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80

Espondilitis anquilosante
y otras formas
de espondiloartritis axial
SJEF VAN DER LINDEN, MATTHEW BROWN, LIANNE S. GENSLER,
TONY KENNA, WALTER P. MAKSYMOWYCH Y WILLIAM J. TAYLOR

En muchos pacientes con EA el dolor de espalda comienza durante

PUNTOS CLAVE
la tercera década de la vida. Por lo general, transcurren 6-8 años de
El espectro completo de la espondilitis anquilosante (EA)/espondiloartritis media desde el inicio del dolor de espalda hasta que un médico esta-
axial comprende tanto la EA radiográfica (según los criterios de Nueva blece un diagnóstico definitivo de EA. Este retraso diagnóstico en la
York modificados) como la EA/patología axial no radiográfica. mayoría de los pacientes se debe principalmente a la evidencia radio-
Los criterios de clasificación para la espondiloartritis axial y la resonancia gráfica relativamente tardía de la sacroilitis en las radiografías simples
magnética han ampliado el espectro de la EA, pero carecen de especificidad. convencionales 2,3. La sacroilitis activa en la resonancia magnéti
La aplicación de los criterios de clasificación como herramienta diagnóstica ca (RM) predice la aparición posterior de sacroilitis en las radiografías.
conduce a un sobrediagnóstico y a un tratamiento inadecuado. Por esta razón, muchos pacientes en una fase inicial de la EA presentan
La EA/espondiloartritis axial no radiográfica (SpA axial-nr) aparece habitualmente síntomas característicos de EA pero sin signos radio-
2-4 veces con más frecuencia que la EA según los criterios de Nueva York gráficos evidentes de sacroilitis. Por tanto, no es posible diagnosticarlos
modificados y puede mostrar una actividad comparable de la enfermedad.
de EA según los criterios de Nueva York modificados4. En dichos
La EA/SpA axial-nr es más heterogénea que la EA según los criterios
pacientes con sospecha de EA en una fase inicial, la mejor prueba de
de Nueva York modificados; la prevalencia del antígeno leucocítico humano
(HLA)-B27 varía mucho, no hay un predominio masculino y los pacientes
imagen para detectar la sacroilitis es la RM3. Con el tiempo puede
pueden progresar o no a sacroilitis radiográfica. aparecer una sacroilitis radiográfica (es decir, daño estructural de las
La resonancia magnética de las articulaciones sacroiliacas puede demostrar articulaciones SI) en una proporción considerable de estos pacientes
lesiones inflamatorias y estructurales antes de que aparezcan (aproximadamente el 20-25% en un periodo de 15 años) y avanzará
los cambios estructurales en las radiografías convencionales. a EA, cumpliendo los criterios de Nueva York modificados4-7. Este
En muchas poblaciones la EA radiográfica afecta al 1-3% de las personas hallazgo implica también que una proporción considerable de los
HLA-B27+. La enfermedad es más frecuente en familias de probandos pacientes permanecerán en esta fase (no radiográfica) de la enfermedad,
con EA; la EA radiográfica afecta aproximadamente al 10% con inflamación de las articulaciones SI en algún momento pero sin
de los familiares de primer grado de los pacientes con EA HLA-B27+. daños detectables radiográficamente durante los años siguientes. Por
Los antiinflamatorios no esteroideos, la fisioterapia y la educación tanto, para describir correctamente a estos pacientes se ha abandonado
del paciente son tratamientos de primera línea. el término EA temprana en favor del más apropiado espondiloartritis
Los inhibidores del factor de necrosis tumoral son eficaces para axial no radiográfica (SpA axial-nr)3 (fig. 80.1). El término espondilo
tratar los signos y los síntomas en la enfermedad de moderada a grave. artritis axial (SpA axial) abarca la EA no radiográfica y la EA radiográfica
Los fármacos biológicos dirigidos a otras citocinas, como la interleucina clásica (según los criterios de Nueva York modificados). La prevalencia
(IL)-17A, también muestran eficacia clínica. total de la SpA axial es de dos a cuatro veces mayor que la de EA según
los criterios de Nueva York modificados8-10. A diferencia de los criterios
de Nueva York modificados, no existe predominio masculino para la EA
Introducción en los pacientes con SpA axial-nr9. En estudios de población sobre la
SpA axial, la prevalencia del antígeno leucocítico humano (HLA)-B27
La espondilitis anquilosante (EA)/espondiloartritis axial pertenece a varía mucho (20-97%) según cómo se incluya a los pacientes 9,10.
la familia de enfermedades conocidas como espondiloartritis axiales, A nivel de grupo, los pacientes con SpA axial-nr tienden a responder
pero este grupo de trastornos constituye una familia de enfermedades menos favorablemente al tratamiento con inhibidores del factor de
heterogéneas, no una sola enfermedad con diferentes manifestaciones necrosis tumoral (iTNF) que los pacientes con EA según los criterios de
clínicas1 (tablas 80.1 y 80.2). La sacroilitis radiográfica se considera un Nueva York modificados11,12. Datos prospectivos recientes demostra-
sello distintivo de la EA clásica. La inflamación de las articulaciones ban que cerca del 5-10% de los pacientes con SpA axial-nr desarrollan
sacroiliacas (SI) y de la columna vertebral puede causar, finalmente, sacroilitis radiográfica al cabo de 5 años de seguimiento, especialmente
anquilosis ósea. La anquilosis vertebral tiende a aparecer en las fases en aquellos con inflamación en la RM5. Este capítulo se centra en la
avanzadas de la enfermedad y no suele observarse en pacientes con EA radiográfica. Sin embargo, muchos aspectos se aplican también a
enfermedad leve. los pacientes con EA no radiográfica o SpA axial13,14.

© 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 1319

TABLA Clasificación
80.1 Formas de espondiloartritis axial
Criterios de espondilitis anquilosante
EA radiográfica y EA/SpA axial no radiográfica
y espondiloartritis axial
Artritis reactiva
Los criterios de clasificación están diseñados para estudios clínicos y
Artropatía de la enfermedad intestinal inflamatoria (enfermedad epidemiológicos y también para la investigación de la etiopatogénesis
de Crohn y colitis ulcerosa) de las enfermedades. Dichos criterios deben crear grupos homogéneos
Artritis psoriásica de pacientes con un diagnóstico clínico previo establecido por distintos
profesionales. El uso inapropiado de los criterios de clasificación como
Espondilitis anquilosante de inicio juvenil criterios diagnósticos aumenta la probabilidad de sobrediagnósticos
debido a la inclusión de pacientes con diagnósticos positivos falsos.
EA, espondilitis anquilosante; SpA axial, espondiloartritis axial.
Esto se asienta en particular si los criterios carecen de especificidad
y si la probabilidad previa de enfermedad en dicho contexto es baja.
Obsérvese que solamente el 5% de las personas con dolor de espalda
padecen espondiloartritis15.
El diagnóstico de EA se basa en la integración de características
clínicas, analíticas y de imagen en un contexto específico. La enfer-
medad puede asociarse a psoriasis o a enfermedad inflamatoria intes-
TABLA
80.2 Características clínicas de las espondiloartritis
tinal (EII) crónica. En la práctica cotidiana el diagnóstico clínico de
sospecha de EA se basa habitualmente en indicios de sacroilitis en
Patrón típico de artritis periférica: predominio en la extremidad inferior, las radiografías simples de la pelvis. Aunque la sacroilitis radiográfica
asimétrica es frecuente en la EA, no es una manifestación temprana ni impres-
cindible de la enfermedad16. A diferencia de los criterios de Nueva
Ausencia de factor reumatoide York, los indicios radiográficos de sacroilitis no son imprescindibles
Ausencia de nódulos subcutáneos y de otras manifestaciones para cumplir los criterios de Roma (tabla 80.3). Tanto los criterios
extraarticulares de la artritis reumatoide de Roma como los de Nueva York estaban pensados principalmente
para su uso en estudios epidemiológicos. La falta de sensibilidad o de
Manifestaciones extraarticulares coincidentes características del grupo especificidad provocó una modificación de los criterios de Nueva York de
(p. ej., uveítis anterior) la EA4 (v. tabla 80.3). Dos criterios, la disminución de la movilidad
Agrupación familiar marcada de la columna lumbar y la de la expansión torácica, pueden reflejar
la duración de la enfermedad. Por lo general, no están presentes en la
Asociación con HLA-B27 fase inicial de la enfermedad17. Por este motivo, los criterios de Nueva
York no son útiles para la inclusión de los casos iniciales de EA debido

• Fig. 80.1 Esta figura muestra esquemáticamente un concepto unificador de la amplia gama de la espondilitis
(EA), llamada también espondiloartritis axial (SpA axial), que posee un espectro amplio. El dolor de espalda
inflamatorio es el síntoma principal, que puede estar presente a lo largo de toda la enfermedad sin que concurra
una afectación estructural. Los tamaños decrecientes de las tres flechas de izquierda a derecha de esta figura
tienen la finalidad de recalcar que solamente un porcentaje de los pacientes con SpA axial no radiográfica (SpA
axial-nr) progresa a EA/SpA axial radiográfica, mientras que otros se mantienen como una SpA axial-nr, quizá
para siempre, o tienen una enfermedad evolutiva autolimitada. Esta figura también demuestra que no todos
los pacientes con sacroilitis radiográfica evolucionan para formar sindesmofitos, con la consiguiente anquilosis
vertebral. RM, resonancia magnética. (Tomado de Khan MA, van der Linden S: Axial spondyloarthritis: a better
name for an old disease. A step toward uniform reporting. ACR Open 1[5]:336-339, 2019. Permiso otorgado
por el editor Wiley. Adaptado de Rudwaleit M, Khan MA, Sieper J: The challenge of diagnosis and classification
in early ankylosing spondylitis: do we need new criteria? Arthritis Rheum 52:1000-1008, 2005, Fig. 1.)

TABLA Criterios de clasificación de la ASAS de la

80.3 Criterios de espondilitis anquilosante TABLA espondiloartritis axial en pacientes con dolor
80.4 de espalda de 3 meses o más de duración
Roma, 1961
y edad de inicio menor de 45 años
Criterios clínicos
Sacroilitis en pruebas O HLA-B27
1. Dolor y rigidez lumbar durante más de 3 meses que no desaparecen
con reposo de imagen más
2. Dolor y rigidez en la columna dorsal más ≥2 características
3. Limitación de la movilidad de la columna lumbar
4. Limitación de la expansión torácica ≥1 característica SpA SpA
5. Antecedentes o indicios de iritis o sus secuelas Característica de SpA Sacroilitis en pruebas de imagen
Criterio radiográfico Dolor de espalda Inflamación activa (aguda) en RM
La radiografía muestra cambios sacroiliacos bilaterales inflamatorio muy sugestiva de sacroilitis asociada
característicos de espondilitis anquilosante (excluye la artrosis Artritis a SpA o sacroilitis radiográfica definitiva
bilateral de las articulaciones sacroiliacas) Entesitis (talón) según los criterios de Nueva York
Espondilitis anquilosante definitiva Uveítis modificados
Sacroilitis bilateral de grados 3 o 4 con al menos un criterio clínico Dactilitis
como mínimo o con al menos cuatro criterios clínicos Psoriasis
Enfermedad de Crohn/colitis
Nueva York modificados, 1984 ulcerosa
Buena respuesta a AINE
Criterios Antecedente familiar de SpA
1. Lumbalgia de 3 meses de duración como mínimo que mejora HLA-B27
con ejercicio pero no con reposo CRP altaa
2. Limitación de la movilidad de la columna lumbar en los planos aLa CRP alta se considera una característica de SpA en el contexto de dolor de espalda crónico.
frontal y sagital
AINE, antiinflamatorios no esteroideos; ASAS, Assessment of Spondyloarthritis International
3. Disminución de la expansión torácica respecto a los valores
Society; CRP, proteína C reactiva; HLA-B27, antígeno leucocítico humano-B27; RM, resonancia
normales por edad y sexo magnética; SpA, espondiloartritis axial.
4. Sacroilitis bilateral de grados 2 a 4 Tomado de Rudwaleit M: New classification criteria for spondyloarthritis. Int J Adv Rheumatol
5. Sacroilitis unilateral de grados 3 o 4 8:1-7, 2010.
Espondilitis anquilosante definitiva
Sacroilitis unilateral de grados 3 o 4, o bilateral de grados 2 a 4,
y cualquier criterio clínico
TABLA Espectro de la espondilitis anquilosante/
Gradación de las radiografías 80.5 espondiloartritis axial
Normal, 0; sospechosa, 1; sacroilitis mínima, 2; sacroilitis moderada,
3; anquilosis, 4 EA clásica según los criterios de Nueva York modificados
EA/SpA axial precoz, aún no radiográfica
Datos tomados de van der Linden SM, Valkenburg HA, Cats A: Evaluation of diagnostic criteria
for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum EA/SpA axial, sin haber desarrollado nunca sacroilitis radiográfica
27:361-368, 1984. EA, espondilitis anquilosante; SpA axial, espondiloartritis axial.

a la falta de sensibilidad. La RM resulta útil para detectar las manifes- clasificados como SpA axial según los criterios de la ASAS tienden a
taciones axiales antes de la presencia de sacroilitis radiográfica5,18. Para ser más heterogéneos que los pacientes con EA clasificados mediante
englobar la EA no radiográfica y la EA clásica (según los criterios de los criterios de Nueva York modificados13,14,19. Debido a la falta de
Nueva York modificados), se han propuesto criterios de clasificación especificidad de los criterios de la ASAS, la aplicación de estos criterios
(los de la Assessment of SpondyloArthritis [ASAS]) para el espectro de clasificación como herramienta diagnóstica generaría un riesgo
completo de la EA (tabla 80.4)13. El espectro completo de la EA y la considerable de sobrediagnóstico y de tratamiento inadecuado, ya que
espondiloartritis axial son sinónimos (EA/SpA axial). Estos términos la prevalencia de SpA axial en pacientes con dolor de espalda crónico
proporcionan un paraguas para pacientes en quienes predomina la es solamente del 5%15. La aplicación de los criterios de clasificación de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

afectación axial, con independencia de la presencia de daño estructural la ASAS en dicho contexto generaría que casi cuatro personas fuesen
en las radiografías (tabla 80.5). Según los criterios de clasificación de etiquetadas falsamente como positivas por cada persona con SpA axial
la ASAS13, un paciente con dolor de espalda crónico y una edad al verdadera19. Claramente, los criterios de clasificación no son idóneos
inicio menor de 45 años puede clasificarse (pero no diagnosticarse) con fines diagnósticos19,20.
como SpA axial en presencia de sacroilitis en las pruebas de imagen
(radiografías o RM), más otra característica de espondiloartritis (SpA) Epidemiología
como mínimo o, en ausencia de sacroilitis en las pruebas de imagen,
en presencia de HLA-B27 más dos características adicionales de SpA Prevalencia
como mínimo (v. tabla 80.4). La sensibilidad de todo el conjunto de
criterios de la ASAS para la SpA axial era del 83% y la especificidad, La de la EA está relacionada con la frecuencia del HLA-B27. Esto es
bastante baja (84%)13. En el estudio de la ASAS sobre estos criterios así también para los subtipos B27 asociados a la enfermedad, pero no
nuevos, el 30% de todos los pacientes considerados como SpA axial en las poblaciones en las que es frecuente el subtipo HLA-B27*06, que
tenían una sacroilitis radiográfica evidente y cumplían los criterios no tiene una asociación firme a EA21-23.
de Nueva York modificados de EA. Por este motivo, dos tercios se En personas blancas la prevalencia estimada de EA, definida según
clasificaron como SpA axial-nr13. Conviene recordar que los pacientes los criterios de Nueva York modificados, varía entre 68/100.000 en

una población mayor de 20 años en Países Bajos y 197/100.000 en el deterioro funcional y mejorar el pronóstico del paciente, ya que la
EE. UU.24,25. La media de las tasas de prevalencia global se estima en carga causada por la EA empeora la calidad de vida y todos los costes
238/100.000 en Europa, 319/100.000 en Norteamérica y 167/100.000 asociados a la EA están ocasionados por una pérdida funcional y por
en Asia26. En la población general es probable que la EA radiográfica la actividad de la enfermedad43.
afecte al 1-2% de los adultos HLA-B27+ con un subtipo B27 asociado a Aunque la EA/SpA axial-nr pueden asociarse a menos características
enfermedad, pero puede haber diferencias regionales o geográficas24,27. inflamatorias y rigidez vertebral, parece que la carga de la enfermedad
Por ejemplo, en el norte de Noruega la EA radiográfica puede afectar resulta similar a la de la EA según los criterios de Nueva York modi-
al 6,7% de las personas HLA-B27+27. ficados44,45. Las comorbilidades en la SpA influyen de forma adversa
La enfermedad es mucho más frecuente en los familiares de primer sobre el rendimiento físico, la capacidad laboral y la calidad de vida46.
grado y HLA-B27+ que en los pacientes con EA y HLA-B27+; alrededor El incremento de la prevalencia de enfermedad cardiovascular entre los
del 10-30% de estos parientes tienen signos o síntomas de EA (según pacientes con EA contribuye a la carga de la enfermedad47.
los criterios de Nueva York modificados) y aproximadamente el 30%
de los parientes de primer grado aparentemente sanos cumplen los criterios Genética
de clasificación para SpA axial24,28. De hecho, un antecedente familiar
positivo de EA representa un factor de riesgo firme de la enfermedad. Los estudios en gemelos y en familias han mostrado que el riesgo de
La prevalencia de SpA axial en la población, en particular de la EA aumenta mucho en las familias y en gran medida está determinado
SpA axial-nr, no está claramente definida29. Sin embargo, hay algunos genéticamente, y que los factores genéticos tienen papeles importantes
indicios para sugerir que la prevalencia de la SpA axial puede ser de en la determinación de la actividad y la gravedad de la enfermedad48,49.
dos a cuatro veces mayor que la prevalencia de la EA radiográfica10,30. En los últimos años se han logrado avances importantes en la definición
de los alelos (variantes genéticas) subyacentes en esta predisposición ge
nética, con al menos 116 locus (regiones genéticas) conocidos asociados
Incidencia a la enfermedad, incluyendo locus diferentes en el complejo mayor de
No hay indicios adecuados de que la incidencia de EA haya cambiado histocompatibilidad (MHC) y en regiones no-MHC.
en las últimas décadas31. Las características clínicas, la edad de inicio
y el plazo de supervivencia han permanecido estables32. Un estudio Asociaciones del complejo mayor
escandinavo reveló una incidencia global ajustada por edad y sexo de de histocompatibilidad a espondilitis anquilosante
7,3/100.000 personas-año, mientras que en EE. UU. se observó una
incidencia global de 3,1/100.000 personas-año33. La asociación del HLA-B27 a la EA se detectó por primera vez a
principios de la década de 1970 y desde entonces se ha identificado
un número creciente de subtipos de HLA-B27, con más de 100 sub-
Distribución racial tipos conocidos en la actualidad. La mayoría de estos subtipos son
La EA está presente en todo el mundo, pero existen diferencias de demasiado infrecuentes para saber si están asociados a enfermedad. El
prevalencia relacionadas con la raza. Esto puede reflejar diferencias en subtipo HLA-B27 ancestral es el HLA-B*2705, del que han surgido
la distribución del HLA-B27 entre las razas. Alrededor del 90% de los los otros subtipos, principalmente mediante mutación puntual. La
pacientes blancos con EA radiográfica tienen HLA-B27, mientras que EA aparece con los siguientes subtipos HLA-B27: B*2702, B*2704,
la EA y el HLA-B27 están casi ausentes (prevalencia de B27 <1%) B*2705, B*2706, B*2707, B*2708, B*2710, B*2714, B*2715
en los negros africanos y en los japoneses. En los afroamericanos, y B*2719. Dos subtipos pueden tener una asociación infrecuente o posi-
debido a la mezcla racial con los blancos, el 2% tienen B27, pero solo blemente ausente a EA: HLA-B*2706, presente en el sureste asiático,
alrededor del 50% de los pacientes negros con EA cuentan con B27. y HLA-B*2709, presente en Cerdeña. El impacto de la variación del
Proporcionalmente, los afroamericanos se ven afectados con menos subtipo en el riesgo de EA ha sido una pieza clave de la investigación
frecuencia que los blancos americanos. del mecanismo por el que el HLA-B27 causa EA. El HLA-B27 está
presente en el 85-95% de los casos de EA primaria en comparación con
una prevalencia aproximada del 8% en la mayoría de las poblaciones
Carga de la enfermedad de origen europeo50. La prevalencia de HLA-B27 es más baja (∼60%)
La EA se asocia a una considerable carga para el paciente y la sociedad. en la EA asociada a psoriasis o a EII.
Aparte de las manifestaciones articulares axiales y periféricas, las extraar- Los pacientes homocigotos para el HLA-B27 tienen alrededor del
ticulares, como las entesitis y la uveítis anterior aguda (UAA), y las doble de riesgo de EA en comparación con los heterocigotos para
enfermedades concomitantes, como la EII y la psoriasis, también con- el B27. El cociente de posibilidades de EA para el HLA-B27 (definido
tribuyen a la carga de la enfermedad. Además, una proporción amplia mediante la etiqueta de polimorfismo de nucleótido único [SNP,
de pacientes tienen osteoporosis vertebral, que provoca fracturas verte- single-nucleotide polymorphism] rs116488202) para los heterocigo-
brales y cifosis dorsal. Todas estas características disminuyen la calidad tos de HLA-B27 es de 62 y para los homocigotos es de 10551. El
de vida. El deterioro del rendimiento físico y la actividad de la enferme- HLA-B27 se utiliza ampliamente en la práctica clínica como com-
dad se correlacionan claramente con las puntuaciones psicológicas de plemento diagnóstico en los pacientes con dolor de espalda crónico,
ansiedad y depresión34. La prevalencia de depresión es alta35. También mientras que la rama clínica de los criterios de clasificación de SpA
puede apreciarse el impacto de la EA en distintos aspectos laborales, axial de la ASAS requiere la presencia de HLA-B27 para clasificar
desde la necesidad de asistencia en el trabajo hasta el aumento de bajas la enfermedad. También se usa la tipificación HLA-B27 para deter-
laborales y de jubilación36,37. Los factores socioeconómicos y los niveles minar el riesgo de recidiva de EA en las familias, que es muy bajo
educativos más altos se asocian a mayor probabilidad de mantener en ausencia de HLA-B27 (probabilidad <1%). No se recomienda
en activo a los pacientes38. La uveítis, la edad, el rendimiento físico y la el cribado poblacional del HLA-B27, ya que la prevalencia de EA
actividad de la enfermedad predicen los desenlaces laborales adversos es bastante baja en la comunidad y aproximadamente solo el 5%
a largo plazo39. Los pacientes con EA tienen un impacto importante de las personas con HLA-B27 sufren EA. La enfermedad aparece
en el uso de recursos sanitarios y no sanitarios, que generan un coste en las personas HLA-B27- con una media de una década más tarde
total medio (directo y de productividad) de unos 6.700-9.500 dólares/ que en las personas HLA-B27+, pero la actividad y la gravedad de la
año-paciente40-42. anquilosis son similares. Hay indicios que sugieren que las personas
La carga de la enfermedad aumenta con su duración. Se precisa HLA-B27 - tienen menos respuestas a los iTNF; no obstante, en
un diagnóstico y un tratamiento tempranos para prevenir o disminuir general estos fármacos son claramente efectivos para tratar la EA

HLA-B27-. Se desconoce si otros efectos genéticos influyen en las de Behçet59. Esto sugiere que los genes HLA-B27, HLA-B40, HLA-
respuestas de la EA a los iTNF, pero como los estudios amplios sobre Cw6 y HLA-B51 actúan en estas enfermedades mediante mecanismos
la artritis reumatoide (AR) no han encontrado indicios convincentes similares.
de una asociación genética de variantes genéticas individuales a la
respuesta al tratamiento con un iTNF, es improbable que esto sea así Genes de la vía interleucina 23 y espondilitis
en la EA. En este punto no hay datos acerca de los efectos genéticos
sobre la respuesta a los inhibidores de la interleucina (IL)-17. Sin anquilosante
embargo, será especialmente interesante ver si las variantes genéticas El descubrimiento genético de la asociación del IL23R a la EA fue
influyen en el riesgo de presentar anticuerpos contra los iTNF, lo la primera demostración de la implicación de esta vía en la EA y ha
que se asocia a una pérdida de eficacia de estos fármacos. motivado la recomendación de los inhibidores de la vía IL-23 para su
La prevalencia mundial de EA está relacionada con la de HLA-B27. uso en la EA. Actualmente hay varios polimorfismos identificados con
Las regiones con prevalencia de HLA-B27 alta son Escandinavia y asociaciones independientes en el IL23R asociados a EA, EII, psoriasis y
algunas poblaciones indígenas norteamericanas, y la prevalencia es otras enfermedades asociadas. En la actualidad también se han asociado
baja en la mayor parte de África y en aborígenes australianos. Estas a EA otros genes de la vía IL-23, como IL12B, TYK2 y JAK2, así
diferencias pueden ser consecuencia de cuellos de botella de población como otros genes que interactúan con la vía IL-23, como IL1RL1,
en la historia de la humanidad o de una selección natural del HLA-B27 IL1RL2, IL6R, PTGER4 y CARD9. Apenas se conocen los mecanismos
en algunas poblaciones. Conviene recordar que el HLA-B27 protege subyacentes en estas asociaciones, pero estos hallazgos demuestran con
frente a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. claridad que esta es una vía importante en la patogenia de la EA. Por
Hace poco tiempo se ha señalado que el HLA-B27 puede influir en consiguiente, es un objetivo importante para desarrollar terapias para
la supervivencia, posiblemente mediante un efecto sobre el riesgo la EA. La asociación del IL23R está presente en la enfermedad HLA-B27+
cardiovascular. Este hallazgo sugiere otra posible presión selectiva en y HLA-B27- y, por tanto, esta vía es apropiada para ambos subgrupos
la prevalencia del HLA-B2752. de EA60. Está investigándose si estos genes tienen algún papel en la
El HLA-B27 no es el único alelo HLA-B asociado a EA. Varios regulación de la actividad de la enfermedad o en el grado de anquilosis.
estudios confirman el papel del HLA-B60 (denominado también Se ha demostrado la asociación de variantes del IL23R con la uveítis
HLA-B40), que multiplica por 1,5 el riesgo de EA53, y otros muchos anterior, aparte de la asociación con otras variantes asociadas a la EA,
alelos HLA-B, HLA-A y HLA tienen efectos modestos sobre la sus- como HLA-B27 y SNP en ERAP1 y el cromosoma 2p15 en umbrales
ceptibilidad a la EA54. de genoma amplio significativos61.

Asociaciones de la espondilitis anquilosante Desarrollo de los linfocitos y genes de activación

distintas del complejo mayor La asociación de EA a diversas citocinas, receptores de citocinas y
de histocompatibilidad factores de transcripción implicados en la regulación del desarrollo y
Se cree que la mayor parte del riesgo genético de EA está determinada la activación de los linfocitos apunta a la implicación clave de los tipos
por locus fuera del MHC. Hasta ahora se han demostrado de manera celulares afectados en la patogenia de la EA. Los genes asociados son
convincente más de 110 locus no-MHC asociados a la enfermedad, lo EOMES, RUNX3, TBX21, ZMIZ1, IL7 e IL7R51,60,62. La importancia
que ha aportado más luz a la patogenia de la enfermedad (se resumen funcional de estos hallazgos se analiza con más detalle a continuación.
en la tabla 80.6).
Patogenia
Genes aminopeptidasa y espondilitis
anquilosante Los avances en la genética de la EA han ampliado el conocimiento de su
patogenia. De los más de 110 locus asociados a la propensión a sufrir EA,
Tres genes de la vía aminopeptidasa están firmemente asociados a varios están en «vías patógenas», que pueden ser importantes impulsores
EA: ERAP1 y ERAP2, codificados en el cromosoma 5q15, y NPEPPS inmunopatógenos de la EA: papeles típicos y atípicos del HLA-B27, el
(aminopeptidasa sensible a puromicina), en el cromosoma 17q21. En ERAP1 y otras aminopeptidasas implicadas en el recorte de péptidos y
ERAP1 hay, como mínimo, dos haplotipos asociados, con uno determi- en la presentación del antígeno y citocinas IL-23 e IL-1751. El análisis
nado por el SNP no codificante rs30187 y otro donde el SNP protector del solapamiento entre los SNP asociados a EA y marcadores epigené-
de la EA conduce a una variación específica de corte y empalme, la ticos de activación génica en tipos celulares y tisulares ha implicado, sin
transcripción de una isoforma diferente y, finalmente, a una producción resultar sorprendente, a células del sistema inmunitario (linfocitos T
mucho menor de proteínas y, por tanto, a una reducción de la ERAP1 CD4+ y CD8+ y linfocitos T reguladores), pero también de la mucosa
funcional51,55. En el ERAP2 la asociación genética es muy amplia, pero gastrointestinal, lo que implica una inmunidad intestinal desordenada
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en el haplotipo clave asociado a enfermedad una variante protectora en la patogenia de la enfermedad63.

(rs2248374[G]) conduce a un producto ARN transcrito que sufre
una degradación mediada por interrupción y, por tanto, sin producto HLA-B27
de proteína traducido56. Esta variante es, por consiguiente, la variante
principal en el ERAP2. A pesar de más de 40 años de investigación, se desconoce su papel
La interacción gen a gen entre el ERAP1 y el HLA-B27 es el primer exacto. Los modelos actuales de actuación del HLA-B27 en la EA
ejemplo de interacción reproducida estadísticamente significativa pueden dividirse en modelos clásicos, sobre cómo actúan los alelos clase I
en cualquier enfermedad humana e indica que el mecanismo por el en la presentación del antígeno y en modelos no clásicos, asociados
que el HLA-B27 causa EA probablemente implica un procesamiento a propiedades irregulares del HLA-B27, como una velocidad de ple-
peptídico aberrante57. El ERAP1 también interacciona con el HLA-B40 gamiento lenta y la formación de homodímero en la superficie celular.
para causar EA, y ahora se sabe también que las mismas variantes en El papel dominante de las moléculas HLA clase I, como el
ERAP1 se asocian a psoriasis, y se observa una interacción con HLA- HLA-B27, es la presentación de los antígenos a los linfocitos T CD8.
Cw6, el alelo principal de la psoriasis HLA clase I58. Del mismo modo, En el caso de células infectadas o transformadas, la presentación de
en la enfermedad de Behçet hay una asociación del ERAP1 restringida antígenos extraños o tumorales genera señales de peligro para los lin-
a los casos HLA-B51, el alelo HLA clase I principal de la enfermedad focitos CD8. El modelo del «péptido artritógeno» de patogenia de la

TABLA a
80.6 Locus con asociación establecida a espondilitis anquilosante

Odds Heredabilidad
Locus Gen SNP ratio explicada (%) Mecanismo de acción probable
1p31 IL23R rs11209026 1,650 0,352 Activación/diferenciación de células con expresión
de IL-23R
1p31 IL23R rs12141575 1,147 0,100 Activación/diferenciación de células con expresión
de IL-23R
1p36 RUNX3 rs6600247 1,164 0,138 Diferenciación de linfocitos T
1q21 IL6R rs4129267 1,176 0,151 Diferenciación de linfocitos Th17 y otros efectos
inmunológicos
1q23 FCGR2A rs1801274 1,123 0,080 Desconocido
1q23 FCGR2A rs2039415 1,088 0,037 Desconocido
1q32 GPR25-KIF21B rs41299637 1,201 0,162 Desconocido; ¿detección bacteriana?
1q32 HHAT rs12758027 1,094 0,048 Desconocido
2p15 Intergénico rs6759298 1,308 0,407 Desconocido
2q11 IL1R2-IL1R1 rs4851529 1,103 0,055 Influencia en respuesta a IL-1
2q12 IL1R2-IL1R1 rs2192752 1,112 0,047 Influencia en respuesta a IL-1
2q31 UBE2E3 rs12615545 1,109 0,062 Ubicuitinación
2q37 GPR35 rs4676410 1,131 0,06 ¿Detección bacteriana?
3p24 EOMES rs13093489 1,119 0,067 Diferenciación de linfocitos T
4q21 ANTXR2 rs12504282 1,136 0,096 Desconocido
5p13 PTGER4 rs12186979 1,093 0,047 Inducción de expresión de IL-23 y, por tanto,
en activación/diferenciación de células con expresión
de IL-23R; anabolismo óseo
5p13 IL7R rs11742270 1,113 0,054 Diferenciación de linfocitos T
5q15 ERAP1 rs30187 1,318 0,411 Recorte de péptido antes de presentación de HLA clase I
5q15 ERAP1 rs1065407 1,171 0,136 Recorte de péptido antes de presentación de HLA clase I
5q15 ERAP2 rs2910686 1,171 0,147 Recorte de péptido antes de presentación de HLA clase I
5q33 IL12B rs6871626 1,117 0,066 Activación/diferenciación de células con expresión
de IL-23R
5q33 IL12B rs6556416 1,107 0,054 Diferenciación de linfocitos T
6p21 HLA-B*27 rs116488202 60 20,089 Presentación de péptidos a los linfocitos T o mal
plegamiento, que provoca reacción de estrés
del retículo endoplásmico
6p21 HLA-A*02 rs2394250 1,214 0,22 Presentación de péptidos a los linfocitos T
6q15 BACH2 rs17765610 1,172 0,064 Diferenciación de linfocitos B o T CD4
6q15 BACH2 rs639575 1,081 0,034 Diferenciación de linfocitos B o T CD4
7q31 GPR37 rs2402752 1,108 0,052 ¿Detección bacteriana?
9q34 CARD9 rs1128905 1,124 0,082 Activación de Th17 después de exposición a glucano β
10q22 ZMIZ1 rs1250550 1,11 0,059 Diferenciación de linfocitos T
10q24 NKX2-3 rs11190133 1,181 0,136 Diferenciación de linfocitos T
12p13 LTBR-TNFRSF1A rs1860545 1,131 0,086 Señalización del TNF
12p13 LTBR-TNFRSF1A rs7954567 1,113 0,062 Señalización del TNF
12q24 SH2B3 rs11065898 1,129 0,06 Señalización del TCR
14q31 GPR65 rs11624293 1,234 0,086 ¿Detección bacteriana?

TABLA a
80.6 Locus con asociación establecida a espondilitis anquilosante (cont.)

Odds Heredabilidad
Locus Gen SNP ratio explicada (%) Mecanismo de acción probable
16p11 IL27-SULT1A1 imm_16_28525386 1,112 0,064 Equilibrio de diferenciación de linfocitos Th17/Th1
16p11 IL27-SULT1A1 rs35448675 1,236 0,007 Equilibrio de diferenciación de linfocitos Th17/Th1
17q11 NOS2 rs2531875 1,122 0,074 Síntesis de óxido nítrico
17q11 NOS2 rs2297518 1,129 0,055 Síntesis de óxido nítrico
17q21 NPEPPS-TBKBP1- rs9901869 1,146 0,111 Diferenciación de células linfáticas innatas/recorte
TBX21 de péptido antes de presentación de HLA clase I,
respectivamente
19p13 TYK2 rs35164067 1,155 0,08 Señalización por receptores de citocina, incluyendo IL-23R
19p13 TYK2 rs6511701 1,098 0,036 Señalización por receptores de citocina, incluyendo IL-23R
21q22 Intergénico rs2836883 1,19 0,14 Desconocido
21q22 ICOSLG rs7282490 1,1 0,052 Diferenciación de linfocitos T
22q11 UBE2L3 rs2283790 1,124 0,052 Ubicuitinación
aLa heredabilidad explicada supone un modelo aditivo, con prevalencia de enfermedad del 0,5%. Frecuencia de alelo y odds ratio en muestras de ancestros europeos de Cortes et al. y en ANTXR2
de Karaderi et al.
HLA, antígeno leucocítico humano; IL, interleucina; SNP, polimorfismo de nucleótido único; TCR, receptor de linfocitos T; Th, linfocito T cooperador; TNF, factor de necrosis tumoral.
Tomado de Cortes A, Hadler J, Pointon JP, et al: Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci. Nat Gen 45:730-738, 2013;
y Karaderi T, Keidel SM, Pointon JJ, et al: Ankylosing spondylitis is associated with the anthrax toxin receptor 2 gene (ANTXR2). Ann Rheum Dis 73:2054-2058, 2014.

EA sugiere que en personas con predisposición genética la presentación mediante receptores de inmunoglobulina citolítica (KIR) específicos.
anormal de autopéptidos por las moléculas HLA provoca el recono- El reconocimiento de los homodímeros de cadena pesada B27 en
cimiento de autoantígenos inocuos como peligrosos, lo que causa la superficie celular por los linfocitos T CD4 KIR3DL2 + activa la
autorreactividad mediante respuestas de los linfocitos T CD8. Se han secreción de IL-17 por dichos linfocitos T71.
identificado linfocitos T autorreactivos en la membrana sinovial de
pacientes con EA, pero estos estudios no se han reproducido de manera ERAP1 y otras aminopeptidasas
convincente64-66. Este modelo no está bien respaldado por estudios
en ratas transgénicas B27, en las que la patogenia de la enfermedad es Fuera del locus HLA, el ERAP es la asociación más firme a la propensión
independiente de los linfocitos T CD8 +. Una advertencia respecto de la EA. La ERAP1 es una aminopeptidasa implicada en el recorte de
a este modelo es que las ratas transgénicas B27 expresan en la región péptidos procesados mediante el proteosoma, de una longitud de 13 a
40-50 copias de HLA-B27 comparadas con, como máximo, dos copias 15 aminoácidos a péptidos de ocho a nueve aminoácidos. Por eso se
en el ser humano. Los efectos de esta sobreexpresión de alelos clase I en considera que es un «director molecular» que da forma a los péptidos
este modelo animal obligan a interpretar con cautela los datos de antes de cargarlos en las moléculas MHC clase I. La asociación a EA se
estos experimentos, ya que es posible que un trastorno parecido a la ha descrito y validado en varios estudios57,72. Como mínimo, se han
EA aparezca por mecanismos patógenos diferentes. descrito dos haplotipos ERAP1 asociados a EA, etiquetados por SNP no
Durante la presentación y el procesamiento del antígeno, la cadena sinónimos rs30187 y rs1005086051. Estos SNP solo se asocian a pacien-
pesada muy polimorfa del HLA-B27 forma enlaces no covalentes con tes HLA-B27+, lo que demuestra la interacción gen-gen entre ERAP1
la microglobulina β2, y este complejo se carga con un péptido antes y HLA-B2757. A pesar de este hallazgo, nuestro conocimiento sobre el
de su transporte a la superficie celular. El proceso muy ordenado de papel exacto de ERAP1 en la patogenia de la EA sigue siendo limitado.
ensamblaje HLA:péptido, que se realiza en el retículo endoplásmi La ERAP1 está presente en estado cerrado (activa enzimáticamente)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

co (RE), es más lento con HLA-B27 que con cualquier otra molécula o abierto (inactiva enzimáticamente). La cristalografía de rayos X
HLA67. La teoría de respuesta de proteína no plegada (UPR) propone comprobó que el principal SNP asociado a EA rs30187 (K528R) en
que el ensamblaje lento de los complejos HLA-B27 activa las vías de el ERAP1 se localiza en la región bisagra de la enzima que controla
estrés del RE que conducen a la secreción de IL-23 por los macrófagos. el cambio entre la conformación abierta y la cerrada. Los estudios
El apoyo a la teoría UPR es, de nuevo, más firme en las ratas trans- funcionales que comparan el peptidoma de unión del HLA-B27 de
génicas B27, pero también se ha observado en la membrana sinovial las líneas celulares que transportan variantes del ERAP1 demuestran
de los pacientes con EA68,69. Sin embargo, datos recientes de pacientes un aumento de la actividad enzimática conferida por el transporte de
con EA han mostrado escasos indicios de estrés en el RE en células la variante Lys528 que resulta del polimorfismo asociado al riesgo de
circulantes en los pacientes con EA70. EA rs3018773. Este incremento de actividad de la ERAP1 da lugar a
Después del transporte a la superficie celular, la microglobuli un aumento de la destrucción del epítopo peptídico, pero también
na β2 puede disociarse de la cadena pesada dejando una cadena pesada eleva la producción de algunos péptidos respecto a la variante Arg528
libre. Las cadenas pesadas libres pueden dimerizarse a continuación protectora74. Los complejos HLA: péptido alterados pueden tener un
para formar homodímeros de cadena pesada en la superficie celular. efecto acusado sobre la estabilidad de la superficie celular del HLA-B27,
Artículos recientes señalan que algunos subgrupos de linfocitos T y de con efectos simultáneos sobre la implicación de los linfocitos T auto-
linfocitos citolíticos (NK) pueden reconocer los homodímeros B27 rreactivos y los linfocitos T citolíticos.

Los polimorfismos de ERAP1 pueden contribuir a los tres modelos regulación de las respuestas de la IL-23 en la EA. Tampoco está clara
de actuación del HLA-B27 en la EA. Las tasas alteradas de recorte la procedencia de la mayor parte de la IL-23 en la EA.
de péptido mediado por la ERAP1 pueden conducir a la presenta- Los ensayos clínicos de agentes biológicos que bloquean a estas
ción en la superficie celular de péptidos anormales en el contexto del citocinas, independientemente de la fuente de la IL-23 y la IL-17,
HLA-B27. La actividad enzimática alterada puede alterar la velocidad han demostrado resultados divergentes. Los ensayos clínicos de fase III
de plegamiento de los complejos HLA-B27:péptido en el interior del del bloqueo de la IL-17 con el anticuerpo monoclonal de la IL-17
RE, contribuyendo así a la UPR y al estrés del RE. Recientemente se completamente humanizado, secukinumab, han demostrado los bene-
han observado variantes de la ERAP1 que alteran las concentraciones ficios clínicos de la inhibición de la IL-1780-82. Por el contrario, la
de cadenas pesadas libres en la superficie de la célula HLA-B2775. inhibición de la señalización IL-12/IL-23 a través del bloqueo de la
Ahora se sabe que las asociaciones del ERAP1 pueden dividirse en subunidad compartida de la IL-12/23 por el anticuerpo monoclonal
un efecto de SNP primario en rs30187 y en una asociación indepen- completamente humanizado, ustekinumab, no ha logrado las medidas
diente secundaria con rs10050860, que conserva la relevancia sobre el de valoración primarias en la EA83.
acondicionamiento de la señal primaria. Las personas homocigotas con
HLA-B27+ para las variantes protectoras de ambos SNP proporcionan Inmunidad de la mucosa y el microbioma
un riesgo de enfermedad de tres a cuatro veces menor que los porta- Durante muchos años se ha reconocido el solapamiento entre la
dores de HLA-B27 que heredan simultáneamente los alelos de riesgo. EA y la inflamación intestinal, de manera que un 5-10% de los
Significativamente, estas asociaciones no prevalecen en la enfermedad pacientes con EA desarrollan una EII diagnosticada clínicamente y
HLA-B27/HLA-B40 negativa76. otro 70% manifiestan inflamación intestinal subclínica 84. Además,
Después del ajuste respecto a la asociación del ERAP1, se han los pacientes con EA muestran un aumento de la permeabilidad
identificado también variantes en dos aminopeptidasas adicionales intestinal85. Los primeros estudios genéticos aportaron pruebas de
en el locus del cromosoma 5q15, el ERAP2 y la leucilcisteinilamino- susceptibilidades genéticas compartidas entre la EA y la EII, pero
peptidasa (LNPEP)51. La asociación al SNP principal en el ERAP2 las comparativas genéticas de enfermedad cruzadas facilitadas por el
sigue siendo apreciable en los casos HLA-B27-; no está claro si existe proyecto Immunochip han demostrado la magnitud del solapamiento
una asociación independiente entre LNPEP y EA. La aminopeptidasa ci genético86,87. De los genes con solapamiento, varios están en la vía de
tosólica NPEPPS en el cromosoma 17q21 es la cuarta aminopeptidasa señalización de la IL-23, como IL23R, IL12B, TYK2, JAK2 e IL27.
asociada a la enfermedad, implicada en el procesamiento del péptido Otros están implicados en la inmunidad de la mucosa, como TBX21,
antes del transporte de los sustratos al RE51. Al igual que el ERAP1, las RUNX3, EOMES, NKX2-3, ZMIZ1 e ICOSLG, mientras que
variantes con pérdida de función en el ERAP2 protegen de la EA. El otros desempeñan papeles en la percepción microbiana (GPR35,
alelo protector en rs2248374 produce transcritos de ERAP2 truncados GPR37 y GPR65).
que sufren una degradación mediada por interrupción, lo que dis- La IL-23 es un regulador importante de la salud de la mucosa y
minuye la expresión de la proteína completamente en los homocigotos actúa como mediadora de las respuestas antimicrobianas y en la pro-
y un 50% aproximadamente en los heterocigotos56. Está justificado tección contra bacterias extracelulares. Está notablemente aumentada
conocer mejor cómo actúa cada una de estas aminopeptidasas en la en el íleon terminal de los pacientes con EA88. Se ha planteado la
EA, pero la inhibición de la ERAP1 y de la ERAP2 puede ser, como hipótesis de que las respuestas de la IL-23 en la EA están exageradas
mínimo, una estrategia terapéutica atractiva en la EA. como resultado de la alteración del microbioma en el intestino de
la EA. El examen del microbioma en las biopsias de la mucosa y
Vía de señalización de la interleucina 23 en muestras fecales de pacientes con EA demuestra composiciones
singulares de la microflora intestinal en los pacientes con EA89. Las
La IL-23 señaliza a través del receptor de superficie celular formado por alteraciones del microbioma no indican necesariamente un mecanismo
una subunidad IL-23 específica (IL-23R) y una subunidad comparti- patogénico, ya que pueden ser una consecuencia de la enfermedad,
da con el IL-12R (IL-12RB1). La señalización de IL-23 es necesaria más que impulsoras. No obstante, al menos en estudios animales hay
para el desarrollo de células secretoras de IL-17 e IL-22. Como se ha una evidencia sólida de un papel causal para el microbioma en la
explicado antes, se han asociado a EA los polimorfismos en el IL23R, patogenia de la enfermedad. Las ratas transgénicas HLA-B27 expresan
y más recientemente algunos componentes retrógrados de la vía de múltiples copias del HLA-B27 humano, junto con una cadena ligera
señalización IL-23, JAK2 y Tyk2 y la subunidad IL-23 IL12B51,72. del MHC invariable, la microglobulina β2. Estos animales desarrollan
En circunstancias fisiológicas la IL-23, la IL-17 y la IL-22 regulan la una enfermedad tipo SpA, pero tanto la inflamación intestinal como la
homeostasis intestinal. La IL-23, la IL-23R y la IL-17 están aumentadas articular están reducidas en el entorno libre de gérmenes90,91. Recien-
en la EA. La inhibición de la IL-12/IL-23 o de la IL-17 con anticuerpos temente el estado de portador HLA-B27 influye sobre la microbiota
monoclonales, como ustekinumab o secukinumab, respectivamente, intestinal de ratas transgénicas HLA-B27 y en pacientes con EA92,93.
son terapias novedosas y prometedoras en la EA, con una eficacia Sin embargo, todavía no se ha mapeado por completo la interacción
parecida a los iTNF. precisa entre la genética del huésped, las respuestas inmunitarias y la
Los avances en el conocimiento de las células implicadas en la microbiota, y siguen sin estar claras sus influencias colectivas sobre la
señalización de la IL-23 en la EA han arrojado luz sobre nuevos sub- salud y la enfermedad.
grupos de células inmunitarias implicadas en la patogenia de la EA.
Hasta hace poco se creía que los linfocitos T CD4 eran el tipo celular Remodelación estructural y anquilosis
predominante implicado en las respuestas inmunitarias mediadas por la
IL-23. Sin embargo, estudios en ratones indicadores con proteína fluo- Una característica distintiva importante entre artritis seronegativas
rescente verde (GFP)-IL-23R revelaron que los linfocitos T CD4 son y seropositivas es que, a pesar de que la inflamación produce habi-
solo un componente pequeño de la familia de señalización de la IL-23. tualmente erosión, al menos al principio, en las fases más avanzadas
Otros tipos celulares en estos ratones expresan una concentración alta en ambos grupos de enfermedades se produce osteoproliferación en
de IL-23R, como linfocitos T γδ, macrófagos, células dendríticas y las enfermedades seronegativas. Hay pocos indicios directos en el ser
células parecidas a las inductoras de tejido linfático (LTi). Se han descrito humano de los procesos involucrados en la enfermedad osteoprolife-
varias células reactivas a la IL-23 «no clásicas», como linfocitos T γδ, rativa, dada la dificultad para obtener muestras de tejido apropiadas
linfocitos T CD4+ KIR3DL2+, mastocitos y neutrófilos71,77-79. Se para su análisis histopatológico. Por este motivo, la mayor parte de la
desconoce la jerarquía exacta de estos tipos de células, pero es razonable información disponible procede de estudios de imagen o en modelos
pensar que cada tipo celular tiene papeles específicos de tejido en la murinos de la enfermedad.

No hay duda de que la inflamación es un paso inicial crítico del Características del dolor de espalda
proceso osteoproliferativo. La proteína C reactiva (CRP) inicial es un TABLA
factor predictivo del cambio radiográfico futuro, y van en aumento 80.7
inflamatorio en la espondilitis anquilosante
los indicios de que la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF) y en la espondiloartritis axial
no impide por completo la formación ósea pero ralentiza conside- Inicio de los síntomas antes de los 45 años
rablemente la anquilosis94-96. Esto es particularmente evidente en
los pacientes que consiguen una remisión clínica de la actividad de Duración de los síntomas de más de 3 meses (dolor crónico)
la enfermedad. Se ha planteado que la inhibición del TNF libera la Localizado en la región lumbar
formación ósea impulsada por la vía Wnt debido al descenso de la
expresión del inhibidor Wnt DKK-197. Sin embargo, sería previsible Dolor de glúteos alternante
que esto acelerara la anquilosis en pacientes tratados con iTNF cuando, Despertar por dolor de espalda en la segunda mitad de la noche
de hecho, se observa lo contrario. Esto puede reflejar el efecto supresor
de la inhibición del TNF sobre la actividad de la enfermedad en los Rigidez matutina durante 30 min como mínimo
primeros estadios de la inflamación antes de la activación de las vías Inicio gradual de los síntomas
formadoras de hueso95,96.
Los valores de IL-17A y de IL-12/23p40 están elevados en el suero Mejoría con ejercicio
y en el líquido sinovial de los pacientes con EA. La IL-17A regula la Sin mejoría del dolor con reposo
expresión de la JAK2, que se expresa intensamente en el tejido óseo
de pacientes con EA, lo que puede promover la actividad osteoblás- Mejoría con antiinflamatorios no esteroideos
tica98. Los linfocitos T γδ que expresan IL-17A pueden promover la
diferenciación de los osteoblastos desde las células madre mesenquim-
tosas99. La IL-17A ha activado previamente la expresión de citocinas
proinflamatorias, como RANKL, y metaloproteinasas desde una amplia TABLA Rasgos característicos de la espondilitis
variedad de tipos celulares100. Este papel dual de la IL-17A sobre la 80.8 anquilosante
formación de hueso y las vías reabsortivas puede depender del medio
de citocinas extracelular y del estadio de la diferenciación de diferentes Dolor vertebral inflamatorio crónico
tipos celulares, pero sugiere la posibilidad de que la IL-17A puede ser Dolor torácico
una citocina diana que vincula la inflamación con la formación de
hueso nuevo. Dolor de glúteos alternante
El tratamiento crónico con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), Uveítis anterior aguda
sobre todo en los pacientes con elevación de reactantes de fase aguda,
ralentiza la formación de hueso nuevo101. Esto puede ser posible por la Sinovitis (predominio en las extremidades inferiores, asimétrica)
asociación conocida entre la EA y variantes genéticas en el PTGER457, Entesitis (talón y plantar)
que codifican un receptor para la prostaglandina E2 (PGE2). Esta
se produce en las entesis en respuesta al estrés físico, lo que impulsa la Sacroilitis radiográfica
producción de IL-23 y la formación ósea. Sin embargo, un estudio
Antecedente familiar de espondilitis anquilosante
más reciente del tratamiento crónico con AINE en comparación con
un tratamiento a demanda usando un diseño de estudio muy similar Enfermedad intestinal inflamatoria crónica
no pudo demostrar ningún beneficio para ralentizar la formación de
Psoriasis
hueso nuevo, incluso en pacientes con elevación de los reactantes de
fase aguda102.
Los estudios de RM de la columna y de las articulaciones SI
sugieren que la metaplasia grasa de la médula ósea es un paso inter- características inflamatorias que la distinguen del dolor de espalda
medio antes de la formación de hueso nuevo y que, una vez que se mecánico107-109 (tabla 80.7). El dolor de espalda es la característica
ha producido metaplasia grasa, puede formarse hueso nuevo103,104. más prevalente de la EA (tabla 80.8). En la práctica clínica a menudo
No se conocen bien los procesos celulares y moleculares involu- no se identifica bien el dolor de espalda inflamatorio (DEI)110. Los
crados, pero algunos estudios con modelos animales sugieren la cálculos del porcentaje de adultos con dolor de espalda crónico que
participación de las vías Wnt y de la proteína morfogenética ósea tienen DEI oscilan entre el 2,3 y casi el 25%111-113. A los 10 años
(BMP), que son las vías anabólicas óseas principales en los animales la probabilidad de los pacientes con DEI de tener espondiloartritis
vertebrados105. Estas pueden ser objetivos terapéuticos útiles para era del 30%, mientras que la resolución del DEI sucedía en el 43%.
disminuir la tasa de anquilosis en la EA, pero se pueden necesitar Los factores predictivos más importantes para la progresión del DEI
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

fármacos que actúen específicamente sobre la formación ósea cau- a espondiloartritis eran uveítis, sexo masculino y antecedentes fami-
sada por la inflamación para evitar una osteoporosis generalizada liares de espondiloartritis111.
como efecto secundario. El dolor se percibe principalmente en la profundidad de la región
En los últimos años se ha relacionado la nogina y la esclerostina glútea y es sordo, difícil de localizar y de inicio gradual. Puede ser inten-
con esta enfermedad, y pueden contribuir a la neoformación ósea en so en esta fase inicial de la enfermedad; se localiza en las articulacio
pacientes con EA106. nes SI, pero a veces se irradia a la cresta iliaca o a la región del trocánter
mayor o desciende por la cara posterior del muslo. La irradiación del
Manifestaciones clínicas dolor glúteo puede apuntar a la compresión de una raíz del nervio
ciático. El dolor glúteo alterna habitualmente entre un lado y el otro.
Manifestaciones esqueléticas La tos, el estornudo u otras maniobras que causan una torsión brusca
de la espalda pueden acentuar el dolor. Aunque suele ser intermitente
Dolor y rigidez lumbares o unilateral al principio, después de unos meses suele volverse persis-
El dolor de espalda es un síntoma muy frecuente, presente hasta tente y bilateral, y la región lumbar baja se vuelve rígida y dolorosa. El
en un 80% de la población general. Por este motivo, es importan- dolor se asocia a una sensación de rigidez lumbar que empeora por la
te tener presente que el dolor de espalda en la EA/SpA axial tiene mañana y puede despertar al paciente del sueño, en especial durante la

segunda mitad de la noche. Muchos pacientes no distinguen entre dolor retrasa el tratamiento, pueden producirse sinequias posteriores y glau-
y rigidez lumbar. La rigidez matutina puede durar hasta 3 h. Tanto la coma. La mayoría de las crisis remiten en 4-8 semanas sin secuelas si se
rigidez como el dolor tienden a mejorar con una ducha caliente, un inicia pronto el tratamiento. La UAA es más frecuente en los pacientes
programa de ejercicio o actividad física; no mejoran con reposo. El con EA B27+ que en los B27-115. Los familiares con UAA pueden
cansancio, como consecuencia del dolor y de la rigidez lumbar crónicos, tener un riesgo más alto de EA. La incidencia calculada de UAA en un
puede ser un problema importante y acentuarse por trastornos del estudio de una familia suiza era de 89 crisis/1.000 pacientes-año en los
sueño causados por estos síntomas. pacientes con EA, pero solo de 8/1.000 personas-año en los familiares
B27+ sanos116. Hasta el 70% de los pacientes con UAA B27+ tienen
Dolor torácico SpA axial (según los criterios de la ASAS)117,118.
Con la afectación subsiguiente de la columna dorsal (incluyendo las
articulaciones costovertebrales y costotransversas) y la presencia de Enfermedad cardiovascular
entesitis en las articulaciones costoesternal y manubrioesternal, los Puede ser asintomática u ocasionar problemas considerables. Las
pacientes pueden experimentar dolor torácico acentuado al toser o manifestaciones de la afectación cardiaca son aortitis ascendente,
estornudar; en ocasiones se define como «pleurítico». Sin embargo, el insuficiencia de la válvula aórtica, arritmias, cardiomegalia y pericar-
dolor torácico en la región esternal puede ser también una manifes- ditis. En circunstancias infrecuentes la aortitis puede preceder a otras
tación precoz de la enfermedad. El dolor torácico, además del DEI, manifestaciones de la EA. Se ha detectado insuficiencia aórtica en
tiene valor diagnóstico (sensibilidad del 48% y especificidad del el 3,5% de los pacientes que habían sufrido la enfermedad durante
93%) 113. El dolor torácico se asocia a menudo a dolor a la pal- 15 años y en el 10% después de 30 años119. Las causas principales de
pación de las articulaciones costoesternales. Puede detectarse una la insuficiencia aórtica son inflamación y dilatación de la aorta. La
disminución de leve a moderada de la expansión torácica en la fase frecuencia de arritmias aumenta con el paso del tiempo, y están pre-
inicial de la EA. El dolor torácico es relativamente frecuente en los sentes en el 2,7% de los pacientes con una duración de la enfermedad
familiares HLA-B27+, incluso en ausencia de indicios radiográficos de 15 años y en el 8,5% después de 30 años119. Tanto la insuficiencia
de sacroilitis114. aórtica como las arritmias son el doble de frecuentes en pacientes con
artritis periférica. La prevalencia de infarto de miocardio es alta en los
Dolor a la palpación pacientes con EA (4,4%) en comparación con la población general
El extraarticular en algunas regiones es un síntoma notorio en algunos (1,2%)47. Se han comunicado algunos casos de EA con una arteritis
pacientes. Estas lesiones están causadas por entesitis. Las zonas dolo- de Takayasu simultánea120.
rosas a la palpación más frecuentes son las uniones costoesternales,
las apófisis espinosas, las crestas iliacas, los trocánteres mayores, las Neumopatía
tuberosidades isquiáticas y tibiales y los talones (tendinitis aquílea o La afectación pulmonar es una manifestación poco frecuente y tardía de
fascitis plantar). En las radiografías pueden observarse espolones óseos la EA. Se caracteriza por fibrosis lentamente progresiva de los lóbulos
en estas zonas. pulmonares superiores y aparece por término medio dos décadas des-
pués del inicio de la EA. Los pacientes pueden tener tos, disnea y en
Articulaciones ocasiones hemoptisis121.
Las de las cinturas o «raíces» de las extremidades (caderas y hombros) La tomografía computarizada (TC) de alta resolución puede ser útil
son las articulaciones periféricas afectadas con más frecuencia en la EA, para detectar una neumopatía intersticial en los pacientes con síntomas
y el dolor en estas regiones es el síntoma inicial hasta en el 15% de los respiratorios, pero las radiografías de tórax son normales122,123.
pacientes. La afectación del hombro, pero sobre todo la de la cadera, La ventilación pulmonar está conservada habitualmente; un incre-
puede causar una discapacidad física considerable. La enfermedad mento de la contribución diafragmática ayuda a compensar la rigidez
coexistente en la columna lumbar contribuye mucho a la discapacidad de de la pared torácica debida a la afectación de las articulaciones torácicas
las extremidades inferiores. Las caderas y los hombros están afectados por el proceso inflamatorio. Pueden disminuir moderadamente la
en alguna fase de la enfermedad hasta en el 35% de los pacientes. La capacidad vital y la capacidad pulmonar total como consecuencia
afectación de la cadera es relativamente más frecuente como manifes- de la restricción de la movilidad de la pared torácica, pero el volu-
tación inicial si la enfermedad empieza en la infancia (EA juvenil). En men residual y la capacidad funcional residual están habitualmente
niños de 8 a 10 años la afectación de la cadera como manifestación aumentados.
de la EA juvenil es el tipo más frecuente de artritis crónica. Estos
Afectación neurológica
niños con afectación de la cadera son en su mayoría HLA-B27+ y no
presentan anticuerpos antinucleares. La EA puede afectar también Las complicaciones neurológicas de la EA pueden estar causadas por
a la articulación de la rodilla, a menudo con derrame intermitente. fracturas vertebrales, inestabilidad, compresión o inflamación. Los
La articulación temporomandibular está afectada en el 10% de los accidentes de tráfico o los traumatismos leves pueden causar fracturas
pacientes aproximadamente. de una columna vertebral osteoporótica vulnerable 124. Los niveles
afectados con más frecuencia son C5-C6 o C6-C7.
Manifestaciones extramusculoesqueléticas Igual que en la AR, la EA puede producir subluxación atlanto
axoidea, atlantooccipital y superior del axis como consecuencia de la
Los síntomas inespecíficos, como cansancio, pérdida de peso y febrí- inestabilidad ocasionada por el proceso inflamatorio. La subluxación
cula, son frecuentes. Otras manifestaciones extraesqueléticas son más atlantoaxoidea anterior espontánea es una complicación notable en el
localizadas. 2% de los pacientes y puede causar o no signos de compresión medular
espinal125.
Enfermedad ocular Las causas no traumáticas de complicaciones neurológicas ocasiona-
La UAA o iridociclitis es la manifestación extraarticular más frecuente das por compresión son osificación del ligamento longitudinal posterior
de la EA, presente en el 25-30% de los pacientes en algún momento (que puede llevar a mielopatía compresiva), lesiones destructivas del
durante la enfermedad. No existe una relación clara entre la actividad disco intervertebral y estenosis vertebral.
de la artropatía y esta manifestación extraarticular. Por lo general, el El síndrome de la cola de caballo es una complicación infrecuente
inicio de la inflamación ocular es agudo y habitualmente unilateral, pero grave de la EA de larga evolución. Afecta a las raíces nerviosas
pero las crisis pueden alternar. El ojo está rojo y duele, con deterioro lumbosacras y ocasiona dolor y pérdida de sensibilidad, pero con
visual. Puede haber fotofobia y lagrimeo. Si no se trata el ojo, o si se frecuencia se asocia a síntomas urinarios y digestivos. Es habitual un

inicio gradual de incontinencia urinaria y fecal, impotencia, anestesia gradual de dolor de espalda inflamatorio crónico son muy sugestivos
en «silla de montar» y en ocasiones abolición de los reflejos del tobillo. de EA. La expansión torácica debe medirse en inspiración máxima des-
Los síntomas motores, si están presentes, suelen ser leves. La TC y la pués de una espiración forzada máxima a la altura del cuarto espacio
RM permiten un diagnóstico correcto no invasivo de esta complicación intercostal en los hombres y justo debajo de las mamas a la altura
de la EA126. La aracnoiditis y las adherencias aracnoideas pueden ser xifoesternal en las mujeres.
importantes en la patogenia.

Afectación renal Entesitis

Las complicaciones renales pueden ser frecuentes en los pacientes La exploración de tuberosidades isquiáticas, trocánteres mayores, apó-
con EA127. La nefropatía por inmunoglobulina A ocurre en muchos fisis espinosas, uniones costocondrales y manubrioesternales, inserción
pacientes con EA. Estos pacientes tienen a menudo una concentración del supraespinoso y crestas iliacas puede determinar la presencia de
sérica alta de IgA (93%) y afectación renal (27%) al inicio128. Puede entesitis. El dolor del talón, sobre todo al levantarse de la cama, es
haber microhematuria y proteinuria hasta en el 35% de los casos. No una manifestación característica de entesitis del tendón de Aquiles y
está clara la importancia de estos hallazgos en relación con un deterioro de fascitis plantar.
futuro de la función renal129. La amiloidosis (secundaria) es una com-
plicación poco frecuente130. Sacroilitis
Osteoporosis La presión directa sobre las articulaciones SI puede provocar dolor,
En las fases iniciales de la EA ya es posible apreciar una disminución igual que otras maniobras especiales, aunque estas últimas carecen de
de la densidad mineral ósea (DMO). Se menciona en más del 50% de especificidad y sensibilidad. Estos signos pueden ser negativos también
los pacientes con una enfermedad de menos de 10 años de duración. en la fase inicial o volverse negativos en las fases avanzadas cuando la
La prevalencia global de la osteoporosis es aproximadamente del inflamación pasa a fibrosis o a anquilosis ósea.
15%131,132. Las deformidades osteoporóticas de la columna dorsal
contribuyen notablemente a la postura anómala, en especial a la Postura
hipercifosis fija133. Los daños en la columna cervical y lumbar aso-
ciados a la enfermedad, el acuñamiento dorsal y la actividad de la En el transcurso de la enfermedad el paciente puede perder su postura
enfermedad determinan la hipercifosis en la EA134. El incremento normal. La afectación de la columna cervical se manifiesta por dolor
de la distancia occipucio-pared se asocia a fracturas vertebrales. La y disminución de la movilidad cervical. El médico puede detectar
prevalencia de fracturas vertebrales osteoporóticas sintomáticas está una inclinación del cuello hacia delante con el paciente levantado e
aumentada en la EA135. Las complicaciones neurológicas son bastante intentando apoyar el occipucio contra la pared.
frecuentes, incluso después de un traumatismo banal136. Es difícil En pacientes con enfermedad grave, tras una progresión de muchos
realizar una valoración adecuada de la densidad ósea de la columna años, toda la columna vertebral se vuelve cada vez más rígida, con
vertebral en presencia de sindesmofitos, ya que pueden provocar pérdida de la postura normal por la pérdida gradual de la lordosis
valores falsos altos de la DMO. lumbar y la aparición de cifosis torácica133,134. El abdomen se vuelve
protuberante y la respiración, principalmente diafragmática. Estas
Exploración física deformidades habituales suelen evolucionar después de unos 10 años
o más de sufrir la enfermedad (v. e-fig. 80.1).
Movilidad vertebral
Pruebas analíticas
Para conseguir un diagnóstico temprano, el médico debe completar
una exploración física meticulosa. Al explorar la columna verte- En general, los análisis de sangre habituales no son útiles para el
bral, puede haber cierto grado de disminución de la movilidad de diagnóstico de EA. La elevación de los valores de calprotectina fecal
la columna lumbar al realizar la flexión hacia delante, la hiperexten- puede sugerir una EII asociada en el contexto clínico adecuado141
sión o la flexión lateral. La pérdida temprana de la lordosis lumbar y tiene una especificidad y una sensibilidad superiores al 90%142.
fisiológica es a menudo el primer signo y se detecta con facilidad en Una velocidad de sedimentación globular o una CRP normales no
la inspección. descartan enfermedad activa, aunque la CRP se correlaciona con la
La prueba de Schober (o sus modificaciones) es útil para detectar la actividad de la enfermedad mencionada por el paciente (Bath Anky-
disminución de la flexión hacia delante de la columna lumbar, aunque losing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]) y una CRP
habitualmente es normal en las fases iniciales de la enfermedad. Con elevada se asocia a mejor respuesta al tratamiento143. Ni la velocidad de
el paciente levantado, se realiza una marca con un rotulador en la piel sedimentación globular ni la CRP sirven para valorar la actividad
sobre la quinta apófisis espinosa lumbar (habitualmente a la altura de de la enfermedad144. Puede haber una anemia normocrómica leve
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

la espina iliaca posterosuperior u «hoyuelo de Venus») y otra marca en el 15% de los pacientes. La fosfatasa alcalina sérica (procedente
10 cm por encima en la línea media. Después se pide al paciente que principalmente del hueso) está elevada en algunos pacientes, pero sin
se incline hacia delante al máximo sin doblar las rodillas. Si la dis- relación con la actividad o la duración de la enfermedad. Es frecuente
tancia entre ambas marcas es menor de 15 cm, existe una disminución cierto grado de elevación de la IgA sérica en la EA. Su concentración
de la movilidad de la columna lumbar. También puede reducirse la se correlaciona con los reactantes de fase aguda. La enfermedad activa
flexión lateral, y la rotación vertebral puede provocar dolor. Los valores se asocia a una concentración baja de lípidos, en especial del colesterol
normales para la flexión vertebral anterior y lateral deben corregirse en lipoproteínas de alta densidad, lo que provoca un lipidograma
para la edad y el sexo137,138. más aterógeno145.

Expansión torácica Pruebas de imagen

Disminuye de ligera a moderadamente a menudo en las fases iniciales Radiografía simple
de la EA. Los valores normales dependen del sexo y de la edad y hay
una coincidencia entre los normales y los de los pacientes con EA139,140. Los cambios radiográficos característicos de EA se localizan prin-
Valores por debajo de 5 cm en las personas jóvenes con un inicio cipalmente en el esqueleto axial, en especial en las articulaciones

• e-Fig. 80.1 (A) La línea roja señala la anquilosis de los huesos pélvicos, la columna y la pared torácica que
causan una postura anómala y un vientre sobresaliente de un hombre con espondilitis anquilosante grave de
larga evolución. (B) Mirada hacia abajo debida a hipercifosis de la columna anquilosada en un paciente con
espondilitis anquilosante grave de larga evolución. (Con autorización de: C. Spinelli out of Schmied, Baumberger,
Morbus Bechterew, Der entzündliche Wirbelsäulen-Rheumatismus 3.Ed.2003 © Elsevier GmbH, Urban & Fischer.)

SI, discovertebrales, apofisarias, costovertebrales y costotransversas. vertebrales, visible en las radiografías. La reparación tisular provoca
Evolucionan durante muchos años y los hallazgos más tempranos, una «cuadratura» de los cuerpos vertebrales y esclerosis ósea reactiva,
sistemáticos y característicos se observan en las articulaciones SI. lo que constituye la lesión de Romanus observada en las radiografías.
Los hallazgos radiográficos de sacroilitis consisten en borrosidad La osificación gradual del anillo fibroso puede causar un «puente»
de la lámina ósea subcondral, seguida de erosiones y esclerosis óseo completo entre las vértebras147. La anquilosis concomitante
del hueso adyacente. Los cambios en la porción sinovial de la es frecuente en las articulaciones apofisarias, con osificación de los
articulación (es decir, el tercio inferior) se deben principalmente a ligamentos adyacentes. En algunos pacientes esto puede ocasionar
osteítis inflamatoria del hueso subcondral adyacente146. El avance una fusión completa de la columna vertebral (columna en «caña de
de las erosiones en el hueso subcondral puede ocasionar un ensan- bambú»).
chamiento aparente del espacio articular SI. Con el tiempo se La afectación de la cadera puede causar pinzamiento concéntrico
producen fibrosis gradual, calcificación, formación de puentes del espacio articular, irregularidad del hueso subcondral con esclerosis
interóseos y anquilosis ósea. Es práctico graduar la sacroilitis subcondral, formación de osteofitos en el borde exterior de la superficie
radiográfica aplicando los criterios de Nueva York modificados articular y, con el paso del tiempo, anquilosis ósea.
(fig. 80.2; v. tabla 80.3). Existen varios sistemas de puntuación homologados para cuantificar
Con frecuencia se ven erosiones óseas y osteítis («desflecamiento») el daño estructural en la EA148-150. El Bath Ankylosing Spondylitis
en zonas de inserción de tendones y ligamentos en el hueso, sobre Radiology Index (BASRI) contiene puntuaciones para la columna
todo en el calcáneo, las tuberosidades isquiáticas, la cresta iliaca, los cervical y lumbar y para las articulaciones SI y de la cadera. El Stoke
trocánteres femorales, la inserción del supraespinoso y las apófisis Ankylosing Spondylitis Spine Score (SASSS) solo evalúa la columna
espinosas vertebrales. En la fase inicial de la evolución de los sindes- lumbar; el SASSS modificado evalúa la columna lumbar y cervical
mofitos hay inflamación en las capas superficiales del anillo fibroso, anterior. Estos métodos de puntuación son más apropiados para los
lo que provoca erosión de los ángulos adyacentes de los cuerpos ensayos clínicos y los estudios de observación.

• Fig. 80.2 Radiografías pélvicas de las articulaciones sacroiliacas graduadas para sacroilitis según los criterios de
Nueva York modificados. (A) Articulaciones normales (Grado 0). (B) Leve borramiento de los márgenes corticales
del tercio inferior de cada articulación (Grado 1). (C) Erosión y esclerosis de cada articulación, indicativas de
sacroilitis bilateral definida (Grado 2). (D) Erosión extensa con pseudoensanchamiento de cada articulación, de
manera que los márgenes articulares dejan de ser claramente visibles (Grado 3). (E) Anquilosis articular, que es
completa en la articulación izquierda y parcial en la articulación derecha (Grado 4).

Tomografía computarizada y resonancia RM es muy sensible a los cambios y en la actualidad se considera un

componente esencial de los ensayos clínicos. Las puntuaciones de la
magnética inflamación en la RM se correlacionan bien con la CRP, pero solo
La TC puede detectar anomalías óseas, como esclerosis y erosión, débilmente con los síntomas en los pacientes con EA. Los indicios
antes que con la radiografía simple, pero su uso está limitado por la muestran una asociación entre inflamación en la RM y aparición
exposición a la radiación, y no detecta cambios en partes blandas ni en el futuro de cambios estructurales en las radiografías en ambas
en la médula ósea cuando aparecen las características lesiones iniciales articulaciones SI y en la columna 6,104,158-161. La resolución de la
de la sacroilitis. Se han desarrollado técnicas de baja radiación para inflamación, sobre todo con iTNF, se asocia a aparición de meta-
obtener imágenes de las articulaciones SI que irán sustituyendo plasia grasa en las articulaciones SI y en la columna vertebral162,163.
gradualmente a las radiografías simples151. La TC de baja radiación La histopatología de esta lesión sigue siendo confusa, pero puede
de la columna también puede mostrarse útil para valorar la pro- ser un tejido intermediario importante asociado a la aparición de
gresión de la enfermedad mediante una valoración más precisa de anquilosis164,165. Los indicios señalan que las lesiones inflamatorias
la formación de hueso nuevo que con las radiografías simples152. sin signos de metaplasia grasa concomitante pueden desaparecer por
Las secuencias de RM usadas en la práctica habitual para obtener completo sin secuelas si se administra un tratamiento antiinflamatorio
imágenes de la articulación SI pueden detectar sacroilitis, al menos efectivo166,167. Por el contrario, las lesiones inflamatorias que ya
en el 50% de los pacientes con EA/SpA axial-nr153. Estas secuencias presentan metaplasia grasa pueden tener más riesgo de formación de
incluyen técnicas de saturación de grasa, como las secuencias de hueso nuevo, incluso si desaparece la inflamación con tratamiento.
pulsos de radiofrecuencia para neutralizar la señal de la grasa (STIR), Por esta razón, se ha propuesto el concepto de una ventana de opor-
muy sensibles para detectar el edema de la médula ósea, hallazgo tunidad para el tratamiento con antiinflamatorios, pero precisa una
frecuente en la EA/SpA axial (fig. 80.3). La secuencia potenciada en evaluación adicional con estudios prospectivos167.
T1 (T1W) permite detectar erosiones y metaplasia grasa, que pueden
aparecer pronto en la enfermedad y se asocian a resolución de la Diagnóstico
inflamación (v. e-figs. 80.2 y 80.3). La RM diagnóstica debe incluir
ambas secuencias, mientras que el papel del realce con gadolinio sigue Las manifestaciones clínicas de la EA aparecen por lo general al final
siendo confuso por su coste considerable y por el tiempo prolongado de la adolescencia o al inicio de la edad adulta; es excepcional que
de imagen, que algunos pacientes tienen dificultades para soportar. empiecen en adultos mayores de 40 años24. El diagnóstico de EA en la
Además, no parece que mejore la exactitud diagnóstica frente a las fase inicial de la enfermedad depende principalmente de una anamnesis
imágenes convencionales154. y una exploración física meticulosas. Dos características de la anamne
La inflamación vertebral solo puede verse mediante RM, habitual- sis son cruciales: 1) la presencia de dolor inflamatorio y rigidez lumbar, y
mente como edema de la médula ósea en las vértebras en los ángulos 2) un antecedente familiar de EA. El dolor torácico puede apoyar el
vertebrales anteriores y posteriores y alrededor del disco interverte diagnóstico113,114.
bral (fig. 80.4). Los elementos laterales y posteriores, como las La lumbalgia tiene características «inflamatorias en la EA»
articulaciones costovertebrales y costotransversas, las articulaciones (v. tabla 80.7). Un antecedente familiar aumenta la probabilidad de EA
facetarias, los pedículos y los ligamentos vertebrales, pueden presentar previa a la prueba del 0,1% en una persona de la población general al
también lesiones inflamatorias (v. e-fig. 80.4)155. La resolución de la 10% aproximadamente en un familiar de primer grado de un paciente
inflamación se asocia a metaplasia grasa en estas mismas localizaciones con EA24. La probabilidad de que un familiar de primer grado con
(v. fig. 80.4). La RM y la ecografía pueden ser útiles para evaluar una un antecedente familiar de EA tenga EA se incrementa del 10 hasta
entesitis, como la tendinitis del Aquiles y el dolor en el talón. Se casi el 50% si este familiar tiene dolor de espalda inflamatorio. Por el
han establecido definiciones para evaluar las entesitis mediante eco- contrario, la probabilidad de que una persona con dolor de espalda
grafía156,157. La cuantificación de la inflamación vertebral mediante inflamatorio (sin otras indicaciones inflamatorias) pero sin antecedente
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• Fig. 80.3 Imágenes de resonancia magnética potenciadas en T1 (A) y con secuencia de STIR (B) de un joven
de 23 años con dolor de espalda inflamatorio y radiografía pélvica dudosa en las que se observan: (A), edema de
médula ósea en el iliaco izquierdo y en el sacro; (B), inflamación capsular; (C), inflamación del espacio articular;
(D), erosión difusa del iliaco izquierdo con ensanchamiento del espacio articular, y (E), lesión grasa.

• e-Fig. 80.2 Resonancia magnética de las articulaciones sacroiliacas que muestra la erosión del hueso iliaco
derecho. (A) Secuencia potenciada en T1. La flecha señala la erosión iliaca derecha, con pérdida de hueso cortical
en su localización prevista, y la pérdida de matriz ósea adyacente. (B) Secuencia de recuperación de inversión
short tau (STIR). La flecha indica la señal brillante que señala inflamación en el foco de la erosión.
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• e-Fig. 80.3 Resonancia magnética de las articulaciones sacroiliacas que muestra metaplasia grasa.
(A) Secuencia potenciada en T1. Las flechas indican la señal brillante en la médula ósea del sacro que muestra la
metaplasia grasa. (B) Secuencia de recuperación de inversión short tau (STIR). El barrido no destaca nada notorio,
lo que se traduce en una ausencia de focos de inflamación. La metaplasia grasa se desarrolla normalmente una
vez resuelta la inflamación.

• e-Fig. 80.4 Resonancia magnética de la columna que muestra edema de la médula ósea en la porción lateral
de la columna, donde se evidencian los cuerpos vertebrales, los pedículos y las apófisis facetarias. (A) Secuencia
potenciada en T1. Las flechas apuntan hacia zonas de los cuerpos vertebrales donde se evidencia pérdida de
señal de la grasa de la médula ósea. (B) Secuencia de recuperación de inversión short tau (STIR). Las flechas
continuas señalan el edema de la médula en los ángulos vertebrales anteriores que se corresponden con zonas
de pérdida de señal de la grasa medular en la secuencia potenciada en T1. Las flechas discontinuas señalan el
edema medular de la placa terminal vertebral. Las flechas curvas muestran el edema de las apófisis facetarias.

familiar de EA tenga EA, sube del 0,1% a solo el 1%. El diagnóstico de En la mayoría de los pacientes adultos puede establecerse un diag-
EA se confirma normalmente por indicios radiográficos de sacroilitis nóstico clínico de EA sin la prueba del HLA-B27. Esta valoración
bilateral. La proyección anteroposterior (AP) de la pelvis es adecuada no suele tener un valor adicional en la enfermedad consolidada o
habitualmente para realizar el diagnóstico. Una dificultad importante como medida de cribado172. Sin embargo, en los pacientes jóvenes
para el diagnóstico precoz radiográfico es la anatomía compleja de la con dolor de espalda crónico inflamatorio una prueba de HLA-B27
articulación. La porción condral, que es la región afectada principal- positiva aumenta la probabilidad de EA, en especial si las pruebas de
mente al inicio de la enfermedad, es convexa en sentido anteroinferior imagen de las articulaciones SI no aportan resultados concluyentes. En
en el tercio anterior de la articulación. Además, la cavidad articular este contexto la RM puede ayudar a diagnosticar a los pacientes con
es oblicua, con la cara posterior medial y la cara anterior lateral. Esto espondiloartritis153,173.
dificulta la interpretación de los cambios subcondrales iniciales median- Se ha propuesto un enfoque basado en las probabilidades previas
te una proyección AP convencional. El gas intestinal superpuesto y a la prueba y en los cocientes de verosimilitudes para diagnosticar la
los tejidos blandos dificultan todavía más la detección de anomalías. enfermedad en una fase inicial con predominio de manifestaciones
La detección fiable de sacroilitis radiográfica resulta difícil, incluso axiales antes de los indicios convincentes de sacroilitis radiográ
para los expertos, aunque estén bien formados y tengan una amplia fica108. La mayoría de los pacientes con diagnóstico clínico de SpA
experiencia168,169. axial-nr tienen indicios en la RM de EA/SpA axial153, y el grado de
Pocos indicios apoyan el uso de proyecciones específicas de la arti- edema óseo en la RM predice la aparición de sacroilitis radiográfica
culación SI si la proyección AP de la pelvis es contradictoria. La RM en el seguimiento6. Por consiguiente, la RM es en la actualidad un
de la pelvis es una opción más útil que una radiografía adicional. Este criterio de imagen aceptable para diagnosticar la EA/SpA axial y
proceso está avalado por las recomendaciones de la European League resulta especialmente útil cuando la anamnesis apunta a un dolor
Against Rheumatism (EULAR) para el uso de modalidades de imagen de espalda inflamatorio, la radiografía pélvica es normal o dudosa y
en el diagnóstico y el tratamiento de la espondiloartritis en la práctica el paciente es HLA-B27+ o tiene un antecedente familiar de EA. La
clínica y también por la European Society of Musculoskeletal Radiology RM en estas circunstancias debe incluir secuencias T1W y STIR de la
(ESSR) Arthritis Subcommittee170,171. articulación SI. La imagen se obtiene en el plano frontal oblicuo con

• Fig. 80.4 Resonancia magnética de la columna que muestra edema de médula ósea y metaplasia grasa en
los cuerpos vertebrales de la columna. (A) Secuencia potenciada en T1. Las flechas señalan los ángulos verte-
brales y adyacentes a las placas terminales vertebrales, donde el aumento de la señal denota metaplasia grasa.
(B) Secuencia de recuperación inversa short tau (STIR). Las flechas señalan el edema de la médula ósea en los
ángulos vertebrales anteriores y adyacentes a las placas terminales vertebrales.

cortes consecutivos paralelos a la superficie posterior del sacro para La ASAS ha propuesto una definición de consenso de una RM posi-
apreciar de manera adecuada la porción condral de la articulación tiva de la columna para clasificar la enfermedad y exige la presencia de
(v. e-fig. 80.5). Las imágenes en el plano axial pueden mostrar mejor tres o más lesiones inflamatorias en las vértebras, y cada una debe estar
la porción ligamentosa, pero no se ha demostrado que aumente la presente en dos o más cortes sagitales consecutivos182. Sin embargo, la
utilidad diagnóstica. El realce con gadolinio puede ser útil para mos- incorporación de la RM de columna como criterio de imagen de los
trar lesiones como sinovitis y capsulitis, pero estas aparecen a menudo criterios de clasificación de la ASAS en la SpA axial solo condujo a un
simultáneamente con edema de la médula ósea subcondral, por lo que aumento del 1-2% en el porcentaje de pacientes clasificados como EA/
no mejora la utilidad diagnóstica154. El edema de la médula ósea en el SpA axial y, por tanto, no se recomienda183.
hueso subcondral se detecta en secuencias con supresión grasa, como En el otro extremo de la escala de edad, la EA de inicio juvenil no es
STIR, y es la lesión más frecuente en la fase inicial de la enfermedad. infrecuente en los pacientes jóvenes. Estos pacientes tienden a presentar
Se ha propuesto una definición de RM positiva consensuada median- entesitis y artritis periférica, que pueden ser graves e incapacitantes.
te la Assessment for Ankylosing Spondylitis/Outcome Measures in Las radiografías de las articulaciones SI son particularmente difíciles
Rheumatology (ASAS/OMERACT), que afirma que, para considerar de interpretar en los niños, especialmente el hueso cortical sacro, y
la RM positiva para EA/SpA axial (v. e-fig. 80.6), es suficiente un pueden generar un número importante de diagnósticos erróneos de la
solo corte frontal que muestre con claridad la presencia de edema de enfermedad184. Las imágenes de RM de las articulaciones SI han de
la médula ósea en varias localizaciones174. Una lesión única debe ser realizarse de la misma manera que en los adultos, y los indicios indican
evidente en dos cortes consecutivos para considerar la RM positiva que el refuerzo de contraste no incrementa la precisión diagnóstica
para SpA. La designación de RM positiva mediante esta definición frente al uso de técnicas de supresión grasa185,186.
puede realizarse con más fiabilidad que la sacroilitis radiográfica175.
La finalidad de esta definición consiste en clasificar la enfermedad una
vez establecido el diagnóstico por un reumatólogo y no se ha de usar Espondilitis anquilosante en hombres
para la asignación diagnóstica, ya que puede haber diagnósticos falsos y mujeres
positivos hasta en el 40% de las personas sin EA/SpA axial o incluso
con dolor de espalda176,177. Clínicamente la EA es más frecuente en los hombres según los
La valoración de las lesiones estructurales, especialmente de las criterios de Nueva York modificados, con una proporción de 2:1 a
erosiones, puede mejorar la detección de la EA/SpA axial153,178. La 3:1 aproximadamente. Por el contrario, los estudios de pacientes
metaplasia grasa puede ser útil para el diagnóstico si está adyacente al con EA/ SpA axial-nr muestran con frecuencia un predominio
hueso subcondral, tiene un borde nítido y produce una hiperintensidad femenino187. Una explicación probable puede ser que la posibilidad
homogénea en T1 (v. e-fig. 80.3). Sin embargo, es infrecuente la meta- de cambios estructurales sea más baja en las mujeres. Otra puede
plasia grasa aislada, y a menudo se asocia a otras lesiones estructurales y ser la falta de especificidad de los criterios de clasificación de la
a edema de la médula ósea179. Un principio fundamental para evaluar ASAS13. Esto provocaría la inclusión de falsos positivos de pacientes
las imágenes de RM es la evaluación simultánea de las secuencias T1W femeninas que cumplen los criterios, pero que en realidad no tienen
y STIR, ya que ambas proporcionan con frecuencia información que SpA axial. Por supuesto, ambas posibilidades no son mutuamente
refuerza la confianza en la certeza diagnóstica global. Por ejemplo, un excluyentes.
edema mínimo de la médula ósea puede no ser por sí mismo definitivo Se cree que la expresión de la enfermedad mediante los criterios
de EA/SpA axial, pero si la secuencia T1W muestra también una de Nueva York es diferente en hombres y en mujeres. Un estudio de
erosión o una zona de metaplasia grasa, la suma de la evaluación de casos y controles comparó a 35 pacientes femeninas con 70 pacientes
la RM puede ser definitiva para EA/SpA axial. La importancia de la masculinos como controles y no halló diferencias en los síntomas verte-
interpretación contextual simultánea de las RM que pueden demostrar brales, la expansión torácica, la artritis periférica, las manifestaciones
características de inflamación, así como lesiones estructurales, es un extraarticulares o el resultado funcional. Sin embargo, los hombres
concepto crucial para la evaluación diagnóstica y para la aplicación de con EA tenían con más frecuencia que las mujeres cambios vertebra
la definición de la ASAS de una RM positiva para clasificar la enfer- les radiográficos y afectación de la articulación de la cadera. Se mantiene
medad180. Hay que interpretar con precaución las lesiones pequeñas la controversia, pero por término medio la enfermedad parece ser más
de edema de la médula ósea presentes solamente en uno o dos cortes grave en los hombres188,189.
semicoronales, especialmente en la porción posteroinferior de la arti- Las mujeres con EA tienen una fertilidad normal190. La mayoría
culación SI, donde los ligamentos se unen a la parte inferior del ilion. (50-60%) de las pacientes no presentan cambios relevantes en la
El edema de la médula ósea característico de la EA/SpA axial se observa actividad de la enfermedad durante el embarazo, pero es posible un
típicamente en la médula ósea subcondral en los cortes anteriores, que aumento de la rigidez matutina y de la lumbalgia, sobre todo durante
muestran la porción condral de la articulación, pero también pueden la noche, hacia la semana 20 de gestación aproximadamente, que
observarse lesiones pequeñas en esta localización en personas de edad dura varios días o semanas191. En cerca del 50% de las pacientes
avanzada con artrosis (v. e-fig. 80.7). aproximadamente se observa una reagudización de los síntomas en el
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La RM de la columna vertebral se realiza en el plano sagital y se primer semestre después del parto. La sacroilitis, incluso la anquilosis
obtienen imágenes en las mitades cervicodorsal y dorsolumbar. Puede completa de las articulaciones SI, no es una contraindicación para
mostrar edema de la médula ósea en los ángulos vertebrales y/o meta- el parto vaginal. Habitualmente puede emplearse anestesia epidural,
plasia grasa en la SpA axial-nr (v. e-fig. 80.4). Sin embargo, no se ya que la mayoría de las pacientes tienen una duración corta de la
recomienda la RM de la columna vertebral para la evaluación habitual enfermedad y no presentan sindesmofitos vertebrales extensos. El
de la EA/SpA axial a menos que la RM de la articulación SI sea dudosa pronóstico fetal no empeora en las pacientes con EA. Sin embargo,
y el índice de sospecha clínico de EA/SpA axial resulte alto. Las lesiones todos los embarazos en pacientes con EA deben considerarse poten-
en los ángulos vertebrales con edema de médula ósea y/o metaplasia cialmente de alto riesgo y precisan una colaboración cercana entre
grasa pueden estar presentes en dos o tres niveles vertebrales en personas reumatólogos y ginecólogos.
sanas, en especial en pacientes con trastornos mecánicos181. Las pruebas Un estudio no comparativo en 612 pacientes con EA (media de
de imagen vertebrales ordinarias no se extienden lo suficiente en sentido edad: 50,8 años; 71,6% de hombres) observó un impacto notable en
lateral para cubrir todas las estructuras vertebrales laterales que pueden las relaciones sexuales (tasa de respuesta: 38%). La función deficiente, la
estar inflamadas. Se han elaborado protocolos de RM específicos para depresión, la actividad de la enfermedad, el desempleo y una autocon-
la columna vertebral en la EA/SpA axial con el objetivo de corregir fianza débil estaban asociados, de manera independiente, al deterioro
este posible defecto155. de las relaciones sexuales del paciente192.

• e-Fig. 80.5 Resonancia magnética de la articulación sacroiliaca. Se

obtienen imágenes consecutivas (15-20 cortes de 3 mm de grosor) en
la orientación semicoronal a lo largo del eje largo del hueso sacro. Esto
permite visualizar la porción condral de la articulación.

• e-Fig. 80.6 Resonancia magnética que muestra edema de la médula ósea en el hueso iliaco izquierdo en
una espondiloartritis axial inicial. (A) Secuencia potenciada en T1. La flecha señala una erosión iliaca izquierda
con pérdida de hueso cortical en su localización prevista, así como la pérdida de matriz medular adyacente.
(B) Secuencia de recuperación de inversión short tau (STIR). Las flechas apuntan a la señal brillante en dos
localizaciones que indican edema de la médula ósea en los huesos sacro e iliaco izquierdo en un solo corte
semicoronal a través de la articulación sacroiliaca. La señal del edema es intensa y está localizada en una zona
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

subcondral típica para la espondiloartritis axial. Este aspecto cumple la definición de ASAS-OMERACT de una
resonancia magnética positiva que permite establecer una clasificación de la enfermedad171.

• e-Fig. 80.7 Resonancia magnética que muestra una zona focal de edema de la médula ósea en un corte
anterior del sacro derecho. (A) Secuencia potenciada en T1. No hay anomalías estructurales para sugerir un
diagnóstico de espondiloartritis axial. (B) Secuencia de recuperación de inversión short tau (STIR). La flecha
apunta a la señal brillante en la parte anterior del sacro derecho, que señala un edema de la médula ósea, que
puede apreciarse en pacientes con artrosis de la articulación sacroiliaca.

Evolución Aspectos fundamentales para valorar

En general es muy variable y se caracteriza por remisiones espontáneas y la espondilitis anquilosante de la World Health
TABLA
reagudizaciones. Su pronóstico se ha considerado bastante favorable. La 80.9
Organization-International League
enfermedad puede tener una evolución relativamente leve o autolimitada of Associations for Rheumatology Core Sets
o dar lugar a una deformidad vertebral grave, discapacidad y afectación for Ankylosing Spondylitis
extraarticular, incluida aortitis. Los hombres con EA pueden tener una Dominioa Instrumento
progresión mayor hacia afectación radiográfica193. La esperanza de vida
disminuye un poco, en especial después de transcurrir 10 años de la Función BASFI o Dougados Functional Index
enfermedad194. Un estudio finlandés indica que el riesgo de mortalidad
Dolor EVA: semana anterior, dolor vertebral
de los pacientes con EA aumentaba un 50% en comparación con con- nocturno por EA
troles emparejados por edad y sexo. Las causas de muerte son compli EVA: semana anterior, dolor vertebral
caciones de la enfermedad, como amiloidosis o fracturas vertebrales, por EA
cardiovasculares, digestivas y nefropatía195. No hay diferencias entre la EA
familiar y esporádica respecto a la edad de inicio, la edad en el momento Movilidad vertebral Expansión torácica y prueba
del diagnóstico o la prevalencia de artritis periférica y UAA196. de Schober modificada y distancia
Las limitaciones funcionales aumentan con la duración de la enfer- occipucio-pared (flexión vertebral
medad. Aunque el daño estructural observado en las radiografías está lateral o BASMI)
relacionado claramente con un deterioro de la función física y de la Evaluación global EVA: última semana
movilidad vertebral a nivel de grupo, pacientes concretos con radiografías del paciente
normales pueden tener una disminución importante de la movilidad
vertebral, mientras que aquellos con anomalías radiográficas graves Rigidez Duración de rigidez vertebral matinal,
pueden contar con una función bastante buena en las tareas cotidianas197. última semana
El pronóstico funcional de la EA es menos favorable de lo que se Articulaciones periféricas Número de articulaciones inflamadas
pensaba anteriormente. La jubilación de los pacientes con empleos y entesis (recuento de 44 articulaciones);
remunerados varía del 10% a los 20 años de duración de la enferme- índice de entesis validado
dad al 30% después de 10 años, dependiendo de las características
de los pacientes incluidos y del sistema de seguridad social anali Reactantes de fase aguda Velocidad de sedimentación globular
zado36-40,198-201. La tasa de jubilación de trabajos con esfuerzo físico Radiografías Proyecciones laterales de la columna
ajustada por edad y sexo era 3,1 veces mayor en los pacientes daneses de la columna vertebral lumbar y de la columna cervical
que en la población general201. Una edad avanzada al inicio de la
enfermedad, el trabajo físico, un nivel educativo inferior y estrate- Radiografías Radiografía de pelvis, incluyendo
gias de afrontamiento caracterizadas por limitación y alternancia de de las caderas articulaciones sacroiliacas y caderas
actividades estaban asociados a un riesgo más alto de incapacidad Cansancio EVA de cansancio de BASDAI
laboral36-40,199-201. La orientación vocacional, la formación profesional,
el acceso fácil al puesto de trabajo y el apoyo de los compañeros y el aDominios de tratamiento antirreumático neutralizador de la enfermedad: 1-10; dominios de
tratamiento pueden disminuir la probabilidad de jubilación198,202. La fármacos antirreumáticos modificadores de los síntomas: 1-5, 10; dominios de fisioterapia:
1-5, 10; dominios de mantenimiento de historia clínica: 1-7.
baja laboral en los pacientes con empleos remunerados estaba ligada
BASDAI, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; BASFI, Bath Ankylosing Spondy-
a la actividad de la enfermedad y a la presencia de manifestaciones de
litis Functional Index; BASMI, Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index; EA, espondilitis
enfermedad extravertebral36-40,198,201,203. Los pacientes con afectación anquilosante; EVA, escala visual analógica.
articular periférica tienen más probabilidades de solicitar la baja laboral Tomado de van der Heijde D, Calin A, Dougados M, et al: Selection of instruments in the core
que los pacientes de EA solo con manifestaciones axiales. set for DC-ART, SMARD, physical therapy, and clinical record keeping in ankylosing spondylitis:
En general los primeros 10 años de enfermedad son especialmente progress report of ASAS Working Group—assessments in ankylosing spondylitis. J Rheumatol
importantes respecto al pronóstico ulterior. La mayor parte de la pérdi- 26:951-954, 1999.
da funcional en pacientes con EA se produce en este periodo y se asocia
a la presencia de artritis periférica, cambios radiográficos vertebrales y
aparición de la denominada columna en «caña de bambú»204,205. Aunque La afectación de la articulación de la cadera puede causar una dis-
la progresión radiográfica es muy variable, los indicios radiográficos de capacidad grave. Tras 30 años de enfermedad, el 12-25% de los pacien-
afectación vertebral, en especial la presencia de sindesmofitos, pueden tes se han sometido como mínimo a una artroplastia de cadera216. Es
ser el factor principal que pronostica, de manera independiente, la de sobra conocido que solamente una minoría de personas con EA/
progresión radiográfica adicional206. SpA axial-nr desarrollan a la larga sacroilitis radiográfica después de
Cada día hay más indicios de la importancia de la inflamación en la una media de seguimiento de 10,6 años, aunque cuanto mayor es el
predisposición a la progresión radiográfica. Los parámetros clínicos de periodo de observación, mayor es la tasa de transición6,217.
inflamación, en particular la Ankylosing Spondylitis Disease Activity
Score (ASDAS) y la CRP, se asocian al riesgo del pronóstico, en especial Valoración y seguimiento
al inicio de la enfermedad, en consonancia con los datos de la RM que
evalúan el riesgo del pronóstico de lesiones inflamatorias en la columna Los signos y síntomas, como dolor vertebral y disminución de la movi-
vertebral94,207,208. Esto concuerda también con los datos de un estudio lidad, pueden ser consecuencia de la actividad actual de la enfermedad
de cohorte observacional que demuestra que la aplicación temprana del o los daños. Hay numerosos instrumentos para evaluar estos factores.
tratamiento anti-TNF puede disminuir el riesgo de progresión radiográ- Por ejemplo, hay muchas maneras de medir la disminución de la
fica al reducir la actividad inflamatoria96. El tabaquismo y el consumo de movilidad de la columna lumbar. Se han elaborado instrumentos
AINE también han influido en el riesgo del pronóstico, pero no está claro nuevos para valorar distintos aspectos de la enfermedad, como los
si este efecto está relacionado con la inflamación209-211. Los biomarcadores Bath and Edmonton AS Metrology Indices, el Bath AS Global Index,
que reflejan la remodelación del tejido conjuntivo (p. ej., metaloproteina el BASRI, el Bath AS Disease Activity Index y el Dougados Functional
sa 3 y vimentina citrulinada) y la formación de hueso (p. ej., esclerostina Index218-223. Sin embargo, la unificación y la validación de muchos de
y Dickkopf-1) se han relacionado con la progresión radiográfica212-215. estos instrumentos son incompletas o nulas. Se formó un grupo de

Criterios de mejoría y de remisión parcial Otro instrumento específico de la enfermedad (Evaluation of

TABLA Ankylosing Spondilytis Quality of Life; EASI-QoL), que puntúa
80.10
del Assessment in Ankylosing Spondylitis los dominios de la función física, la actividad de la enfermedad, el
International Working Group bienestar emocional y la participación social, también ha demostrado
propiedades psicométricas excelentes y sensibilidad en un contexto de
Criterios de mejoría ASAS-20
ensayos clínicos229.
Mejoría del 20% y de 10 unidades, como mínimo, en tres de los cuatro
dominios siguientes, sin empeoramiento del 20% o más
o de 10 unidades en el dominio restante:
Tratamiento
BASFI Se han recopilado las recomendaciones actualizadas que destacan los
Rigidez matutina componentes clave del tratamiento de la enfermedad basados en la
Evaluación global del paciente evidencia230-232 (tablas 80.11 y 80.12; fig. 80.5). La mayoría de los
Dolor pacientes no presentan manifestaciones extraesqueléticas sintomáticas,
excepto la UAA, presente aproximadamente en el 30-40%. El número
Criterios de mejoría ASAS-40
de pacientes que han sufrido uveítis aumenta con la duración de la enfer-
Mejoría del 40% y de 20 unidades, como mínimo, en tres de los cuatro medad. Habitualmente la enfermedad ocular puede tratarse bien con
dominios siguientes, sin empeoramiento en el dominio restante: gotas oculares con corticoides para bajar la inflamación y con fármacos
BASFI midriáticos para prevenir o disminuir las sinequias (adherencias del iris
Rigidez matutina a la córnea o al cristalino). Al inicio hay que informar a los pacientes de
Evaluación global del paciente que pueden sufrir una UAA en el transcurso de la enfermedad.
Dolor Los objetivos terapéuticos en la EA son aliviar el dolor, la rigidez
y el cansancio y mantener una postura óptima y una función física
Criterios de mejoría ASAS-5/6
y psicosocial adecuadas233. No hay indicios de que ninguno de los
Mejoría del 20%, como mínimo, en cinco de los seis dominios siguientes: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME)
BASFI convencionales, incluyendo la sulfasalazina y el metotrexato (MTX),
Rigidez matutina alteren o inhiban la inflamación observada en la columna vertebral y
Evaluación global del paciente en las entesis en la EA.
Dolor Una explicación completa de la enfermedad, su evolución, com-
Reactantes de fase aguda
plicaciones posibles (p. ej., UAA) y su pronóstico es muy útil para
Movilidad vertebral
conseguir la adherencia terapéutica del paciente. Los grupos de auto
Criterios ASAS de remisión parcial ayuda aportan información importante y apoyo social. Además, las
organizaciones de pacientes proporcionan con frecuencia acceso a
Una cifra inferior a 20 unidades en los cuatro dominios de los criterios hidroterapia y a fisioterapia de grupo. Los ejercicios son una pieza clave
de mejoría ASAS-20 del tratamiento; es preferible realizarlos después de una ducha o de un
ASAS, Assessment in Ankylosing Spondylitis; BASFI, Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index.
baño calientes. La natación y los ejercicios para favorecer la extensión
Tomado de Anderson J.J, Baron G, van der Heijde D, et al: Ankylosing spondylitis asses-
o las actividades deportivas, como el voleibol o el esquí de fondo, son
sment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. apropiados. Estas actividades contrarrestan los efectos cifóticos del
Arthritis Rheum 44:1876-1886, 2001; y Brandt J, Listing J, Sieper J, et al: Development and dolor y el cansancio en la postura y disminuyen la rigidez. Los pacientes
preselection of criteria for short term improvement after anti-TNFα treatment in ankylosing deben evitar deportes enérgicos o de contacto si la columna vertebral
spondylitis. Ann Rheum Dis 63:1438-1444, 2004. está fusionada u osteoporótica, ya que aumentan el riesgo de fracturas.
Algunos aparatos, como los retrovisores de tamaño especial, pueden
incrementar la comodidad y la seguridad, en especial si la columna
trabajo internacional de la ASAS para seleccionar, proponer y evaluar cervical está bastante afectada. En este caso es necesario también un
conjuntos principales de mediciones para diferentes entornos 224. Se soporte cervical apropiado para disminuir el riesgo de fractura en la
pensó que un conjunto de variables determinado debe orientarse hacia columna cervical osteoporótica vulnerable por accidentes de tráfico.
una tarea concreta. Por ejemplo, al evaluar la eficacia de la fisioterapia, Al considerar el tratamiento de la EA/SpA axial, resulta de suma
no es realista incluir mediciones de los cambios radiográficos en la utilidad estratificar a los pacientes en función de la enfermedad activa
columna vertebral. Sin duda, el conjunto de mediciones para evaluar y estable. A pesar de que la Food and Drug Administration (FDA)
la respuesta de un fármaco modificador de la enfermedad es diferente y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) tienen indicaciones
del conjunto que solo mide la efectividad analgésica. Se han definido independientes para la EA radiográfica y la enfermedad no radiográfica,
instrumentos para cuatro entornos: tratamiento antirreumático para los expertos tratan a estos grupos de manera similar, si bien se basan
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

neutralizar la enfermedad; fármacos antirreumáticos modificadores de en una carga de pruebas diferente230,234.

los síntomas, como los AINE, y fisioterapia y mantenimiento de las
actividades en la práctica cotidiana (tabla 80.9)224. También se han ela- Tratamiento farmacológico
borado y validado criterios compuestos para evaluar la respuesta de los
pacientes individuales. Los criterios de mejora ASAS-20 se utilizan con En esta sección revisamos las pruebas y las recomendaciones para el
frecuencia en estudios clínicos225. Además, se han propuesto criterios uso del tratamiento farmacológico en la EA/SpA axial. Para ampliar los
de mejora más estrictos, como ASAS-40 y ASAS-5/6226, y criterios para mecanismos de acción y los efectos adversos de cada fármaco se remite
definir la remisión parcial. Los tres conjuntos de criterios de mejora y a otros capítulos excelentes en este libro en busca de información sobre
los criterios de remisión parcial se muestran en la tabla 80.10225,226. los antiinflamatorios no esteroideos (AINE; v. cap. 62), glucocorticoides
La ASDAS permite a los médicos definir los estados de actividad de (v. cap. 63), biológicos (v. caps. 66 y 67) y cinasa Janus (JAK) (v. cap. 68).
la enfermedad y demostrar la mejoría aplicando valores de corte208.
Se ha elaborado un instrumento de calidad de vida basado en las Antiinflamatorios no esteroideos
necesidades específicas para la EA. Los pacientes lo aceptan bien y es La primera línea de tratamiento en los pacientes con EA/SpA axial
fácil de realizar, y ha mostrado escalamiento, propiedades psicométricas activa consiste normalmente en una dosis completa de un AINE
y sensibilidad al cambio óptimos227,228. administrado de forma continua, si bien es importante conocer sus

Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 28, 2023. Para
uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2023. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
TABLA Actualización de 2016 de las recomendaciones de la ASAS-EULAR para el tratamiento de la espondiloartritis
80.11 axial
Principios generales LoE GoR LoA (0-10)
La SpA axial es una enfermedad potencialmente grave con diversas manifestaciones que normalmente necesita 9,9 (0,31)
un tratamiento multidisciplinar coordinado por un reumatólogo 100% ≥8
El objetivo principal del tratamiento de un paciente con SpA axial es maximizar la calidad de vida a través 9,8 (0,47)
del control de los síntomas y la inflamación, la prevención de daños estructurales progresivos, la preservación/ 100% ≥8
normalización de la función y la participación social
El tratamiento óptimo de los pacientes con SpA axial exige la combinación de modalidades terapéuticas 9,8 (0,45)
farmacológicas y no farmacológicas 100% ≥8
El tratamiento de la SpA axial debe dirigirse hacia la mejor asistencia y basarse en una decisión compartida entre 9,5 (0,91)
el paciente y el reumatólogo 100% ≥8
La SpA axial conlleva costes individuales, médicos y sociales altos, que debe considerar el reumatólogo al cargo 9,3 (1,17)
del tratamiento 97% ≥8

Recomendaciones
El tratamiento de los pacientes con SpA axial debe individualizarse en función de los signos y síntomas presentes 5 D 9,7 (0,65)
de la enfermedad (manifestaciones axiales, periféricas y extraarticulares) y las características del paciente, 100% ≥8
incluyendo comorbilidades y factores psicosociales
La monitorización de la enfermedad de los pacientes con SpA axial debe incluir los resultados mencionados 5 D 9,6 (0,78)
por el paciente, hallazgos clínicos, pruebas analíticas y resultados de modalidades de imagen, todo con 100% ≥8
los instrumentos apropiados y relevantes para la presentación clínica. La frecuencia de la monitorización
debe decidirse de forma individualizada en función de los síntomas, la gravedad y el tratamiento
El tratamiento debe venir dictado por una meta terapéutica definida de antemano 5 D 8,9 (1,45)
93% ≥8
Los pacientes deben recibir educación acerca de la SpA axial y ser animados para realizar ejercicioa de forma 2a 5b 1ac Ba Db 9,6 (0,78)
regular y dejar de fumarb; hay que considerar la terapia físicac Ac 100% ≥8
Los pacientes que sufren dolor y rigidez deben usar AINE como tratamiento farmacológico de primera línea hasta 1a A 9,4 (0,94)
la dosis máxima, teniendo en cuenta los riesgos y los beneficios. En los pacientes que responden bien a AINE 100% ≥8
administrados de forma continua si por lo demás siguen estando sintomáticos:
Analgésicos, como paracetamol y fármacos opioides o pseudoopioides, pueden considerarse para el dolor residual 5 D 8,8 (0,94)
una vez que han fracasado los tratamientos recomendados previamente, cuando están contraindicados 100% ≥8
y/o cuando se toleran mal
Se pueden considerar las inyeccionesa de glucocorticoides en la zona local de la inflamación osteomuscular. 2a 5b Ba Db 9,4 (0,78)
Los pacientes con afectación axial no deben recibir tratamiento a largo plazo con glucocorticoides sistémicosb 100% ≥8
Los pacientes con una enfermedad puramente axial no deben tratarse normalmente con FARMEscd; puede 1ac A 9,2 (0,78)
considerarse la sulfasalazinac en los pacientes con artritis periférica 100% ≥8
Los FARMEb se deben considerar en los pacientes con una actividad de la enfermedad persistentemente alta, 1a (TNFi); A 9,6 (1,09)
a pesar de los tratamientos convencionales; la práctica actual consiste en iniciar una terapia con iTNF 1b 93% ≥8
(IL-17i)
Cuando fracasa un iTNF hay que considerar el cambio a otro iTNFa o a terapia IL-17ie 2a 1be Ba Ae 9,6 (0,95)
97% ≥8
Cuando un paciente está en una situación de remisión sostenida, puede considerarse la reducción de la dosis 2 B 9,1 (1,57)
de FARMEb 97% ≥8
La artroplastia total de cadera debe considerarse en los pacientes con dolor refractario o discapacidad y 4 C 9,4 (0,82)
evidencias radiográficas de afectación estructural, independientemente de la edad; la osteotomía correctora 100% ≥84
vertebral en centros especializados puede considerarse en pacientes con una deformidad discapacitante grave
Cuando ocurre un cambio significativo en la evolución de la enfermedad, hay que considerar otras causas, aparte 5 D 9,9 (0,31)
de la inflamación, como una fractura vertebral, y realizar la evaluación apropiada, incluyendo pruebas de imagen 97% ≥8
d1a (sulfasalazina; metotrexato); 1b (leflunomida); otros 4 FARMEsc.

AINE, antiinflamatorios no esteroideos; FARMEb, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos; FARMEsc, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos
convencionales; GoR, grado de recomendación; IL-17i, inhibidor de la interleucina 17; iTNF, inhibidor del factor de necrosis tumoral; LoA, nivel de acuerdo (consenso); LoE, nivel de evidencia; SpA, es
pondiloartritis.
LOE: un nivel de evidencia 1A hace referencia a la evidencia que deriva de un metaanálisis de estudios controlados aleatorizados (ECA); el nivel 1B se corresponde, como mínimo, con un ECA; el nivel 2A
significa que, como mínimo, hay un estudio controlado sin aleatorización; el nivel 2B significa que, como mínimo, hay un estudio tipo cuasiexperimental; el niel 3 se corresponde con estudios descriptivos,
como estudios comparativos, estudios de correlación o estudios de casos clínicos, y el nivel 4 procede de informes u opiniones de comités de expertos y/o de la experiencia clínica de autoridades respetadas.
GOR: el GoR A implica estudios de nivel 1 consistentes; B indica estudios de nivel 2 o 3 consistentes o extrapolaciones de estudios de nivel 1; C implica estudios de nivel 4 o extrapolaciones de estudios
de niveles 2 o 3, y D refleja pruebas de nivel 5 o estudios inquietantemente inconsistentes o no concluyentes de cualquier nivel.
LOA: los principios generales y las recomendaciones se enviaron a los miembros del grupo de trabajo y se les pidió que añadiesen de forma anónima su nivel de consenso con cada una de las afirmaciones.
Esta valoración se realizó mediante una escala numérica (0-10), siendo 0 una «falta total de acuerdo» y 10 «completamente de acuerdo».
Tomado de van der Heijde D, Ramiro S, Landewé R, et al: 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 76(6):978-991, 2017.

TABLA Recomendaciones clave para el tratamiento de los pacientes con espondilitis anquilosante activa
80.12 y espondiloartritis axial no radiográfica actualizadas en 2019 de ACR/SAA/SPARTAN
En adultos con EA activa, recomendamos firmemente el tratamiento con AINE frente al no tratamiento con AINE, y recomendamos condicionalmente
el tratamiento continuo con AINE frente al tratamiento a demanda con AINE
En adultos con EA a pesar del tratamiento con AINE, recomendamos condicionalmente el tratamiento con sulfasalazina, metotrexato o tofacitinib frente
al no tratamiento con estos fármacos, pero la sulfasalazina o el metotrexato solamente deben considerarse en los pacientes con artritis periférica acusada
o cuando no se dispone de iTNF
En adultos con EA a pesar del tratamiento con AINE, recomendamos condicionalmente el tratamiento con iTNF frente al tratamiento con tofacitinib
Recomendamos firmemente el tratamiento con iTNF frente al no tratamiento con iTNF
No recomendamos ningún iTNF en particular, pero las comorbilidades y las diferencias del paciente pueden influir en la elección del iTNF
En adultos con EA a pesar del tratamiento con AINE, recomendamos firmemente el tratamiento con secukinumab o ixekizumab frente al no tratamiento
con secukinumab o ixekizumab, y recomendamos condicionalmente secukinumab o ixekizumab frente al tratamiento con tofacitinib, pero recomendamos
condicionalmente un iTNF frente al tratamiento con secukinumab o ixekizumab
En adultos con EA a pesar del tratamiento con AINE y con contraindicaciones para un iTNF, recomendamos condicionalmente el tratamiento con secukinumab
o ixekizumab frente al tratamiento con sulfasalazina, metotrexato o tofacitinib
En adultos con EA activa a pesar del tratamiento con el primer iTNF usado, recomendamos condicionalmente el tratamiento con secukinumab o ixekizumab frente
al tratamiento con un iTNF diferente en pacientes sin respuesta primaria al iTNF, y un iTNF diferente en los pacientes sin una respuesta secundaria al iTNF
En adultos con EA activa a pesar del tratamiento con el primer iTNF usado, recomendamos firmemente no cambiar a un tratamiento con un biosimilar del primer iTNF
En adultos con EA activa a pesar del tratamiento con el primer iTNF usado, recomendamos condicionalmente no incorporar sulfasalazina o metotrexato sino
un agente biológico nuevo
En adultos con EA activa, recomendamos firmemente no tratar con glucocorticoides sistémicos
En adultos con sacroilitis aislada, a pesar del tratamiento con AINE, recomendamos condicionalmente el tratamiento con glucocorticoides parenterales
administrados localmente frente al no tratamiento con glucocorticoides locales
En adultos con enfermedad axial y entesitis aguda a pesar del tratamiento con AINE, recomendamos condicionalmente usar un tratamiento
con glucocorticoides parenterales administrados localmente frente al no tratamiento con glucocorticoides. Deben evitarse las inyecciones peritendinosas
en los tendones de Aquiles, rotuliano y del cuádriceps
En los adultos con enfermedad axial y artritis periférica activa, a pesar del tratamiento con AINE, recomendamos condicionalmente usar un tratamiento
con glucocorticoides parenterales administrados localmente frente al no tratamiento con glucocorticoides locales
Recomendamos firmemente el tratamiento con terapia física frente al no tratamiento con terapia física, y recomendamos condicionalmente las intervenciones
de terapia física activa (ejercicio supervisado) frente a las intervenciones de terapia física pasiva (masajes, ultrasonidos o calor), y recomendamos
condicionalmente las intervenciones de terapia física sobre terreno duro frente a las intervenciones de terapia acuática
En los adultos que reciben tratamiento con iTNF, no recomendamos condicionalmente el tratamiento simultáneo con una dosis baja de metotrexato
No recomendamos condicionalmente los ejercicios de espalda sin supervisión
Recomendamos condicionalmente la evaluación y el asesoramiento sobre caídas
Recomendamos condicionalmente la participación en programas educativos de cuidado personal individualmente o en grupo
En los adultos con fusión vertebral u osteoporosis avanzada de la columna, no recomendamos firmemente un tratamiento de manipulación vertebral
En los adultos con artrosis de cadera avanzada, recomendamos firmemente el tratamiento mediante artroplastia total de cadera frente a un tratamiento sin cirugía
En los adultos con cifosis grave, no recomendamos condicionalmente la osteotomía vertebral electiva.
En los adultos con SpA axial no radiográfica activa, a pesar del tratamiento con AINE, recomendamos condicionalmente el tratamiento con iTNF frente
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

al no tratamiento con iTNF

ACR, American College of Rheumatology; AINE, antiinflamatorios no esteroideos; EA, espondilitis anquilosante; iTNF, inhibidor del TNF; SAA, Spondylitis Association of America; SpA, espondiloartritis;
SPARTAN, Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network.
Tomado de Ward MM, Deodhar A, Gensler LS, et al: 2019 Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network
recommendations for the treatment of ankylosing spondylitis and nonradiographic axial spondyloarthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 71(10):1285-1299, 2019; y Ward MM, Deodhar A, Gensler LS, et al:
2019 Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network recommendations for the treatment of ankylosing spondylitis
and nonradiographic axial spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 71(10):1599-1613, 2019.

efectos adversos, especialmente en pacientes con EII coexistente e utilizar una formulación de liberación extendida en los pacientes
hipertensión o nefropatía comórbida. No hay un AINE concreto con enfermedad activa, ya que permite alcanzar un valor basal
de elección y las pruebas indirectas sugieren que la eficacia es pare- del fármaco durante la noche sin necesidad de varias dosis al día.
cida235. Sin embargo, esta prueba se basa solamente en AINE que Cuando un primer AINE no consigue la eficacia adecuada, debe
se han evaluado. Según nuestra opinión, resulta mucho más útil probarse con un segundo AINE. Normalmente la respuesta es rápida

un subgrupo de pacientes con inflamación articular periférica puede

haber beneficios solamente en la enfermedad periférica, aunque si existe
afectación axial hay que tener en cuenta cuál es la opción terapéutica
más eficaz y segura para cubrir ambas manifestaciones.

Inhibidores del factor de necrosis tumoral

Han revolucionado el tratamiento de la EA. Su introducción esta-
ba basada en el hallazgo de la expresión del TNF en las biopsias de
articulaciones SI en pacientes con EA, en la observación de que la
sobreexpresión del TNF causa sacroilitis en modelos animales y en
los datos clínicos iniciales que demostraban la eficacia de un iTNF,
el infliximab, en la enfermedad de Crohn. Cinco iTNF tienen un
efecto favorable comprobado en la EA según los estudios de fase III
• Fig. 80.5 Tratamiento recomendado de la espondilitis anquilosante (EA) de referencia: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab y
basado en la experiencia clínica y en la evidencia científica. La progresión golimumab (por vía subcutánea o intravenosa). En la SpA axial-nr
de la enfermedad, con el tiempo, se desplaza en vertical de arriba abajo. se han estudiado el adalimumab, el certolizumab, el etanercept y el
Estas recomendaciones se elaboraron antes de disponer del secukinumab. golimumab. El infliximab es un anticuerpo monoclonal híbrido IgG1
El secukinumab estaba aprobado, pero no disponible en el momento de en el que la porción Fab procede del ratón. Se emplea a dosis de 5 mg/kg
publicar estas recomendaciones. AINE, antiinflamatorios no esteroideos; cada 6-8 semanas después de una dosis de carga a las 0, 2 y 6 se
ASAS/EULAR, Assessment in Ankylosing Spondylitis/European League manas. El etanercept es una proteína de fusión IgG1 del receptor de
Against Rheumatism; TNF, factor de necrosis tumoral. TNF recombinante autoadministrado mediante inyección subcutánea
una (50 mg) o dos (25 mg) veces por semana. El adalimumab y el
y se puede realizar una evaluación a las 2-4 semanas de iniciado el golimumab son anticuerpos monoclonales humanos autoadminis-
tratamiento. trados mediante inyección subcutánea de forma quincenal (40 mg) o
¿Hay que mantener el tratamiento con AINE con una dosis conti- mensual (50 mg), respectivamente. El certolizumab es un fragmento
nua o diaria alta en los pacientes que consiguen un estado de actividad Fab pegilado de un anticuerpo monoclonal de un iTNF humanizado
de la enfermedad bajo o una enfermedad inactiva? No hay estudios que se administra mediante inyección subcutánea a dosis de 400 mg
sobre la interrupción de estos fármacos que aborden directamente esta cada 2 semanas durante 4 semanas (a las 0,2 y 4 semanas) y después
cuestión. Las recomendaciones actuales en los pacientes con enferme- a una dosis de 200 mg quincenal o de 400 mg mensual. Ninguno
dad estable es utilizarlos a demanda230. La precaución que hay que de estos fármacos precisa tratamiento concomitante con MTX. Las
adoptar en esta situación es que pueden necesitar AINE a diario o a directrices recomiendan usar estos fármacos en monoterapia, ya que
dosis altas para mantener este estado. Hay un solo estudio con celecoxib no hay pruebas de que el MTX sea necesario para la eficacia primaria
en la EA administrado de forma continua frente a una posología a o para la prevención de la formación de anticuerpos frente al fármaco.
demanda en el que se sugería que la administración continua lograba El infliximab es el iTNF más inmunogénico, y es razonable considerar
reducir más la progresión radiográfica vertebral que con la posología una dosis baja de MTX, a pesar de la ausencia de evidencias sólidas.
a demanda101. Sin embargo, más recientemente se ha estudiado el Los iTNF se recomiendan en la EA/SpA axial cuando los pacientes
diclofenaco en el estudio Effects of Non-Steroidal Anti-Inflammatory tienen una respuesta inadecuada o muestran intolerancia a AINE. Los
Drugs (NSAIDs) on RAdiographic Damage in Ankylosing Spondy- países tienen requisitos distintos para la elección terapéutica, y en la
litis (ENRADAS), que fijan como criterio de valoración la progresión mayoría se exige un BASDAI ≥4 (al menos una actividad moderada de
radiográfica, sin apreciar beneficios en el grupo con una administra la enfermedad) para la EA específicamente. EE. UU. exige solamente la
ción continua frente al grupo con una posología a demanda102. opinión del reumatólogo para la indicación y un diagnóstico según el
código de la International Classification of Disease (ICD). En el caso
Glucocorticoides concreto de la enfermedad no radiográfica, las agencias reguladoras han
No hay pruebas de que los sistémicos funcionen bien en la EA/SpA axial, otorgado su aprobación en el contexto de signos objetivos de inflama-
y las directrices actuales recomiendan con fuerza evitar su uso en la EA/ ción (edema de la médula ósea en la RM y/o elevación de la CRP),
SpA axial230. Los corticoides orales sistémicos para el tratamiento de además de una actividad de la enfermedad subjetiva. La FDA otorgó la
la EA se han evaluado en un estudio comparativo con placebo durante aprobación para la primera indicación en la enfermedad no radiográfica
2 semanas de 50 mg/día de prednisolona, 20 mg de prednisolona o en 2019 para el certolizumab pegol basándose en un ensayo controlado
placebo. El estudio no apreció diferencias en el criterio principal de aleatorizado (ECA) de fase III de doble ciego durante 52 semanas239.
valoración (mejora del 50% del BASDAI) en ninguno de los grupos
de tratamiento, pero sí en los criterios secundarios de valoración (BAS- Consideraciones para las manifestaciones
DAI medio, Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index [BASMI] extramusculoesqueléticas
y ASDAS). El descenso medio del BASDAI en el grupo con 50 mg de Existen situaciones especiales que hay que tener en cuenta cuando se
prednisolona era mayor que con placebo (2,39 frente a 0,66, respectiva- va a iniciar el tratamiento con un iTNF1,4. Si un paciente padece EII,
mente)236. Pueden considerarse las inyecciones intraarticulares para las se recomienda prescribir un iTNF que sea un anticuerpo monoclonal.
articulaciones periféricas y las SI. Nuestra opinión es que las inyecciones El adalimumab, el golimumab y el infliximab están aprobados para la
en la articulación SI solamente funcionan bien transitoriamente y se colitis ulcerosa, mientras que el adalimumab, el certolizumab pegol y el
asocian a una radiación adicional innecesaria durante la inyección guiada infliximab lo están para la enfermedad de Crohn. En los pacientes con
por radioscopia o TC, aunque la directriz de ACR/SAA/SPARTAN uveítis anterior recurrente frecuente también se recomienda el uso de un
proporciona una recomendación condicional para los glucocorticoides anticuerpo monoclonal. En este caso las mejores evidencias son para el
locales en la articulación SI en casos de sacroilitis aislada. adalimumab y el infliximab, aunque pueden considerarse otros fármacos.

Fármacos antirreumáticos modificadores Enfermedad estable con tratamiento a base

de la enfermedad sintéticos convencionales de un inhibidor del factor de necrosis tumoral
Los FARME sintéticos convencionales (FARMEsc) tradicionales se ¿Hay que suspender un AINE cuando el paciente con EA/SpA axial
han estudiado sin demostrarse beneficios en la EA/SpA axial237,238. En responde a la instauración de un iTNF? En el ensayo Study to Evaluate

the NSAIDS Sparing Effect of Etanercept in Subjects With Axial de eficacia sintomática, principalmente en pacientes únicamente con
Spondyloarthritis (SPARSE) se valoraba el efecto ahorrador de AINE afectación axial249. En un ECA abierto de 48 semanas los pacientes
con iTNF en pacientes con EA/SpA axial y se observó que el 41% con EA/SpA axial asignados a pamidronato frente a golimumab no
de los pacientes expuestos a etanercept eran capaces de liberarse del exhibieron diferencias en el dolor o en la calidad de vida, pero el grupo
AINE frente al 14% del grupo con placebo (p = 0,013)240. ¿Hay que con golimumab mostró una supresión significativa de la inflamación,
suspender la dosis de iTNF o disminuirla cuando los pacientes alcanzan tanto por CRP como en la RM, en comparación con los pacientes
una enfermedad inactiva? Los datos observacionales en la EA sugieren expuestos a pamidronato250. En general, los efectos secundarios son
que, cuando se suspenden los iTNF, los pacientes suelen tener un brote, significativos y los beneficios, limitados, de manera que estos fármacos
aunque la disminución de la dosis puede ser una opción razonable en no se recomiendan como tratamiento primario de la EA.
algunos casos241. Al reducir la dosis de etanercept en un grupo aleato- La talidomida se ha utilizado en tres estudios abiertos de EA radio-
rizado de pacientes con enfermedad estable no se apreciaron diferencias gráfica por su conocido efecto anti-TNF mediante un aumento de
entre los grupos al año del seguimiento242. Del mismo modo, una la degradación del ARN mensajero del TNF251-253. En un estudio se
reducción de la dosis no lograba resultados distintos al cabo de 1 año observaba mejoría en el 80% de los pacientes, con deterioro 3 meses
en un estudio con varios iTNF y posiblemente se asociaba a menos después de suspender el tratamiento252. Los efectos secundarios fre-
incidentes adversos243. Este tipo de reducción es recomendada por las cuentes son somnolencia, estreñimiento y vértigo. Hay que prestar
directrices de la ASAS-EULAR, pero tiene una recomendación en con- atención especial a otros efectos secundarios graves de la talidomida,
tra condicional en la directriz de 2019 de ACR/SAA/SPARTAN244. Se ha como la teratogénesis y la neuropatía periférica.
llevado a cabo un ECA de suspensión en la SpA axial-nr, el ABILITY 3245.
En este estudio los pacientes con SpA axial-nr activa comenzaron a Ensayos biológicos fracasados
tomar adalimumab de forma abierta durante 28 semanas. En caso Se han estudiado varios agentes biológicos en ensayos hasta la fase III
de alcanzar la enfermedad inactiva, los pacientes eran distribuidos con fracaso en los criterios de valoración. El rituximab se estudió en un
aleatoriamente para mantener el adalimumab o para suspender el ensayo de fase II con una supuesta eficacia, pero no en pacientes que no
fármaco, y todos se sometieron a un seguimiento durante 40 semanas. respondían a un iTNF254,255. El abatacept no mostró eficacia en la EA256.
Como cabría esperar, más pacientes del grupo con placebo padecieron El tocilizumab, un inhibidor de la IL-6, y el sarilumab, un inhibidor del
un brote, pero el 47% de los pacientes aleatorizados para tomar placebo receptor de la IL-6, no demostró eficacia, sin mejoría en el edema de la
no tuvieron brotes a lo largo de las 40 semanas de seguimiento. médula ósea en la RM257,258. A pesar de la eficacia del ustekinumab y de
A diferencia de la AR y de la artritis psoriásica (APs), donde los datos la aprobación para su uso en la enfermedad de Crohn, la psoriasis y la
de ECA demuestran que el iTNF reduce la progresión radiográfica, no APs, el programa de fase III se cerró pronto, cuando el ensayo en pacien-
existen datos de ECA de alta calidad sobre inhibición de la progresión tes con EA sin tratamiento previo de agentes biológicos no satisfizo el
radiográfica en la EA/SpA axial. criterio de valoración primario83. El inhibidor de la IL-23, risankizumab,
no cumplió con su criterio de valoración primaria en la EA, a pesar de su
Inhibidores de la interleucina 17A eficacia en la enfermedad de Crohn, la psoriasis y la APs259.
Hay dos con eficacia demostrada en la EA/SpA axial, más concreta-
mente en la EA radiográfica (SpA axial radiográfica) basada en ensayos Tratamiento por objetivos
clínicos de fase III80,246. En el momento de redactar este capítulo, No se han publicado estudios de tratamiento por objetivos para la
solamente el secukinumab y el ixekizumab cuentan con la aprobación EA/SpA axial, aunque están en marcha. Los expertos en este campo se
de la FDA para su uso en la EA radiográfica. Además, el bimekizumab, reunieron para desarrollar directrices de tratamiento por objetivos260.
un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe doblemente a la A pesar de la ausencia de evidencias directas, el grupo de expertos
IL-17A y a la IL-17F, está en desarrollo con resultados positivos en recomendaba el tratamiento de la EA/SpA axial hasta lograr el objetivo
estudios de fase IIb en la EA radiográfica. El secukinumab se adminis- de una enfermedad inactiva o de una actividad baja de la enfermedad
tra a una dosis de 150 mg s.c. cada 4 semanas, con o sin un régimen en algunos casos. Las recomendaciones se basaban en evidencias indi-
de carga semanal de 150 mg durante 4 semanas. El ixekizumab se rectas de que la menor actividad de la enfermedad se asociaba a menos
administra a una dosis de 80 mg s.c. cada 4 semanas. Las recomen- progresión radiográfica, aunque no hay ECA en este momento para
daciones de tratamiento norteamericanas establecen la conveniencia demostrar la causalidad207.
de los inhibidores de la IL-17 después de una respuesta inadecuada a
un iTNF o cuando los iTNF están contraindicados, ya que las tasas Tratamiento no farmacológico
de respuesta a la IL-17i parecen numéricamente menores, si bien no Este abordaje terapéutico es sumamente importante para los pacientes
se han publicado estudios comparativos ni ensayos en personas que con EA/SpA axial. Los pacientes se sienten mejor con el ejercicio, y la
no responden adecuadamente al iTNF. Las recomendaciones de la mejoría con el ejercicio es uno de los criterios para el dolor de espalda
ASAS-EULAR sugieren considerar la administración de inhibidores inflamatorio. La directriz de la ASA-EULAR para la EA/SpA axial
de la IL-17 en personas que no responden adecuadamente al iTNF244. recomienda el ejercicio en todos los pacientes234. La fisioterapia mejora
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

los resultados en los pacientes con EA230,261. Aparte de la terapia física

Inhibidores de la cinasa Janus formal, los pacientes deben realizar ejercicios de espalda y estiramien-
Dos tienen datos de fase 2 con una supuesta eficacia en la EA, pero tos230. En un ECA un programa de fisioterapia supervisada en grupos
aún no se han aprobado para esta indicación247,248. El tofacitinib, un era mejor que los programas individualizados para mejorar la movilidad
inhibidor JAK 1,3, se estudió en un ensayo de fase II de 16 semanas y la rigidez dorsolumbar. Este programa, que consistía en hidroterapia,
con una mejoría significativa de los síntomas y los signos, incluida una ejercicios y actividades deportivas dos veces por semana en sesiones de
mejoría de la inflamación en la RM. El filgotinib, un inhibidor JAK 1, 3 horas, mejoraba la salud global y disminuía la rigidez, según la valora-
se estudió en un ensayo de 12 semanas con mejoría en la actividad de ción del paciente262. Un programa de ejercicio intensivo en spa durante
la enfermedad, cuantificada por el cambio del criterio de valoración 3 semanas lograba una mejoría notable de los criterios de valoración
primaria desde el valor basal en el ASDAS. subjetivos y objetivos que se mantenía hasta 9 meses. El uso de recursos
sanitarios, en concreto el consumo de AINE y las bajas laborales, dis-
Otros fármacos minuyó considerablemente durante este periodo de seguimiento de
Una evaluación de la relación entre respuesta y una dosis controlada 9 meses. Los beneficios clínicos de estos tratamientos pueden lograrse con
(60 frente a 10 mg) de un bisfosfonato, pamidronato, administrado por vía costes aceptables263,264. Una revisión Cochrane llegó a la conclusión
intravenosa mensualmente durante 6 meses, ha demostrado pruebas de que un programa de ejercicio a domicilio es mejor que la ausencia

Revisión Cochrane de las intervenciones puede precisarse una colocación especial debido a la cifosis. También
es importante una evaluación respiratoria en la enfermedad evidente
TABLA de fisioterapia y de la terapia porque la función respiratoria puede estar deteriorada.
80.13 de la espondiloartritis en pacientes
con espondilitis anquilosante: conclusiones
Resumen del tratamiento
Los programas de ejercicio domiciliario son mejores que la ausencia
de intervención Las opciones terapéuticas para la EA/SpA axial siguen siendo limitadas,
solamente con dos agentes biológicos aprobados y sin más opciones
La fisioterapia grupal supervisada es mejor que el ejercicio domiciliario terapéuticas por vía oral que los AINE. No obstante, la aparición de
La terapia combinada intrahospitalaria y de ejercicio de la espondiloartritis los fármacos biológicos ha revolucionado el panorama terapéutico de la
seguida de fisioterapia grupal semanal extrahospitalaria supervisada enfermedad. A pesar de la espectacularidad de las mejorías, la mayoría de
es mejor que solo la fisioterapia grupal semanal los pacientes no alcanzan un estado de enfermedad inactiva, posiblemen-
te por el retraso inaceptable del diagnóstico y por la carga significativa
Tomado de Dagfinrud H, Kvien TK, Hagen KB: Physiotherapy interventions for ankylosing de afectación en el momento de reconocer la enfermedad por primera
spondylitis. Cochrane Database Syst Rev (4):CD002822, 2004. vez. Las opciones terapéuticas se limitan incluso más por los efectos
terapéuticos diferenciales a través de las manifestaciones extraarticulares.
Están en marcha tratamientos por objetivos para guiar nuestro abordaje
de intervención, que la fisioterapia grupal supervisada es mejor que los sobre el manejo de la EA/SpA axial con pruebas más sólidas.
ejercicios a domicilio y que la terapia combinada mediante ejercicio en
spa con el paciente ingresado, seguida de fisioterapia grupal semanal Osteoporosis
extrahospitalaria supervisada, resulta mejor que la fisioterapia grupal Aparece de forma particular en los pacientes con EA con una duración
semanal sola (evidencia de nivel A) (tabla 80.13)261. La tendencia prolongada de la enfermedad y una enfermedad activa. La radioabsor-
hacia un efecto positivo de la fisioterapia en el tratamiento de la EA/ ciometría de energía doble (DEXA) es apropiada, pero los sindesmofi-
SpA axial aconseja profundizar la investigación en este campo. Los tos de la columna lumbar pueden aumentar las lecturas de la DMO
nuevos estudios deben analizar otras intervenciones de fisioterapia de manera artificiosa. Las imágenes de DEXA laterales y volumétricas
usadas habitualmente en la práctica clínica. Además, hay que evaluar pueden mejorar la utilidad de la evaluación mediante DEXA lumbar270.
el impacto de la fisioterapia sobre la función física en los pacientes con Una vez confirmado el diagnóstico de osteoporosis, los pacientes deben
buena respuesta a los fármacos biológicos. someterse a un cribado de causas secundarias o de factores agravantes.
Permanecer en decúbito prono durante 15 a 30 min una o varias En la actualidad no está claro si los fármacos antiosteoporóticos,
veces al día es útil para corregir la tendencia a la cifosis, que empeo- como los bisfosfonatos o el denosumab, son eficaces para prevenir las
ra por el dolor y el cansancio, y las contracturas en flexión de las fracturas vertebrales124. Disminuir la actividad de la enfermedad de la EA
articulaciones de la cadera. Los pacientes deben dormir en decúbito puede ser más prometedor para neutralizar la osteoporosis de la columna
supino sobre un colchón firme con una pequeña almohada de soporte vertebral. Un metaanálisis ha demostrado una mejoría significativa de la
cervical. Además de la terapia física formal, los pacientes han de realizar DMO tanto en la cadera como en la columna lumbar solamente después
ejercicios de espalda y estiramientos230. de 2 años de tratamiento con un iTNF271. No obstante, en un estudio
No hay pruebas para una dieta antiinflamatoria o sin gluten en de cohorte longitudinal de registros suecos no se pudo demostrar una
la EA/SpA axial, aunque, según nuestra opinión, una dieta libre de reducción de la tasa de fracturas272. Los autores sugieren que el periodo
alimentos procesados generalmente es buena para cualquier paciente, de observación probablemente fue demasiado breve.
independientemente de su estado.
Conclusión
Tratamiento quirúrgico
El espectro completo de la EA se conoce también ampliamente en la
Los resultados a largo plazo de las artroplastias totales de cadera en la actualidad como espondiloartritis axial (SpA axial). La EA/SpA axial-nr
EA son satisfactorios. El desenlace de 138 artroplastias totales de cadera es más heterogénea que la EA según los criterios de Nueva York modi-
y de 12 revisiones era bueno o muy bueno en el 86% de los pacientes, ficados. Sin embargo, la EA no radiográfica resulta más heterogénea
y el 63% de pacientes no referían dolor. La movilidad era buena o que la EA radiográfica. La uniformidad de la nomenclatura facilitará la
muy buena en el 44% de los casos. La media de seguimiento era de comunicación y la publicación de resultados de los estudios. Por tanto,
7,5 años (intervalo: 1-34 años). En conjunto, el 69% de los receptores se sugiere utilizar preferentemente el término SpA axial7. El uso ina-
de una prótesis de cadera masculinos menores de 60 años estaban propiado de los criterios de clasificación con fines diagnósticos aumenta
trabajando en el momento de realizar la encuesta265. Puede formarse el riesgo de etiquetar a las personas de EA y/o SpA axial-nr. Los AINE,
hueso ectópico, con una tasa de osificación heterotópica del 30%265-267. la fisioterapia y la información al paciente siguen siendo terapias de
Un estudio amplio de implantes cementados con más de 10 años de primera línea. Las pruebas actuales sugieren que la supresión precoz
seguimiento ha demostrado que el 96% tenían puntuaciones de dolor de la inflamación con tratamiento biológico puede reducir o retrasar el
bajas y que la supervivencia del implante era excelente268,269. Por lo riesgo de formación de hueso nuevo en el esqueleto axial. Se necesitan
general, los implantes cementados duran más que los no cementados. más estudios para identificar a los pacientes que evolucionarán desde
En algunos pacientes puede requerirse una osteotomía vertebral una EA/SpA axial-nr a una EA/SpA axial radiográfica y cómo puede
para corregir una deformidad en flexión notable cuando la visión hacia prevenirse dicha progresión o retrasarse con un tratamiento precoz.
delante está muy dificultada, aunque hay que observar que la directriz
de 2019 de ACR/SAA/SPARTAN no recomienda condicionalmente
la osteotomía vertebral para la cifosis grave. La intervención puede La bibliografía completa de este capítulo puede consultarse
provocar una hernia diafragmática. en ExpertConsult.com
En pacientes con EA/SpA axial se necesita una evaluación pre
operatoria meticulosa de la afectación cervical, incluyendo pruebas de Bibliografía seleccionada
imagen. La anestesia general debe planificarse bien, ya que se precisa
intubación con manipulación cervical. Estos movimientos pueden 1. Dougados M, van der Linden S, Juhlin R, et al: The European Spondy-
aumentar el riesgo de fractura de los sindesmofitos o de las vérte- larthropathy Study Group: preliminary criteria for the classification of
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© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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