío, junto
con la urgencia de afrontar el problema creciente de las enferme-
dades neurológicas -neurodegenerativas y neuropsiquiátricas-,

El cerebro, una compleja red de redes 1 15

 han convertido la comprensión del cerebro humano en una de las
actuales fronteras de la ciencia y globalmente el reto científico más
importante que aborda la humanidad en el siglo XXI. El estudio
científico del cerebro y el consiguiente desarrollo como disciplina
de las neurociencias es una historia relativamente breve que co-
menzó muy a finales del siglo XIX y principios del siglo xx. De la
mano de notables pioneros científicos de entre los que destacó
Escuela Española de Neurohistología capitaneada por Santiago Ra-
món y Cajal, se sentaron las bases del estudio del cerebro que han
sido continuadas desde entonces al hilo de espectaculares avances
tecnológicos hasta el punto de que hoy en día disponemos de mé-
todos muy sofisticados que hubieran hecho las delicias de nuestros
predecesores científicos.
El cerebro es un órgano muy diferente a cualquier otro de nues-
tra anatomía, que aunque solo supone escasamente el 2% del peso
corporal de un individuo adulto, emplea más del 20% de la energía
que consumimos. Una buena parte de esta energía se invierte en
generar y propagar corrientes eléctricas, pues el cerebro es bási-
camente electricidad en movimiento. Estos fenómenos eléctricos
se traducen en funciones complejas que han posibilitado nuestro
éxito como especie, tales como la memoria, la cognición y la con-
ciencia, el lenguaje y nuestra identidad y personalidad como indi-
viduos. El cerebro almacena nuestra afectividad y sensaciones, e
interpreta nuestro entorno recibiendo una gran variedad de infor-
mación y estímulos frente a los que elabora complejas respuestas,
tanto motoras como emocionales, en una escala temporal de mili-
segundos. Además, y fruto de su alta plasticidad, el cerebro es ca-
paz de aprender, reforzar recuerdos y responder más eficazmente
al medio que nos rodea. Oímos con los oídos, vemos con los ojos
y saboreamos con la lengua, pero escuchar, mirar y degustar son
cosas que en realidad únicamente hacemos con el cerebro, ya que
es el encargado de traducir la información que recogernos en sen-
saciones que podemos comprender e interpretar. De hecho, todo

16 1 El cerebro, una compleja red de redes

nuestro entorno tal y corno lo percibirnos es básicamente una ela-
borada interpretación realizada por nuestro cerebro, hasta el punto
de que incluso cabría la posibilidad de plantear si todo lo que cono-
cernos a nuestro alrededor no es sino una simulación impuesta por
la forma en que nuestro mundo es percibido por dicho órgano. Por
ejemplo, los colores en realidad no son una propiedad de la natu-
raleza, sino únicamente ondas de luz con diferentes longitudes de
onda que el procesamiento cerebral convierte en lo que conocernos
corno rojo, verde o azul.
Desde que los científicos comenzaron a intuir que todas estas ac-
tividades cognitivas se basaban en un tráfico de impulsos nerviosos,
comprendieron ese carácter que hace al cerebro diferente de otros
órganos; no es una masa uniforme de células similares en su tipo-
logía y función, como ocurre en el hígado o en el intestino, sino un
entramado de circuitos neuronales diferenciados y encargados de
misiones específicas. En este fino encaje del tejido nervioso todos los
niveles de organización son relevantes, desde la neurona considera-
da individualmente y sus conexiones locales hasta los circuitos que
forman y sus proyecciones a las distintas áreas del cerebro y hacia
los órganos periféricos. De la comprensión de la existencia de esta
circuitería cerebral nació la necesidad de cartografiarla, de trazar los
mapas de las vías nerviosas y sus conexiones; no solo para conocer
mejor el funcionamiento cerebral, sino también para poder identifi-
car cuáles de estas rutas o caminos se encuentran alterados o daña-
dos en distintas enfermedades neurológicas y así abrir el camino a su
posible reparación. Este intrincado mapa de carreteras del cerebro se
conoce como conectorna, y llegar a construirlo con precisión es uno
de los grandes desafíos a los que se enfrentan las neurociencias en
el siglo XXI. Con todo, la metáfora del mapa de carreteras no es del
todo aplicable, ya que el conectoma no es una imagen estática como
el plano de un callejero urbano, sino que las conexiones neuronales
van cambiando de una forma dinámica a lo largo de la vida de un in-
dividuo. Por otra parte, de poco sirve conocer la estructura del conec-

El cerebro, una compleja red de redes 1 17

 toma si no se añade el tráfico real de impulsos nerviosos que circulan
en cada momento a lo largo de dicha red, tráfico que es la causa real
de las funciones cerebrales. Según una
La identidad no analogía planteada por el neurocientí-
reside en nuestros fico y divulgador estadounidense Se-
genes, sino en las bastian Seung, el conectoma es el cauce
conexiones entre que guía un río, pero el río también es el
nuestras células agua, la cual a su vez va modificando
cerebrales. el curso del cauce. En resumen, el co-
5EBASTIAN SEUNG nectoma es estructural, pero también
funcional y dinámico, por lo que se ase-
meja más a un navegador GPS que debe actualizarse constantemente
y proporcionarnos información sobre la situación del tráfico en tiem-
po real. Aunque tomada en su conjunto esta pueda parecer una ta-
rea titánica -de hecho, lo es-, veremos que la ciencia está logrando
notables avances no solamente para llegar a conocer el conectoma a
lo largo del presente siglo, sino también para poder modificarlo avo-
luntad con el fin de curar trastornos del cerebro o incluso aumentar
sus capacidades naturales, aspecto este muy atractivo y que da pie
a plantearse sugerentes cuestiones: si nuestro conocimiento de una
lengua se graba en forma de conexiones neuronales, ¿sería entonces
posible manipular el conectoma para imprimirnos nuevos idiomas
en el cerebro sin necesidad de pasar por todo el engorroso proceso
de aprendizaje? ¿Podríamos aprovechar nuestro conocimiento del
conectoma para ampliar nuestra memoria, elevar nuestro cociente
intelectual o mejorar nuestra técnica tocando el piano hasta conver-
tirnos en virtuosos? Si llegamos algún día a disponer del mapa perso-
nal de nuestro conectoma de manera similar a como hoy ya podemos
conocer nuestro genoma, ¿sería posible hacer una copia de seguri-
dad de nuestros recuerdos en una red informática para permitirnos
un volcado posterior cuando nos veamos afectados por la enferme-
dad de Alzheimer? Obviamente no se pretende que el conocimien-
to detallado del conectoma suponga el cierre en cascada de acade-

18 1 El cerebro, una compleja red de redes

mias de idiomas ni de conservatorios, si bien estas especulaciones y
otras muchas hoy en día no son ya fantasías de ciencia ficción, sino
que pueden leerse en los artículos especializados y libros de divul-
gación escritos por neurocientíficos, lo que demuestra las enormes
expectativas depositadas en la ciencia del cerebro para este siglo.

DEL EDIFICIO DEL CEREBRO A SUS LADRILLOS

BÁSICOS

Resulta curioso que el cerebro esté formado sobre todo por gra-
sa, algo que solemos relacionar con aquello que le sobra a nuestro
cuerpo, y que sin embargo sea el componente mayoritario de nues-
tro órgano pensante. Hay una buena razón para ello: si observamos
una masa de cables eléctricos, lo que veremos será sobre todo plás-
tico, el material aislante que recubre los hilos de cobre para que no
cortocircuiten entre sí. En el caso de las fibras nerviosas, el aislante
biológico es la grasa, la cual forma en torno a dichas fibras la deno-
minada vaina de mielina, siendo este ingrediente el que otorga al
cerebro su característico color blanquecino y su consistencia algo
gelatinosa. Lo que más llama la atención en la superficie externa del
cerebro es su aspecto típicamente arrugado. Si lo comparamos con
el cerebro de otros animales, veremos que por ejemplo la superficie
del cerebro en los roedores es prácticamente lisa, superficie que se
va arrugando cada vez más conforme ascendemos en la escala evo-
lutiva (gatos, perros y monos), apareciendo surcos y circunvolu-
ciones. Este aspecto cambiante entre diferentes especies animales
viene motivado por el progresivo desarrollo evolutivo de la capa
más externa del cerebro que se conoce con el nombre de corteza
cerebral, desarrollo que alcanza su máxima expresión en el cerebro
humano. Con un grosor medio de 2,4 milímetros, en su conjunto la
corteza cerebral abarca una superficie de unos 2 000 centímetros
cuadrados, aproximadamente el tamaño de una pizza mediana, y

El cerebro, una compleja red de redes 1 19

 está formada por la llamada sustancia gris, que recubre el interior
compuesto por sustancia blanca. En la superficie externa se aprecia
también que el cerebro está dividido en dos hemisferios, izquierdo
y derecho, bastante similares entre sí y unidos por un haz de fibras
nerviosas, el cuerpo calloso. Los hemisferios cerebrales no tienen
divisiones anatómicas evidentes a simple vista, pero convencional-
mente se distinguen cuatro partes o lóbulos, denominados lóbu-
los frontal (delantero), temporal (en la zona de las sienes), parietal
(sobre las orejas hacia la región de la coronilla) y occipital (trasero)
(fig.1). Esta subdivisión de los hemisferios cerebrales no solo sigue
criterios anatómicos, sino que además los distintos lóbulos están
también relacionados con determinadas funciones cerebrales. Así,
por ejemplo, el movimiento voluntario, la consciencia, la atención,
el raciocinio, la capacidad de planificación o la memoria a corto
plazo se asocian con el lóbulo frontal, el cual cuenta con el mayor
desarrollo de los cuatro. El lóbulo parietal es esencial para el proce-
samiento del lenguaje y buena parte de la información recibida de
los órganos de los sentidos, así como para la función de orientación
espacial, mientras que el lóbulo temporal está implicado en funcio-
nes auditivas, la memoria visual, la comprensión del lenguaje y la
memoria a largo plazo. Por último, el lóbulo occipital es considera-
do casi en su totalidad como el gran centro de control del sistema
visual, por ser la visión el sentido más desarrollado en la especie
humana. Debajo del lóbulo occipital se encuentra el cerebelo, en-
cargado del equilibrio y la postura corporal. Justo por delante del
cerebelo, en el lugar más recóndito y protegido del cráneo, se locali-
za una estructura crítica denominada tronco cerebral, causante de
misiones tan vitales como el latido cardíaco, la respiración y el ciclo
de sueño y vigilia, entre otras. El tronco del encéfalo es el puente
que conecta el cerebro con la médula espinal, y a través suyo fluye
la mayoría de la información entrante al cerebro y procedente de la
periferia, al tiempo que por él descienden todas las vías que llevan
información en sentido inverso.

20 1 El cerebro, una compleja red de redes

Í FIG.1
lól:rnlo frontal Corteza motora
Funciones ejecutivas Movimiento
Pensamiento ~ - - - - - Corteza sensorial
Planificación Sensaciones
Organización
Resolución de problemas lóbulo parietal
Emociones Percepción
Control del comportamiento Aritmética
Personalidad Habla

CEREBRO

'\j\,
lóbulo temporal
Memoria
Comprensión
LenguaJe
Puente
de Varolio J \ \ \

l
TRONCO CEREBRAL { Lóbulo occipital
Médula oblongada
!bulbo raquídeo) Visión
Respiración
Corazón Médula espinal
Representación esquemática de los distintos lóbulos cerebrales, con indicación de
sus principales funciones atribuidas por regiones.

La neurona, la unidad mínima del cerebro

Si descendemos desde la visión general del cerebro hasta el máxi-

mo nivel de detalle, observamos que el cerebro está mayoritaria-
mente compuesto por unas células muy peculiares denominadas

El cerebro, una compleja red de redes 1 21

 neuronas, término acuñado por el neuropatólogo alemán Wilheim
Waldeyer en 1891. Se calcula que tenemos varias decenas de miles
de millones de neuronas, las cuales hablan entre sí estableciendo
conexiones -circuitos cerebrales- hasta el punto de que una úni-
ca neurona puede recibir varios miles de conexiones procedentes
de otras tantas neuronas. Estos números sirven de ejemplo para
ilustrar las innumerables combinaciones posibles y la vasta com-
plejidad de la madeja neuronal del cerebro: se estima que cada mi-
límetro cúbico de corteza cerebral contiene unos 1000 millones de
conexiones.
Aunque las neuronas pueden tener una forma muy variada, en
general se distinguen tres partes (fig. 2). La más ancha es el soma
o cuerpo celular, donde se encuentran el núcleo (que es donde se
almacena el ADN) y el resto de los componentes esenciales comu-
nes a cualquier célula. A ambos extremos del soma neuronal se
extienden las prolongaciones que conducen la corriente eléctrica
del impulso nervioso, prolongaciones que dan a las neuronas su

rFIG.2

Dendritas Núcleo
Axón

Cono axónico Vainas de

mielina
Soma

Partes de una neurona.

22 1 El cerebro, una compleja red de redes

aspecto típico y que se denominan dendritas (de «dendron», «ár-
bol» en griego) y axón o fibra nerviosa. Las dendritas son por
general varias prolongaciones cortas, profusamente ramificadas y
en cuya membrana presentan con frecuencia unas protuberancias
con forma de hongo denominadas espinas dendríticas. Por su par-
te, el axón es una prolongación única que sale del extremo opues-
to a las dendritas, muy fina, poco ramificada y cuya longitud es
enormemente variable: en neuronas que conectan con otras loca-
les puede medir solo unas pocas micras (milésimas de milímetro),
mientras que los axones encargados de conectar con las neuronas
que mueven los músculos pueden sobrepasar un metro de longi-
tud. La mayoría de los axones se encuentran recubiertos por una
vaina de mielina. Además del papel aislante que hemos mencio-
nado, la presencia de esta mielina permite una propagación del
impulso eléctrico mucho más rápida, una ventaja que los animales
vertebrados han adquirido a lo largo de la evolución desde sus an-
cestros más primitivos.
Algo que tienen en común todas las neuronas es que el impul-
so eléctrico se transmite en una sola dirección. Esta fue una de
las más importantes aportaciones de Santiago Ramón y Cajal,
enunciada en su «ley de polarización dinámica neuronal». Tras
observar detenidamente el aspecto de las neuronas según su lo-
calización, el neurocientífico español fue capaz de intuir que su
morfología (dendritas, soma y axón) implicaba el hecho de que
el impulso eléctrico fuera recibido primero por las dendritas,
para ser posteriormente transmitido al soma celular de donde
finalmente saldría por el axón. Los avances técnicos realizados
con posterioridad consiguieron demostrar la exactitud de esta
teoría.
La ley de polarización dinámica neuronal de Ramón y Cajal fue
uno de los elementos incluidos en una teoría más amplia denomi-
nada doctrina neuronal, en cuya formulación el neurocientífico
español desempeñó un papel fundamental y que en su momento

El cerebro, una compleja red de redes 1 23

 histórico fue motivo de un encendido debate. En el siglo XIX ya se
conocía que los seres vivos están compuestos por células, si bien
los científicos sospechaban que el tejido nervioso podría ser una
excepción, ya que las técnicas microscópicas de la época no per-
mitían apreciar células separadas en las fibras nerviosas. En 1873,
el neurocientífico italiano Camillo Golgi comenzó a publicar los
resultados de sus investigaciones obtenidos mediante un nove-
doso método de tinción denominado reazione nera (reacción ne-
gra), el cual permitía por primera vez la identificación en toda su
extensión de neuronas individuales empleando nitrato de plata
como colorante sobre muestras cerebrales tratadas previamente
con dicromato potásico para aumentar su consistencia y así fa-
cilitar la obtención de finas rodajas cerebrales. Sin embargo y a
pesar de que el método Golgi permitía distinguir con nitidez
las neuronas teñidas en negro sobre un fondo transparente ana-
ranjado, sus hallazgos le llevaron a postular que las neuronas del
sistema nervioso formaban entre sí una compleja red a través de
la cual el impulso nervioso se transmitía sin interrupción, dando
forma así a la denominada teoria reticular o reticularismo, am-
pliamente aceptada por la comunidad científica de la época. En
1887 el neurólogo español Luis Simarro Lacabra mostró el método
de Golgi a Ramón y Cajal, quien comenzó a emplearla en su labo-
ratorio, si bien al comprobar que el método era demasiado impre-
decible -de hecho, sigue siendo un método caprichoso actual-
mente- se propuso mejorarlo introduciendo ciertas variaciones
como por ejemplo una doble tinción que mejoraba los resultados.
Gracias a su técnica perfeccionada, Ramón y Cajal fue el primero
en proponer que las neuronas eran en sí mismas unidades indivi-
duales, cuyos axones establecían numerosos contactos con otras
neuronas pero de manera independiente, sin formar una red
y por tanto sin establecer continuidad real unas con otras. Por
contraposición a la teoría reticular, la doctrina de Ramón y Cajal
fue bautizada como teoría neuronal o neuronismo. No obstante,

24 1 El cerebro, una compleja red de redes

> NY y DE ÓN
Entre las numerosas aportaciones esenciales de Santiago Ramón y Cajal
a la neurociencia, la ley de polarización dinámica neuronal continúa siendo
para muchos expertos la más sorprendente y genial. El científico español
estudiaba al microscopio muestras fijadas y teñidas, pero muchos de sus
dibujos evidencian flechas que indican hacia dónde se transmite el impulso
nervioso. ¿Cómo pudo inferir la dirección del tráfico neuronal estudiando
tejidos muertos? Fue en 1889 cuando se percató de que tanto en la reti-
na como en el bulbo olfativo las prolongaciones similares a las dendritas
estaban orientadas hacia fuera, hacia el mundo exterior, mientras que los
axones se dirigían hacia el interior. Dado que estos órganos envían señales
visuales u olfativas al cerebro, en 1891 Ramón y Cajal dedujo que el impulso
debía viajar desde las dendritas hacia los axones, y que debido a la contigüi-
dad de las neuronas este patrón debía ser común a todas ellas. La hipótesis
fue muy debatida en su época, hasta que décadas después los experimentos
electrofisiológicos con neuronas vivas demostraron que era correcta.

- Dibujo de Ramón y Cajal de los circuitos neuronales del hipocampo mostrando la

dirección del impulso nervioso.

25
 esto no zanjó la controversia: cuando Golgi y Ramón y Cajal com-
partieron el premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1906 el ita-
liano continuaba defendiendo su teoría reticular, lo que llevó a
una situación insólita cuando dos investigadores premiados con
el mismo galardón sostuvieron posturas enfrentadas en sus dis-
cursos. Aunque a partir de entonces y fruto de la clara evidencia
la mayoría de los neurocientíficos fueron progresivamente abra-
zando la teoría neuronal, no fue hasta mediados del siglo xx con
la invención de la microscopía electrónica, con un poder de re-
solución muy superior a la microscopía óptica, cuando se pudo
certificar definitivamente la validez de los postulados de Ramón
y Cajal.

sinapsis, enchufe químico entre neuronas

La teoría neuronal establece que las neuronas están conectadas

entre sí en estrecha proximidad, pero sin llegar a tocarse unas con
otras; existe entre ellas una sinapsis, término introducido por el
neurofisiólogo británico Charles Scott Sherrington en 1897 y que
deriva de las palabras griegas «sin» (juntos) y «hapteina» (con fir-
meza). Una sinapsis consta de tres componentes: un elemento
presináptico, otro postsináptico y un espacio de discontinuidad
entre ambos llamado hendidura sináptica (fig. 3). Como hemos
visto, según la ley de polarización dinámica las neuronas reciben
impulso nervioso a través de sus dendritas, lo propagan a través
del soma y lo conducen a lo largo del axón hasta su extremo, don-
de se transmitirá a las dendritas de una nueva neurona. Por tanto,
en el caso más general el elemento presináptico será el terminal
axónico de una neurona, mientras que postsináptico estará
en el árbol dendrítico de la siguiente, en concreto en las espinas
dendríticas, que también fueron un descubrimiento de Ramón
y Cajal. Entre ambos elementos se abre la hendidura sináptica,

26 1 El cerebro, una compleja red de redes

- Arriba a la izquierda, imagen microscópica de una neurona teñida con el método
Golgi. A la derecha, las espinas dendríticas, que conectan las dendritas con los
axones de otras neuronas. Abajo, una reconstrucción de una red de neuronas.

El cerebro, una compleja red de redes 1 27

 r FIG.3
Bomba
recaptadora de
Neurotransmisores neurotransmisores

Vesícula sináptil:a Axón

terminal

Receptores de
neurotransmisores
Espacio
} sináptito

Botón
dendrítico
}

Representación esquemática de la sinapsis, con el terminal axónico presináptico

(arriba). el espacio o hendidura sináptica y el botón dendrítico postsináptico
(abajo).

un espacio de solo unos 20 nanómetros (millonésimas de milíme-

tro). Pero por diminuto que parezca, para el impulso nervioso es
un abismo, ya que interrumpe el paso de la señal eléctrica. Se ne-
cesita un mecanismo adicional que sea capaz de tender un puen-
te entre las dos orillas de la sinapsis, y es aquí donde entran en
juego los neurotransmisores, moléculas que convierten la señal
eléctrica de la presinapsis en otra química que viaja hasta la post-
sinapsis para generar un nuevo impulso eléctrico en la siguiente
neurona. Cuando el impulso nervioso llega al terminal axónico,
provoca que los neurotransmisores almacenados en vesículas en
el interior de la neurona se liberen a la hendidura sináptica. Casi
de forma instantánea, estos mensajeros químicos son detectados
por receptores en la terminal postsináptica, poniendo en marcha

28 1 El cerebro, una compleja red de redes

un proceso que activa una señal eléctrica en esta neurona. Una vez
cumplida su función, los neurotransmisores regresan al espacio
sináptico y son recapturados por el terminal axónico para almace-
narse de nuevo en vesículas a la espera de la llegada de una nue-
va señal. En realidad, no siempre la acción del neurotransmisor
activa la neurona postsináptica. Hoy se conocen varias decenas
de neurotransmisores distintos, y mientras que algunos de ellos
tienen función excitadora, es decir, propagan la señal a la neuro-
na siguiente, en cambio otros tienen efecto inhibidor, silencian-
do la neurona postsináptica. Fue precisamente Sherrington quien
demostró que las sinapsis pueden ser de naturaleza excitadora o
inhibidora. Por sus estudios sobre la neurofisiología del sistema
nervioso Sherrington fue galardonado con el premio Nobel de Fi-
siología o Medicina en 1932.

CÓMO

Como hemos visto, el cerebro es una complicada máquina electro-

química que consume grandes cantidades de energía. Y que nunca
descansa: incluso durante el sueño permanece activo, aunque su
actividad se modifica respecto a la situación de vigilia. A menu-
do se cita el mito popular de que únicamente usamos un 10% de
nuestro cerebro. No es más que eso, una leyenda sin fundamento
real: hoy la evidencia científica demuestra que utilizamos el 100%
de nuestro cerebro, incluso cuando dormimos. Para el normal fun-
cionamiento de nuestro cuerpo es necesario que todas las partes
del cerebro trabajen al unísono y no únicamente un pequeño por-
centaje.
Pero ¿cómo es esta actividad cerebral? Sabemos que las neuro-
nas transmiten corrientes eléctricas dentro del cerebro, desde este
a los órganos y músculos, y desde estos de nuevo de vuelta al cere-
bro. Pero si en realidad no miramos o escuchamos con los ojos ni

El cerebro, una compleja red de redes 1 29

 con los oídos, sino con el cerebro, ¿cómo nuestro órgano pensan-
te traduce esos impulsos eléctricos en un paisaje o una canción?
¿Cómo surgen los pensamientos, las emociones o la conscien-
cia? La función cerebral es uno de los
Cuanto más campos de estudio más pujantes de la
progresamos a la neurociencia, pero incluso antes del
hora de comprender nacimiento de la ciencia moderna los
la conformación de pensadores clásicos aventuraban sus
nuestro cerebro, especulaciones sobre una materia tan
más clara resulta la fascinante como misteriosa, comen-
s1 ularidad del ser zando por la pregunta más básica, si
humano. existen sedes específicas en el cerebro
JoHN CAREW EccLES encargadas de diferentes tareas. En la
Grecia antigua se atribuían funciones
concretas como la razón y la memoria a determinadas zonas del
cerebro, particularmente a las cavidades conocidas como ven-
trículos cerebrales. En siglo xvn el filósofo francés René Descar-
tes propugnó la teoría antilocalicista, según la cual el cerebro fun-
cionaba como un todo al unísono. Sin embargo, ya bien entrado el
siglo XIX, el neurólogo francés Paul Pierre Broca demostró que la
lesión de una zona concreta del lóbulo frontal cerebral provocaba
un trastorno del lenguaje conocido como afasia. La lesión de esta
zona -que hoy conocemos como el área de Broca- vino a demos-
trar fehacientemente que era posible adjudicar funciones concre-
tas a zonas cerebrales específicas, aceptándose como probada la
teoría localicista, de plena vigencia actual y ratificada por las más
modernas técnicas de neuroimagen. Como hemos mencionado al
presentar la anatomía cerebral, hoy sabemos que hay un reparto
de misiones en las distintas áreas del cerebro. Actualmente, en el
cerebro humano distinguimos un mínimo de 500 zonas o parcelas
diferentes, con unas funciones específicas y que trabajan de una
manera coordinada en función de las conexiones nerviosas que
establecen entre sí.

30 1 El cerebro, una compleja red de redes

 lenguaje eléctrico cerebral: códigos neuronales

Paralelamente a esta asignación de funciones a las regiones del cere-

bro, los investigadores comenzaron a avanzar en el estudio de la elec-
tricidad cerebral, lenguaje empleado por el sistema nervioso. En el
siglo XVIII, los experimentos del italiano Luigi Galvani con patas de
ranas mostraron que la electricidad desempeñaba un papel en el mo-
vimiento de los músculos. A principios del siglo xx pudo empezar a
estudiarse el impulso eléctrico en neuronas individuales gracias al
axón gigante del calamar. Las neuronas humanas son demasiado pe-
queñas para que la tecnología de aquella época permitiera manipular-
las individualmente. Sin embargo, el calamar posee ciertas neuronas
que controlan los músculos de propulsión en agua y cuyos axones
tienen un diámetro de un milímetro, lo que permitía insertar en ellos
un fino hilo conductor para estudiar cómo se transmitía la señal
eléctrica en la neurona. Las investigaciones de los estadounidenses
Kenneth Cole y Howard Curtis en la década de 1930, y más tarde de
los ingleses Hodgkin y Andrew Huxley, sentaron las bases para
comprender cuáles son los mecanismos moleculares que utilizan las
neuronas para producir una corriente eléctrica -llamada potencial
de acción- y propagarla desde las dendritas al extremo del axón,
y para formular matemáticamente este comportamiento eléctrico.
A partir de estos trabajos, innovaciones posteriores han facili-
tado que comencemos a desentrañar cómo los pulsos eléctricos de
las neuronas, conectadas en circuitos, se traducen en mensajes, por
ejemplo la información sensorial que los órganos de los sentidos
envían al cerebro, o las órdenes de movimiento que este transmite
a los músculos. Para construir estos mensajes, las neuronas deben
emplear una manera de codificarlos en forma de señales eléctricas.
Salvando todas las distancias, podemos pensar en el código Mor-
se, que traduce letras y por tanto palabras en secuencias de pulsos
cortos -puntos- o largos -rayas-. En el caso de las neuronas, los
investigadores se centran en estudiar dos códigos diferentes, llama-

El cerebro, una compleja red de redes 1 31

 dos de frecuencia y temporales. Ambos emplean los potenciales de
acción como los elementos básicos de la gramática neuronal, pero
los tratan de distintas maneras para codificar un mensaje. Los có-
digos de frecuencia se basan en el número total de potenciales de
acción que se producen. Si pensamos en el reflejo de la rótula de la
rodilla al golpearla con un martillo, un golpe suave producirá una se-
cuencia corta de potenciales de acción y un movimiento más leve de
la pierna, mientras que un impacto más contundente disparará un
mayor número de potenciales y provocará un estiramiento más am-
plio. En cambio, los códigos temporales tienen en cuenta cómo esos
potenciales de acción se distribuyen a lo largo del tiempo; es decir,
su cadencia o ritmo. El número de potenciales de acción en un tiem-
po determinado puede ser el mismo, pero el mensaje será diferente
dependiendo de que esos potenciales se repartan de forma regular,
o que por el contrario se disparen a ráfagas alternadas con períodos
de silencio. En la red nerviosa existen neuronas que pueden emplear
códigos de frecuencia o temporales, pero también pueden utilizar
ambos tipos de forma conjunta. Además, y dado que las neuronas
están conectadas unas a otras formando microcircuitos, sus activi-
dades se suman y se combinan como las palabras en una frase y los
párrafos en un texto para formar un mensaje con sentido.

Los circuitos cerebrales

Gracias a estas investigaciones, los científicos están logrando des-

cifrar cómo el cerebro procesa e integra la información recibida
para dar lugar a elaboraciones superiores tales corno los procesos
cognitivos y la memoria almacenada, las emociones, la personali-
dad y el comportamiento como individuo.
Podríamos considerar el cerebro como una pirámide formada
por diversos escalones que van aumentando en complejidad con-
forme avanzamos hacia su cúspide. En la base de esta teórica pi-

32 1 El cerebro, una compleja red de redes

rárnide se situaría el ADN de las neuronas con los genes necesa-
rios para sintetizar las moléculas implicadas en la propagación del
impulso nervioso a nivel de cada sinapsis individual. Desde este
escalón molecular ascenderíamos a un peldaño superior celular,
compuesto por diferentes tipos de neuronas de diversa forma y
función. Las neuronas contactan entre sí formando circuitos, de
manera que el siguiente nivel estaría representado por los circui-
tos cerebrales que establecen entre sí todos los distintos tipos de
neuronas para formar una determinada red neuronal. Es preci-
samente a este nivel, a medio camino entre lo macro y lo micros-
cópico, donde disponernos de un conocimiento algo más limita-
do y donde se centran actualmente los mayores esfuerzos en las
neurociencias. No obstante, se ha progresado mucho. A modo de
ejemplo, hoy comprendemos con bastante exactitud funciona-
miento del sistema auditivo central, esto es, las sucesivas redes y
estaciones neuronales por las que atraviesa un estímulo auditivo
desde que es percibido por el oído interno hasta que alcanza la par-
te auditiva de la corteza cerebral, donde realmente es escuchado.
A lo largo de este recorrido el estímulo auditivo -ahora converti-
do en un impulso eléctrico- pasa por sucesivas estaciones cere-
brales que van añadiendo características tales como la intensidad
o la localización de la fuente hasta que escuchamos el sonido en
estéreo (audición biaural). Algo similar ocurre con la percepción de
las imágenes que recibe la retina del ojo. El campo visual está divi-
dido en cuatro cuadrantes por cada ojo (nasal y temporal, superior
e inferior), de tal manera que los estímulos recibidos por la retina
se transmiten separadamente desde cada cuadrante visual a través
de varias estaciones para llegar finalmente a la corteza cerebral vi-
sual, donde se integra dicha información en lo referente a colores y
movimiento, dotándonos de visión tridimensional (binocular). Por
último, el siguiente escalón de esta teórica pirámide comprende el
funcionamiento global de las diferentes regiones cerebrales vincu-
ladas a funciones concretas, corno los estados de sueño y vigilia,

El cerebro, una compleja red de redes 1 33

 la respiración, el ritmo cardíaco y otras funciones automáticas, la
coordinación de los movimientos, la memoria, el comportamiento
emocional o la capacidad de razonar y realizar cálculos complejos.
En resumen, nuestro cerebro está configurado de forma que to-
dos estos distintos escalones se complementan perfectamente para
ofrecernos una respuesta frente a una determinada vivencia con total
exactitud y en una escala temporal de milisegundos. Consideremos,
por ejemplo, que la percepción de un determinado sonido, como
una canción, nos hace girar la cabeza hacia la fuente de proceden-
cia, identificar dicha fuente y evocarnos seguidamente un recuerdo,
placentero o no, de experiencias quizás almacenadas incluso desde
la niñez en algún lugar recóndito de nuestro cerebro, probablemente
en el hipocampo, una estructura del lóbulo temporal encargada de la
consolidación de la memoria. Para que esta experiencia compleja sea
posible, todos los niveles jerárquicos de nuestro cerebro han trabaja-
do de una manera sincronizada y armónica en un tiempo récord de
unos pocos milisegundos, involucrando varios millones de neuronas.
Todo ello ha sido posible debido a la actividad eléctrica conducida a
través de numerosos circuitos cerebrales. Pero para comprender en
detalle cómo discurre la actividad eléctrica conectando los diferentes
escalones de la pirámide cerebral, surge la necesidad de conocer sus
planos de construcción, y es aquí donde entra en juego el estudio del
conectoma, ese gran atlas dinámico de las rutas estructurales y fun-
cionales del cerebro. Cuanto mejor conozcamos cómo se encuentran
configurados los circuitos cerebrales, más rápidamente podremos
progresar en entender el funcionamiento del cerebro humano.

EL CONECTOMA, EL MAPA DE CARRETERAS

DEL CEREBRO

Aunque la definición del conectoma sea moderna, la idea de que el

conocimiento de las conexiones del cerebro es esencial para enten-

34 1 El cerebro, una compleja red de redes

der su funcionamiento se remonta a cientos de años atrás. La ob-
servación de los ventrículos cerebrales en la Grecia clásica dio pie a
la fallida propuesta de que líquido del cerebro fluía a través de un
circuito de nervios huecos como si se tratara de un sistema circula-
torio. Ya en el siglo xvn, mucho antes del conocimiento de la neuro-
na, científicos como el danés Nicolaus Steno tuvieron la asombrosa
intuición de que la sustancia blanca del cerebro -la que contiene
los axones neuronales y, por tanto, las conexiones- formaba fibras
que conectaban diferentes regiones y cuyas trayectorias podían es-
tudiarse. Para Steno, el cerebro era como una máquina complicada
cuyo mecanismo no podía entenderse sin conocer sus partes. En la
misma época, el filósofo francés René Descartes dibujó diagramas
de la sustancia blanca cerebral que eran en realidad pura fantasía,
como el artista que trata de pintar un bosque sin reproducir fiel-
mente la posición cada árbol. Pero aunque no representaran la
realidad anatómica, aquellos dibujos sí contenían la idea de que el
cerebro era un complejo circuito de conexiones, si bien por enton-
ces aún se creía que era fluido y no electricidad lo que circulaba por
su interior. Otros científicos como el francés Raymond Vieussens
comenzaron a elaborar representaciones de las fibras de sustancia
blanca con pretensiones de ajustarse a la realidad observada en las
disecciones.
Fue a finales del siglo XIX y a principios del xx, ya en la era de
la neurona, cuando los métodos de tinción de la mielina permi-
tieron a neurocientíficos como el alemán Paul Flechsig y el fran-
cés Joseph Jules Dejerine producir los primeros esquemas con
verdadero valor científico que mostraban las proyecciones de las
fibras largas de la sustancia blanca. Al mismo tiempo, psiquiatras
como los alemanes Carl Wernicke y Theodor Meynert empeza-
ron a proponer que los trastornos mentales eran una consecuen-
cia de la rotura de estas conexiones cerebrales, desarrollando la
idea de que era posible asociar desórdenes concretos con daños
anatómicos en ciertas fibras determinadas. De alguna manera,

El cerebro, una compleja red de redes 1 35

 en esta visión ya aparecía implícita la relación entre conectoma
estructural y conectoma funcional como dos elementos que de-
ben estudiarse conjuntamente para explicar el funcionamiento
del cerebro.
Desde mediados del siglo xx, varios investigadores comenzaron
a analizar el funcionamiento de zonas concretas de la corteza cere-
bral de animales de laboratorio, como la corteza somatosensorial
del mono o la visual del gato. Aunque el objetivo de estos científicos
no era específicamente crear mapas completos de conexiones cere-
brales, para definir las regiones de interés en sus estudios emplea-
ron ciertas sustancias que facilitaban la observación del recorrido
y la proyección de los axones neuronales. A finales de la década de
1960, estas sustancias dieron origen a los llamados trazadores de
tractos o trazadores neuronales, compuestos que, una vez inyecta-
dos en un lugar del cerebro, eran captados por las neuronas y trans-
portados a lo largo de sus axones, permitiendo seguir la trayectoria
de las fibras nerviosas del mismo modo que las farolas encendidas
nos revelan la trama de autopistas de una ciudad cuando sobrevo-
lamos de noche. Corno veremos más adelante, los trazadores neu-
ronales son hoy una herramienta fundamental en los estudios co-
nectómicos. De hecho, incluso en sus inicios ya aportaron pistas
que resultan cruciales a la hora de acometer la elaboración de un
conectoma; por ejemplo, que las neuronas de la corteza cerebral es-
tán organizadas en columnas.
primer estudio conectómico a gran escala se adelantó en va-
rias décadas a la definición oficial del conectorna. En la década de
1970 el biólogo sudafricano Sydney Brenner, de la Universidad
de Cambridge, emprendió el laborioso proyecto de cartografiar
todas las conexiones neuronales de un organismo. Por aquel en-
tonces, hacer algo similar con el cerebro humano era aún un ob-
jetivo demasiado lejano. En su lugar, Brenner y sus colaboradores
eligieron una especie mucho más simple, Caenorhabditis elegans,
un gusano transparente de un milímetro de longitud, dotado úni-

36 1 El cerebro, una compleja red de redes

- Arriba a la izquierda, dibujo de Descartes de las fibras de sustancia blanca del
cerebro. Debajo, dibujo de Vieussens de la base del cerebro.

El cerebro, una compleja red de redes 1 37

 camente de 302 neuronas y 7 000 sinapsis. Incluso enfrentándose
a este modesto sistema nervioso, los investigadores necesitaron
diez años para completar el conectoma del gusano, publicando
sus resultados en 1986. El método empleado por Brenner era esen-
cialmente artesanal, basado en obtener secciones consecutivas
del gusano, observarlas una a una al microscopio electrónico para
localizar las neuronas y sus sinapsis, y finalmente reconstruir la
estructura tridimensional de su sistema nervioso. Es evidente que
este procedimiento no es aplicable al estudio del conectoma del
cerebro humano, que requiere de la participación de tecnologías
más avanzadas y del trabajo conjunto de numerosos equipos in-
ternacionales de investigación. El reto es descomunal: el cerebro
humano contiene hasta 100 000 millones de neuronas, cada una
con una media de 7 000 sinapsis, sumando por tanto varios cien-
tos de billones de conexiones. Se ha calculado que los axones del
cerebro humano, colocados en fila, alcanzarían unos 150 000 ki-
lómetros, casi la mitad de la distancia de la Tierra a la Luna. A
esto debemos añadir que el cerebro no es una máquina estática,
sino que las conexiones neuronales cambian a lo largo de la vida
del individuo, reforzándose y destruyéndose con las experiencias
y el aprendizaje, con el uso y el desuso. Todo ello da idea de que la
construcción del conectoma humano es el mayor y más ambicio-
so proyecto de investigación jamás acometido en la historia de la
humanidad.
Tras los avances pioneros en el mapeo de redes neuronales, en
2005 el neurocientífico de la Universidad de Indiana (EE.UU.) Olaf
Sporns y su colega Paric Hagmann, del Hospital Universitario de
Lausana (Suiza), llegaron de forma independiente a definir el mis-
mo término, «conectoma». Solo unos pocos años antes, en torno al
cambio de siglo, se había completado el genoma humano, esto es,
la secuencia completa de los genes de nuestra especie, de manera
tal que la palabra «genoma» había trascendido la jerga científica
para convertirse en un término popular. Aprovechando esta cir-

38 1 El cerebro, una compleja red de redes

> N B N y N D o
En 1953, el sudafricano Syd-
ney Brenner fue uno de los
pocos privilegiados que pudie-
ron contemplar el modelo de
la doble hélice de ADN antes
de que se hiciera público. En los
años siguientes, Brenner sentó
una buena parte de las bases de
una nueva ciencia, la genética
molecular. A la hora de buscar
un animal como modelo, eligió
un diminuto gusano transpa-
rente, Caenorhabditis elegans.
En 1963, Brenner ideó el audaz
propósito de identificar todas y
cada una de las células del gu- - El biólogo Sydney Brenner.
sano. Entre ellas estaban sus
neuronas, que Brenner y sus colaboradores mapearon a lo largo de más
de una década, loncheando los gusanos, observando miles de rebanadas
con un microscopio electrónico y combinando el trabajo manual con el de
una computadora de 64 K que ocupaba toda una habitación. El resultado
fue un estudio de 450 páginas en el que se describían las 302 neuronas
del gusano y sus 7000 conexiones, publicado en 1986 bajo el encabezado
«La mente de un gusano». La visión de Brenner, adelantada a su tiempo,
inauguró la era de la conectómica décadas antes de la invención de este
término. El conectoma del gusano es el único que ha podido completarse
hasta la fecha. Actualmente son muchos los investigadores que conside-
ran que el mapa neuronal de este animal es un valioso punto de partida
que irá aportando un mayor conocimiento de la estructura y la función
del sistema nervioso.

39
 cunstancia, Sporns y Hagmann definieron el conectoma como el
conjunto de las conexiones neuronales del cerebro. Ambos cien-
tíficos razonaron que conocer los elementos y las interconexiones
de la red cerebral era esencial para entender su funcionamiento,
tanto en el cerebro sano como en el afectado por alguna enferme-
dad o lesión. La conectómica tiene uno de sus máximos impulso-
res en Sebastian Seung, anteriormente mencionado, para quien
conocer nuestro conectoma equivale plenamente a conocernos a
nosotros mismos.

Hacia el conectoma humano

El conectoma de C. elegans continúa siendo el único completa-

do hasta la fecha, pero en el camino hacia el cerebro humano se
está avanzando mucho en otro modelo animal más próximo a no-
sotros, concretamente el ratón. Dos iniciativas pioneras, el Allen
Mouse Brain Connectivity Atlas (atlas de la conectividad del ra-
tón), lanzado en 2011 y el Mouse Connectome Project (proyecto
del conectoma del ratón), logrado trazar el esquema de las
vías del cerebro del ratón empleando microscopía óptica avanza-
da en combinación con el uso de trazadores neuronales. En para-
lelo se está acometiendo también el cartografiado del conectoma
humano, aunque por el momento los resultados obtenidos se res-
tringen a las grandes rutas cerebrales, como un plano de carrete-
ras que solo muestra las principales autopistas que conectan las
diferentes regiones. A esto se le denomina macroconectoma. La
mayor de las iniciativas emprendidas hasta hoy en este sentido es
el Human Connectome Project, lanzado en 2009 por los Institutos
Nacionales la Salud de EE.UU. Este macroproyecto pretende
mapear las interconexiones de las regiones del cerebro humano
en 1200 personas empleando técnicas de neuroimagen que per-
miten visualizar las fibras de la sustancia blanca del cerebro. De

40 1 El cerebro, una compleja red de redes

Arriba, imágen de los principales tractos nerviosos entre regiones del cerebro o
conectoma, obtenidas mediante técnicas de neuroimagen en el Human Connectome
Project. Abajo, esquema del conectoma del gusano C. elegans.

El cerebro, una compleja red de redes 1 41

 este modo se puede observar la activación simultánea de distin-
tas regiones conectadas y confeccionar así un mapa de los tractos
nerviosos que las unen.
De forma independiente, otros investigadores están aplicando
técnicas mayor resolución para encontrar la manera de abordar
conectoma humano a un nivel más fino, el constituido por las
neuronas y sus sinapsis individuales, o microconectoma. Para ello
se están empleando métodos de microscopía de alta resolución que
permiten visualizar directamente las conexiones neuronales deta-
lladamente, situándolas espacialmente en el cerebro, así como tec-
nologías moleculares que identifican cada sinapsis por el perfil de
ADN o de proteínas de las neuronas que participan en ella, aunque
sin que se conozca su posición exacta. En el próximo capítulo repa-
saremos de forma detallada las técnicas que se aplican actualmen-
te al estudio del micro y del macroconectoma.
Pero como hemos advertido anteriormente, a la estructura física
del conectoma debe añadirse el tráfico real de las señales nerviosas
que circulan por él para acercarnos a una idea más real del funcio-
namiento cerebral. El cartografiado de la actividad cerebral es otro
enfoque diferente de aproximación al conectoma, en este caso fun-
cional. Un ejemplo es la iniciativa estadounidense BRAIN, iniciada
en 2013 y en la que participa un amplio consorcio de entidades pú-
blicas y privadas con el fin de reunir las tecnologías ya existentes
y desarrollar otras nuevas que permitan llevar a las neurociencias
lo aprendido en áreas tan diferentes como la biología sintética y la
nanotecnología.
Todas estas diferentes investigaciones rinden ingentes con-
juntos de datos, que deberán converger en enfoques integradores
de los conectomas estructural y funcional para ofrecer un retrato
lo más posible del cerebro en acción. Por último, de cara al
objetivo de estas investigaciones, que es comprender la ac-
tividad cerebral, hoy es capital la aportación de la neurociencia
computacional, que busca crear modelos matemáticos de simu-

42 1 El cerebro, una compleja red de redes

lación del cerebro en plataformas de hardware y software. La idea
que impulsa esta línea es crear redes neuronales artificiales que
sean capaces de establecer la relación causal entre la conectivi-
dad y la actividad del cerebro y las funciones mentales que este
realiza. O dicho de otro modo, descubrir cómo el cerebro traduce
la mecánica en pensamientos. En este campo destaca especial-
mente el Human Brain Project, lanzado por la Unión Europea en
el mismo año que proyecto BRAIN y con una duración prevista
de diez años.
Con el fin de ilustrar el gigantesco salto tecnológico que está su-
poniendo, sería tanto como comparar los primeros mapas cartográ-
ficos del Nuevo Mundo realizados por el explorador y navegante
Juan de la Cosa en el año 1500 con la información disponible ac-
tualmente en Google Maps. Si aceptamos que nuestro cerebro es el
que determina nuestra naturaleza como individuos y que el conec-
toma sustancia cómo funciona el cerebro, sería entonces razonable
considerar de una manera simplificada que somos finalmente el
fruto de nuestro propio conectoma invidual.
Es también necesario reflexionar acerca de si del conocimiento
cartográfico de las conexiones cerebrales se podrá inferir el modo
de funcionamiento del cerebro humano. A modo de metáfora, pon-
gamos por ejemplo que tomamos un reproductor de radio y lo des-
componemos en todos y cada uno de sus elementos. Aparecerán
así varios transistores, circuitos integrados, la rueda del dial, di-
versos cables, uno o varios altavoces, la fuente de alimentación y
unos cuantos tornillos. Evidentemente, de la descripción porme-
norizada de todos sus componentes difícilmente se podrá desen-
trañar cómo un aparato de radio es capaz de recibir ondas elec-
tromagnéticas a una determinada frecuencia y convertirlas en un
sonido audible. Algo parecido ocurre con el cerebro humano. Dada
su complejidad, su escala de procesamiento de información y el
modo en que dicha información es manejada, la mera descripción
de sus conexiones no bastará por sí sola para comprender su fun-

El cerebro, una compleja red de redes 1 43

 cionamiento. A pesar de estas limitaciones conceptuales, y otras
de índole más técnica, un completo cartografiado del conectoma
del cerebro humano es en sí mismo un fin muy necesario para el
avance de las neurociencias y con importantes implicaciones en la
medicina del siglo XXI, algunas de las cuales son ya una realidad
clínica hoy en día.
Pero no debemos olvidar que una meta final de las investiga-
ciones sobre el conectoma humano es adquirir la capacidad de
intervenir sobre él. Así, como consecuencia de los avances en el
conocimiento científico de los circuitos cerebrales, actualmente
podemos manipular el conectoma persiguiendo una mejoría mé-
dica. Se han desarrollado diferentes neuroprótesis, estimuladores
cerebrales implantables y diversas posibilidades para manipular
el conectoma al activar y desactivar selectivamente determinados
circuitos cerebrales. A modo de ejemplo, el empleo de implantes
cocleares es una realidad médica hoy en día que permite recu-
perar una limitada capacidad de audición a las personas sordas.
Igualmente, varias decenas de miles de pacientes parkinsonianos
han visto notablemente aliviadas sus dificultades motoras gracias
a la estimulación cerebral profunda. Estimuladores similares se
están probando para la enfermedad de Alzheimer, pacientes con
problemas de adicción a drogas y personas que sufren de depre-
sión grave. Como veremos en capítulos posteriores, se encuentran
en fase de investigación preclínica muy avanzada nuevas técnicas
muy prometedoras que permiten manipular circuitos cerebrales
mediante estimulación luminosa (optogenética) o química (qui-
miogenética), así como novedosas técnicas de terapia génica que
serán una realidad médica a corto plazo. Y en un horizonte aún
más allá, puede atisbarse la posibilidad de que en un futuro no
tan lejano, a lo largo de este siglo, el conocimiento del conectoma
humano nos permita incluso multiplicar las capacidades de nues-
tro cerebro. A lo largo de su historia, el talento innovador del ser
humano ya ha demostrado en infinidad de ocasiones que es capaz

44 1 El cerebro, una compleja red de redes

de mejorar diseño de la naturaleza. Tratándose de un caso tan
especial como es el órgano que reina sobre todo nuestro cuerpo,
hackear las conexiones del cerebro supondría el mayor avance
llevado a cabo en la historia del conocimiento humano, la posi-
bilidad de hacer realidad aquella famosa cita de Ramón y Cajal:
«Todo ser humano puede ser, si se lo propone, escultor de su pro-
pio cerebro».

El cerebro, una compleja red de redes 1 45

CONOCER EL CONECTOMA

Bajo el aspecto sólido del cerebro se

oculta en realidad un gran ovillo de fibras
nerviosas que conectan sus regiones
entre sí y con el resto del cuerpo. Desde
las grandes vías neuronales hasta las
pequeñas conexiones locales, diversas
técnicas están aportando visiones parciales
del conectoma en el camino hacia el gran
mapa del cerebro humano.
 i quisiéramos construir un mapa de la red telefónica global, es
probable que resultara laborioso, pero no inviable. Es presu-
mible que los distintos países dispongan de diagramas de sus pro-
pias redes, e incluso en internet encontraríamos algunos recursos
que nos proporcionarían datos parciales. Pero ahora imaginemos
que alguien pretendiera explorar físicamente toda esta maraña si-
guiendo el recorrido de sus conexiones una a una. En este caso, la
tarea nos parecería del todo inabordable. Ahora multipliquemos
esa red telefónica global por 100; esa es aproximadamente la escala
de todas las vías y conexiones de un solo cerebro humano. En total,
más de 150 000 kilómetros de cableado que la neurociencia preten-
de mapear milímetro a milímetro, axón a axón, sinapsis a sinapsis,
hasta completar un circuito que daría cuatro veces la vuelta a la
Tierra y en el que puede almacenarse la información equivalente a
unos 20 millones de libros. Pero por si todo esto no planteara ya un
reto descomunal, tampoco se trata simplemente de tirar de un hilo
para desentrañar una madeja, pues de hecho son muchos los hilos
de los que está compuesta dicha madeja, aparte de que realmente

Conocer el conectoma 1 49
 no tenemos una única madeja, sino muchas de ellas, todas entrela-
zadas y revueltas entre sí.
La investigación sobre la organización de las vías nerviosas de
esta red de redes ha sido y sigue siendo de un interés fundamen-
tal para las neurociencias, lo que ha
El conectoma impulsado los esfuerzos actuales para
aumentará nuestra tratar de definir el mapa de las cone-
comprensión de xiones del cerebro humano. Pero no
cómo los estados debemos olvidar que, como advierten
funcionales Olaf Sporns y otros neurocientíficos, la
cerebrales emergen estructura es solo uno de los enfoques
a partir de su del problema que debe complementar-
sustrato estructural. se con el estudio del tráfico nervioso
ÜLAF SPORNS que discurre por estos circuitos, el co-
nectoma funcional. De hecho, la pre-
gunta principal sigue siendo cómo la estructura de los circuitos
cerebrales se corresponde con su función, tanto en situaciones nor-
males como en las enfermedades neurológicas y mentales. Con el
fin de acercarnos a este objetivo disponemos de diferentes técnicas
para estudiar el microconectoma, a la escala de las sinapsis y neu-
ronas individuales, y el macroconectoma, al nivel de las grandes
vías cerebrales. El microconectoma se está estudiando con mucho
detalle en animales de laboratorio empleando diversas técnicas
microscópicas y moleculares. Por su parte, el macroconectoma se
aborda mediante diferentes métodos de neuroimagen no invasiva
que han progresado de una manera espectacular en los últimos
años, obteniéndose hoy en día una resolución y detalles sin pre-
cedentes. Por otra parte, una ventaja adicional de los sistemas de
neuroimagen es que permiten visualizar la actividad del cerebro
vivo en acción y en reposo, tanto en personas sanas como en pa-
cientes afectados por trastornos o lesiones, lo que convierte a estas
técnicas en herramientas insustituibles para progresar en la inves-
tigación del conectoma funcional.

50 1 Conocer el conectoma
EL MICROCONECTOMA, UN BOSQUE DE AXONES
Y SINAPSIS

El interés por el conectoma es más antiguo de lo que sugiere el ori-

gen moderno del término. Pero si el estudio del microconectoma es
relativamente reciente se debe a que no bastó con inventar la mi-
croscopía para llegar al nivel de detalle de la neurona, sino que fue
necesario desarrollar técnicas que permitieran distinguir un axón
y seguir su recorrido a través del bosque neuronal. Incluso con los
métodos de tinción creados por innovadores como Golgi o Ramón y
Cajal, la principal limitación venía representada por el hecho de que
con estas técnicas se obtenía únicamente una imagen estática so-
bre la estructura de las principales vías cerebrales, siendo necesario
descubrir nuevos procedimientos que permitiesen generar imáge-
nes más dinámicas. El impulso metodológico necesario para el estu-
dio microscópico del conectoma vino de la mano del neurofisiólogo
británico Augustus Volney Waller, quien en 1850 demostró que una
lesión experimental de una fibra nerviosa provocaba que su extremo
distal degenerara, degeneración que era visible microscópicamente
y que aún hoy en día se conoce con el nombre de degeneración wa-
lleriana. Años más tarde, a mediados del siglo xx, el neuroanato-
mista holandés Walle Nauta describió cómo las fibras nerviosas y
sus terminales finos que degeneraban tras una lesión experimental
tenían una especial apetencia a la hora de teñirse en color negro con
sales de plata. Este nuevo método continuó en uso hasta la década
de 1980, cuando se introdujeron las moléculas trazadoras.

Trazadores neuronales, tras la pista de los axones

La degeneración walleriana permitía seguir el recorrido de una fibra

nerviosa, pero en un axón que ya no era funcional. Para poder aplicar
estos estudios a las fibras vivas fue crucial el descubrimiento a fina-

Conocer el conectoma 1 51
 les de la década de 1970 del denominado flujo axoplásmico, un pro-
ceso que consiste en el transporte de sustancias en el interior de las
neuronas a lo largo de su axón; transporte que puede realizarse en
sentido anterógrado, desde el cuerpo de la neurona hasta las termi-
naciones del axón, o en sentido retrógrado, desde las terminaciones
axónicas hasta el cuerpo neuronal. Gracias a estas propiedades de
transporte a lo largo del axón es posible emplear sustancias llama-
das trazadores neuronales que, tras ser inyectadas mediante finas
agujas en el cerebro de animales de laboratorio, son captadas por las
neuronas y transportadas en un sentido, en el otro o en ambos, dibu-
jándose así los circuitos cerebrales con origen o destino en la zona
cerebral donde se inyectan. Hoy en día disponemos de numerosos
trazadores neuronales diferentes que nos permiten estudiar con
enorme detalle el microconectoma del cerebro de los animales de
laboratorio. Así y a modo de ejemplo, empleando trazadores neuro-
nales de diferente índole, hoy en día conocemos con detalle aproxi-
madamente unos 60 000 circuitos cerebrales en roedores (ratones y
ratas), y unos 20000 circuitos del cerebro de los macacos. El primer
trazador retrógrado fue introducido en 1971 por Krister Kristensson
e Yngve Olsson, investigadores de la Universidad de Gotemburgo
(Suecia). Se trataba de la enzima peroxidasa extraída de una varie-
dad de rábano denominada rabanilla picante. Tras ser inyectada en
una determinada zona del cerebro, la peroxidasa es captada por las
terminales axónicas y transportada hacia las neuronas que originan
dichos axones, donde se acumula con el tiempo y puede detectarse
mediante una reacción química que produce una tinción, lo que per-
mite conocer dónde se localizan y cuántas son las neuronas que
tegran un determinado circuito cerebral. La peroxidasa de rabanilla
picante ha tenido un uso generalizado durante más de dos décadas
en laboratorios de todo el mundo hasta bien entrada la década de
1990, y de hecho se han publicado más de 18 000 artículos científicos
sobre circuitos cerebrales empleando esta técnica. También en 1971,
W. Maxwell Cowan y sus colaboradores en la Facultad de Medicina

52 1 Conocer el conectoma
- Arriba, dibujo de August Waller (abajo a la izquierda) de una fibra nerviosa en la
que se produce la degeneración walleriana. Abajo a la derecha, axones teñidos con
fluorescencia. En la imagen superior, 37 horas después de la lesión. En la inferior,
a las 42 horas de la lesión, se observa cómo los axones se fragmentan.

Conocer el conectoma 1 53
 de la Universidad Washington de San Luis (EE.UU.) demostraron que
el aminoácido leucina marcado con un compuesto radiactivo (tritio),
tras inyectarse en una zona del cerebro, era captado por las neuronas
allí localizadas y transportado anterógradamente a lo largo del axón
hasta llegar a sus terminaciones más distantes. Así se caracterizó el
primer trazador neuronal anterógrado, que permitía contestar a la
pregunta de hacia dónde envía conexiones un determinado grupo
de neuronas y cuál es la trayectoria de estas fibras nerviosas. Desde
entonces se han ido incorporando nuevas moléculas, engrosando el
arsenal técnico de los trazadores anterógrados y retrógrados, y por
tanto ampliando sobremanera nuestras capacidades a la hora de
describir la organización de diferentes microconectomas en el cere-
bro de animales de laboratorio. Entre los trazadores retrógrados más
populares actualmente en uso destacan compuestos fluorescentes y
fragmentos inertes de ciertas toxinas bacterianas, como la llamada
fracción B de la toxina colérica. En cuanto a los trazadores anteró-
grados, los más utilizados han sido la leucoaglutinina de Phaseolus
vulgaris (una variedad de alubia americana del tipo de los frijoles),
descrita en 1984, y diferentes derivados de los azúcares denomina-
dos aminodextranos, introducidos en 1992. Todos estos compuestos
siguen usándose habitualmente en los laboratorios de investigación,
existiendo técnicas y protocolos que permiten emplear combinacio-
nes de tres o cuatro trazadores a la vez, unos anterógrados y otros
retrógrados. Estos métodos permiten no solo cartografiar con detalle
hasta cuatro microconectomas en un mismo animal, sino que tam-
bién muestran cómo se relacionan entre sí esos cuatro circuitos. Si
imaginamos el conectoma cerebral como una masa de madejas en-
marañadas, el empleo de varios trazadores neuronales equivaldría a
la posibilidad de teñir individualmente hasta cuatro de esas madejas
con distintos colorantes. Además de obtener mucha más informa-
ción de estos estudios que combinan varios trazadores neuronales,
los experimentos así diseñados permiten reducir considerablemen-
te el número de animales de laboratorio necesarios y progresar más

54 1 Conocer el conectoma
rápidamente en la obtención de resultados, lo cual es crítico en una
tarea tan extensa como mapear un conectoma.
Un caso especial de trazadores neuronales es el uso de ciertos
virus vivos que de forma natural siguen el recorrido de las neuro-
nas. A diferencia de los trazadores artificiales, son capaces además
de saltar de una neurona a otra, permitiendo estudiar la organiza-
ción de diferentes cadenas consecutivas de neuronas dentro de un
mismo circuito cerebral. Un ejemplo es el virus de la rabia. Si un pe-
rro rabioso nos muerde en una mano, nos transmite el virus que es
captado por las terminales nerviosas que controlan los músculos
de la mano. Como este virus es neurotrópico (esto es, progresa re-
trógradamente por las vías nerviosas), asciende por los axones has-
ta la médula espinal cervical, donde están las neuronas motoras o
motoneuronas que controlan el movimiento de los músculos. Allí
el virus se integra en el genoma neuronal y lo pone a su servicio,
produciendo nuevas partículas virales. Cuando estos nuevos virus
alcanzan una cantidad crítica, son capaces de saltar retrógrada-
mente a través de la sinapsis, un fenómeno que se conoce como
transmisión transináptica. Así llegan a los terminales nerviosos de
las neuronas localizadas en la corteza cerebral que hacen contacto
con las neuronas motoras de la médula espinal. De este modo, el vi-
rus asciende hasta alcanzar la corteza cerebral, donde nuevamente
se reproduce hasta conseguir una infección generalizada del cere-
bro conocida como encefalitis rábica, normalmente de curso fatal.
Este neurotropismo natural se aprovecha para emplear el virus de
la rabia -y otros como el virus herpes- a modo de trazadores neu-
ronales retrógrados transinápticos, inyectándolos de manera con-
trolada en una zona cerebral concreta para observar cómo se trans-
portan desde los terminales axónicos hasta los cuerpos neuronales
y seguidamente a otras neuronas conectadas (fig. 1). Esta técnica
permite estudiar no solo las conexiones entre dos zonas del cere-
bro, sino todas las diferentes estaciones que componen un circuito
cerebral formado por el encadenamiento de varias neuronas.

Conocer el conectoma 1 55
 r F10.1
0 Trazador neuronal retrógrado viral
El trazador pasa de las
Se inyecta El trazador asciende por el axón hasta dendritas a los axones
el trazador el cuerpo neuronal y las dendritas que conectan con ellas

[!] Trazador convencional

El trazador asciende por el axón hasta
el cuerpo neuronal y las dendritas, pero El segundo trazador
no pasa a otras neuronas conectadas. asciende por los
Se inyecta Se inyecta un segundo trazador que axones hasta sus
el trazador entra en los axones de esta zona cuerpos neuronales

Funcionamiento de un trazador neuronal retrógrado viral [arriba) y otro

convencional [abajo).

En los animales de laboratorio, el uso de los trazadores neuro-

nales se complementa con técnicas de microscopía para observar
las neuronas y conexiones teñidas por estas sustancias. Ejemplos
son dos proyectos a gran escala, el Allen Mouse Brain Connectivity

56 1 Conocer el conectoma
Atlas y el Mouse Connectome Project, que integran conjuntamente
todos estos datos para conseguir obtener un mapa detallado de las
conexiones cerebrales. El primero de ellos, dirigido por el Instituto
Allen de Ciencias del Cerebro en EE.UU., es una rama de un pro-
yecto más amplio completado en 2006 y que consiguió elaborar un
mapa en 3D del cerebro del ratón que detallaba la localización de la
expresión de 21000 genes a nivel celular. El atlas de conectividad,
lanzado en 2013, ha empleado diferentes trazadores neuronales
con el fin de obtener un mapa tridimensional a alta resolución de
todas las conexiones del cerebro del ratón, permitiendo a los neu-
rocientíficos entender el cableado cerebral para comprender mejor
cómo funciona el cerebro en condiciones normales y patológicas.
proyecto ha sido un esfuerzo multidisciplinar que engloba a neu-
rocientíficos, ingenieros, matemáticos, físicos, expertos en compu-
tación y diseñadores de gráficos web, y los mapas generados están
disponibles en internet para toda la comunidad investigadora. Se
trata de un ejemplo de la aplicación del Big Data a la neurocien-
cia que está contribuyendo de una manera esencial al desarrollo de
esta disciplina. De cara al futuro, el Instituto Allen está diseñando
proyectos sobre el conectoma del cerebro humano adulto y en de-
sarrollo mediante el empleo de técnicas de neuroimagen, así como
estudios del conectoma del cerebro del mono.
Por su parte, el Mouse Connectome Project (MCP) es una inicia-
tiva financiada por los Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU.
y dirigida por la Universidad del Sur de California. El objetivo de
este proyecto es crear un atlas completo de las conexiones del ce-
rebro del ratón partiendo de conexiones individuales identificadas
con trazadores neuronales anterógrados y retrógrados. Con esta
técnica, los investigadores están mapeando las aproximadamente
800 áreas diferentes identificadas en el cerebro del ratón. Hasta la
fecha han conseguido resolver 1137 circuitos anatómicos, los cua-
les han sido colocados con exactitud en el atlas cerebral de refe-
rencia del Instituto Allen y pueden consultarse libremente gracias

Conocer el conectoma 1 57
 a una herramienta online llamada iConnectome Viewer. Comple-
mentariamente, se ha desarrollado iConnectome Maps, otra he-
rramienta donde se han volcado las conexiones identificadas entre
las diferentes áreas de la corteza cerebral y entre esta y otra zona
denominada cuerpo estriado, relacionada con el inicio y la plani-
ficación de los movimientos. Estos mapas permiten comparar de
una manera sencilla los patrones de organización del cableado de
estas zonas, siendo posible identificar las vías anatómicas de entra-
da y salida de información neuronal. Aparte de estas conexiones,
los investigadores del MCP están creando continuamente nuevos
mapas de los conectomas de otras zonas cerebrales, los cuales se
irán incorporando progresivamente a las herramientas online tan
pronto estén completados. Actualmente, el MCP estudia diferen-
tes patologías cerebrales neurodegenerativas que se caracterizan
por la presencia de daños en el conectoma, tales como el autismo
o las enfermedades de Parkinson, Alzheimer, Huntington y otras.
Por ejemplo, datos obtenidos en 2016 han permitido relacionar
diferentes alteraciones en las conexiones corticoestriadas con los
trastornos del espectro autista y la enfermedad de Huntington. La
localización precisa de las lesiones del conectoma en estas enfer-
medades puede servir de gran ayuda para mejorar los tratamien-
tos existentes.

Las sinapsis al detalle: microscopía electrónica

y técnicas genéticas

Los trazadores neuronales son herramientas de enorme utilidad

para estudiar el microconectoma partiendo de tejidos vivos, pero
obviamente solo son aplicables en modelos animales. Para estudiar
el conectoma humano a escala microscópica, otros investigadores
han desarrollado técnicas que pueden emplearse en muestras con-
servadas de tejido cerebral; no ofrecen una ventana a las neuronas

58 1 Conocer el conectoma
en acción, pero a cambio pueden aprovechar el inmenso poder de
resolución de la microscopía electrónica para llegar al detalle de las
sinapsis individuales. Un ejemplo es la llamada microscopía elec-
trónica de barrido en serie de imágenes en bloque (SBFSEM, por
sus siglas en inglés), que consiste en obtener pequeños bloques de
tejido cerebral, introducirlos en un microscopio electrónico para
observar su cara superior, y después ir cortando y eliminando su-
cesivamente finas rebanadas de 25 nanómetros de espesor para ob-
servar la muestra en sus distintos planos de profundidad (fig. 2).
Finalmente, la recomposición de miles de imágenes así obtenidas
permite construir un mapa tridimensional. Uno de los investiga-
dores que emplean este método es Sebastian Seung, que lo ha apli-
cado al estudio de las conexiones en la retina del ratón. Seung ha
creado un juego online llamado Eyewire para que los voluntarios
puedan identificar las proyecciones y sinapsis de las neuronas me-
diante un código de colores y así ayudar a la reconstrucción de las
imágenes en 3D. Sin embargo, el procedimiento solo es adecuado

rFIG.2
Se coloca la muestra la cuchilla corla la muestra baja para
sobre un soporte una fina rebanada permitir la retracción
piramidal la muestra sube de la superficie de la cuchilla

la cuchilla retrocede El bloque es escaneado y el proceso se repite

Funcionamiento de la técnica de rebanado sucesivo y microscopía electrónica

SBFSEM.

Conocer el conectoma 1 59
 para elaborar conectomas parciales, ya que cada bloque cúbico de
tejido cerebral mide unas 6 micras, por lo que se necesitarían unos
250 billones de muestras para cubrir el cerebro completo.
Un sistema parecido es la microscopía electrónica de barrido
con chorro de iones focalizados (FIBSEM), que es una técnica de
microscopía electrónica automatizada. Este equipo consta de dos
haces. El primero es un haz de iones que corta la muestra de tejido
al ser enfocado sobre ella, exponiendo una parte de su superficie.
El segundo es un haz de electrones, básicamente el mismo que el
de un microscopio de barrido convencional, que se usa para obte-
ner una imagen de la superficie recién cortada a partir de los elec-
trones retrodispersados. Así se toman imágenes seriadas que lue-
go pueden unirse para reconstruir la estructura tridimensional.
En EE.UU. el proyecto FlyEM está empleando esta técnica para
mapear el conectoma cerebral de la mosca de la fruta Drosophila
melanogaster. Pero incluso para un insecto tan pequeño, la tarea
de capturar capa a capa todo el volumen de su cerebro requiere
un trabajo de entre dos y tres años para tomar un total de medio
millón de imágenes.
Estas técnicas microscópicas tienen la ventaja de ofrecer una
visualización directa de las conexiones neuronales, permitiendo
situarlas en sus coordenadas espaciales dentro del gran microcos-
mos del cerebro. Pero la escala de este microcosmos es de una in-
mensidad casi inabarcable, al menos hasta que los microscopios
puedan trabajar a velocidades muy superiores a las actuales y los
sistemas de inteligencia artificial puedan sustituir al ojo humano
en el reconocimiento y la identificación de las sinapsis. Para supe-
rar estas barreras, algunos investigadores proponen otro enfoque
capaz de procesar muestras en masa aprovechando los avances
en las tecnologías de secuenciación de ADN surgidos a raíz del
Proyecto Genoma Humano. La idea, impulsada por el neurocien-
tífico Anthony Zador del Cold Spring Harbor Laboratory (EE.UU.),
se basa en identificar las sinapsis no por su posición espacial en el

60 1 Conocer el conectoma
> SEUNGY ELJU DE
El científico coreano-estadouni-
dense Sebastian Seung procede
del campo de la física teórica,
pero su posterior interés en la
neurociencia computacional le
ha llevado a convertirse en uno
de los principales impulsores de
la investigación conectómica. La
tarea de construir un conectoma,
incluso uno sencillo, requiere un
inmenso volumen de trabajo que
todavía hoy necesita contar con
el ojo humano. Por ello, en 2012
Seung decidió invitar a los inter-
nautas a participar en el mapeo
del conectoma de la retina del
ratón. Mediante microscopía
electrónica SBFSEM, el investi-
gador obtuvo miles de imágenes - Sebastian Seung, creador de Eyewire, en
de secciones en dos dimensio- su laboratorio.
nes que los voluntarios deben
examinar a través del juego online Eyewire para armar un puzle tridimen-
sional. A los jugadores, que no necesitan conocimientos científicos, se les
presenta la imagen interactiva en 30 de un pequeño bloque cúbico de tejido
en el que se ha marcado una prolongación neuronal en color: Navegando
a través de las secciones sucesivas del bloque, el jugador debe seguir el
rastro de esa neurona e ir coloreando su recorrido. Los jugadores ganan
puntos en función de su destreza y rapidez, y pueden interactuar con otros
participantes. Eyewire cuenta con más de un cuarto de millón de jugadores
en todo el mundo.

61
 cerebro, sino por una firma genética única para cada una de ellas.
La técnica consiste en introducir en cada neurona una secuencia
aleatoria de ADN o ARN que actúe como una especie de código de
barras genético. A continuación se aplica un procedimiento, por
ejemplo un virus trazador o una molécula que actúe como ancla,
para que las neuronas conectadas por una sinapsis se presten la
una a la otra sus respectivos códigos de barras. De este modo, al
secuenciar el ADN de una neurona, los códigos que se encuentren
en ella revelarán con cuáles otras está conectada. La ventaja de
este método, cuya versión más reciente se denomina SYNseq, es
que tanto la secuenciación como el tratamiento de los datos gené-
ticos hoy están totalmente automatizados, por lo que es posible
acelerar y abaratar enormemente la construcción de un conecto-
ma. Aunque este sistema no localiza la posición espacial de las
sinapsis en el cerebro, sí permite elaborar un diagrama de cone-
xiones.

EL MACROCONECTOMA, LAS AUTOPISTAS

DEL CEREBRO EN ACCIÓN

Los métodos de trazado neuronal para el estudio de conexiones han

permitido alcanzar un detalle sin precedente para conocer aspec-
tos muy íntimos del microconectoma cerebral en funcionamiento,
pero solo en animales. Por otra parte, la microscopía electrónica
puede aplicarse al estudio del conectoma humano, pero únicamen-
te en muestras conservadas. Por lo tanto, ninguna de estas técnicas
nos permite resolver el problema de conocer el conectoma humano
en acción. Para aproximarnos a este objetivo se requieren estrate-
gias no invasivas, y es en este terreno donde las modernas técnicas
de neuroimagen, inicialmente aplicadas al diagnóstico, están reve-
lándose como poderosas herramientas para estudiar las conexio-
nes del cerebro humano a gran escala y en vivo.

62 1 Conocer el conectoma
La neuroimagen por resonancia magnética

Las técnicas de neuroimagen se desarrollaron gracias a la aplicación

de conceptos de la física a la imagen médica. El método más utiliza-
do hoy es la imagen por resonancia magnética (MRI, por sus siglas
en inglés). La resonancia magnética se basa en el uso de un imán
muy potente que permite obtener imágenes no invasivas del cuerpo
humano. Originalmente, la resonancia magnética nuclear, tal como
la desarrollaron en 1946 de forma independiente el suizo Felix Bloch
y el estadounidense Erward Mills Pureen, se empleaba únicamente
para estudiar la estructura química de moléculas. La técnica consis-
te en aplicar un campo magnético uniforme que obliga a los núcleos
de los átomos a alinearse y emitir parte de la energía absorbida en
forma de ondas de radio. Según la respuesta particular de cada tipo
de átomo, por ejemplo hidrógeno o fósforo, los científicos podían de-
ducir la composición de una sustancia. A comienzos de la década
de 1970 el químico estadounidense Paul Lauterbur, que trabajaba
en la Universidad de Stony Brook en Nueva York, tuvo la idea de
aplicar el método a la obtención de imágenes de muestras. Para ello
y en lugar de aplicar un campo magnético uniforme, como se hacía
rutinariamente para el análisis químico, utlizó un campo variable.
De este modo, las ondas de radio detectadas procedían solo de una
parte de la muestra, aquella que caía bajo el influjo del magnetismo,
y la información recogida permitía localizar las posiciones de unos
átomos respecto a otros, obteniéndose una especie de fotografía de
la muestra que revelaba las diferencias en su composición en distin-
tas zonas. Los primeros intentos, en los que Lauterbur fotografiaba
conchas o tubos de ensayo con agua pesada dentro de un recipiente
con agua normal, producían imágenes bastante borrosas y de una
manera muy lenta. En paralelo a los estudios de Lauterbur, el físico
británico Peter Mansfield mejoró el proceso de reconstrucción de
las imágenes mediante el empleo de una técnica matemática cono-
cida como transformada de Fourier, que aceleraba y optimizaba no-

Conocer el conectoma 1 63
 tablemente la adquisición de imágenes. Los primeros prototipos de
máquinas MRI para uso médico aparecieron en la década de 1970.
Por su desarrollo de esta tecnología, Lauterbur y Mansfield recibie-
ron el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2003.
La aplicación de la MRI a la imagen médica se basa en la dife-
rente respuesta de cada tipo de átomo al campo magnético, lo que
permite estudiar la composición molecular de un tejido o de un
determinado material, creando además imágenes bidimensiona-
les o tridimensionales. En concreto, la mayoría de imágenes por
resonancia magnética que se realizan en diagnóstico médico y en
investigación están basadas en el átomo de hidrógeno, debido a su
abundancia natural en el cuerpo humano, especialmente en forma
de agua y grasa. Por esta razón, los equipos de resonancia magnéti-
ca están sintonizados para emitir y detectar ondas de radio a la fre-
cuencia del núcleo de hidrógeno. El equipo de resonancia cuenta
con ciertos componentes que detectan la localización espacial de
los átomos de hidrógeno en una imagen bidimensional.
La MRI ha revolucionado el campo del diagnóstico médico por
imagen, pues debido a sus fundamentos físicos no es necesario
someter al paciente a radiaciones potencialmente nocivas como
ocurre en el caso de una radiografía o un escáner. Al ser un procedi-
miento inocuo, puede utilizarse en estudios con personas sanas y
para realizar seguimientos y múltiples exploraciones en un mismo
individuo sin poner en riesgo su salud. Este aspecto otorga a la MRI
un potencial clave para estudio del cerebro humano, puesto que
permite estudiar su evolución en presencia de una enfermedad, los
cambios asociados con la edad o su respuesta a estímulos externos,
entre otras muchas posibilidades.
Una de las aplicaciones que se ha explorado en las últimas dos
décadas es el estudio del macroconectoma humano. Dado que los
tejidos de composición química diferente producen una cantidad
distinta de señal, se origina un contraste visual entre ellos. En una
imagen anatómica de MRI, que siempre se visualiza en escala de

64 1 Conocer el conectoma
grises, el valor de gris de la sustancia blanca del cerebro es menor
que el de la sustancia gris, el cual a su vez es menor que el líqui-
do cefalorraquídeo que circula por los ventrículos cerebrales. Así,
las estructuras cerebrales de la sustancia gris (donde se encuentran
los cuerpos neuronales) se verán en color gris bastante más oscu-
ro que las zonas cerebrales de la sustancia blanca (formada por los
axones de las neuronas), en tanto que los ventrículos cerebrales
que contienen el líquido cefalorraquídeo se observan en un color
prácticamente negro. Por tanto, las imágenes de MRI diferencian
claramente entre estas estructuras, ofreciendo una información
anatómica muy valiosa.
Un aspecto clave para el avance en la investigación del rnacroco-
nectorna del cerebro humano es la obtención de imágenes de reso-
nancia magnética de alta calidad. Para ello es necesario optimizar
tanto la detección de la señal corno el contraste entre los tejidos, ob-
teniéndose una buena diferenciación anatómica de las estructuras
cerebrales pero sacrificar la resolución espacial de la imagen fi-
nal. Cuanto mayor es el campo magnético generado por el imán del
equipo de resonancia magnética, más cantidad de señal podremos
detectar. Desde el primer aparato que se fabricó en 1979, la potencia
del campo magnético se ha multiplicado por varias decenas, lo que
ha permitido mejorar la resolución de la imagen generada. Hoy en
día es posible detectar estructuras anatómicas de muy pequeño ta-
maño que antes eran imposibles de visualizar, incluso inferiores a
1 milímetro. Finalmente, otro aspecto fundamental que ha influido
en la mejora de la calidad de la imagen es el refinamiento de los
receptores de la señal, que además ha reducido el tiempo necesario
para la adquisición de la imagen.
Sin embargo, lo explicado hasta ahora solo ofrece una imagen
estática a modo de «foto fija» sobre la composición y estructura del
cerebro, pero no es capaz de incorporar información sobre cómo
evoluciona la actividad cerebral. Este es un aspecto crucial en el es-
tudio del conectorna funcional, ya que se trata de correlacionar la

Conocer el conectoma j 65
 actividad de diferentes áreas que están conectadas entre sí. Con el
de solucionar esta limitación, en la década de 1990 se introdujo la
imagen de resonancia magnética funcional (IRMf) gracias al descu-
brimiento efecto BOLD, que supuso otro nuevo hito tecnológico
en el campo de la neuroimagen. Este efecto se basa en el hecho de
que la actividad neuronal está asociada al consumo de glucosa, que
es la principal fuente de energía cerebral. La glucosa no se acumula
en el cerebro, de manera que cuando la actividad de las neuronas au-
menta, lo hace también el consumo de glucosa, que es transportada
junto con el oxígeno desde otras partes del cuerpo al cerebro a través
del flujo sanguíneo. Así, el aumento de la actividad neuronal conlle-
va un aumento local del flujo sanguíneo rico en oxígeno. Esta varia-
ción de la concentración de oxígeno en la sangre altera sus propie-
dades magnéticas, lo que se conoce como efecto BOLD (por las siglas
en inglés de «dependiente del nivel de oxigenación en la sangre»).
Estos cambios son detectables por la resonancia magnética de ma-
nera diferencial. Es decir, si tomamos dos imágenes del cerebro, una
primera en situación de reposo y otra segunda durante la realización
de una tarea que aumente la actividad neuronal, podremos observar
cambios entre las dos imágenes que son debidos al efecto BOLD y
que por tanto nos permiten obtener un marcador de la actividad ce-
rebral asociada a una zona concreta. Así, el efecto BOLD se ha utili-
zado para identificar las regiones cerebrales específicas relacionadas
con el movimiento, la visión, el lenguaje, la memoria, etc. De este
modo se obtiene un mapa de áreas funcionales, esto es, una identifi-
cación de las zonas cerebrales asociadas a una determinada función.
Dichos mapas nos sirven para comprender mejor la organización y
la función de nuestro cerebro. Dado que la resonancia magnética
funcional nos informa muy certeramente de la actividad neuronal,
se utiliza en la planificación de las intervenciones quirúrgicas de
neurocirugía, por ejemplo para extirpar un tumor cerebral eliminan-
do la menor cantidad posible de tejido sano. Pero además y de cara
a la construcción del conectoma, la observación de los patrones ob-

66 1 Conocer el conectoma
- Arriba, imagen de resonancia magnética estructural que muestra diversas partes
del sistema nervioso central. Abajo, imagen por resonancia magnética funcional, en
la que se aprecia el efecto BOLO.

Conocer el conectoma 1 67
 >UNA VENTANA AL INTERIOR DEL CEREBRO
La imagen por resonancia magnética funcional (IRMf] aprovecha las pro-
piedades físicas de los átomos para revelar aspectos fundamentales de la
estructura y la función del cerebro, lo que la ha convertido en una técni-
ca esencial tanto en diagnóstico como en investigación. En el campo de la

La máquina produce un campo

El equipo de IRMf emite radiofrecuencias magnético que sitúa los núcleos de
que son absorbidas por los núcleos de hidrógeno del cerebro del sujeto en la
hidrógeno del cerebro y a su vez emitidas misma posición para estudiar cómo
en forma de señal. responden de distinto modo a las
radiofrecuencias.

Un detector de
radiofrecuencias capta
la señal y la transmite
al ordenador.

Un prisma lleva el estímulo

visual al campo de visión
del sujeto.

Los auriculares pueden

emitir un estímulo sonoro o
cancelar el ruido exterior.

Un amplificador
aumenta las señales de El sujeto responde
radiofrecuencia que se a los estímulos
transmiten al sujeto. pulsando un botón.

Los amplificadores controlan el campo

magnético emitido por el aparato en
tres dimensiones.

68
conectómica, sistemas como la tractografía se basan en el mismo equipa-
miento técnico para aplicar tratamientos de datos que permiten dibujar las
vías de las conexiones cerebrales a gran escala. El aumento en la resolución
de estos equipos pronto permitirá profundizar con un nivel mayor de detalle.

Un proyector de vídeo emite un

Una pantalla de vídeo estímulo visual para estudiar la
muestra las imágenes respuesta cerebral del sujeto.
del proyector al sujeto.

El ordenador procesa los

datos de radiofrecuencia
recibidos del sujeto y genera
una imagen de la actividad
cerebral en respuesta al
estímulo visual.

El ordenador controla
el estímulo.

69
 tenidos por IRMf ayuda a conocer qué regiones del cerebro se activan
de manera coordinada durante la realización de una tarea concreta.
Una técnica derivada de la resonancia magnética funcional es
la recientemente introducida resonancia magnética funcional en
reposo (RMfrs). Este método se basa en estudiar la interacción fi-
siológica normal entre dos regiones del cerebro que se produce
cuando no se está realizando ninguna tarea, es decir, cuando el ce-
rebro está en estado de reposo. Incluso cuando no estamos hacien-
do nada en particular, el cerebro sigue trabajando activamente. La
RMfrs revela que la actividad del cerebro en reposo se caracteriza
por la presencia de unas fluctuaciones espontáneas que aparecen
en zonas no necesariamente cercanas o asociadas directamente
entre sí, formando redes de conectividad funcional. Diversos estu-
dios de RMfrs han demostrado que estas redes aparecen de manera
consistente en la población y que son susceptibles de alterarse en
presencia de una enfermedad, lo que ha dado lugar a otra forma de
análisis del funcionamiento del cerebro y de sus conexiones.

La tractografía, un mapa a gran escala

Una versión de la neuroimagen por resonancia magnética que está

aportando grandes avances en el estudio de los circuitos cerebra-
les es la tractografía por tensores de difusión (DTI), basada en el
movimiento de las moléculas de agua en el tejido cerebral. Estas
moléculas se difunden más fácilmente en la dirección alineada
con la estructura del tejido; por ejemplo, siguiendo los axones de
las neuronas. Es por ello que observar los patrones de difusión nos
permite obtener información acerca de la estructura de los teji-
dos. La tractografía por tensores de difusión utiliza la información
obtenida en las imágenes de difusión para dibujar los principales
circuitos de la sustancia blanca cerebral. Hay que tener en cuenta
que los circuitos cerebrales no son diferenciables a simple vista con

70 1 Conocer el conectoma
otras técnicas de imagen, ya que el diámetro medio de un axón es
de 1 micra y la resolución de la resonancia magnética se mide en
vóxeles (píxeles tridimensionales con forma cúbica) con un tama-
ño típico de 1 milímetro cúbico o incluso mayor. No obstante, la
tractografía es capaz de identificar los circuitos cerebrales gracias
a la información añadida que se obtiene sobre la direccionalidad en
la que se mueven las moléculas. Partiendo de una región cerebral
de interés y siguiendo la dirección principal de difusión, se pueden
reconstruir mediante algoritmos matemáticos la mayoría de los cir-
cuitos cerebrales mielínicos, incluso con resoluciones submilimé-
tricas, dependiendo de los detalles de la adquisición de la imagen y
el algoritmo empleado. Por ejemplo, para una resolución de 2 x 2 x 2
milímetros por cada vóxel, una sola imagen del cerebro completo
de una dirección particular consta de más de 300 000 vóxeles. Con
el fin de simplificar los mapas de los circuitos cerebrales obtenidos
con tractografía por DTI, suelen representarse gráficamente por
medio de los denominados conectogramas. De este modo puede
inferirse qué regiones cerebrales están conectadas con otras a tra-
vés de estos tractos de sustancia blanca que representan las gran-
des vías de comunicación del cerebro.

EL PROGRESO D CONECTOMA HUMANO

En 2010, los Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU. anuncia-

ron la concesión de 40 millones de dólares para financiar el Human
Connectome Project (HCP), un proyecto lanzado el año anterior que
pretende mapear las conexiones del cerebro humano en alta reso-
lución mediante nuevos desarrollos de técnicas de neuroimagen. El
propósito es adquirir un mejor conocimiento de dichas conexiones
para poder mejorar el diagnóstico y el tratamiento de las enferme-
dades cerebrales. El proyecto, fruto de la colaboración entre varias
universidades y hospitales, está llamado a tener un impacto trans-

Conocer el conectoma 1 71
 formador a la hora de entender cómo los circuitos cerebrales cam-
bian con la edad y ante la aparición de enfermedades neurológicas
y psiquiátricas. Empleando una escala de análisis sin precedentes
hasta la fecha, el HCP utiliza las más innovadoras técnicas de neuroi-
magen, análisis de datos y neuroinformática para generar resultados
que serán compartidos libremente con la comunidad neurocientífi-
ca mundial. El núcleo del proyecto consiste en el mapeo de los co-
nectomas de 1200 personas, incluyendo pares de gemelos idénticos
y sus hermanos, pertenecientes a un total de 300 familias. La com-
paración de estos conectomas revelará las contribuciones relativas
de los genes y del entorno a la hora de modelar la organización de los
circuitos cerebrales, aparte de aportar un conocimiento fundamen-
tal sobre cómo están organizadas las redes neuronales del cerebro.
La variabilidad individual en las conexiones cerebrales fundamenta
la diversidad de nuestros pensamientos, percepciones y habilidades
motoras, de manera que la comprensión de cómo están organizadas
estas redes neuronales permitirá numerosos avances médicos en el
campo de la neurología.
Los estudios se han llevado a cabo con un nuevo equipo de
IRM denominado Connectome Scanner, que permite una mejor
resolución espacial y una adquisición de imágenes en un tiem-
po 10 veces inferior a los equipos actuales. Adicionalmente, un
subgrupo de gemelos se ha estudiado con equipos más potentes,
permitiendo obtener vídeos de actividad eléctrica cerebral en una
escala de milisegundos. El proyecto ha sido pionero en el desarro-
llo de una variante de la tractografía por DTI denominada ima-
gen por espectro de difusión (DSI), la cual consigue crear unos
impresionantes mapas de fibras nerviosas y de sus trayectorias
en el cerebro. Comparada con la DTI, la DSI permite resolver me-
jor las orientaciones de las fibras que se entrecruzan durante sus
complejas trayectorias. Tal y como señalan diversos investigado-
res participantes en este proyecto, aún conocemos menos sobre
las conexiones del cerebro humano que sobre las de una docena

72 1 Conocer el conectoma
de otras especies animales. Entender las variaciones en nuestras
propias conexiones cerebrales sentará las bases para emplear las
técnicas de neuroimagen del conectoma como ayuda principal
para el diagnóstico de las enfermedades cerebrales. Pero como ya
hemos señalado anteriormente, conectoma del cerebro humano
no es una imagen estática, sino una estructura dinámica que cam-
bia a lo largo de la vida, desde el nacimiento a la adolescencia, a
la edad madura y hasta la senectud. A lo largo de estos períodos
el conectoma cambia con la experiencia, se enriquece con nuevos
conocimientos adquiridos y se adapta al entorno vital concreto
de cada individuo. Si consideramos que somos nuestro conecto-
ma, conforme va cambiando lo que somos, irán igualmente cam-
biando las conexiones de nuestro cerebro. Con esta perspectiva
en mente, en 2014 se lanzó en Reino Unido el Developing Human
Connectome Project (dHCP), cuyo objetivo es desentrañar el co-
nectoma en fases tempranas de la vida, entre 20 y 44 semanas tras
el nacimiento. Este proyecto pretende aunar información genéti-
ca, conductual, clínica y de neuroimagen para desarrollar estu-
dios pioneros sobre el desarrollo posnatal tanto normal como pa-
tológico, que permitan comprender cómo determinados riesgos
genéticos y medioambientales se combinan para generar enfer-
medades infantiles como el autismo o la parálisis cerebral, entre
otras. Los investigadores han realizado 600 escáneres cerebrales
y han facilitado el acceso libre a los datos de 40 bebés, que inclu-
yen neuroimagen estructural, funcional y conectividad junto con
información de género, año de nacimiento y edad en el momento
del estudio. Dentro de este proyecto también se plantean explora-
ciones de neuroimagen fetal antes del nacimiento.
Un ejemplo de cómo el uso de la neuroimagen está sirviendo para
definir el macroconectoma humano y analizar sus anomalías es el
caso de Phineas Gage, un obrero estadounidense del siglo XIX que
se dedicaba a colocar barrenos para volar paredes de roca durante la
construcción de una vía de ferrocarril. trabajo de Gage consistía

Conocer el conectoma 1 73
 en taladrar la roca e introducir un explosivo que compactaba con la
ayuda de una barra de hierro para seguidamente detonarlo. En una
ocasión, al introducir la barra en la roca se produjo accidentalmente
una chispa que hizo estallar la pólvora. Por la fuerza de la explosión,
la barra salió despedida y le atravesó el cráneo. Gage sobrevivió al
accidente, pero su comportamiento cambió a partir de entonces.
Para las neurociencias, el caso de Phineas Gage supuso una de las
primeras pruebas científicas que correlacionaban la estructura y la
función del cerebro, al demostrar que una lesión del lóbulo frontal
podía alterar las funciones ejecutivas, las que nos permiten planifi-
car, corregir y dirigir nuestra conducta hacia un fin.
Aunque el cerebro de Gage ya no se conserva, tanto el cráneo
como la barra de hierro se exhiben en el museo de la Facultad de
Medicina de la Universidad de Harvard. En 2012, el neurocientífico
John Darrell Van Horn, del Laboratorio de Neuroimagen de la Uni-
versidad de California en Los Ángeles, decidió tratar de reconstruir
el conectograma de Gage en el marco del Human Connectome Pro-
ject. Van Horn encontró que el accidente había dañado buena parte
de la sustancia blanca encargada de conectar el lóbulo frontal iz-
quierdo con otras regiones. El neurocientífico comparaba además
estos daños con el deterioro observado en personas afectadas por
enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer, que tam-
bién suelen sufrir alteraciones de conducta.

El futuro del conectoma

Si repasamos lo expuesto en este capítulo, veremos que los estudios

conectómicos actuales emplean técnicas microscópicas y macros-
cópicas, moleculares y celulares, tecnologías genéticas, diversas
modalidades avanzadas de neuroimagen y, por supuesto, grandes
volúmenes de potencia computacional. La conclusión es que el co-
nectoma humano es un objetivo que no puede abordarse con una

74 1 Conocer el conectoma
>EL CONECTOGRAMA DE PHINEAS GAGE
Una de las aplicaciones más concretas del Human Connectome Project
(HCP), que marca un camino a seguir para futuras investigaciones, es el
conectograma de Phineas Gage, un trabajador del ferrocarril que en 1848
sobrevivió al impacto de una barra de hierro que le atravesó el cerebro.
En 2012, el neurocientífico John Darrell Van Horn, de la Universidad de
California en Los Ángeles, se propuso mapear el daño cerebral sufrido
por Gag e. Aunque el cráneo se conserva, su estado es demasiado frágil, por
lo que Van Horn rastreó los archivos hasta encontrar una serie de esca-
neos que se habían tomado en 2001 y que se habían perdido durante diez
años. Por otra parte, los investigadores reconstruyeron la trayectoria de la
lesión y la superpusieron a un modelo simulado del cerebro de Gage obte-
nido a partir de neuroimágenes de 11 O hombres. Van Horn pudo concluir
que Gage solo había perdido un 4% de su corteza cerebral, pero que sin
embargo más del 10% de sus conexiones de sustancia blanca habían resul-
tado dañadas, sobre todo las que conectan los lóbulo frontales izquierdo y
derecho, el temporal izquierdo y el sistema límbico. Van Horn concluyó que
eran estas conexiones rotas, más que el daño en la corteza, lo que había
provocado los cambios de conducta observados en Gage.

- Un conectograma normal (a la izquierdal comparado con el estimado para Phineas

Gage tras su accidente.

75
 sola tecnología ni desde un único enfoque, sino que requiere el con-
curso de expertos en múltiples campos y una interacción cruzada
entre diferentes disciplinas para encontrar una convergencia que
confiera sentido a los inmensos conjun-
Nuestro software es tos de datos dentro de un paradigma co-
sobre todo digital y mún. En este territorio están abriendo
está almacenado en brecha proyectos como Mindscope, del
el conectoma de una Instituto Allen, que reúne buena parte
forma tal que debería de las técnicas explicadas para integrar
ser posible copiarlo. los datos de conectividad, actividad y
KENNETH HAYWORTH caracterización neuronal. Aunque por
el momento el alcance de este proyecto
se restringe a regiones concretas del cerebro animal, como el sistema
visual del ratón, no cabe duda de que marca el camino a seguir para
llegar a un conocimiento exhaustivo del cerebro humano.
Otro proyecto integrador es el Cerebro Rosetta, promovido por el
genetista George Church, de la Universidad de Harvard. Evocando
cómo los jeroglíficos egipcios pudieron descifrarse gracias a la pre-
sencia de varias lenguas distintas en un mismo soporte (la piedra
Rosetta), Church propone emplear diversas técnicas para extraer
distintos tipos de informaciones a partir de un mismo cerebro, e in-
cluso de una misma conexión neuronal. Una idea en el marco de
este proyecto es aplicar técnicas de marcaje genético de las sinapsis,
como las descritas en páginas anteriores, añadiendo además otros
dos tipos de marcadores. Por un lado, las sondas fluorescentes per-
mitirían localizar visualmente las sinapsis en las muestras de tejido
y por tanto situarlas en su posición espacial en el cerebro; por otro,
el uso de marcadores asociados a funciones cerebrales -por ejem-
plo, neurotransmisores de varios tipos, excitadores o inhibidores-
ofrecería una aproximación a la misión concreta que ejecutan esas
sinapsis en el cerebro. Es decir, para una misma sinapsis se trata de
conocer su identidad-las neuronas que participan-, su ubicación
y su función, como una diminuta piedra Rosetta grabada en tres

76 1 Conocer el conectoma
idiomas distintos. De materializarse esta propuesta, podría ofrecer
una productiva vía de avance hacia relación entre los microconec-
tomas estructural y funcional.
Pero el repertorio tecnológico de la conectómica aún no está ni
mucho menos agotado. refinamiento de las técnicas actuales lo-
grará próximamente ampliar la cantidad de información que pue-
de extraerse de estas investigaciones. Un ejemplo lo tenemos en el
campo de la neuroimagen, donde en breve se generalizará el em-
pleo de equipos de resonancia magnética de mayor potencia cuyo
uso se ha aprobado recientemente en EE.UU. y en Europa. Aparte
de su mayor potencia, estos equipos están dotados de bobinas op-
timizadas para captar las señales con mucha mayor sensibilidad, lo
que conjuntamente con una velocidad de adquisición de imágenes
más rápida, consigue aumentar la resolución para visualizar es-
tructuras muy pequeñas que anteriormente pasaban desapercibi-
das con los equipos estándar. Aún más prometedora es la perspec-
tiva de disponer algún día de sistemas de IRM con una resolución a
escala molecular, capaces de mostrar proteínas individuales dentro
de una célula. Ya se han fabricado prototipos de estas máquinas,
aunque aún se encuentran en fase experimental. Uno de los cientí-
ficos que esperan con impaciencia el desarrollo de esta tecnología
es Kenneth Hayworth, del Janelia Farm Research Campus, una de
las entidades punteras en conectómica. Actualmente, Hayworth
investiga cómo mejorar la microscopía electrónica FIBSEM, expli-
cada en páginas anteriores, con el de poder estudiar volúmenes
cerebrales mucho mayores; pero su pretensión es llegar a emplear
esta nueva IRM de resolución extrema para capturar retratos mo-
leculares de las sinapsis cerebrales y llegar así, en sus palabras, a
grabar la memoria y la identidad de una persona.
Sumado a todo ello existe además otra línea de investigación
que trabaja en paralelo a los proyectos neurobiológicos y que tam-
bién confluye en ese espacio de convergencia interdisciplinar; se
trata del diseño de redes neuronales artificiales que emulen el

Conocer el conectoma 1 77
 funcionamiento del conectoma cerebral. Matemáticos, científicos
computacionales y expertos en inteligencia artificial o en robótica
trabajan en cooperación con los neurocientíficos para aplicar teo-
rías de redes que permitan modelizar la arquitectura del cerebro y
simularla mediante algoritmos en plataformas de hardware y sof-
tware. Uno de los esfuerzos más destacados en esta línea es el Hu-
man Brain Project (HBP), un gran proyecto de colaboración de más
de un centenar de instituciones, lanzado en 2013 por la Unión Eu-
ropea y que pretende emplear supercomputadores para construir
modelos informáticos de la estructura y función del cerebro, tanto
humano como del ratón y cubriendo un rango espacial y temporal
enormemente ambicioso: desde la molécula a las grandes redes
neuronales, y desde una escala de milisegundos hasta varios años.
Entre otras realizaciones concretas, el HBP busca diseñar una pla-
taforma neurorrobótica que simule los órganos sensoriales para
enviar información al cerebro virtual y traducirla en comandos
de movimiento. La plataforma de computación neuromorfológi-
ca intenta simular procesos de aprendizaje en tiempo real, obte-
niendo datos sobre cómo el cerebro procesa la información. La
plataforma de informática médica se dedica a estandarizar datos
recogidos de pacientes afectados por enfermedades cerebrales,
permitiendo a los investigadores buscar patrones identificativos
de dichas enfermedades, a modo de firmas cerebrales caracterís-
ticas. Finalmente, la plataforma de análisis y computación apro-
vecha la potencia de superordenadores para generar simulaciones
a gran escala de procesos cerebrales. De esta grandiosa iniciativa
se esperan aplicaciones que trasciendan el campo de las neurocien-
cias para aprovecharse en terrenos tan diversos como las redes de
telecomunicaciones o el diseño de nuevos fármacos y tratamien-
tos médicos por inteligencia artificial. En el fondo y expresado del
modo más sencillo, se trata de construir un cerebro electrónico
inspirado en el humano, pero que llegue más allá del humano.
Fuera del ámbito europeo, otros países abordan iniciativas si-

78 1 Conocer el conectoma
milares, como BRAIN en EE.UU., The Australian Brain Alliance,
The China Brain Project, The Brain/MINDS Project en Japón o el
Brain Canada Joint Funding.
En definitiva, el conectoma humano es una obra en construc-
ción y aún lo será durante muchos años. Pero, por fortuna, no es
preciso esperar a que esté terminado para que comencemos a dis-
frutar de los beneficios que su conocimiento promete aportarnos.
Como veremos en capítulos posteriores, otras novedosas técnicas
ópticas, genéticas y electrónicas van a desempeñar un papel capi-
tal en el siguiente escalón del avance en el conectoma, su manipu-
lación con vistas a reparar sus defectos o potenciar sus funciones.
Incluso con un conocimiento aún incompleto, la intervención so-
bre el conectoma para corregirlo o refinarlo es un camino que ya
estamos recorriendo.

Conocer el conectoma 1 79
 ,
TECNOLOGIAS PARA
HACKEAR LAS CONEXIONES
CEREBRALES

El cerebro ha sido tradicionalmente un

órgano casi vedado a cualquier intervención
de reparación y mejora. Hoy las nuevas
tecnologías que combinan la neurobiología,
la electrónica, la bioquímica y la genética
están logrando acercarnos a la posibilidad
de moldear las conexiones neuronales para
restaurar daños o potenciar su rendimiento.
 l avance en el conocimiento del conectoma cerebral está permi-
E tiendo dar salto al siguiente nivel: diseñar técnicas capa-
ces de modificarlo a voluntad para obtener algún beneficio. En el
caso de los humanos parece obvio que el beneficio primario a perse-
guir es la restauración de funciones cerebrales dañadas por lesiones
o enfermedades, pero mismo tiempo la manipulación del conec-
toma en modelos animales puede llevarnos a comprender mejor la
correlación entre la estructura y la función de los circuitos cerebra-
les, con el fin de entender complejo funcionamiento del cerebro a
una escala global y A~,,.H~~Áasí las intervenciones terapéuticas.
Con respecto a los beneficios médicos de estas posibles inter-
venciones, son enfermedades neurológicas y neuro-
psiquiátricas causadas por alteraciones en el conectoma. Un ejem-
plo es la enfermedad Parkinson. De manera similar, las lesiones
cerebrales que acontecen en la enfermedad de Alzheimer originan
una serie de daños en diversas estructuras cerebrales relacionadas
con los circuitos de la memoria. En casos como estos, el resulta-
do es que un circuito dispone de un funcionamiento muy

Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales 1 83

 por debajo de su actividad habitual en condiciones de normalidad,
de manera que se puede intentar activar dicho circuito hasta que
regrese a niveles operativos normales. Pero en ocasiones el pro-
blema es justo el opuesto, demasiada actividad cerebral: tanto en
las enfermedades neurodegenerativas como en otras dolencias del
cerebro hay circuitos cuyas neuronas
La estructura lo es poseen una actividad excesiva, razón
todo. Todo lo que por la cual se emplean procedimientos
sabemos, todo lo que médicos destinados a disminuir este
somos, procede de comportamiento anómalo para que las
la manera en que neuronas regresen a unos niveles nor-
nuestras neuronas males de actividad.
están conectadas. La manera más sencilla e inmedia-
TiM BERNERS-lEE ta de intervenir sobre el conectoma es
modificando la electricidad que circu-
la por determinados circuitos cerebrales para aumentar o dismi-
nuir su actividad. Como hemos visto en los capítulos anteriores, la
transmisión de los impulsos nerviosos en los circuitos cerebrales es
una conducción mediada por electricidad. Conforme a los funda-
mentos básicos de la física, cualquier corriente eléctrica en movi-
miento genera un campo magnético a su alrededor. Ambas fuerzas,
la electricidad y el magnetismo, pueden manipularse por procedi-
mientos médicos, ya sean invasivos o no. Hoy en día ya disponemos
de tecnologías para estos fines que hace un par de décadas hubie-
ran parecido inalcanzables y de las que se han beneficiado decenas
de miles de pacientes. Además, el futuro a corto plazo es aún más
alentador, pues nuevas técnicas que en la actualidad se están en-
sayando en animales de laboratorio están abriendo un horizonte
muy prometedor para su aplicación en seres humanos. Entre ellas
se cuentan tecnologías de reciente desarrollo como la optogenéti-
ca o la quimiogenética, que permiten encender o apagar circuitos
cerebrales a voluntad. En algunos casos, ya se están avanzando tí-
midos pasos para llevar estas técnicas a la práctica médica. Pero el

84 1 Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales

potencial de las aplicaciones de la genética a la manipulación del
conectoma es mucho mayor, extendiéndose a posibilidades como
la creación, reparación o eliminación de circuitos cerebrales a vo-
luntad, en lo que comienza a ser una auténtica forma de ingeniería
cerebral.

ESTI ULACIÓN ELÉCTRICA Y MAGNÉTICA,

EL CONTROL RE OTO DEL CEREBRO

Desde que los experimentos de Galvani revelaron el funcionamien-

to eléctrico del sistema nervioso, el ser humano comenzó a inves-
tigar el uso de esta propiedad de la naturaleza para modificar la
actividad cerebral. Las investigaciones en este campo llevaron en
el siglo xx al desarrollo de terapia electroconvulsiva (TEC), popu-
larmente conocida como electroshock. Podríamos decir que este fue
el primer procedimiento dirigido a manipular el conectoma fun-
cional, pero lo hacía sin ninguna precisión y de manera traumáti-
ca para los pacientes. Hoy la TEC se reserva solo para ciertos casos
extremos que no responden a otros tratamientos. Pero entretanto,
los investigadores concibieron otras formas de estimulación eléc-
trica del cerebro con corrientes más suaves y sin causar dolor. Nacía
así la estimulación eléctrica transcraneal (EET), aplicada mediante
electrodos fijados a la cabeza del paciente.
Sin embargo, existe otra manera de lograr el mismo efecto sin uti-
lizar corrientes eléctricas. En 1831, el inglés Michael Faraday descu-
brió que la electricidad y el magnetismo están íntimamente ligados:
del mismo modo que una corriente eléctrica en movimiento genera
un campo magnético, también un campo magnético variable crea
una corriente en un conductor eléctrico que se encuentre dentro de
su influencia. Este principio, llamado inducción electromagnética,
es la base de los electroimanes que llevan los aparatos como los dis-
cos duros, los altavoces o las guitarras eléctricas. En los electroima-

Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales 1 85

 nes, la fuerza del magnetismo puede variarse alterando la corriente
eléctrica, y al contrario, modificando el campo magnético cambia
la corriente eléctrica. En 1985, el británico Anthony Barker logró
aplicar de forma práctica campos magnéticos desde el exterior del
cráneo para manipular la actividad cerebral, creando así la técni-
ca de estimulación magnética transcraneal (EMT), hoy mucho más
extendida que la EET. La EMT consta de un generador de corriente
eléctrica y una bobina en forma de 8 (denominada bobina «en ma-
riposa») que se sitúa en la cabeza sobre el área a estimular. Al pasar
la corriente eléctrica por la bobina, produce flujos magnéticos que
generan una corriente eléctrica en una dirección perpendicular so-
bre la zona de aplicación. Por medio de esta corriente eléctrica se
pueden excitar o inhibir neuronas, pero únicamente en la corteza
cerebral, pues la penetración del campo eléctrico en el cerebro habi-
tualmente solo alcanza una profundidad limitada a unos pocos mi-
límetros. Existe una variante de EMT denominada EMT profunda,
en la que las corrientes eléctricas pueden penetrar varios centíme-
tros. En la práctica médica habitual, la EMT se emplea para medir
la actividad y la función de circuitos cerebrales específicos, y desde
hace varios años se aplica al tratamiento de la depresión mayor y al
manejo clínico de las migrañas. Otras enfermedades en las que se
está ensayando su eficacia son el alzhéimer, el párkinson, los tras-
tornos bipolares, el dolor crónico, las adicciones a drogas, la epilep-
sia y el autismo, entre otras. Aunque se desconoce con exactitud su
mecanismo de acción, se ha observado que el empleo de EMT de
una manera repetida en varias sesiones parece conseguir cambios
duraderos en la actividad cerebral, probablemente mediados por fe-
nómenos de plasticidad neuronal que refuerzan o debilitan las co-
nexiones sinápticas entre las neuronas en función de su uso o des-
uso. Así, la estimulación con alta frecuencia facilita la transmisión
sináptica y causa un efecto duradero de potenciación, mientras que
aplicando pulsos de baja frecuencia ocurre lo contrario. Pese a todo,
su efecto clínico a largo plazo es aún objeto de controversia, siendo

86 1 Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales

quizá la depresión el único trastorno en el que este procedimiento
parece haber demostrado su eficacia.
A diferencia de la EMT, hay otro procedimiento médico que em-
plea electricidad para manipular conexiones cerebrales y que sí ha
demostrado una eficacia fuera de toda
duda para el tratamiento de pacientes, El mejor futuro que
especialmente aquellos afectados por le puede esperar
trastornos del movimiento como la en- a la estimulación
fermedad de Parkinson y la distonía. cerebral profunda
Este procedimiento se denomina esti- es ser reemplazada
mulación cerebral profunda a alta fre- por un método aún
cuencia (DBS, por las siglas en inglés de meJor.
deep brain stimulation). Se trata de una AuM lou1s BENABID
técnica neuroquirúrgica invasiva que se
practica con anestesia local y que consiste en implantar en una zona
concreta del cerebro dos electrodos o estimuladores -uno a cada
lado- que funcionan como si fueran un marcapasos cerebral. Los
electrodos están conectados con un cable bajo la piel a una pila de
litio situada a nivel de la clavícula (fig. 1). Los pioneros en la técnica
de DBS fueron los franceses Alim Louis Benabid y Pierre Pollak, de la
Universidad Joseph Fourier de Grenoble. En 1985 ambos demostra-
ron que tras implantar los electrodos de DBS -también conocidos
como neuroestimuladores- en una zona específica del cerebro de-
nominada núcleo ventral intermedio del tálamo se conseguía elimi-
nar prácticamente por completo los temblores típicos de los pacien-
tes parkinsonianos. Desde 1990 hasta nuestros días, el empleo de la
DBS se ha generalizado para el tratamiento de los síntomas asocia-
dos a la enfermedad de Parkinson, y a fecha de hoy son ya varias de-
cenas de miles los pacientes que han visto mejorar espectacularmen-
te su calidad de vida tras someterse a este procedimiento. Aunque la
DBS presenta los mismos riesgos quirúrgicos inherentes a cualquier
intervención quirúrgica mayor y existe un pequeño porcentaje de
casos con complicaciones hemorrágicas o infecciosas, desde hace

Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales 1 87

 Í FIG.1

Núcleo
subtaiámico

Esquema que muestra la estimulación cerebral profunda (08S) mediante

electrodos implantados para el tratamiento del párkinson.

años se emplea con éxito para el tratamiento del párkinson y otros

trastornos. En función de la zona del cerebro donde se coloquen los
neuroestimuladores, en la actualidad se está probando en investi-
gación preclínica para el tratamiento del estrés postraumático, la
enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades. Actualmente y en
el caso de la enfermedad de Parkinson, la estructura cerebral en la
que se consigue una mayor mejoría clínica es una minúscula zona
de unos pocos milímetros denominada núcleo subtalámico. Este
núcleo está formado por neuronas excitadoras cuya actividad en
ausencia de dopamina -un déficit que afecta a los enfermos de pár-
kinson- está muy por encima de sus niveles normales, en un estado

88 1 Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales

hiperactivo. Aunque el mecanismo íntimo de funcionamiento de la
DBS aún no se conoce con exactitud, se piensa que la estimulación
a alta frecuencia de las neuronas de este núcleo consigue una sobre-
excitación tan elevada que paradójicamente las incapacita para res-
ponder a ningún estímulo eléctrico que puedan recibir desde otros
circuitos cerebrales. Se crea así una interferencia en las conexiones
cerebrales afectadas por la enfermedad que consigue recuperar bue-
na parte de su funcionamiento normal.

LA OPTOGENÉTICA: LUZ PARA ILUMINAR EL CEREBRO

Como hemos visto, a través de la electricidad y el magnetismo es

posible modificar la actividad cerebral, pero estas técnicas ado-
lecen de una seria limitación, y es la imposibilidad de actuar es-
pecíficamente sobre las neuronas elegidas sin afectar a otras que
también se encuentren en el radio de acción del estímulo. En 1979,
el británico Francis Crick, codescubridor de la estructura del ADN
en 1953 y premiado con el Nobel de Medicina en 1962, escribía en
un artículo en la revista Scientific American que el progreso de la
neurociencia requería nuevas herramientas, como un método que
permitiera controlar la actividad de un tipo de neuronas sin afectar
a las demás. Veinte años después de aquello, durante un ciclo de
conferencias en la Universidad de California en San Diego, Crick
proponía la opción de estimular las neuronas con luz; una idea que
entonces el propio científico aún consideraba improbable, pero
concebible mediante el empleo de técnicas genéticas.
De hecho y sin el conocimiento de Crick, las bases para el con-
trol de las neuronas por luz ya habían comenzado a sentarse años
antes de la publicación de su artículo, en un campo muy diferente
de las neurociencias: la microbiología. En 1971, los investigadores
Dieter Oesterhelt y Walther Stoeckenius descubrían en una bacte-
ria un tipo de molécula que se activaba por luz y cuya función era

Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales 1 89

 transportar iones del interior al exterior de la célula. A esta molécu-
la, llamada bacteriorrodopsina, siguieron en años posteriores otras
similares que conforman la familia de las opsinas bacterianas. Tu-
vieron que transcurrir décadas hasta que este hallazgo comenzó a
llamar la atención de los neurocientíficos: dado que el potencial
de acción encargado de transmitir el impulso nervioso se genera
y se propaga gracias al transporte de iones de un lado a otro de la
membrana neuronal, disponer de un canal iónico sensible a la luz
podía hacer realidad la predicción de Crick. Tan solo era necesario
trasplantar a las neuronas estas moléculas bacterianas, algo que,
como había vaticinado el británico, podía lograrse con técnicas de
ingeniería genética. Entre los años 2002 y 2005, y mediante expe-
rimentos pioneros realizados en animales de laboratorio, los neu-
rocientíficos Boris Zemelman, Edward Boyden, Gero Miesenbock y
Karl Deisseroth consiguieron llevar a la práctica la visionaria idea
de Crick al demostrar que era posible activar o inhibir la actividad
de las neuronas del cerebro mediante el empleo de la luz, naciendo
así lo que hoy conocemos como optogenética.
La optogenética representa indudablemente uno de los méto-
dos más revolucionarios para manipular el conectoma cerebral y
básicamente supone una innovadora combinación entre las ramas
científicas de la genética y la óptica. Actualmente goza de gran
aceptación y entusiasmo por parte de la comunidad neurocientí-
fica mundial. De momento se emplea únicamente en animales de
laboratorio, en los cuales se han conseguido unos resultados tan
espectaculares que su potencial aplicación en humanos representa
un futuro cada vez más cercano.
El desarrollo de la optogenética ha corrido paralelo a los avances
en la ingeniería genética, y se fundamenta en el empleo de diferen-
tes tipos de opsinas que activan los canales iónicos necesarios para
la transmisión del impulso nervioso. Estos canales transportan
iones de sodio o cloro, implicados en la regulación del potencial de
acción, y por tanto su apertura permite o bloquea, respectivamente,

90 1 Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales

la transmisión del impulso nervioso. Así, cuando se dota a las neu-
ronas de una molécula denominada canalrodopsina, al estimular-
las con una luz azul se consigue la apertura de canales de sodio y se
dispara el impulso nervioso. Por el contrario, cuando se introduce
en las neuronas otra opsina diferente denominada halorrodopsina y
se las ilumina con una luz amarilla, se induce la apertura de canales
de cloro y, en consecuencia, se impide la transmisión del impulso
nervioso. En resumidas cuentas, en presencia de luz azul la canal-
rodopsina excita a las neuronas, en tanto que cuando se expone la
halorrodopsina a una luz amarilla las neuronas quedan inhibidas.
La clave de la técnica consiste en lograr introducir las opsinas en
las neuronas, ya que estas células no las poseen de manera natural.
Para ello, de forma habitual se recurre al empleo de técnicas de in-
geniería genética que utilizan los llamados vectores virales a modo
de caballo de Troya para introducir estas moléculas en las neu-
ronas participantes en el circuito cerebral que se desee estudiar.
Los vectores virales más comúnmente utilizados son los deno-
minados vectores virales adeno-asociados (AAV), unos virus in-
ofensivos y muy simples. Estos virus se modifican reemplazando
parte de su ADN con los genes que producen las opsinas. Una vez
preparados e inyectados en la zona cerebral de interés, estos AAV
consiguen infectar neuronas y dotarlas de la información genética
necesaria para que fabriquen las moléculas de interés, en este caso
la canalrodopsina y la halorrodopsina. El empleo de vectores vira-
les del tipo AAV se ha generalizado en la actualidad por sus muchas
ventajas frente a otros vectores virales disponibles (adenovirus y
lentivirus), pues los AAV son capaces de infectar células que no se
dividen -como las neuronas-, no provocan una respuesta infla-
matoria en el animal y la actividad del gen insertado en su genoma
es muy duradera en el tiempo. Aparte del empleo de vectores vira-
les, otra forma de producir opsinas en el cerebro es mediante el uso
de ratones transgénicos. En este caso y en lugar de introducir los
genes de las opsinas en el cerebro por medio de un virus, se trata de

Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales 1 91

 insertarlos directamente en el genoma del ratón cuando aún es un
embrión de una sola célula, de manera que al nacer todas las célu-
las de dicho ratón ya poseerán las moléculas de interés.
Una vez que se ha conseguido que las neuronas del cerebro de
un ratón expresen la canalrodopsina o la halorrodopsina, ya sea
mediante infección con AAV o mediante transgénesis, el siguiente
paso necesario es conseguir estimularlas selectivamente con una
fuente que emita luz del color requerido, azul o amarillo. Esto se
consigue mediante la implantación en el cerebro de diodos que
emiten luz (LED) o diodos de estado sólido, con frecuencia conecta-
dos a un ordenador mediante un cable de fibra óptica. Actualmente
ya están en uso dispositivos inalámbricos que permiten estudiar
los cambios en los circuitos cerebrales mediante optogenética en
animales que pueden moverse libremente sin necesidad de estar
conectados a un ordenador mediante un cable óptico.
Son muchas las aplicaciones potenciales de la optogenética
que se están ensayando actualmente en ratones, habiéndose in-
cluso conseguido combinar la activación optogenética con reso-
nancia magnética funcional para estudiar muy detalladamente el
conectoma del ratón. Un ejemplo del potencial de la optogenética
es su aplicación para tratar la adicción a las drogas como la cocaí-
na, al actuar sobre las neuronas en una zona cerebral denomina-
da núcleo accumbens. En los ratones también se ha conseguido
borrar la memoria de recuerdos traumáticos tras activar optoge-
néticamente el hipocampo, una estructura cerebral que, como vi-
mos, está íntimamente relacionada con los circuitos de memoria.
Igualmente se ha conseguido estimular neuronas olfativas para
estudiar en estos roedores los circuitos cerebrales que sustentan
los comportamientos relacionados con el procesamiento de seña-
les olorosas, tales como la conducta reproductiva y la agresividad.
De una manera similar, la optogenética permitido conocer con
exactitud los circuitos cerebrales que conectan dos regiones ce-
rebrales -la amígdala y la corteza cerebral prefrontal- implica-

92 1 Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales

das en las respuestas condicionadas frente al miedo. Finalmente,
en los últimos años la optogenética ha abierto un nuevo campo en
la farmacología que se conoce con el nombre de fármacos funcio-
nalizados. Aunque aún se encuentran en etapas muy iniciales de
su desarrollo, se trata de modificar la estructura química de un
determinado fármaco añadiendo una molécula sensible a la luz
necesaria para que desempeñe su acción. Una vez administrado
este fármaco al animal y tras distribuirse por todo el cerebro, a
continuación se ilumina con un dispositivo optogenético única-
mente la zona del cerebro donde queremos que ejerza su función,
obteniéndose dicho efecto solo en esta zona sin actuar en otras
regiones no iluminadas.
En definitiva, optogenética está aportando un conocimiento
científico fundamental para entender cómo están implicados los
diferentes tipos de neuronas en el funcionamiento de los circuitos
cerebrales. Fruto de las investigaciones en marcha, hoy conocemos
mejor el funcionamiento de los circuitos cerebrales relacionados
con trastornos tales como el párkinson, depresión, la adicción a
las drogas o la esquizofrenia. Como cualquier otra técnica incipien-
te, la optogenética también adolece de ciertas limitaciones pen-
dientes de resolverse antes de considerar su potencial aplicación
en pacientes. Una de estas limitaciones viene representada por el
hecho de que, entre los animales de laboratorio comúnmente uti-
lizados (moscas, gusanos, peces y ratones), aún solo se ha conse-
guido aplicar la técnica de forma consistente a los ratones. Sin em-
bargo, esta barrera va cayendo poco a poco, pues actualmente ya se
están ensayando técnicas de optogenética en monos de laboratorio
de la mano de Adriana Galvan y Thornas Wichman, neurocientífi-
cos de la Universidad de Emory en Atlanta. Ambos investigadores
están estimulando con optogenética las neuronas de la corteza ce-
rebral que se encuentran conectadas con el tálamo, estudios que
permiten obtener nuevos datos sobre los cambios que acontecen en
estos circuitos corno consecuencia de la enfermedad de Parldnson.

Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales 1 93

 > NCIO o N

La técnica de optogenética, desarrollada en la primera década de este siglo,

permite activar o inhibir selectivamente las neuronas elegidas empleando
luz de diferentes colores. Para ello se introducen en las neuronas los genes
de las opsinas, moléculas de origen bacteriano que actúan como canales de

Paso 1
Se construye una molécula de ADN
que lleva los genes de las opsinas,
por ejemplo la halorrodopsina y la
canalrodopsina, que responden,
respectivamente, a la luz amarilla y azul.

Paso 2
La molécula de ADN así construida
se introduce en un virus inofensivo
modificado que servirá como vehículo
para incorporar los genes de las opsinas
a las neuronas.

Paso 3
Se inyecta el virus en la región
deseada del cerebro del ratón.
El virus introduce el ADN en
las neuronas de la zona de la
inyección.

94
iones en respuesta a la estimulación con luz. En los ratones, la optogenética
se ha empleado por ejemplo para manipular la memoria o estimular el sis-
tema olfativo. Activar o inhibir determinados circuitos neuronales a voluntad
permite estudiar sus funciones y analizar sus conexiones con otras áreas.

Paso!,
Las neuronas que
han incorporado el
ADN comienzan a
producir las opsinas,
que se colocan en la
membrana celular.

Paso5
Se inserta en la misma zona del
cerebro un cable de fibra óptica
para iluminar las neuronas que
producen las opsinas.

Paso 6
Cuando se transmite luz a través de la
fibra óptica, las opsinas en la membrana
neuronal se abren y dejan pasar iones
entre el interior y el exterior de la
célula. Esto cambia el estado eléctrico
de la neurona. La luz azul estimula la
canalrodopsina, que produce un potencial
de acción y dispara el impulso nervioso.
Por el contrario, la luz amarilla estimula
la halorrodopsina, que inhibe el impulso
nervioso.

95
 Otras limitaciones aún pendientes de resolver están relaciona-
das con aspectos técnicos. Así, se ha demostrado que tras infectar
las neuronas con vectores virales para conseguir que expresen las
opsinas de interés, no todas las neuronas producen las mismas
cantidades de estas moléculas, de manera que unas neuronas son
más susceptibles que otras a la estimulación o inhibición con la luz.
Además, hasta la fecha aún no se ha conseguido una expresión se-
lectiva de estas opsinas en compartimentos interiores a la célula,
lo que sería muy interesante para conocer mejor los mecanismos
de funcionamiento de estas estructuras en condiciones normales y
por tanto ayudar también a estudiar sus alteraciones en ciertas en-
fermedades. Finalmente, sería deseable disponer de opsinas sen-
sibles a la estimulación con luz de otras longitudes de onda dife-
rentes a la del azul y el amarillo, por ejemplo en infrarrojo, para así
conseguir separar más adecuadamente las distintas señales adqui-
ridas. No obstante, todas estas limitaciones pueden considerarse
hasta cierto punto menores, y el rápido avance de la investigación
en este campo permite confiar en que pronto serán resueltas con el
fin de superar la última barrera a la que se enfrenta la optogenética:
conseguir su aplicación médica en humanos.
De hecho, ese objetivo ya ha comenzado a hacerse realidad. En
2016 comenzó el primer ensayo clínico en pacientes que pone a
prueba una versión simple de la optogenética para tratar de restau-
rar algo de visión en los afectados por retinitis pigmentosa. Estos
pacientes pierden la vista a causa de una degeneración de la retina
del ojo que destruye los conos y los bastones, las células encarga-
das de detectar la luz. Sin embargo, mantienen intactas sus célu-
las ganglionares, las neuronas que reciben la señal de los conos y
bastones para enviarla en dirección al cerebro. La estrategia idea-
da por el neurocientífico Zhuo-Hua Pan, de la Universidad Estatal
Wayne de Detroit, consiste en inyectar en el ojo un vector viral que
introduce la canalrodopsina en las células ganglionares de la reti-
na. Así, estas células adquieren sensibilidad a la luz, reemplazando

96 1 Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales

> y

La optogenética está consiguiendo grandes avances en la manipulación de

la memoria en animales de laboratorio. Experimentos del Nobel Susumu
Tonegawa y otros científicos han logrado activar la memoria en ratones
genéticamente incapaces de recordar, estimulando las neuronas del hipo-
campo mediante optogenética. También se ha utilizado esta técnica para
disparar al mismo tiempo las neuronas del hipocampo que reconocían una
jaula y otras que creaban el recuerdo de una descarga eléctrica, de modo
que los ratones asociaban la jaula a la descarga, aunque esta se había
producido en un lugar distinto. Por otra parte, los investigadores han em-
pleado proteínas fluorescentes para marcar las neuronas encargadas de
almacenar el recuerdo de una descarga eléctrica, y a continuación han des-
activado esas neuronas mediante un pulso de luz para borrar el recuerdo.
Estos experimentos abren la puerta a la posibilidad de eliminar recuerdos
traumáticos o rescatar la memoria en personas con alzhéimer.

- Imagen microscópica de las neuronas del hipocampo del ratón activadas mediante
optogenética tras una experiencia traumática.

97
 en parte la función de los conos y bastones destruidos. Cuando la
luz azul del exterior entra en el ojo, la canalrodopsina activa las cé-
lulas ganglionares, que envían una señal visual al cerebro. Aunque
el sistema de Pan ha funcionado en animales, aún está por ver si los
pacientes obtendrán algún beneficio; no recuperarían una visión
completa, pero al menos se espera que puedan distinguir formas y
orientarse mejor en su entorno. Otros investigadores están ponien-
do a punto sistemas parecidos, y a raíz de estos intentos pioneros
en humanos se está valorando la aplicación de la optogenética a
otros trastornos. Por ejemplo, un dispositivo que convirtiera el
sonido en señales luminosas permitiría aplicar esta técnica a las
neuronas del oído para restaurar la audición en pacientes sordos.
Otro campo en el que se está investigando el uso de la optogenética
es el dolor crónico. Dado que las terminaciones nerviosas que cau-
san el dolor se encuentran muy a ras de piel, la modificación de
estas neuronas con opsinas inhibidoras permitiría apagar el dolor
simplemente iluminando la zona afectada. Este procedimiento se
ha ensayado con éxito en animales de laboratorio, y los investiga-
dores ya sueñan con dispositivos luminosos implantables en cual-
quier lugar del cuerpo para calmar el dolor crónico.

QUÍMICA Y GENÉTICA PARA CONTROLAR EL TRÁFICO

NEURONAL

La optogenética representa un excelente ejemplo del buen resulta-

do que puede obtenerse al combinar diferentes disciplinas de in-
vestigación, tales como la óptica, la ingeniería genética y la neuro-
biología. No obstante, los desarrollos de la ingeniería genética que
pueden aplicarse a la hora de manipular el conectoma son mucho
más numerosos y versátiles. Otra muestra de ello es la quimiogené-
tica, una nueva técnica cuyo desarrollo ha corrido en paralelo al de
la optogenética, con la que comparte numerosos fundamentos a la

98 1 Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales

par que ciertas diferencias y ventajas. Al igual que la optogenética,
la quimiogenética se emplea para entender mejor la relación entre
la actividad de los circuitos cerebrales y su función. Aunque am-
bos métodos tienen como objetivo ac-
tuar sobre las neuronas encargadas de Creo que la
circuitos cerebrales específicos, en la restauración de
optogenética empleamos luz para esti- la visión será
mular unas moléculas introducidas en probablemente una
las neuronas mediante vectores vira- de las aplicaciones
les; en cambio, en la quimiogenética la más prometedoras
estimulación se proporciona mediante de la optogenética.
ciertas sustancias químicas capaces de ZHuo-HuA PAN
regular la actividad de determinadas
moléculas que también se introducen artificialmente en las neuro-
nas mediante vectores virales. La quirniogenética soluciona parte
de los inconvenientes inherentes a la optogenética, pues esta úl-
tima necesita de costoso equipamiento óptico y además la inten-
sidad de la estimulación lumínica decae con la distancia entre la
fuente de luz y la zona a iluminar, lo que representa un problema
a la hora de estimular zonas cerebrales profundas y merma la reso-
lución espacial del tratamiento. Por el contrario, la quimiogenética
se basa en sustancias que pueden llevarse a cualquier rincón del
cerebro, sin necesidad de cables o implantes.
La quimiogenética se fundamenta en el empleo de los denomi-
nados receptores de diseño activados específicamente por fármacos
de diseño (DREADD, por las siglas en inglés de designer receptors
exclusively activated by designer drugs). Se trata de moléculas que,
como las opsinas en el caso de la optogenética, pueden introducir-
se en las neuronas mediante vectores virales y provocar la apertura
de los canales iónicos que generan el potencial de acción. En el caso
de la quirniogenética se emplean preferentemente dos DREADD lla-
mados hM4Di y hM3Dq, desarrollados en 2007 por Bryan Roth en la
Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. En lugar de acti-

Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales 1 99

 varse por la luz, estos componentes responden a un fármaco inerte
denominado óxido N de clozapina (CNO). Así, en primer lugar se in-
yecta en el cerebro el vector viral que contiene los genes necesarios
para producir los DREADD, los cuales se incorporarán a las neuro-
nas. A continuación se administra el fármaco CNO. Cuando este se
une al DREADD provoca la apertura de diferentes canales iónicos en
la neurona, pero con efectos opuestos en ambos tipos de receptores:
cuando el CNO interacciona con el hM4Di se •u•u~,- la transmisión
del impulso nervioso, mientras que la interacción con el hM3Dq pro-
duce la activación de la neurona (fig. 2). De esta manera se consigue
activar o desactivar selectivamente un determinado circuito cerebral
con la administración de CNO. El efecto es transitorio, ya que cuan-
do los niveles de CNO decaen con el tiempo la actividad del circuito
cerebral modificado retorna a sus niveles normales.
De manera similar a la optogenética, la quimiogenética ofrece
la posibilidad de estudiar los cambios que acontecen en activi-
dad de un circuito cerebral, el cual puede activarse o desactivar-
se a voluntad. La quimiogenética tiene ventaja de ofrecer una
mayor resolución espacial, junto con la posibilidad de acceder a

r F1G. 2-------------------------.
Inyección del vector viral
portador de los genes
[}] Administración del 0 Manipulación mediada por
compuesto inerte CNO, CND de las neuronas que
hM4Di y hM30q, expresan el receptor GPCR.

CNO
'!/'

hM4Di hMJDq

Inhibición Excitación

Fundamentos de la quimiogenética.

100 1 Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales

zonas muy profundas del cerebro que se encuentran fuera del al-
cance de la optogenética. Por esta razón, numerosas compañías
farmacéuticas están siguiendo muy de cerca el actual desarrollo
de la quimiogenética, con el fin de diseñar tratamientos que curen
o al menos alivien los síntomas de varias enfermedades neuroló-
gicas, neurodegenerativas y neuropsiquiátricas. Hasta la fecha se
han empleado diferentes estrategias experimentales basadas en el
uso de DREADD en ratones y en monos, enfocadas a enfermedades
tales como la depresión, el párkinson, episodios de ansiedad, adic-
ción a drogas y para el tratamiento de epilepsias focalizadas resis-
tentes al tratamiento médico habitual. Aparte de diseñar nuevos
tratamientos basados en DREADD, la quimiogenética se está em-
pleando habitualmente para conocer mejor la correlación entre es-
tructura y función del conectoma; es decir, qué cambios acontecen
en un determinado circuito cerebral antes, durante y después de su
manipulación con CNO, ya sea para activarlo o desactivarlo selecti-
vamente en función del tipo de DREADD utilizado. Así y a modo de
ejemplo, recientemente ha podido demostrarse en monos el papel
que juegan dos zonas de la corteza cerebral, la corteza prefrontal y
la corteza rinal, en la organización de los circuitos de recompensa
cerebral cuando el animal realiza una tarea concreta.

INGENIERÍA GENÉTICA Y CELULAR, LA FRONTERA

DEL CONECTOMA

Las técnicas ya explicadas aprovechan los recursos de la ingenie-

ría genética para modificar la actividad de los circuitos cerebrales,
una manera de intervenir sobre el tráfico del impulso nervioso que
equivale a manipular el conectoma funcional. Sin embargo, la caja
de herramientas de las tecnologías genéticas no está ni mucho me-
nos agotada, y en la actualidad las aplicaciones de la ingeniería ge-
nética y celular para el estudio y la modificación de los circuitos

Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales 1 101

 cerebrales progresan con una rapidez sorprendente. Hoy en día es
técnicamente posible insertar cualquier gen de interés en un vector
viral para que, una vez incorporado al cerebro de los animales de la-
boratorio, se consiga dotar a cualquier neurona con la información
genética necesaria para cambiar sus funciones y sus conexiones.
Esta revolución genética evidentemente busca conseguir mejores
tratamientos médicos para los pacientes afectados por enferme-
dades neurológicas y mentales, pero también y fruto de su aplica-
ción se conseguirá comprender mucho mejor las relaciones entre
estructura y función de los circuitos del cerebro, con un detalle sin
precedente.
Pero la ingeniería genética ofrece una novedad. Como hemos
explicado, la plasticidad sináptica permite que las conexiones neu-
ronales se refuercen o se destruyan en función del uso o el desuso.
De este modo, las intervenciones sobre el conectoma funcional,
activando o desactivando circuitos concretos, pueden lograr que
estos mecanismos de plasticidad cambien también la fisionomía
del conectoma a largo plazo. Sin embargo, las tecnologías genéticas
permiten alterar directamente el conectoma estructural, creando o
eliminando circuitos en lugar de encenderlos o apagarlos. Actual-
mente se dispone ya de métodos genéticos que permiten suprimir
un circuito cerebral de manera permanente o transitoria, así como
de procedimientos para reconstruir conexiones cerebrales dañadas
y de otras posibilidades consistentes en generar -al menos hasta
cierto punto- nuevos circuitos cerebrales con importantes pers-
pectivas terapéuticas de futuro. Algunos de estos procedimientos
ya están próximos a concluir sus etapas de investigación preclínica
en animales de laboratorio y en un futuro muy cercano comenza-
rán los ensayos clínicos preliminares en pacientes humanos. A con-
tinuación exponemos unos ejemplos de los avances más promete-
dores en la génesis de nuevos circuitos y los trasplantes cerebrales,
la eliminación permanente de circuitos cerebrales y la reconstruc-
ción de circuitos cerebrales dañados.

102 1 Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales

 Aunque hoy en día son muchos los órganos del cuerpo humano
susceptibles de ser trasplantados, obviamente el cerebro represen-
ta una frontera extremadamente lejana, si no del todo improbable.
Sin embargo, actualmente sí es posible hablar de trasplante de cé-
lulas cerebrales, una intervención ya se encuentra disponible
gracias a la medicina regenerativa y que incluso ha atravesado la
frontera de la experimentación en animales de laboratorio para en-
trar en las fases preliminares de los ensayos clínicos con pacientes
humanos. La medicina regenerativa, basada en el uso de células
madre para crear órganos y tejidos de repuesto, ha experimentado
una completa transformación a partir de 2006, cuando el inves-
tigador japonés Shinya Yamanaka introdujo la metodología para
producir las denominadas células madre pluripotentes inducidas
(iPS, del inglés induced pluripotent stem cells), un descubrimiento
reconocido en 2012 con el premio Nobel de Medicina. Básicamen-
te se trata de una tecnología permite convertir un tipo concre-
to de células del organismo, por ejemplo células de la piel llamadas
fibroblastos, en células madre capaces de originar cualquier otro te-
jido u órgano del cuerpo. Esto es lo que sucede durante el desarrollo
embrionario: una sola célula, óvulo fecundado, comienza a divi-
dirse en células hijas que van adquiriendo funciones especializa-
das para crear los distintos órganos, como el hígado o el cerebro.
Las neuronas no son capaces de construir un hígado, del mismo
modo que las células hepáticas no pueden fabricar un cerebro. Se
dice que estas células adultas están diferenciadas, restringidas a
una función concreta en el organismo. Sin embargo, el método de
Yamanaka consigue que las células se «desdiferencien»: tras ob-
tener fibroblastos de la piel de una persona adulta mediante una
biopsia cutánea, estas células se incuban en el laboratorio con un
cóctel de moléculas cuyo efecto logra que los fibroblastos se con-
viertan en células madre pluripotentes, en un estado similar a las
células embrionarias. Así, dichas células madre pueden incubarse
con otra combinación de sustancias que nuevo las diferencia,

Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales 1 103

 pero esta vez para convertirlas en cualquier células adultas
del organismo, ya sean células del corazón, del hueso, del páncreas
y -por supuesto- neuronas (fig. 3). De este modo se ha
abierto la posibilidad que cualquier persona pueda ser fuente
de todo tipo de tejidos para su propio trasplante, que no genera
rechazo por tratarse de órganos creados con las células del propio
paciente. Gracias a esta prometedora tecnología, ya en marcha
ensayos clínicos para reprogramar fibroblastos en células cardía-
cas con el fin de regenerar áreas del corazón dañadas por un infar-
to, en células óseas para regenerar hueso afectado por tumores, en
células de la retina en pacientes con degeneración macular, en cé-
lulas del páncreas productoras de insulina en el caso de enfermos
diabéticos, y así sucesivamente. Hasta ahora, la principal limita-
ción viene dada por el escaso número de células iPS que pueden
reprogramarse eficazmente, de momento un 10-15% del total. El

r FIG.3
Células adultas

laboratorio

Generación de células pluripotentes (células iPS] mediante reprogramación de

células adultas con el método de Shinya Yamanaka.

104 1 Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales

problema radica en que el resto de las células mantienen su pluri-
potencialidad en el momento de realizar el autotrasplante, y esta
capacidad de dividirse puede originar tumores en el paciente. Un
modo novedoso evitar dicha limitación ha sido desarrollado a
finales de 2011 por el neurocientífico italiano Vania Broccoli, quien
ha demostrado en ratones que una combinación de únicamente
tres factores es suficiente para convertir a los fibroblastos en neu-
ronas productoras de dopamina sin pasar primero por el estado de
células iPS, lo que se conoce como reprogramación directa. Tras
trasplantar estas neuronas directamente reprogramadas a ratones
con enfermedad de Parkinson, se observó cómo se aminoraban
muchos de los déficits y síntomas que típicamente caracterizan a
esta enfermedad. No obstante y aunque este método solventa el
problema del posible desarrollo de tumores, aún está limitado por
escaso número de fibroblastos que finalmente se convierten en
neuronas productoras de dopamina. Pero a pesar de los obstáculos
técnicos que aún deberán superarse, el uso de células madre re-
programadas es una firme promesa en camino hacia la creación
de nuevo tejido cerebral.
Una segunda aplicación de la ingeniería genética tiene el ob-
jetivo contrario, eliminar permanentemente un determinado cir-
cuito cerebral de una forma selectiva sin afectar a ninguna otra
vía nerviosa. Esto puede conseguirse mediante una lesión se-
lectiva gracias a un método desarrollado a partir de 2011 por el
neurobiólogo japónes Kazuto Kobayashi y sus colaboradores de
la Universidad de Fukushima. En este caso se emplea un vector
lentiviral que, tras inyectarse en una determinada zona cerebral,
se transporta en sentido retrógrado desde los terminales axónicos
hasta cuerpo celular de las neuronas en las que se origina el
circuito que quiere destruirse. Este lentivirus lleva en su interior
el gen que produce un receptor específico que interacciona con
una toxina especialmente diseñada. Una vez que las neuronas in-
fectadas por el lentivirus producen el receptor, se administra la

Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales 1 105

 manera permanente. Se consigue así «desconectar» un determi-
nado circuito cerebral de forma irreversible. Este procedimiento
está permitiendo entender la función de numerosos circuitos ce-
rebrales, tras observar qué cambios acontecen en estos animales
de laboratorio a los cuales se les eliminado selectivamente un
único componente de su conectoma.
Finalmente, otra opción que nos ha brindado la ingeniería gené-
tica muy recientemente consiste en el empleo de vectores virales
para intentar reconstruir circuitos cerebrales dañados parcialmen-
te. En este caso se emplean vectores del tipo AAV en los cuales se ha
insertado un gen que produce una molécula denominada Rheb. En
2011, el investigador Universidad de Columbia Robert Burke
demostró que este procedimiento es capaz de aliviar los síntomas
del párkinson en los ratones. Tras administrar los vectores con la
molécula Rheb a las neuronas dopaminérgicas de ratones que te-
nían un circuito severamente dañado, se conseguía reconstruir di-
cho circuito en un porcentaje muy alto, alcanzándose una regene-
ración cercana al 71%. El resultado era una recuperación funcional
de los animales, desapareciendo los síntomas parkinsonianos casi
en su totalidad.
En resumen, actualmente ya es posible reprogramar genética-
mente una neurona o grupos de neuronas para que comiencen a
desempeñar funciones diferentes a las suyas originales, instruyén-
dolas acerca de qué proteínas o neurotransmisores deben produ-
cir, con qué otras neuronas deben conectarse, y de cuáles deben
desconectarse. Al hilo de estos avances técnicos, es difícil anticipar
o vislumbrar el futuro inmediato de este campo, si bien con total
seguridad se podrá llegar tan lejos como lo permita la imaginación
de los neurocientíficos. Continuamente están apareciendo nuevos
estudios que hacen factible realizar manipulaciones en el conec-
toma que pocos años atrás se antojaban por completo imposibles.
De las manipulaciones experimentales que se están realizando ac-

106 1 Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales

tualmente en los animales de laboratorio, inevitablemente algunas
se verán frustradas en su desarrollo clínico, en tanto que para otras
muchas lo habitual será verlas progresar hacia su aplicación mé-
dica real. Hoy disponemos de tal repertorio de tecnologías para
estudio y la manipulación del conectoma que el panorama actual
nos permite albergar grandes esperanzas sobre las posibilidades
futuras de moldear el cerebro a nuestro antojo.

Tecnologías para hackear las conexiones cerebrales 1 107

ARQUITECTOS DE NUESTRO
PROPIO CONECTOMA

La frontera de la conectómica está en

aplicar el avance del conocimiento a la
modificación de nuestras conexiones
cerebrales para arreglar lo que no funciona
o mejorar nuestro rendimiento. Pero a
medida que se completa el conectoma
se abren nuevos horizontes: copiar
digitalmente un cerebro humano o recrearlo
son metas lejanas, pero no imposibles.
 i ya hemos conseguido manipular el conectoma para borrar re-
cuerdos traumáticos de forma selectiva en los ratones, ¿podre-
mos llegar a hacer lo mismo en nuestra propia especie? ¿Podremos
conseguir que los soldados olviden los horrores presenciados en
la guerra y paliar así ese terrible trastorno de estrés postraumáti-
co que muchos de ellos sufren de por vida? ¿Podremos lograr que
la víctima de un delito violento borre de su mente la memoria de
su amarga experiencia? Y al contrario, ¿sería posible implantarnos
recuerdos placenteros, como hemos visto en las películas de cien-
, cia ficción? El neurocientífico británico Timothy Bliss, uno de los
descubridores de los mecanismos de la memoria a largo plazo, va-
ticina que en un futuro no lejano podremos acudir al «cirujano de
sinapsis» y pedirle que nos implante el recuerdo artificial que de-
seemos. Pero pasando de lo puramente recreativo a lo más prácti-
co, ¿por qué no insertarnos en la memoria el conocimiento de un
idioma extranjero, o la teoría y la práctica necesarias para dominar
a la perfección un instrumento musical? Y por supuesto, el conec-
toma no solo alberga nuestra memoria, sino también otras faculta-

Arquitectos de nuestro propio conectoma 1 111

 des de nuestra mente, junto con aquello que no nos gusta de ella.
mismo modo que hoy muchas personas recurren a cirugía
estética para retocarse la o los pómulos, ¿podríamos pedir a
ese cirujano sináptico que nos eliminara las conexiones necesarias
para curarnos la adicción tabaco, suprimirnos los celos o mitigar-
nos la tendencia depresiva? Y mucho más importante, ¿tendría
cirugía sináptica la clave para librarnos de los trastornos mentales,
del párkinson o del alzhéimer? Poner fin a las enfermedades neuro-
lógicas, neuropsiquiátricas y neurodegenerativas es hoy una de las
mayores ambiciones de la humanidad, y la puerta hacia este sueño
puede estar en la manipulación precisa del conectoma, un logro
que nos permitiría por fin dominar nuestro cerebro al mismo nivel
con el que hoy podemos reparar un corazón lesionado o implantar
una prótesis de cadera.
¿Hacia dónde va el futuro del conectoma humano? ¿Qué avan-
ces podemos esperar en los años venideros? Como hemos explica-
do, el conocimiento del conectoma y su manipulación son líneas
de investigación que avanzan en paralelo, pero que están interre-
lacionadas de modo que se nutren la una a la otra. En las próximas
décadas esperamos mucho del estudio del conectoma del cerebro
humano, hasta el punto de ser un ambicioso proyecto que está
mado a transformar por completo las neurociencias, con impor-
tantes implicaciones en la medicina personalizada y con nove-
dosas técnicas de neuroimagen para estudiar el cerebro humano,
unas ya en uso y otras por venir en un horizonte muy cercano. Para
hacemos una idea del avance que supone semejante reto científi-
co, desde las primeras descripciones del funcionamiento cerebral
realizadas por médicos militares egipcios y recogidas en el papiro
de Edwin Smith (aproximadamente datado en el año 1600 a.C.) a
las más actuales técnicas de neuroimagen, el salto cualitativo es
similar a comparar los mapas de los antiguos exploradores con el
nivel de precisión que ofrecen hoy los sistemas GPS. Actualmente
el interés se dirige hacia la neurociencia de sistemas, una visión

112 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

integrada que estudia las vías neuronales y sus funciones y que
requiere del concurso de avanzadas técnicas computacionales. La
neurociencia de sistemas reúne la experimentación, los modelos
de simulación y las teorías, aspectos de cuya combinación comple-
mentaria se obtiene un panorama global sobre la estructura y fun-
ción del cerebro. En este sentido, la esperanza está depositada en
que los investigadores sean capaces de desarrollar algoritmos que
relacionen la estructura y la función del sistema nervioso. Ya están
en marcha esfuerzos de este tipo aplicados al cerebro humano y
también a algunos animales de laboratorio, como hidras, gusanos,
moscas, peces cebra, roedores y monos. De la mano de las nuevas
tecnologías alcanzaremos metas que hasta hace bien poco tiem-
po se nos hubieran antojado insuperables. Son muchos los nuevos
desarrollos técnicos, que globalmente pueden agruparse en torno
a nuevas técnicas de visualización, empleo de ultrasonidos para
manipular circuitos cerebrales, aportaciones de las tecnologías
«ómicas» (genómica y proteómica) al conectoma, creación de mi-
nicerebros in vitro y la terapia génica como futuro inmediato del
conectoma. Pero un campo de investigación tan activo y prome-
tedor está alumbrando también iniciativas enormemente audaces
que hoy aún nos parecen territorio de la ciencia ficción, y que sin
embargo mañana podrían ser una realidad.

NUEVAS TÉCNICAS PARA VER EL CONECTOMA

Todos los avances futuros en el conocimiento y la manipulación del

conectoma necesitarán sistemas de visualización aún más avanza-
dos que los disponibles actualmente. En lo referente a microsco-
pios, hoy disponernos de impresionantes generaciones de nuevos
aparatos dotados de fuentes de luz láser como los microscopios
confocales, que realizan una especie de loncheado óptico de las
muestras para reconstruir su estructura tridimensional.

Arquitectos de nuestro propio conectoma 1 113

 Pero para aumentar aún más el poder de resolución de la micros-
copía, a los nuevos aparatos se une el acelerado desarrollo de algo-
rith1os matemáticos que permiten un procesamiento de las imáge-
nes microscópicas adquiridas. Estas
Las innovaciones en herramientas informáticas aplican un
la visualización de método llamado deconvolución que
datos son esenciales consigue aumentar el límite de reso-
en la investigación lución óptico varias veces, un aspecto
del conectoma crítico en las imágenes obtenidas me-
humano. diante los microscopios de fluorescen-
DANIEL MARGULIES cia. Otro aspecto innovador importante
para el estudio del microconectoma en
animales vivos viene representado por la denominada microscopía
de óptica adaptativa: en cualquier tipo de microscopio existe una
fuente de luz, ya sea una bombilla convencional, una lámpara de
mercurio en el caso de luz fluorescente, un láser en los microscopios
confocales o un haz de fotones para los microscopios electrónicos.
Al atravesar la muestra de cerebro teñida con una técnica concre-
ta, esta fuente de luz permite ver dicha tinción con los oculares del
microscopio, o con una pantalla de ordenador en el caso de imagen
digital. Pero por muy fina que sea la muestra de tejido cerebral a
examinar, el paso de la luz a su través provoca una cierta distorsión
que repercute en pequeñas aberraciones en la imagen finalmente
obtenida. Con el fin de corregir estas aberraciones, se ha aplicado
a los microscopios un método originalmente desarrollado para las
lentes de los telescopios denominado óptica adaptativa, que per-
mite eliminar la distorsión y mejorar la calidad de la imagen para
poder captar adecuadamente la estructura de las conexiones neuro-
nales en animales vivos.
Aparte del desarrollo de nuevos microscopios dotados de mejores
ópticas, en los últimos años se han mejorado mucho las técnicas para
el estudio del tejido cerebral, tanto humano como de animales de la-
boratorio. Un ejemplo es la técnica CLARITY, destinada a cambiar

114 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

por completo los estudios del conectoma, comenzando por los re-
lacionados con el microconectoma en animales de laboratorio pero
que ya está comenzando a emplearse para estudios del macroconec-
toma del cerebro humano. Una de las primeras limitaciones con las
que se enfrentan los estudios sobre el cerebro viene representada por
el hecho de ser un órgano opaco, que por tanto no nos permite ver a
simple vista por transparencia lo que ocurre en su interior. El nom-
bre de la técnica CLARITY deriva de las siglas en inglés del proceso
empleado, pero el término expresa lo que consigue: claridad, o trans-
parentar el tejido cerebral opaco. El método fue desarrollado a partir
de 2013 por Karl Deisseroth, pionero también de la optogenética, con-
juntamente con sus colaboradores de la Universidad de Stanford. El
funcionamiento de esta genial idea es sorprendentemente sencillo,
y se centra en eliminar el contenido de grasa del cerebro para hacerlo
así transparente. Como hemos comentado anteriormente, la grasa
es el principal componente del cerebro, ya que las moléculas de
lípidos forman la vaina de mielina que recubre los axones de las
neuronas, y al mismo tiempo dichos lípidos son los principales
integrantes de las membranas celulares. Estos componentes grasos
confieren su aspecto opaco al cerebro. Mediante CLARITY, primero
se emplean unos procedimientos químicos que básicamente cons-
truyen un andamiaje de gel de acrilamida para preservar la posición
natural de las proteínas, que serán luego detectadas al microscopio.
Seguidamente y también mediante procesos químicos, se emplean
detergentes que progresivamente van lavando la grasa, eliminando
los lípidos por arrastre. Finalmente y ya con el cerebro conveniente-
mente transparentado, se aplican anticuerpos que se unen de una
manera específica a las proteínas y que van unidos a un agente fluo-
rescente para permitir su observación al microscopio. Se generan así
detalladas imágenes tridimensionales de las conexiones del cerebro
al completo, sin necesidad de realizar cortes sucesivos que siempre
tienen limitaciones para generar una imagen tridimensional a partir
de reconstrucciones seriadas de imágenes planas (fig.1).

Arquitectos de nuestro propio conectoma 1 115

 Í F1G. 1
~nrn1
¡::,- Incubación del cerebro
e-- con acrilamida para
formar un gel que
sirve de andamiaje.

Detergente a Cambiar detergente Cambiar detergente

37 ºC y agitar. y agitar. y agitar.

t
~ - - - Eliminación de los lipidos

Aclarado.
El cerebro
queda transparente.

Esquema que ilustra el proceso de la técnica CLARITY.

Lo cierto es que en el campo de la microscopía aún son muchos

los progresos que pueden aportarse para el estudio de las conexio-
nes cerebrales. Recientemente, un equipo multidisciplinar de físi-
cos y biólogos de la Universidad de Burdeos (Francia) y del Centro
Vasco Achucarro de Neurociencias (España) ha desarrollado una
nueva técnica de microscopía para estudiar el cerebro en vivo de-

116 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

nominada SUSHI (acrónimo del nombre en inglés super-resolution
shadow imaging). Se trata de un pn::>ci~mmien dirigido a visuali-
zar el minúsculo espacio extracelular, relleno líquido, que rodea
a las neuronas del cerebro. teñir este líquido entre las neuronas
con marcadores fluorescentes, microscopía SUSHI consigue ob-
tener una imagen en negativo de las neuronas y de sus prolonga-
ciones, como si estuviéramos viendo su sombra. Con esta técnica
se pueden ver todas las células del área de estudio situadas bajo la
lente del microscopio, permitiendo avanzar en el conocimiento de
las funciones cerebrales. El procedimiento de marcaje del espacio
extracelular es más sencillo que si tuviéramos que teñir cada neu-
rona individualmente, siendo por tanto más fácil obtener la ima-
gen con toda la información que contiene.
campo de la imagen macroscópica también está siendo un
foco de innovaciones que en los próximos años van a aumentar
drásticamente la calidad de la información obtenida. Es el caso de
las técnicas de neuroimagen, que como hemos visto son herramien-
tas esenciales para el estudio del conectoma, y por tanto también
para la investigación de sus defectos y para monitorizar el resultado
de sus eventuales manipulaciones. La mejora en estos métodos se
refiere sobre todo al aumento de la potencia de los equipos. La pri-
mera máquina de imagen por resonancia magnética, construida en
1979 por Paul Lauterbur, contaba con una potencia de 0,1 tesla (la
unidad de medida del campo magnético). Con posterioridad se ha
ido incrementando la potencia de los equipos de resonancia magné-
tica con fines de diagnóstico clínico, pasando progresivamente por
máquinas de 0,5, 1,5 y 3 teslas. Actualmente, el estándar en imagen
médica está representado por equipos de 3 teslas, los que se encuen-
tran en los principales hospitales. Con estas máquinas se obtiene
una unidad básica de imagen tridimensional -un vóxel- de 2 mi-
límetros cúbicos, suficiente como para conseguir imágenes detalla-
das de resonancia estructural, funcional y de tractografía por DTI,
si bien sería más deseable aumentar el límite de resolución. Esto es

Arquitectos de nuestro propio conectoma 1 117

 lo que han logrado los nuevos equipos con una potencia de 7 teslas,
que permite bajar de la resolución milimétrica al rango submilimé-
trico. Este nuevo equipo de resonancia magnética fue desarrollado
para el connectome scanner empleado por el Human Connectome
Project y ha sido pionero en el desarrollo de una técnica mejorada
de tractografía DTI, la imagen por espectro de difusión (DSI), la cual
permite estudiar el conectoma del cerebro humano con un detalle
sin precedentes. La DSI es especialmente útil a la hora de resolver
las direcciones de entrecruzamiento de los circuitos cerebrales, un
aspecto difícil de conseguir con exactitud con las metodologías an-
teriormente disponibles. Aparte de mejorar los estudios de tracto-
grafía, la resonancia a 7 teslas permite avanzar mucho en las téc-
nicas de resonancia magnética funcional en el ámbito clínico, un
uso que será fundamental para los estudios individualizados del
conectoma. Con una exploración convencional de DTI se pueden
definir hasta 64 valores para las fibras que se cruzan en un único
vóxel, mientras que con DSI dichos valores se multiplican por un
factor superior a 3, obteniéndose una mucho mejor definición de la
orientación de las fibras dentro de dicho vóxel, eso sí, a costa de
aumentar el tiempo necesario para la exploración. Estos equipos ya
están instalados y en funcionamiento en varios hospitales de EE.UU.
y Europa. Pero en el horizonte ya se atisban máquinas aún más po-
tentes, de momento solo con carácter experimental, que funcionan
a 9,4 y 11,7 teslas. Y como vimos, los físicos están logrando ampliar la
resolución de la IRM hasta la escala molecular, algo que tecnológi-
camente ya es posible, si bien aún necesitará un desarrollo práctico.

ULTRASONIDOS PARA MANIPULAR EL CEREBRO

En el capítulo anterior hemos repasado cómo los electrodos de es-

timulación cerebral profunda (DES) representan una intervención
temprana sobre el conectoma humano que lleva décadas empleán-

118 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

- Arriba, dos cerebros de ratón, el de la izquierda tratado con CLARITY. Abajo, equipo
actual de imagen por resonancia magnética.

Arquitectos de nuestro propio conectoma 1 119

 dose con éxito para el tratamiento de varios trastornos, sobre todo
la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la DBS es solo el primer
paso en una vía hacia manipulación del conectoma que puede
llevarnos al desarrollo de nuevas técnicas con una eficacia mejora-
da, pero sobre todo, sin los inconvenientes de cirugía intrusiva.
El propio Alim Louis Benabid, pionero en el uso de la DBS, decía
con la humildad de los grandes científicos que confiaba en que las
nuevas tecnologías dejaran obsoleta la implantación de electrodos
en las profundidades del cerebro. Estas tecnologías ya comienzan
a estar disponibles, y se inspiran en un fenómeno físico que todos
empleamos a diario en cocina.
Cuando introducimos una taza café en un horno microondas,
se consigue calentar el líquido debido a la interacción de las mi-
croondas generadas en todas las direcciones con el café contenido
en la taza. Imaginemos por un momento que se pudiera conseguir
que nuestro horno «apuntara» todas las ondas generadas hacia un
punto concreto de la taza, de manera tal se pudieran dirigir hacia
el azucarillo. Se conseguiría así disolver el azucarillo por confluencia
de todas las microondas sobre él, sin calentar el resto del café. Este
principio físico básico, pero empleando ultrasonidos en lugar de mi-
croondas, es la base de una nueva tecnología denominada ultraso-
nido focalizado guiado por resonancia magnética (MRgFUS, por sus
siglas en inglés), desarrollado por empresa israelí INSIGHTEC y ya
en funcionamiento en más de un centenar de hospitales en todo el
mundo. Dicha compañía ha desarrollado un generador de ultraso-
nidos denominado Exablate Neuro, que básicamente es una especie
de casco que se coloca al paciente y que es capaz de generar hasta
1024 ondas de ultrasonidos que pueden orientarse para confluir al
unísono en una única zona del cerebro, previamente seleccionada
mediante imágenes de resonancia. El paciente con casco es intro-
ducido en el equipo de resonancia magnética y, al conectar el Exa-
blate Neuro, se genera una lesión térmica en la zona donde conflu-
yen todos los ultrasonidos focalizados tras calentar la diana escogida

120 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

a temperaturas por encima de los 60 grados centígrados (fig. 2).
resto del tejido del cerebro por donde pasa cada uno de los 1024 ul-
trasonidos no se ve afectado, pues un único ultrasonido no es capaz
por sí solo de generar ningún tipo de lesión.
Los resultados obtenidos hasta la fecha en varios cientos de pa-
cientes son espectaculares, lo que nos acerca al deseo de Benabid
de dejar obsoleta a la DBS. Los efectos logrados con MRgFUS son
equiparables a los de DBS y con un riesgo mucho menor, al no ser
necesario realizar ninguna incisión ni en la piel ni en el cráneo (de
hecho incluso se discute si es apropiado o no considerar a MRgFUS
una técnica realmente «quirúrgica»). Los pacientes tratados con
MRgFUS presentan una mejora clínica inmediata a la conclusión del

r FIG. 2

Interacción de los
ultrasonidos en el
área deseada

Funcionamiento de la MRgFUS. Se generan numerosos haces de ultrasonidos

que convergen únicamente en una zona cerebral concreta, la cual es lesionada
térmicamente.

Arquitectos de nuestro propio conectoma 1 121

 procedimiento. Dicha técnica se emplea de modo rutinario para el
~u•-~ de pacientes parkinsonianos, a quienes se provoca una
-~~.u . .

lesión térmica de una zona del tálamo para eliminar el temblor par-
kinsoniano o una lesión del núcleo subtalámico para aliviar el resto
de los síntomas que caracterizan a esta enfermedad. Se está utilizan-
do también para tratar el dolor de origen neuropático, lesionando
otra pequeña zona del tálamo. A nivel experimental, se están reali-
zando numerosas investigaciones para emplear MRgFUS con otros
objetivos, concretamente para mejorar la eficacia de diferentes fár-
macos en tratamiento de enfermedades cerebrales. En muchos ca-
sos, los fármacos administrados por vía oral o sanguínea tienen di-
ficultades para acceder al cerebro a la dosis necesaria para producir
un efecto adecuado, pues el cerebro se encuentra envuelto por una
barrera aislante y muy poco permeable denominada barrera hema-
toencefálica. Dicha barrera puede ser fracturada mediante MRgFUS
en la zona cerebral de interés, consiguiendo así facilitar el acceso de
un fármaco para que pueda ejercer su efecto deseable.
El MRgFUS representa un buen ejemplo de nuevas tecnologías
que pueden emplearse en la manipulación del conectoma cerebral.
Mediante esta técnica se puede lesionar selectivamente una zona
cerebral concreta, incluso de muy pocos milímetros de diámetro,
consiguiendo así desconectar dicha zona del resto del conectoma
cerebral de una manera permanente, con mínimas complicaciones
quirúrgicas y con un efecto inmediato. Actualmente se están lle-
vando a cabo varios ensayos clínicos con MRgFUS en Estados Uni-
dos y en otros países para el tratamiento de diferentes enfermeda-
no únicamente patologías neurológicas.

NO GÍAS «Ó ICAS», EL CONECTO EN VIVO

El genoma y el conectoma están relacionados por mucho más que

la semejanza de sus nombres. El genoma humano, hoy conocido

122 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

 /

en su totalidad gracias al gran proyecto desarrollado entre 1990 y

2003, consiste en el conjunto de todos los genes presentes en cada
célula de nuestro cuerpo dotada de un núcleo. La misión de estos
genes es producir proteínas. Así, el re-
sultado del genoma es el proteoma, o el Para comprender
conjunto de todas las proteínas de una mejor las funciones
célula o de un organismo. Las proteínas y disfunciones del
son moléculas que tienen papeles tan- cerebro necesitamos
to estructurales como funcionales en vincular la
el organismo. Forman, por ejemplo, el conectividad cerebral
colágeno de nuestra piel, pero también con su dinámica.
actúan como enzimas en todos los pro- NANCY KoPELL

cesos metabólicos. Y entre otra miría-

da de misiones diferentes, las proteínas también son la causa de la
formación de las conexiones neuronales. De hecho y como ejemplo,
la producción de proteínas es un paso esencial para la creación de
nuevas sinapsis que tiene lugar durante el almacenamiento de re-
cuerdos a largo plazo en el cerebro.
Pero la generación del proteoma a partir del genoma requiere
un paso intermedio adicional. Para que el ADN de los genes se tra-
duzca a proteínas, las células emplean una copia desechable de la
información genética para la cual se emplea una molécula parecida
al ADN, el ARN. Este proceso de fotocopiado de un gen en forma
de ARN se llama transcripción, y por tanto esos ARN transcritos
forman un nuevo conjunto, un transcriptoma. Así pues, el estudio
del genoma, el transcriptoma y el proteoma, lo que se conoce colec-
tivamente como tecnologías «ómicas», nos ofrece una narración de
cómo a partir de los genes se construyen los distintos componentes
y funciones de todo nuestro organismo; en el caso que nos interesa,
de las conexiones neuronales, cuyo conjunto forma el conectoma. Es-
tas tecnologías generan mayoritariamente datos estructurales, esto
es, estáticos pero no dinámicos, de genes y proteínas. Desconocemos
los cambios dinámicos en el genoma y en el proteoma, es decir,

Arquitectos de nuestro propio conectoma j 123

 en qué momentos y como consecuencia de qué procesos se activan
o inhiben determinados genes y proteínas. Hasta cierto punto algo
similar ocurre con los estudios conectoma, hasta ahora mayo-
ritariamente centrados en conseguir un conectoma estructural y
menos enfocados a evaluar los cambios dinámicos en el conecto-
ma como consecuencia del aprendizaje adquirido con la edad, las
influencias del entorno cambiante, etc. Es precisamente de la apli-
cación de las tecnologías ómicas al estudio del conectoma cerebral
de donde se podrán obtener numerosos datos desde abajo a arriba
(desde los genes hasta las conexiones) y en sentido inverso, al estu-
diar cómo los cambios en las conexiones repercuten en modifica-
ciones del genoma y del proteoma.
A modo de ejemplo, hoy disponemos de una tecnología punte-
ra denominada single-cell qPCR transcriptomics, o transcriptómica
de célula individual por reacción en cadena de la polimerasa cuan-
titativa. Se trata de una sofisticada técnica que permite analizar
cientos o miles de ARN en células individuales. Aplicada al estudio
del cerebro de animales de laboratorio o de muestras post mortem
de cerebro humano, permite seleccionar un grupo de neuronas que
originan una determinada conexión cerebral, separarlas y a ren-
glón seguido analizar la actividad de los genes en dichas neuronas
individualizadas. Comparando las diferencias en esta actividad de
los genes entre neuronas normales y las procedentes de modelos
animales de enfermedades cerebrales, se puede ya estudiar qué
genes cambian como consecuencia de una determinada dolencia,
lo que puede proporcionar datos muy relevantes de cara a buscar
nuevos tratamientos para los trastornos neurológicos y mentales
(fig. 3). En resumen, unión de las tecnologías ómicas a las conec-
tómicas permitirá dar un importante impulso al conocimiento di-
námico de cómo el conectoma resulta alterado en situaciones pato-
lógicas. Así, por ejemplo, podemos tomar una muestra de una zona
del cerebro y mediante el empleo de diferentes enzimas conseguir
separar, una a una, todas las diferentes células de dicha muestra, ya

124 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

 Cerebro sano Cerebro enfermo

Aislamiento de células

Secuenciación de ARN
de células individuales

Agrupamiento por perfiles

de expresión de genes

Análisis bioinformático

Neuronas
excitadoras
• Neuronas
inhibidoras
•
Mapas de tipos
de células

Funcionamiento de la transcriptómica de célula individual por reacción en cadena

de la polimerasa cuantitativa.

Arquitectos de nuestro propio conectoma 1 125

 sean neuronas o células acompañantes de la glía. Una vez separa-
das y empleando marcadores específicos, podemos incluso distin-
guir entre diferentes grupos de neuronas, ya sean estas excitadoras
o inhibidoras, neuronas de proyección o interneuronas. Tras sepa-
rar dichas células, mediante los estudios de transcriptómica de cé-
lula individual se consigue estudiar el genoma de cada una de ellas,
los niveles de expresión de cada gen concreto y además averiguar
cómo la expresión de dichos genes se relaciona con los genomas del
resto de las células que hemos separado dentro de la misma mues-
tra. Se consigue así aunar la información relevante que relaciona
la expresión génica a nivel de neurona única con un determinado
circuito del conectoma a nivel de redes neuronales.

MINICEREBROS, RECREAR LA NATURALEZA

Otra tecnología llamada a cambiar profundamente los estudios co-

nectómicos viene representada por los denominados organoides
cerebrales, más popularmente conocidos como minicerebros (mi-
nibrains, del inglés original). Como no podernos analizar directa-
mente el desarrollo del cerebro humano, estarnos limitados a inves-
tigar las causas genéticas que ocasionan un mal desarrollo cerebral
mediante el empleo de técnicas de neuroirnagen que básicamente
solo nos aportan información sobre la forma y la función cerebral,
así corno mediante el empleo de muestras post mortem de tejido ce-
rebral almacenadas en los bancos de cerebro. Cuando emplearnos
modelos animales de enfermedades humanas -ratones, con ma-
yor frecuencia- hemos de reconocer sus inherentes limitaciones,
pues por ejemplo la corteza cerebral de un ratón es del orden de
unas mil veces más pequeña y rudimentaria que la humana.
Con el fin de solventar estas limitaciones, en los últimos años se
ha comenzado a popularizar el empleo de los minibrains, obteni-
dos gracias al crecimiento de células madre en placas de laborato-

126 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

>UN u E

En 2013 la bióloga Madeline Lancaster trataba de obtener rosetas neu-

ronales, un tipo de cultivos bidimensionales a partir de células madre ya
empleado entonces por otros científicos. Por un error en la técnica, las
células no cayeron al fondo de la placa y formaron una red 30. Aquello le
dio a Lancaster una idea: embebiendo las células en una matriz de gel y
creciéndolas en un recipiente giratorio, creó los primeros organoides ce-
rebrales o minibrains. Posteriormente, otros investigadores como Thomas
Hartung han perfeccionado y estandarizado estos minicerebros, logrando
cultivar cientos de ellos genéticamente idénticos en una sola placa de cul-
tivo. Los minicerebros, de apenas unos milímetros, son capaces de simular
de forma rudimentaria ciertas estructuras cerebrales y de generar activi-
dad neuronal en lo que Hartung llama «una forma primitiva de pensamien-
to». Recientemente, el neurocirujano Ben Waldau ha logrado que incluso
creen sus propios vasos sanguíneos.

- Imagen microscópica de un minicerebro formado por neuronas y células de la glía.

127
 rio. Estas células madre se cultivan en condiciones especiales para
producir organoides rudimentarios. Tras cultivar estas células en
un medio enriquecido con ácido retinoico (crucial para el desarro-
llo de la corteza cerebral), estas células embrionarias se convierten
en neuronas entre 8 y 10 días después. Transcurridos entre 20 y
30 días incluso se forman regiones cerebrales bien definidas y con
microconectomas elementales. Aunque como su nombre indica un
minicerebro es mucho más pequeño que un cerebro, puede repro-
ducir las características principales de varias regiones tales como
el cerebro anterior y medio, las meninges, el hipocampo y la reti-
na. De hecho, incluso en la corteza cerebral de estos minicerebros
se pueden distinguir rasgos propios de las áreas motoras, visuales
y auditivas, entre otras. Por el momento, estos minicerebros solo
han podido alcanzar un tamaño de 4 milímetros, pues al carecer
de vasos sanguíneos la ausencia de alimento limita su crecimiento.
Pero incluso a esta pequeña escala, las neuronas de los minicere-
bros son capaces de conectarse entre sí, de generar corrientes eléc-
tricas entre ellas mediante canales de calcio e incluso de propagar
potenciales de acción. En realidad no se trata de construir un cere-
bro completo a base de enlazar varios minicerebros como si fueran
las piezas de un juego de construcción, sino que estos organoides
pueden acelerar el conocimiento de los mecanismos de las enfer-
medades cerebrales. Otra aplicación interesante es la posibilidad
de evaluar la eficacia de nuevos tratamientos farmacológicos de
una manera rápida y con un coste bajo. En la actualidad, el 95 %
de los nuevos fármacos que se han probado en animales de labo-
ratorio, fundamentalmente en roedores, no consiguen alcanzar la
eficacia requerida cuando se ensayan en humanos, principalmente
debido a las enormes diferencias entre ambas especies. La ventaja
principal de los minicerebros es que se pueden preparar cientos o
miles de copias idénticas de estos organoides, todos ellos genera-
dos a partir de células humanas en cultivo. Se pueden ensayar así
diferentes dosis de un determinado fármaco y además se evitan

128 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

los ensayos en animales de laboratorio, normalmente muy largos
y costosos.

LA TERAPIA GÉNICA, EL FUTURO INMEDIATO

La terapia génica, o ingeniería genética aplicada al tratamiento de

enfermedades, lleva décadas postulándose como una nueva revo-
lución de la biomedicina. Pero hasta ahora ha sido una revolución
pendiente, ya que el perfeccionamiento de la tecnología para que
sea segura y eficaz ha retrasado su implantación real durante años.
Hoy ya podemos decir que la terapia génica está en pleno despe-
gue, con numerosos ensayos clínicos en progreso y un repertorio
de opciones técnicas que están demostrando su eficacia contra di-
versas enfermedades.
Mediante la ingeniería genética lo que se hace es reemplazar el
genoma de un virus que se utiliza como vehículo por los genes que
nos interesen para un determinado fin. Los virus así modificados
se inyectan en el cerebro para que cumplan su función biológica,
infectar a las neuronas y dotarlas de esta nueva información genéti-
ca para producir determinadas proteínas. Dicho de otra manera, es
como si estuviésemos dando nuevas órdenes genéticas a las neuro-
nas, las cuales una vez infectadas por el virus modificado producirán
no solo las proteínas neuronales habituales, sino también aquellas
cuyas instrucciones se han empaquetado en el virus. La tecnolo-
gía genética ofrece también la posibilidad de introducir en el virus
unos activadores de los genes llamados promotores, que funcionan
de manera diferente en distintos tipos de células. De este modo
puede dirigirse la acción de los nuevos genes en las células en las
que deben actuar; por ejemplo, en las neuronas o también en sus
células de soporte que se conocen genéricamente como glía.
Si imaginamos el cerebro como un gran armario lleno de cables
de diferentes colores que son sus conexiones, hoy en día ya es po-

Arquitectos de nuestro propio conectoma 1 129

 sible emplear vectores virales con genes específicos insertados que
nos permiten diferentes manipulaciones del conectoma, ya sea por
ejemplo desconectar selectivamente uno de esos cables sin afec-
tar a los demás, añadir cables nuevos, copiar alguno de los cables
existentes o bien cambiarles su color. Todas estas manipulaciones,
conjuntamente con otras venideras actualmente en desarrollo,
permiten a los científicos una amplia variedad de modificaciones
del conectoma, prácticamente con la única limitación de la propia
imaginación de los investigadores, pues con estas herramientas que
tenemos a nuestro alcance, podemos hacer casi cualquier cosa que se
nos ocurra. Habitualmente se insertan en los virus genes cuyo rol es
el de permitir a la neurona sintetizar nuevas proteínas, pero tam-
bién se pueden preparar vectores con instrucciones para que las
neuronas detengan la producción de una determinada proteína,
insertando moléculas de ARN llamadas de interferencia que blo-
quean el uso de los ARN transcritos para fabricar proteínas.
Aunque aún queda por precisar mucho conocimiento sobre cómo
cambia el conectoma como consecuencia de las muy variadas en-
fermedades neurológicas, neurodegenerativas y neuropsiquiátricas,
conocemos bien varios cambios fundamentales o principales en las
conexiones cerebrales subyacentes a estas enfermedades, cambios
que se engloban básicamente en tres tipos: circuitos con una acti-
vidad neuronal superior a la normal, circuitos que funcionan por
debajo de lo esperado y circuitos que se encuentran dañados o que
incluso llegan a desaparecer progresivamente. Actualmente y pese
a que de momento solo se han probado en animales de laboratorio
(principalmente roedores y monos), mediante el empleo de vectores
virales la ingeniería genética nos permite desconectar circuitos hipe-
ractivos, activar aquellos que se encuentren hipoactivos, añadir cir-
cuitos que se hayan perdido y restaurar o reparar vías nerviosas que
tengan daños progresivos como consecuencia de una determinada
enfermedad. Todas estas opciones y manipulaciones del conectoma
ya caen dentro del ámbito de la terapia génica, pero además nos per-

130 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

miten obtener datos muy interesantes sobre la función de los circui-
tos cerebrales que no se habrían obtenido por la mera observación
de conectomas normales. Es esperable que en los próximos años se
disponga de productos terapéuticos basados en terapia génica que
comiencen a aplicarse de forma regular en los hospitales. Así, en el
campo de la enfermedad de Parkinson, hay varios ensayos clínicos
activos hoy en día, unos tendentes a emplear vectores virales para
manipular diferentes aspectos de la síntesis de dopamina, otros en-
focados en la liberación controlada de factores neurotróficos, unas
sustancias que se utilizan con el fin de evitar la muerte progresiva
de las neuronas que producen dopamina. Estos factores neurotrófi-
cos también se están probando en ensayos clínicos de terapia génica
contra la enfermedad de Alzheimer. Finalmente, uno de los campos
médicos en los que se espera una mayor aportación de la terapia
génica es para el tratamiento de enfermedades raras del sistema
nervioso central, fundamentalmente aquellas englobadas dentro
del campo de las denominadas enfermedades de almacenamiento
Usosómico, en las cuales se ven alterados los lisosomas, unas pe-
queñas vesículas de la célula que participan en el reciclaje de las
moléculas biológicas.

EL CONECTOMA A FINALES DEL SIGLO XXI

Cuando se completó al genoma humano a comienzos de este siglo,

algunos genetistas auguraban que en unos pocos años todos dis-
pondríamos de nuestro genoma personal almacenado en un disco
compacto. Curiosamente, lo que ha ocurrido es que los CD han co-
menzado a convertirse en tecnología obsoleta, mientras que el ciu-
dadano común aún no tiene una copia del mapa de sus genes. Como
dicta una frase popular a menudo atribuida al físico Niels Bohr, «es
difícil hacer predicciones, especialmente sobre el futuro». La tec-
nología nos sorprende continuamente con ritmos de innovación

Arquitectos de nuestro propio conectoma 1 131

 que en muchos casos es complicado pronosticar, pero de lo que
no cabe duda es del rumbo de ese progreso: hoy nadie cuestiona
el futuro de la medicina personalizada basada en la genómica. Y
en lo que se refiere al conectoma, también es indudable que tarde
o temprano alcanzaremos el objetivo de disponer de nuestro pro-
pio mapa cerebral personal, aunque aún no podamos aventurar
en qué formato se almacenará y consultará. Probablemente se tra-
tará de una imagen de resonancia -muy posiblemente obtenida
mediante tractografia a alta resolución- que represente nuestro
conectoma y que incluya entre otras cosas nuestra información ge-
nómica y proteómica de cada conexión, los circuitos que sustentan
nuestra personalidad, afectividad, recuerdos y memoria, así como
todas nuestras experiencias adquiridas a lo largo de la vida. Estu-
dios como el del conectograma de Phineas Gage, que explicamos
en el capítulo anterior, marcan el camino a seguir: promediar los
conectomas de una población para obtener un modelo general es-
tándar, con el que podrán compararse los conectomas individuales
a fin de detectar posibles anomalías, daños o lesiones. Basándose
en esta información, el cirujano sináptico que imaginaba Timothy
Bliss podrá intervenir para reparar aquello que sea preciso, aunque
también es probable que esto pueda llegar a lograrse sin siquiera
tener que aplicar cirugía invasiva.
Sin embargo, hoy no pocos científicos aventuran apuestas aún
más arriesgadas que manipular las conexiones cerebrales a nues-
tro antojo. Desde que los humanos hemos sido conscientes de que
somos nuestro conectoma, ciertos investigadores exploran la po-
sibilidad de preservar el cerebro de los daños del envejecimiento
e incluso, llevado al extremo, de la muerte. La idea de conservar
el cerebro más allá de la muerte se está abriendo camino entre los
científicos con una mirada más futurista. El fallecido astrofísico
Stephen Hawking afirmaba que «teóricamente es posible hacer
una copia de nuestro cerebro y cargarla en un ordenador». Aún más
provocadora es la idea lanzada por Bart Kosko, profesor de ingenie-

132 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

ría de la Universidad de California, para quien la muerte es única-
mente un «problema de ingeniería», hasta el punto de que en unos
25 años las partes no biológicas de nuestro cuerpo serán las ma-
yoritarias. Aunque la posibilidad de realizar una copia de nuestro
conectoma en un disco duro hoy pueda parecernos una mera con-
jetura, hay visionarios como el físico y neurobiólogo Randal Koe-
ne que se han propuesto descargar el contenido de su cerebro en
un ordenador. De hecho, Koene cuenta con el apoyo financiero de
Elon Musk (creador de PayPal, Tesla Motors y SpaceX, entre otras
compañías), quien ha fundado una empresa denominada Neura-
link cuyo objetivo no es otro que potenciar nuestras capacidades
cerebrales mediante electrodos implantables. Para cuando conclu-
ya el Human Brain Project se habrá conseguido recrear el conecto-
ma completo del cerebro humano en formato digital. Dicho cerebro
digital será un soporte físico en el que podrá cargarse todo lo que
se desee, ya sean memorias o conocimientos nuevos. Aunque que-
daría pendiente de dilucidar hasta qué punto dichas recargas de
nueva información implicarían una alteración en la personalidad
de cada individuo, la principal ventaja una copia digital de un
cerebro biológico es que dispondría de la capacidad evolucionar
y aprender.
Hemos señalado anteriormente que el objetivo del Human Brain
Project no es únicamente cartografiar el conectoma del cerebro hu-
mano, sino que además pretende desarrollar algoritmos matemá-
ticos que remeden su funcionamiento, algoritmos necesarios para
el desarrollo de cerebros digitales e inteligencia artificial. Es de es-
perar la inteligencia artificial basada en algoritmos nos permi-
ta simplificar procesos tales como la toma de decisiones complejas
basadas únicamente en cálculos matemáticos. Esta característica es
precisamente un problema en sí misma, pues los modelos matemá-
ticos basados en predicciones equivocadas pueden ser sesgados si
depositamos demasiada confianza en sus cálculos sin considerar lo
que podría ir mal. En otras palabras, si se trata de reproducir mate-

Arquitectos de nuestro propio conectoma 1 133

 máticamente el funcionamiento cerebral, los algoritmos empleados
para hacer estos modelos deben ser «humanizados», introduciendo
la capacidad de que sean capaces de medir su confianza sobre sus
propios cálculos y por tanto sean menos
En la década de 2030 propensos a fallar a la hora de tornar
se fusionarán el una decisión. Este escenario tecnoló-
cerebro humano y la gico se denomina «aprendizaje profun-
inteligencia artificial. do» (deep learning en inglés) y se basa
RAY KuRZWEIL en simular el funcionamiento de las
redes neuronales. En cualquier caso, se
considera razonable asumir que de la mano de incrementos en el po-
der computacional, conjuntamente con una mayor y más asequible
capacidad de almacenamiento de datos, se obtendrán considerables
ventajas en el rnapeo del cerebro humano. Además, la computación
automatizada dará lugar a ingentes colecciones de datos que permi-
tirán dibujar conectomas completos a todas las escalas de tamaño
necesarias.
En resumen, hemos comenzado ya a recorrer un apasionante ca-
mino a una velocidad vertiginosa, de la mano de novedosas apor-
taciones técnicas que van surgiendo para solventar eficazmente
los recovecos de esta senda. De mano de estas técnicas no hay
aparentemente ningún objetivo ambicioso que no esté a nuestro al-
cance, hasta el punto de empequeñecer obstáculos que hasta hace
muy pocos años nos parecían insalvables. Se puede afirmar en cier-
ta forma que cada uno de nosotros somos una compleja represen-
tación creada por todas las sofisticadas conexiones que las neuro-
nas de nuestro cerebro establecen entre sí. Conseguir cartografiar
con total exactitud cada una de las conexiones del cerebro humano
es nuestra meta primaria, que servirá de base para comprender el
funcionamiento de este cerebro complejo, que nos hace tan irreme-
diablemente humanos. Lo que hasta hace unos pocos años se nos
hubiera antojado corno una mera ilusión actualmente ya es una
realidad científica e incluso médica, pues más allá de los desarro-

134 1 Arquitectos de nuestro propio conectoma

llos a futuro de la inteligencia artificial, no olvidemos que nuestro
foco más inmediato no es otro que el de mejorar las perspectivas
terapéuticas de los pacientes afectados por una muy variada gama
de enfermedades cerebrales, neurológicas y mentales. Es en este
ámbito donde las contribuciones del conectoma del cerebro huma-
no, así como de las técnicas desarrolladas para su estudio, pueden
jugar un papel crucial para el desarrollo de nuevos tratamientos
que representen un impacto positivo para nuestra sociedad. Pero
además y si como hoy muchos expertos vaticinan, algún día llega-
remos a ser capaces de almacenar, preservar y recrear los conecto-
mas humanos, no sería exagerado afirmar que los únicos límites a
las posibilidades de estas nuevas tecnologías serían los de nuestra
propia imaginación.

Arquitectos de nuestro propio conectoma 1 135

LECTURAS RECOMENDADAS

BEAR, MARK F., PARArnso, M1c1-1AEL A., CoNNoRs, BARRY W., Neurociencia: la ex-
ploración del cerebro, Altamar, Barcelona, 2016.
DAMAs10, ANTONIO R., El error de Descartes, Barcelona, Destino, 2011.

EAGLEMAN, DAvm, El cerebro: nuestra historia, Barcelona, Anagrama, 2017.

MARcus, GARY, Kluge: la azarosa construcción de la mente humana, Bar-

celona, Ariel, 2010.

P1NKER, Sr1:vEN, Cómo funciona la mente, Barcelona, Destino, 2001.

-¿Puede la neurociencia cambiar nuestras mentes?, Madrid, Ediciones

Morata, 2017.
RosE, SrEVEN, Tu cerebro mañana: cómo será la mente del futuro, Barce-

lona, Paidós Ibérica, 2008.

5EuNo, SEBASTIAN, Conectoma, Barcelona, RBA libros, 2012.

Lecturas recomendadas 1 137

Allen Mouse Brain Connectivity código neuronal 9
Atlas 40, 56-57 Cole, Kenneth 31
alzhéimer 10-11, 18, 44, 58, 74, 83, conectogramas 71, 74-75, 132
86, 88, 97, 112, 131 cuerpo calloso 20
aminodextranos 54 Curtis, Howard 31
autismo 10, 58, 73, 86
Joseph Jules 35
bacteriorrodopsina 90 dendrita 21-23, 25-27, 31
Barker, Anthony 86 depresión 44, 86-87, 93, 101
Benabid, Alim Louis 87, 120-121 Descartes, René 30, 35, 37
BRAIN 42-43, 79 Developing Human Connectome
Brain Canada Joint Funding 79 Project (dHCP) 73
Brenner, Sydney 36, 38-39 doble hélice de ADN 39
Broca, Paul Pierre 30 Doctrina Neuronal 23
dolor crónico 86, 98
Caenorhabditis elegans 36, 39-41
cerebelo 20 Eccles, John Carew 30
Cerebro Rosetta 76 efecto BOLD 66-67

Índice 1 139
 electricidad cerebral 31 Kopell, Nancy 123
enzima peroxidasa 52
epilepsia 86, 101 Lancaster, Madeline 127
Escuela Española de Lauterbur, Paul 63-64, 117
Neurohistología 16 ley de polarización dinámica
estimulación cerebral profunda neuronal 23, 25-26
11, 44, 87-88, 118
estimulación eléctrica macroconectoma 40, 42, 50, 62,
transcraneal (EET) 85 64-65, 73, 115
estrés postraumático 88, 111 Mansfield, Peter 63-64
Meynert, Theodor 35
Faraday, Michael 85 microbiología 89
fármacos funcionalizados 93 microconectoma 42, 50-52, 54,
firma genética 62 58, 62, 77, 114-115, 128
Flechsig, Paul 35 migrañas 86
flujo axoplásmico 52 Mindscope 76
mosca de la fruta 60
Gage, Phineas 73-75, 132 Mouse Connectome Project
Galvani, Luigi 9, 31, 85 (MCP)40, 57
genoma humano 38, 122, 131
genoma neuronal 55 Nauta, Walle 51
Golgi, Camillo 24, 26-27, 51 neurociencia computacional 42,
61
hendidura sináptica 26, 28 neuroestimuladores 87-88
Hodgkin, Alan 31 neurotropismo natural 55
Human Brain Project (HBP) 43, núcleo subtalámico 88,122
78,133
Human Connectome Project 40- opsinas bacterianas 90
41, 71, 74-75, 118
Huxley, Andrew 31 párkinson 10, 58, 83, 86-88, 93,
101, 105-106, 112,120,131
inteligencia artificial 10, 60, 78, plasticidad neuronal 86
133-135 Pollak, Pierre 87

140 1 Índice
quimiogenética 11, 44, 84, 98-101 teoría neuronal 24, 26
teoría reticular 24, 26
reacción negra 24 terapia electroconvulsiva (TEC)
retinitis pigmentosa 96 85
The Australian Brain Alliance 79
Seung, Sebastian 7-8, 18, 40, 59, The Brain/MINDS Project 79
61 The China Brain Project 79
Sherrington, Charles Scott 26, 29 tráfico neuronal 25, 98
soma 22-23, 26 trastorno bipolar 10, 86
Sporns, Olaf 38, 40, SO tronco cerebral 20
Steno, Nicolaus 35
sustancia blanca 20, 35, 37, 40, vaina de mielina 19, 23, 115
65, 70-71, 74-75 Vieussens, Raymond 35, 37
sustancia gris 20, 65 virus trazador 62
SYNseq 62
Waldeyer, Wilheim 22
teoría antilocalicista 30 Waller, Augustus Volney 51, 53
teoría localicista 30 Wernicke, Carl 35

Índice 1 141